Méthylphénidate: bases pour la pharmacie

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Informations de la CMPS sur le méthylphénidate
Méthylphénidate: bases pour la pharmacie
Th o m a s K a p p e l e r
En Suisse, les produits Concerta® et
Ritaline® sont admis dans le traitement
des troubles déficitaires de l’attention et l’hyperactivité chez l’enfant.
La Ritaline® est également enregistrée dans le traitement des maladies
narcoleptiques. Entre 1996 et 2000,
on a constaté une multiplication des
prescriptions d’un facteur huit. Puisque cette tendance se maintient, il
est important de connaître certains
principes pharmaceutiques, notamment concernant sa galénique, ses
effets indésirables et ses interactions.
Tabl. 1. Méthylphénidate: indications admises, caractéristiques principales
de la maladie et produits admis
En 1944, Leandro Panizzon, chimiste
auprès de Ciba à Bâle, synthétisa le méthylphénidate pour la première fois. Avec
sa femme Marguerite, il découvrit l’effet
stimulant de cette substance dans le cadre
d’un essai effectué sur eux-mêmes. Par la
suite, Marguerite – d’après les anecdotes
– prenait volontiers du méthylphénidate
avant d’aller jouer au tennis. En honneur
de Marguerite, qu’il surnommait Rita, Panizzon appela cette substance la Ritaline.
Dès 1954, la Ritaline® a été commercialisée contre la fatigue chronique, la léthargie, la confusion et les psychoses séniles. Aujourd’hui, le méthylphénidate est
surtout administré aux enfants dans le
traitement des troubles déficitaires de cycle benzène et du carbone β, on obtient
l’attention et de l’hyperactivité. Ses avan- la noradrénaline, sympathomimétique ditages dans cette indication sont contro- rect. Par contre, l’amphé­tamine et son
versés. Quoi qu’il en soit, le fait est qu’une dérivé, le méthylphénidate, ne sont pas
partie des enfants concernés deviennent substitués au niveau du cycle benzène. Ils
plus attentifs et plus calmes sous méthyl- agissent de manière sympathomimétique
phénidate; les experts sont unanimes indirecte. L’absence de groupe hydroxyle
quant au fait que cette substance peut et d’un carbone α alkyle facilitent en
être administrée dans le cadre d’un traite- outre sa diffusion dans le système nerment multimodal (cf. tableau 1).
veux central (cf. illustration 1).
Le méthylphénidate possède deux
Chimie et pharmacologie
centres chiraux: le carbone α comme le
carbone β en forment un chacun. Ainsi, le
On considère la phényléthylamine comme méthylphénidate a quatre énantiomères.
la structure de base chimique des sympa- Ceux-ci se distinguent par leurs molécuthomimétiques. Avec l’hydroxylation du les racémiques chirales lévo et dextro­
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Diagnostic/Indication
Caractéristiques principales
Admis en Suisse
Troubles de déficit de
1. Déficit d’attention
Concerta®
l’attention et hyperactivité*
2. Hyperactivité
Ritaline®
chez l’enfant dès 6 ans
3. Impulsivité
Narcolepsie
1. Somnolence diurne excessive
Ritaline®
2. Cataplexie
3. Hallucinations lors de l’endormissement
4. Paralysie pendant le sommeil
*=THADA: Trouble de déficit de l’attention/hyperactivité, SHC: syndrome hypercinétique.
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Illustration 1. Structure chimique de certains sympathomimétiques. La phényléthylamine en est la
structure de base.
La formulation de Ritaline® LA repose sur
une technologie SODAS™, celle de
Concerta® sur la technologie plus con­nue
OROS®. «SODAS» signifie «Sphero­idal
Oral Drug Absorption System» et «OROS»
signifie «Oral Osmotic System». Ces deux
systèmes ont en commun le fait de simuler une libération biphasique du méthylphénidate. Les illustrations 3 et 4 montrent les mécanismes de libération du
méthylphénidate à partir d’un système
SODAS™ et d’un système OROS®.
