Traitement de l`hypersomnolence - CMSE *** Centre de Médecine
Transcription
Traitement de l`hypersomnolence - CMSE *** Centre de Médecine
Traitements médicamenteux de l’hypersomnolence Modalités pratiques Isabelle Arnulf Unité des pathologies du sommeil, Hôpital PitiéSalpêtrière, Paris Centre national de référence narcolepsie et hypersomnie (Y. Dauvilliers, coordonnateur) Conflits d’intérêt Dr I. Arnulf Période 2004‐2009 Industrie pharmaceu8que ou prestataire Coordonnateur études phase II Bioprojet, Artelion Inves7gateur études phase II et III UCB, Bioprojet, GSK, Boehringer‐ Ingelheim Conseil UCB, Bioprojet, GSK, BI Invita7on à des congrès Céphalon, UCB, GSK Orateur rémunéré UCB, GSK, Astra‐Zeneca NB: honoraires versés à l’Association pour le Développement de la Recherche en Pneumologie Objectif de l’atelier • Connaître les niveaux de preuve pour utiliser les stimulants de l’éveil • Savoir utiliser en routine les stimulants avec AMM : Modasomil®, Ritaline®, Xyrem® • En cas de somnolence résistante à ces traitements, savoir utiliser (sinon référer sur les centres de compétence) les médicaments en ATU :Téronac®, Captagon®, Dexédrine® • Connaître les prix des traitements Traitements stimulants de l’éveil • Caféine • Modafinil (Modiodal® 100 mg, Modasomil ®) • Méthylphénidate (Ritaline® 10 mg, Ritaline LP®, Concerta LP®) • GHB (Xyrem ®) • Mazindol (Téronac ® 1 mg) • Fénétylline (Captagon ® 50 mg) • Dextroamphétamine (Dexamine ® 5 mg) Coût mensuel des stimulants (prix conseillé en France) et AMM Ritaline 10 mg, 4 cp/j = 28 €/mois ; AMM NC Ritaline LP 40 mg/j = 44 €/mois Dexedrine 20 mg/j = 56 €/mois Concerta 36 mg/j = 60 €/mois Téronac 4 mg/j = 140 €/mois Modasomil 400 mg/j = 380 €/mois ; AMM NC+HI et somnolence résiduelle sous PPC Xyrem 4,5 g*2/j = 1082 €/mois ; AMM NC Caféine : bloque les récepteurs à l’adénosine Effet anti-rebond de sommeil Modafinil (Modasomil®) • Stimulant non amphétaminergique (mais bloque la recapture de dopamine) • Tolérance excellente sauf anxiété ou agressivité chez 5% des sujets, rares céphalées, tachycardie, nausée, insomnies • Effet réduit si associé aux alpha ou bétabloquants, ou chez certains sujets (polymorphisme enzyme COMT) • Inducteur enzymatique : attention AVK, Lthyroxine, antiépileptiques, pilule oestroprogestative Indication • Narcolepsie, hypersomnie idiopathique • Somnolence résiduelle sous PPC après élimination des autres diagnostics (privation de sommeil chronique, jambes sans repos, dépression, syndrome de fatigue chronique, narcolepsie, hypersomnie) Essais randomisés du Modafinil dans le SAOS Ref N Dose Bénéfice Effets secondaires Arnulf 1997 6, co, da, vp Avant PPC 400 baisse TST diurne mémoire + HTA: 1 Kingshott 2001 30, co, da, vp +PPC 400 ESS mieux TME mieux Nausées, bouche sèche Baisse usage PPC Pack 2001 77, gp, da, vp +PPC 200 400 ESS:12.4 to 9.6 TILE 7.4 to 8.6 min Céphalée : 23% Nervosité : 6.2% PPC usage inchangé Schwartz 2003 125, gp, da, vp +PPC 200 400 ESS: 14.4 to 7.8 to 3.3 Anxiété: 30% Céphalée : 28% Baisse usage PPC Black 2005 305 gp, da, vp +PPC 200 400 ESS:-4.5 TME 12.6 vs. 15 min Céphalée : 26% Nausée : 10% PPC usage inchangé Modalités de prescription (CH) • Ordonnance normale • En France : TILE obligatoires avant prescription dans la SDE résiduelle • 100 mg, 1 le matin pendant 2-3 j, puis, si insuffisant, 2 le matin, puis 2 matin 1 midi, puis 2 matin 2 midi, selon réponse • Le bénéfice est quasi-immédiat • Et si cela ne suffit pas ? • Dans notre série, 50% de répondeurs lors de somnolence résiduelle « posthypoxique » • Pas de recommandation existante : niveau IV • Raisonnement par analogie à l’hypersomnie idiopathique à temps de sommeil normal 2° intention : méthylphénidate • Ritaline 10 mg, Ritaline LP 20, 30, 40 mg (Novartis), Concerta LP 18, 36 et 54 