Traitement du Reflux Gastro-oesophagien : quels sont les besoins

Traitement du reflux gastrooesophagien (RGO) : quels sont les
besoins thérapeutiques non
satisfaits ?
JP Galmiche,
Nantes, France
Le traitement idéal du RGO



Soulagement rapide et complet des
symptômes et retour à une qualité de
vie normale
Cicatrisation des lésions
Efficacité à long-terme


prévention des récidives
Prévention et traitement des complications
Le monde merveilleux des IPP
Une méta-analyse historique!
anti- H2
PPI
Cicatrisation (%)
52±17
84±11
Soulagement des symptomes (%)
48±15
77±10
Chiba et al Gastroenterology 1997 (7635 patients)
Retour sur terre



Le monde des iPP est il merveilleux?
Pourquoi le monde des IPP n’est il pas
(toujours) merveilleux ?
Comment rendre le monde meilleur?
Le soulagement des symptômes:
pas si rapide que celà !
Relative risk
100
Symptom relief at day 1 (first PPI dose)
80
55
60
49
40
31
20
0
Complete
24-h
Daytime
Night time
McQuaid KR, Laine L. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:553–63
Pooled symptomatic response
rate at 4 weeks (%)
La réponse des symptômes aux IPP est moins
bonne en l’absence d’oesophagite
60
56*
50
40
37
30
20
10
9
6
0
Endoscopic negative reflux
disease (n=1854)
Erosive oesophagitis
(n=705)
Standard dose proton pump inhibitor therapy
Placebo
*p<0.0001 compared to patients with endoscopic
negative reflux disease
Tack and Fass. Aliment Pharmacol Ther 2004;19(Suppl. 1):28-34
La majorité des essais cliniques ont porté sur
des populations atteintes de symptômes
typiques ou d’oesophagite
Esophageal
Syndromes
Symptomatic
Syndromes
Typical reflux
syndrome
Reflux chest
pain
syndrome
Extra-esophageal
Syndromes
Syndromes with
Esophageal Injury
Established
Association
Reflux
esophagitis
Reflux stricture
Reflux cough
Barrett's
esophagus
Adenocarcinoma
Reflux asthma
Reflux
laryngitis
Reflux dental
erosions
Proposed
Association
Sinusitis
Pulmonary
fibrosis
Pharyngitis
Recurrent
otitis media
Les manifestations extra-oesophagiennes
représentent un défi thérapeutique
Esophageal
Syndromes
Symptomatic
Syndromes
Typical reflux
syndrome
Reflux chest
pain
syndrome
Extra-esophageal
Syndromes
Syndromes with
Esophageal Injury
Established
Association
Proposed
Association
Reflux cough
Reflux
Souvent
associéesSinusitis
à
Pulmonary
esophagitis
Reflux
fibrosis
Reflux stricture
laryngitis
• un reflux nocturne
Pharyngitis
Barrett's
Reflux asthma
• une
mauvaise qualité
vie
Recurrent
esophagus
Reflux dental
otitis media
Adenocarcinoma
erosions
Dean et al Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 327-37
Echec des IPP chez les malades ayant des
symptômes laryngés sans pyrosis associé
145 patients (ITT)
Throat clearing (50%), hoarseness (20%), cough (13%), globus (9%),
sore throat (8%)
Exclusion criteria included more than 2 episodes heartburn per week
Placebo n=40
Esomeprazole 40mg bid
16 wk treatment n=95
14.7%
Complete
resolution
of primary
symptoms
Vaezi MF et al. Gastroenterology 2004;126 (suppl. 2):A22
16%
Le traitement IPP n’améliore pas
l’asthme mal contrôlé





Parallel-group, double-blind controlled trial of
esomeprazole 40 mg bid versus placebo (for 24 weeks)
in patients with inadequately controlled asthma
412 patients with minimal or no GERD symptoms
40% of participants with abnormal esophgeal acid
exposure at pH-metry (silent GERD)
NO effect of PPI on primary (rate of episodes of poor
asthma control) and secondary outcome measures
Abnormal pH result did not identify responders to PPI
N Engl J Med 2009;369: 1487-99
Reflux nocturne et troubles du
sommeil au cours du RGO