Les capsules SODAS™ (Ritaline® LA)
contiennent pour moitié des micropellets
avec méthylphénidate immédiatement
disponible et des micropellets avec méthylphénidate à libération retardée. La libération des micropellets à longue durée
d’action a lieu au moyen de processus de
diffusion contrôlés par une membrane
composée de polymères solubles et non
solubles. La capsule peut être ouverte
sans problème et les micropellets peuvent
être absorbés avec un liquide froid ou
saupoudrés sur un repas froid. Avec ce
mode d’administration, il faut absolument tenir compte du fait que toute la
dose est absorbée.
Les comprimés OROS® (Concerta®)
contiennent à 22% du méthylphénidate
disponible immédiatement, le reste étant
gyres (+/– érythro et +/– thréo). En clinique, on utilise la molécule racémique
thréo (Concerta®, Ritaline®). Dans certains pays, on commercialise également
un énantiomère dextrogyre sous la forme
thréo (Focalin®). Le méthylphénidate est
toujours traité, sous sa forme protonique,
en tant que sel hydrochlorure.
Dans le système nerveux central, le
méthylphénidate inhibe le recaptage de la
dopamine et de la noradrénaline depuis
la fente synaptique dans les cellules, en
bloquant les protéines de transport correspondantes. Ceci accroît les concentrations extracellulaires des deux neurotransmetteurs; on sait que la dopamine
joue un rôle essentiel dans l’initiative et la
motivation et que la noradrénaline est
importante pour l’attention. En périphérie,
le méthylphénidate augmente la concentration de noradrénaline dans la fente
synaptique. Elle agit comme tous les sympathomimétiques indirects sur les récepteurs β1 et α, exerçant ainsi un effet chronotrope et inotrope positifs et une augmentation du tonus vasculaire.
aussi un énantiomère du méthylphénidate (Focalin®, Focalin® LA) ainsi que des
systèmes transdermiques (p. ex. MethyPatch®).
Pour nous, l’intérêt pratique est notamment celui offert par les produits
Concerta® et Ritaline® LA, caractérisés
par une libération biphasique de la substance (cf. tableau 2).
Galénique et cinétique – choix du
produit
Tabl. 3. Produits disponibles dans le commerce: taux de méthylphénidate
courant disponible immédiatement, pics (tmax) et durée d’action approximative.
En Suisse, trois produits sont disponibles
dans le commerce: le méthylphénidate
courant immédiatement disponible (Ritaline®), le méthylphénidate retard (Ritaline® SR) ainsi qu’un mélange de méthylphénidate immédiatement disponible et
retard (Ritaline® LA et Concerta®). Dans
d’autres pays comme les USA, il existe
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Tabl. 2. Produits disponibles dans le commerce: propriétés galéniques et
­p osologies.
Description
Marque déposée
Méthylphénidate immédiatement disponible à brève durée
Ritaline®
d’action
10 mg
Méthylphénidate retard
Ritaline® SR [Sustained Release]
20 mg
Mélange de méthylphénidate immédiatement disponible et
Ritaline® LA [Long Acting]
sous forme retard
20 mg, 30 mg, 40 mg
Concerta®
18 mg, 36 mg, 54 mg
Ritaline®
Taux de méthylphénidate disponible 100%
Ritaline® SR
Ritaline® LA
Concerta®
0%
50%
22%
3,3 h
2,1 h
3,3 h
5,6 h
6h
8–9 h
10–12 h
immédiatement
tmax 1
1,5 h
tmax 2
Durée d’action
3–7 h
8h
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du méthylphénidate à libération retardée.
La substance disponible immédiatement
se trouve dans l’enveloppe du comprimé,
Ritaline® comprimés
la substance retard dans la capsule
®
®
OROS à l’intérieur. La capsule OROS
libère la substance de manière progressive
Ritaline® comprimés LA: 20 mg, 30 mg, 40 mg
via un processus osmotique à partir de
deux compartiments. L’échafaudage interne de la capsule inerte est excrété inConcerta® comprimés: 18 mg, 36 mg, 54 mg
changé avec les selles. Les comprimés ne
doivent pas être mâchés, divisés ou écraIllustration 2. Formes d’administration de Ritaline® et de Concerta®
sés. Ils ont une taille relativement grande
et une consistance dure. Leur ingestion
peut donc être difficile, notamment pour
les petits enfants. Il faut toujours garder à
50% billes à libération immédiate
l’esprit le risque d’obstruction gastro-inet 50% billes à libération retard
testinale.
