Projet these 2013 Massade UMR8203

Ecole Doctorale 419
"Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie"
APPEL A PROJETS DE THESE
POUR CANDIDATURES AUX ALLOCATIONS DOCTORALES 2013
A renvoyer à l’Ecole Doctorale par voie électronique au plus tard le 03 avril 2013 :
[email protected]
Cet appel constitue la 1ère phase obligatoire avant toute candidature éventuelle
au concours de l’ED (2ème phase juin2013 –Concours ED 08 et 09 juillet 2013)
Unité de Recherche et Equipe d’Accueil proposant le projet :
Nom, Intitulé et N° du Laboratoire : UMR 8203 CNRS, Vectorologie et thérapeutiques
anticancéreuses
Nom, Libellé de l’Equipe d’accueil: Nouvelles cibles moléculaires pour les cancers à oncogènes de
jonction, équipe transversale 2
Nom et prénom du directeur du Laboratoire: Lluis MIR
Etablissement(s) de rattachement : Institut Gustave Roussy
Adresse postale (complète) du laboratoire :
114 rue Edouard vaillant, PR2, 94805 Villejuif Cedex
Tél : 01 42 11 51 28
Fax :
E-mail : [email protected]
Responsable de l’équipe dans laquelle le doctorant fera sa thèse :
Nom : Massade
Prénom : Liliane
Titre : Docteur en sciences, HDR
Nom du directeur de thèse (si différent) :
Titre :
Adresse postale (complète) :
114 rue Edouard vaillant, PR2, 94805 Villejuif Cedex
Tél. : 01 42 11 51 28
Fax :
E-mail : [email protected]
Nom du co-directeur éventuel (HDR) :
Nom du co-encadrant éventuel (sans HDR) :
Nombre de doctorants encadrés par le directeur de thèse l’année 2013-2014
(hors candidat pressenti) : 1 Ali Hafiz Muhammad (3ème année) bourse gouvernement Pakistan
Nom Prénom des allocataires (MESR, Région, Paris-Sud…)
de l’équipe durant les deux dernières années : Aucun
Un candidat est-il déjà pressenti : NON
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Projet de thèse en français et en anglais
Titre du projet : Effets de la réexpression des facteurs de transcription TTF-1 et/ou PAX8
sur la différenciation des cellules néoplasiques et sur leur sensibilisation à la
radiothérapie métabolique
Résumé du projet (15 lignes maximum) :
Les facteurs de transcription TTF-1 (thyroid transcription factor) et PAX-8 (paired box gene 8) sont
responsables de l'organogenèse thyroïdienne et de l’expression des principaux gènes de la production
hormonale. Récemment, Antonica et al., (2012) ont montré que l’expression transitoire de TTF-1 et de
PAX-8 dans les cellules souches embryonnaires de souris est capable de générer des cellules
folliculaires thyroïdiennes fonctionnelles qui capturent l’iode. Nous avons montré (Gilbert-Sirieix et
al., 2011) que les inhibiteurs de la GSK-3 glycogen synthase kinase 3 tel que le LiCl ou le
SB216263 sont capables d’augmenter l’expression de TTF-1 dans les cancers papillaires de la thyroïde
(PTC) et avons suggéré que la réexpression de TTF-1 pourrait restituer la différenciation et
resensibiliser les cellules cancéreuses à la radiothérapie métabolique (RM, 131Iode). Le but du sujet
de thèse est d’analyser les effets de la réexpression des facteurs de transcription TTF-1 et/ou
PAX8 par les inhibiteurs de la GSK-3 sur la différenciation de cellules néoplasiques issues de
diverses pathologies cancéreuses (cancers non différenciés de la thyroïde, carcinomes coliques et
cancers rénaux) et de déterminer les conséquences de cette réexpression sur la réponse à la RM
131
Iode. Cette approche basée sur la modulation du phénotype des cellules tumorales permettrait de
proposer la RM 131Iode aux patients réfractaires à la chimiothérapie.