75% des reflueurs auraient des troubles
du sommeil
40% déclarent que cela affecte leur
activité diurne
39% font la sieste
34% dorment en position demi-assise
37% des conjoints se plaignent aussi!
Shaker et al Am J Gastroenterol 2003; 98:1487-93
Les IPP contrôlent mal l’acidité
nocturne
10:30 pm
6:30 am
8
Intragastric pH
7
6
5
4
3
2
Placebo
Rantidine 150 mg
Ranitidine 300 mg
Omeprazole 20 mg
Peghini PL, et al Gastroenterology. 1998;115:1335–1339
La prévention des complications ?



Sténoses
Barrett’s
Adénocarcinome
OUI
?
?
Réduction du risque de dysplasie sur
EBO chez les malades sous IPP
El Serag et al Am J Gastroenterol (2004)
Finalement le monde des IPP
n’est pas si merveilleux !


15% des patients atteints d’oesophagite
érosive continuent de se plaindre de
symptômes malgré une cicatrisation complète
de leurs lésions endoscopiques
Seulement 58% des malades traités par des
IPP se déclarent complétement satisfaits de
leur traitement anti-reflux
Adapted from Fass et al Aliment Pharmacol Ther (2005)
Quelles sont les causes de
résistance aux IPP ?
Le RGO n’est pas responsable des symptômes
 Le contrôle de la sécretion acide est insuffisant
Il s’agit d’un reflux non acide
 Hypersensibilité viscérale
Troubles Psychologiques
Comorbidités (dyspepsie, intestin irritable)
Métabolisme des IPP (polymorphismes génétiques)
Retard de vidange gastrique
???
Impedance-pH monitoring in patients on PPI therapy
Patients on therapy
n=71
Symptoms
n=60 (100%)
Negative SAP
n=38 (63%)
Acid only
n=3 (5%)
No symptoms
n=11
Positive SAP
n=22 (37%)
Acid and non
Acid n=9 (15%)
Non-acid only
n=10 (17%)
Zerbib et al Am J Gastroenterol (2006)
An analysis of persistent symptoms
in acid-suppressed patients
Sharma et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 521-4
Association du RGO avec d’autres
troubles fonctionnels digestifs
Locke et al, Neurogastroenterol Motil (2005)
Comment faire mieux?


Développement de «bio-marqueurs »
susceptibles d’identifier les patients
répondeurs
Développement de médicaments efficaces
sur les mécanismes du RGO


Inhibition de la secrétion acide
Inhibition des RTSIOs
Impact des résultats de la pHimpédancemétrie
Becker et al Aliment Pharmacol Ther (2007)
Indications chirurgicales
Consensus
• Symptômes typiques
• pHmétrie positive
• Bonne réponse aux IPP
• Patient informé et
préférence pour la
chirurgie
Résistance aux IPP ?
• En moyenne moins
bons résultats de la
chirurgie
• Association symptômes
reflux prouvée par pH
(impédance) métrie
Approche individuelle de la chirurgie :
Intérêt de la pH-impédancemétrie ?




19 patients - fundoplication après pHimpédance préopératoire
Femme: 14 (77%)
Age: 40 ans (8 mois – 78 ans)
Follow-up médian: 14 mois (6 – 25
mois)
Mainie et al Br J Surg (2006)
Symptômes prédominants
RGO Typique (9)


pyrosis (6)
Régurgitations (3)
RGO atypique (10)
 Toux (7)
 Sx pharyngés (1)
 Nausées (1)
 Enrouement (1)
Résultats de la Fundoplication
19 Patients
Non Acid R
(14)
Acid (4) Symptoms not
associated with reflux
Heartburn-3
Cough-7
Heartburn-2
Regurgitation-3 Throat Clearing-1
Hoarseness-1
Nausea-1
Heartburn-1
Mainie et al Br J Surg (2006)
Comment prédire l’avenir?
Foie étrusque en bronze
Musée de Plaisance
Les perspectives


Les Médicaments
Les traitements
endoscopiques
Accroître l’inhibition acide?