Couche de
Ritaline®
Le méthylphénidate est fortement
Comment fonctionne la
bille à libération retard:
métabolisé au niveau pré-systémique;
Cœur inactif
1. Pendant 4 heures, les liquides
environ 30% de la substance est biodisproduisent de petits pores à
travers la couche de polymère
ponible. L’ester de méthylphénidate est
2. Du liquide pénètre et dissout
la couche de Ritaline®
hydrolysé puis éliminé en acide ritalique
3. Ceci entraîne une seconde
libération de Ritaline qui
pratiquement inefficace. La demi-vie tercorrespond à la libération
immédiate
minale du méthylphénidate est d’environ
trois heures. La cinétique des différents
Enveloppe
produits galéniques est résumée au tade polymère
bille à libération immédiate
bleau 3.
bille à libération retard avec enveloppe de polymère
Les témoignages de jeunes, sur un forum
Illustration 3. Technologie Sodas™. Avec l’aimable autorisation de Novartis Pharma Suisse SA, Berne.
de discussion sur les drogues
(http://www.drogenforum.com):
«J’ai pulvérisé trois comprimés et je les ai boulottés. Après quelques minutes déjà, j’ai senti un
effet évident. Après quelques minutes, je me suis
sentie de mieux en mieux. J’étais complètement
euphorique, excitée, en forme, je planais et je me
sentais super bien dans mon corps. Après ça, j’ai
été enthousiasmée par la Ritaline.»
«Comment agit la Ritaline chez vous? Quand j’en
prends 5 à 20 mg, je deviens plutôt nerveux et
frénétique! Mais quand j’en prends une dose dès
25 mg, je deviens tout calme, je suis dans une
agréable euphorie. Et j’arrive à me concentrer de
manière super! Je la compare au mieux avec la
cocaïne.»
«J’ai aussi pris de la Ritaline par voie nasale, parce
que son effet est bien plus intense. Mais la chute
est encore plus atroce!»
«Tous ceux qui me disent que la Ritaline ne rend
pas dépendant sont des menteurs, c’est moi qui
vous le dis! Si je prends pendant deux semaines
de grandes quantités de MP, c’est presque impossible de s’en débarrasser!»
pharmaJournal 10 | 5.2007
Lors de troubles de déficit de l’attention
et d’hyperactivité, la galénique représente
un critère décisif pour le choix du produit.
Au début du traitement, la plupart des
experts recommandent une faible dose de
méthylphénidate sous forme non retard
(Ritaline®), titré jusqu’à une dose quotidienne maximale de 1 mg/kg/jour. Les
produits dont le taux de méthylphénidate
immédiatement disponible est élevé (Rita­
line® et Ritaline® LA) sont utiles lorsque
les symptômes se développent plutôt le
matin. Si les problèmes sont plus intenses
l’après-midi, il est plutôt recommandé
d’administrer des comprimés de Concerta® (avec une teneur élevée en méthylphénidate retard) ou de Ritaline® SR. En
cas de symptomatologie durant toute la
journée, on peut alors choisir entre Ritaline® LA et Concerta®. Ces produits ne
peuvent pas se substituer l’un à l’autre.
En cas de narcolepsie, il est recommandé
d’administrer des doses quotidiennes de
20 à 60 mg parmi toute la gamme de
comprimés Ritaline®. Leur prise a lieu le
matin ou à midi.
Effets indésirables et interactions
Les principaux effets indésirables reposent sur l’effet central du méthylphénidate: inappétence et anorexie, tics moteurs, irritabilité, douleurs abdominales et
céphalées ainsi qu’insomnie sont au premier plan. Le retard de croissance concernant la taille (env. 1 cm par an les trois
premières années du traitement) est probablement une conséquence de la perte
de poids.
En tant que sympathomimétique indirect, le méthylphénidate élève la con­
centration périphérique de noradrénaline.
Chez les patients à risque et à doses élevées, cet effet peut entraîner des complications cardiovasculaires. En outre, on a
observé chez les garçonnets un phénomène de sevrage (oubli d’une dose du
produit retard) sous forme de priapisme
douloureux. Les inhibiteurs de la monoamine-oxydase comme le moclobémide
peuvent renforcer l’activité sympathomimétique indirecte du méthylphénidate, et
élever la tension artérielle. Il en va de
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10
Le matin
L’enveloppe méthyl­
phénidate du comprimé
libère 22% de la dose
intégrale dans l’heure qui
suit la prise.