Title of the project: Effects of TTF-1 and/or PAX8 transcription factors reexpression on
neoplasic cells differentiation and on sensitizing to radioiodine therapy
Summary of the project (15 lines maximum):
The transcription factors TTF-1 (thyroid transcription Factor) and PAX-8 (paired box gene 8) are
responsible for thyroid organogenesis and expression of thyroid-specific genes critical for thyroid
hormone synthesis. Recently, Antonica et al, (2012) reported that a transient overexpression of the
transcription factors TTF-1 and PAX8 is sufficient to direct mouse embryonic stem-cell differentiation
into thyroid follicular cells and to generate functional thyroid tissue. We showed (Gilbert-Sirieix et al.,
2011) that inhibitors of the glycogen synthase kinase 3 (GSK-3 as LiCl or SB216263 are able to
increase the expression of TTF-1 in papillary thyroid cancers and suggested that TTF-1 could promote
differentiation and sensitize the cancerous cells to metabolic radiotherapy usually used to treat patients
with thyroid cancer when radioiodine uptake can still occur in the tumour. The goal of the thesis
subject is to analyze the effects of the TTF-1 and/or PAX8 reexpression on the differentiation of
neoplasic cells resulting from various cancerous pathologies (undifferentiated thyroid cancers,
renal cell carcinoma and colorectal cancer) and to determine the effects of GSK-3 inhibitors on
differentiation and on sensitizing to radioiodine therapy. This approach based on the modulation of
tumor phenotype will allow, in case of success, to propose radioiodine therapy as treatment for
refractory patients to antineoplastic agents.
Connaissances et compétences requises pour la thèse :
Pour effectuer ce projet le candidat doit avoir de solides connaissances en biologie cellulaire
et moléculaire. L’infrastructure technique du laboratoire et celle de l’Institut Gustave Roussy
lui permettra de conduire à bien ce sujet pluridisciplinaire qui nécessitera plusieurs approches
techniques :
- biologie cellulaire (culture cellulaire, microscopie confoncale, tests de viabilité cellulaire,
tests d’apoptose),
- biologie moléculaire (transfection, extraction d’ARN, réverse transcription, PCR en temps
réel),
- biochimie (western blot, mesure de la capture d’iode 125)
- expérimentation animale (xénogreffes de tumeurs sur souris nudes, suivi de la progression
tumorale et immunohistochimie).
2
Sélection des cinq meilleures publications de l'équipe depuis 2009 (en soulignant les noms
des membres de l'équipe au moment du travail. Attention : il s'agit des publications de
l'équipe, pas du laboratoire) :
1- M Gilbert-Sirieix,, H Ripoche, C Malvy, L Massaad-Massade. Effects of silencing RET/PTC1
junction oncogene in human papillary thyroid carcinoma cells. Thyroid, 20(10):1053-65, 2010.
2- M Raouane, D Desmaele, M Gilbert-Sirieix, C Gueutin, F Zouhiri, C Bourgaux, E Lepeltier, R
Gref, R Ben Salah, G Clayman, L Massaad-Massade, P Couvreur. Synthesis, characterization, and in
vivo delivery of siRNA-squalene nanoparticles targeting fusion oncogene in papillary thyroid
carcinoma. J Med Chem. 2011 Jun 23;54(12):4067-76. Epub 2011 May 18.
3- M Gilbert-Sirieix, J Makoukji, S Kimura, M Talbot, B Caillou, C Massaad, L Massaad-Massade.
Wnt/β-Catenin Signaling Pathway Is a Direct Enhancer of Thyroid Transcription Factor-1 in Human
Papillary Thyroid Carcinoma Cells. PLoS One. 2011;6(7):e22280. Epub 2011 Jul 21.
4- M Raouane, D Desmaële, G Urbinati, L Massaad-Massade, P Couvreur. Lipid conjugated
oligonucleotides: A useful strategy for delivery. Bioconjugate Chem 2012, 23 (6), 1091-1104.
5- HM Ali, G Urbinati, M Raouane, L Massaad-Massade. "Significance and applications of
nanoparticles in siRNA delivery for cancer therapy" Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2012 ,5(4):403-12.
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