mg (Janssens Cilag) • Ancien médicament (Ritaline) : bon recul, coût faible • Bloque recapture des monoamines: Dopamine> Noradrénaline>Sérotonine Ritaline ® 10 mg : • 1 - 0 - 0 pendant deux jours • 1 - 1 - 0 pendant deux jours • 2 - 1 - 0 pendant deux jours • 2 - 2 - 0 pendant vingt-deux jours Voir Poids, TA et ECG avant de démarrer Si malade « cardiaque » : avis du cardiologue avant de prescrire ce sympathomimétique Effets secondaires : sympathomimétiques • Fréquents : – Sueurs ++ – Baisse d’appétit à midi • Rares – Tachycardie – Tremblement d’attitude • Exceptionnels : – Tics, TOC, abus Conditions de délivrance (CH) • • • • Tableau B : carnet à souche. Délivrance/28 j Indiquer ALD 100%, Doses et durée du traitement en toutes lettres Indiquer « traitement annuel » sur la première prescription annuelle si MT renouvelle • Indiquer : « chevauchement autorisé si deux ordonnances » Formes de Ritaline à libération prolongée • Concerta® 18 mg puis 36 mg le matin pour 28 j (max 54 mg) • 36 mg Concerta = 40 mg Ritaline • Mêmes règles de prescription • Moins d’effets sympathomimétiques • Moins « booster » que la Ritaline, mais moins de yoyo (coups de pompe en fin de dose) • Parfois ne suffit pas pour maintenir la vigilance sur toute la journée (+ 1 à 2 Ritaline à 16 h) • Pas d’arrêt le WE (inutile, ne limite pas le risque d’accoutumance) • En dessous de 60 mg/ j : le risque d’accoutumance ou de dépendance est très faible. La dépendance est moindre avec les formes LP. • Revoir le patient au moins une fois après 1 mois pour vérifier le bénéfice et les effets 2ndaires, puis passer la main au médecin traitant (avec une lettre) Bénéfices de la Ritaline : notre expérience • Très bon éveillant • Pro-cognitif : meilleure attention/concentration au travail • Différence avec Modiodal® : – Pas de maux de tête – Pas d’agressivité ou d’anxiété généralisée – Pas d’induction enzymatique (pas de pb avec pilule, AVK, Levothyrox, Antiépileptiques) • Meilleur profil de patients : somnolents hyperactifs • En cas d’échec Les médicaments en Autorisation Temporaire d’Utilisation en France • Téronac (Mazindole) • Captagon (Fénétylline) • Dexedrine, Dexamine (Dextroamphétamine) Les règles de l’ ATU • Le patient doit « résister » aux traitements préalables disponibles en officine : • Initiation : accord AFSAPS pour en général 3 mois • Renouvellement : accord pour 6 mois, sous réserve de re-soumettre le formulaire en indiquant le bénéfice et les effets 2ndaires • L’ATU transite par la pharmacie hospitalière de proximité, qui doit s’approvisionner (temps++) AFSAPS Hôpital de XXX Médecin Pharmacien 1 Pharmacien 2 5 Expert anonyme 3 4 Patient Etapes 2, 3, 4, 5 : 7-21 j Hôpital de XXX Médecin Pharmacien 6 Pharmacie centrale des hôpitaux Pharmacien 8 9 Patient 7 Etapes 6-7 : approvisionnement à l’étranger, soumis aux aléas de douanes, des papiers, et parfois des chaînes de production Téronac® (mazindol) • Bloque recapture de la dopamine, de la noradrénaline, + effet agoniste dopaminergique direct (même mécanisme d’action que le Bupropion (Zyban®) à 100-400 mg) • Stimulant de l’éveil et anticataplectique • Effets secondaires • • • • Baisse d'appétit Irritabilité Douleurs musculaires, Sympathomimétiques : bouche sèche, tachycardie, augmentation pression artérielle, sueurs, dysurie • Potentiel addictif : léger • Risque HTAP : exceptionnel (un cas dans la littérature chez une jeune obèse) Doses • 1 à 6 mg/j, ordonnance normale (CH) • En 1 à 2 prises (1/2 vie longue) • On monte par palier – 1 mg le matin pour 7 j – 2 mg le matin pour 7 j – 3 mg le matin pour 7 j – 4 mg le matin pour 7 j – Revoir le malade Captagon® (Fénétylline) • 50 mg : 1/2 puis monter, max 2 matin, 1 midi • Action nooanaleptique et sympathomimétique , anorexigène par mécanisme identique à