1 heure plus tard
De l’eau pénètre à travers
l’enveloppe semi-perméable
du comprimé. Par pression
osmotique, du MPH est
libéré de façon contrôlée.
L’après-midi
Sous pression osmotique
accrue, la libération de
MPH se poursuit pendant
une période de 10 heures
après la prise.
Illustration 4. La technologie OROS®. Avec l’aimable autorisation de Janssen-Cilag SA, Suisse.
même chez les hypertendus traités par
bêtabloquants ou guanétidine. Chez les
enfants traités par méthylphénidate, l’inhalation d’anesthésiques halogénés peut
entraîner des crises hypertensives peropératoires. Pour cette raison, il convient
d’interrompre le traitement quelques
jours avant une opération.
Le méthylphénidate peut inhiber le
métabolisme des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, des dérivés coumariniques et de certains antiépileptiques
(phénytoïne, phénobarbital, primidone).
C’est pourquoi il convient d’envisager
une éventuelle élévation des taux plasmatiques des substances concernées ou de
contrôler les valeurs INR.
Substitution et abus de cocaïne
Le méthylphénidate est régulièrement
proposé comme traitement de substitution à la cocaïne, et parfois, on prescrit
cette substance hors des études cliniques
dans ce but. Les résultats issus des études
scientifiques sont toutefois décevants car
l’usage de cocaïne ne diminue guère sous
traitement de substitution. En pharmacie,
un traitement de substitution sur ordonnance ne peut être remboursé par la
caisse-maladie que si l’assureur confirme
sa prise en charge.
On craint souvent qu’un traitement
par méthylphénidate ne soit une étape
préalable vers une «carrière» de toxicomane. L’analyse systématique d’études
longitudinales a toutefois montré que le
traitement par méthylphénidate exerçait
plutôt un effet protecteur. Par ailleurs, il
ne faut pas oublier que les troubles déficitaires de l’attention et d’hyperactivité représentent en soi des facteurs de risque
pharmaJournal 10 | 5.2007
de toxicomanie, notamment lorsqu’il
existe des troubles concomitants du comportement.
Le méthylphénidate est soumis à la
loi sur les produits stupéfiants. Cependant, certains adolescents entrent en
contact avec le méthylphénidate par l’intermédiaire d’amis ou de membres de
leur famille. Parmi les étudiants, l’effet de
cette substance sur l’augmentation des
performances est bien connu. Si l’on recherche les sites Internet dédiés à ce
phénomène, on découvre que dans ce
milieu, comme pour d’autres substances,
le méthylphénidate a été rebaptisé «Rita».
La substance est utilisée par voie orale,
nasale, rectale et intraveineuse. Quelques
témoignages parmi les jeunes, trouvés
dans des forums de discussion Internet,
sont résumés dans l’encadré (p. 9). z
Cet article a été rédigé sur le mandat de la CMPS par:
Littérature
Thomas Kappeler, pharmacien, MSc in Evidence Based
[1] Kappeler T. Methylphenidat. pharma-kritik 2006; 28: 5–8
Pharmacotherapy, Zurich
[2] Anon. Sustained-release methylphenidate. Prescrire
International 2004; 13: 203–6
[3] Leonard BE et al. Methylphenidate: a review of its neuropharmacological, neuropsychological and adverse clinical
effects. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2004; 19: 151–80
Adresse de correspondance
Commission des médicaments des pharmaciens suisses
(CMPS)
Case postale 5247, 3001 Berne
Tél. 044 994 75 63, fax 044 994 75 64
E-mail: [email protected]
[4] Liu F et al. Review and comparison of the long acting me­
thylphenidate preparations. Psychiatr Q 2005; 76: 259–69
[5] Biederman J, Faraone SV. Attention-deficit hyperactivity
disorder. Lancet 2005; 366: 237–48
[6] Poulton A. Growth on stimulant medication; clarifying the
confusion: a review. Arch Dis Child 2005; 90: 801–6