Plus vite et plus fort?


Potassium competitive acid blockers
(PCABs)
Plus fort et plus longtemps?

Prolonged half-life proton pump inhibitors
(tenato and S-tenatoprazole)
L’amélioration du profil pHmétrique n’a
pas forcément des conséquences
cliniques
Comparative study of three doses of AZD0865 and esomeprazole 40 mg
Kahrilas et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:1385-91
Relation entre pH gastrique et
cicatrisation des lésions d’oesophagite
Katz et al Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 617-28
Absence de relation dose-effet sur les
symptômes du RGO sans oesophagite
Study 1
Study 2
Katz et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:875-882
Gamma-Amino-Butyric Acid

Puissant inhibiteur de la conduction
nerveuse dans le SNC
Presence de GABA B recepteurs
- Nucleus tractus solitarius
- Gastric mechanoreceptors

GABA
GABA

GABA B agonists déjà disponible
chez l’homme (baclofène)
Inhibition of TLESRs with baclofen in
GERD patients
40%
Zhang et al
Gut 2002; 50: 19-24
300
No. reflux episodes
250
Effect of baclofen (40 mg) on
acid and non-acid reflux
253
Placebo
Baclofen
*p<0.05
200
151
150
100
*
77
*
59
50
72
*
15
0
Total
Acid
Nonacid
30
*
3
Rereflux
Vela et al. Al Pharm Ther (2003)
Effect of baclofen on symptom events
No. symptom events
120
100
97
80
Placebo
Baclofen
70
* p<0.05
60
40
20
*
21
*
15
20
*
5
0
Total
Acid-related
Nonacidrelated
7
*
1
Noncorrelated
Vela et al. Al Pharm Ther (2003)
GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUX DISEASE
Baclofen and symptoms in GERD
Ciccaglione and Marzio, 2003
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
PPI
PPI + baclofen
* p < 0.05
Acid reflux exposure
*
DGER exposure
Symptom severity score
Exposure (% of time)
PH AND BILITEC MONITORING
PPI + baclofen
1.8
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
*
†
*
*
Chest Heartburn ThroatOdynophagiaAcid
Choking
ache
pain
regurgitation
Koek et al., 2003
Comment inhiber les relaxations
transitoires du SIO?
5-HT3 antagonist
GABAB agonist
mGLUR5 antagonist
(mGLUR8 agonist)
Fundic mechanoreceptors
-
CCK1 antagonist
CNS
NO
+
-
+
-
-
-
GABAB
agonist
Vagal afferent
-
Atropine
L-NMMA
Cannabinoid
agonist
-
Vagal efferent
Interneuron
Morphine
Inhibitory
Motor Neuron
Placebo
ADX10059 250 mg t.i.d.
12
10
8
*
6
4
2
0
Total
Number of symptom events
Acid exposure (% time pH<4)
mGluR5 antagonist in GERD
8
7
6
5
4
3
2
1
0
*
Keywood et al., UEGW 2007
Conclusions


Les IPP n’éliminent pas le RGO …ils
modifient seulement l’acidité du reflux
Il y a matière à amélioration



Symptômes nocturnes
Manifestations extra-esophagiennes
Nouvelles molécules plus orientées vers les
mécanismes physiopathologiques (inhibition
des RTSIO)
Les espoirs du traitement endoscopique
A Radiofrequency
B Endoscopic suturing
C Injection at the LOS
implantation
3 RCT (+)
Withdrawn
10
2 RCT (+)
EndoCinch
withdrawn
1RCT (+)
Withdrawn
safety
D Prosthesis insertion
1 RCT (-)
Withdrawn
Endoluminal Fundoplication (EsophyX):
endoscopic therapy or NOTES?
Cadière Surg Endos 2008
Une place pour le traitement
endoscopique du RGO?

Oui si

SÛR

EFFICACE
Durable
 Endoscopiste expérimenté
 Patient informé
 Remboursé