celui de la méthamphétamine. • Action bronchodilatatrice, analeptique cardiorespiratoire et diurétique par mécanisme identique à celui de la théophylline. Dextroamphétamine (Dexédrine®, Dexamine®) • Force la libération de dopamine, de noradrénaline (rupture vésicules) • Dose de 4 à 9 cp à 5 mg/j • Cas résistants aux traitements précédents • Mise en place : surveillance TA, ECG, poids • Une écho cardiaque tous les ans • Si dyspnée ou HTAP : arrêt du traitement (progressif !). • Notre avis : ne prescrire que si on a de l’expérience Effets secondaires – Baisse d'appétit – Irritabilité – Sympathomimétiques : bouche sèche, tachycardie, augmentation pression artérielle, sueurs – Théoriquement : risque d'HTAP – Complications psychiatriques aux fortes doses ou au sevrage – Potentiel addictif possible – Tolérance possible : prévention (discutée) par "drug holidays" Suivi du traitement • Evaluation à un mois de l’efficacité et des effets secondaires • Adaptation des doses • Pour le renouvellement du traitement (3 puis 6 mois), remplir une nouvelle fois ATU en précisant bénéfices et effets adverses NB : amphétamines et pseudoamphétamines • La seule amphétamine en thérapeutique en France est la dextroamphétamine (Dexédrine). La métamphétamine n’est plus utilisée : l’amphétamine vide les vésicules de noradrénaline. Risque surtout au sevrage. • Ritaline et Téronac ne sont pas des amphétamines : leur mécanisme d’action est majoritairement dopaminergique (inhibiteur de la recapture présynaptique). Il faut de fortes doses (>60 mg Ritaline, >6 mg Téronac) pour voir apparaître un effet noradrénergique. « Petites astuces » • Si le patient somnolent est aussi déprimé, et qu’il lui faut un antidépresseur, penser à donner un antidépresseur « stimulant » le matin et non sédatif : ex fluoxétine (Prozac®), Venlafaxine (Effexor) • Penser aux « bonnes nuits » et bons réveils : mélatonine 0,5 à 3 mg le soir Autres systèmes d’éveil à stimuler ? Saper, Nature 2005 Les futurs stimulants • Classe des anti-H3 • Antagonistes de l’adénosine • Stimulants des récepteurs à l’hypocrétine • Stimulation électrique cérébrale profonde de noyaux d’éveil Les futurs stimulants • Classe des anti-H3 : pro-histamine – Bloque la recapture présynaptique cérébrale d’histamine – augmentent l’histamine cérébrale, pas ailleurs – Phases II positives dans la narcolepsie et dans la somnolence des parkinsoniens Anti-H3 (tiprolisant) 40 mg chez 22 narcoleptiques Lin, Neurobiol Dis 2008 Anti-H3 (tiprolisant) 40 mg chez parkinsoniens somnolents N=26 N=12 Etude de dose (phase IIb) en double aveugle vs. placebo chez 107 parkinsoniens • Mesure : changement du score d’Epworth entre V1 et VF Placebo (n=21) 5 mg (n=22) 10 mg (n=22) Mean (std) -2.1 ±3.5 -4.3± 4.4 -2.7±3.7 Median -1 -3 -2 20 mg (n=21) 40 mg (n=22) ITT population -5.4±4.0 -4.5 ± 4.4 -3.8±4.1 -5 -3 (n=107) -3 • Doses monotoniques (p=0.017) • Dose minimale efficace : 20 mg (p= 0.035) Arnulf, Eur Neuropsychopharmacol 2009 Autres systèmes d’éveil à stimuler ? Saper, Nature 2005 Stimuler électriquement les circuits d’éveil ? PPN Arnulf, soumis 2009 • 25 Hz :stimule le noyau d’éveil : réveil le matin, patients plus alertes ++ (6 patients, Epworth normalisée) • 80 Hz : bloque le noyau d’éveil Conclusion • Seul le patient peut dire s’il se sent suffisamment éveillé par le traitement (score d’Epworth + son avis) • S’assurer aussi qu’il y a une bonne prise en charge psychologique en parallèle (dépression : motif d’échec de nombreux traitements, y compris dans les hypersomnies neurologiques et post-hypoxiques) Documents disponibles de notre centre de référence • Selon modalités françaises • Liste des stimulants et mode d’usage • Notices d’information pour le patient et le médecin traitant, en français sur le Téronac et la Dexédrine