DÉVELOPPEMENTS ACTUELS DES INHIBITEURS DE mTOR EN

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116597UJN_NEPHRO_Chap12 Page 129 Lundi, 12. mars 2007 10:33 10
DÉVELOPPEMENTS ACTUELS DES INHIBITEURS
DE mTOR EN NÉPHROLOGIE
ET EN TRANSPLANTATION RÉNALE
par
D. ANGLICHEAU, N. PALLET et D. JOLY*
La protéine TOR (target of rapamycin) est une kinase qui joue un rôle central
dans la régulation du processus de croissance cellulaire. Le terme d’inhibiteur de
TOR fait référence à deux molécules immunosuppressives similaires dont les
odes d’action sont liés à l’inhibition de cette kinase : le sirolimus (SRL, Rapamune®) aussi connu sous le terme de rapamycine et l’évérolimus (ERL, Certican®)
aussi connu sous le nom de RAD, composé similaire de demi-vie plus courte.
MÉCANISME D’ACTION
Outre des propriétés antibiotiques et antifungiques rapidement reconnues,
l’étude du mode d’action de la rapamycine a conduit à une meilleure connaissance
d’une voie de signalisation capitale pour la régulation de la croissance et de la
prolifération cellulaire [1]. Les remarquables propriétés antiprolifératives de la
rapamycine sont actuellement appliquées ou en cours de développement dans des
domaines aussi variés que la transplantation d’organes solides, l’oncologie ou la
médecine cardiovasculaire [2].
Découverte des fonctions de mTOR
La rapamycine est un macrolide lipophile naturellement synthétisé par le champignon Streptomyces hygroscopicus découvert il y a plus de trente ans dans le sol
de l’île de Pâques. L’étude de ses mécanismes d’action a permis de découvrir le
* Service de Transplantation Rénale et de Soins Intensifs et Service de Néphrologie, Hôpital Necker,
APHP, Paris ; Université René Descartes, Paris, France.
FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES
— ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2007
(www.medecine.flammarion.com)
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D. ANGLICHEAU ET COLL.
fonctionnement des complexes TOR dans la signalisation et le contrôle de la croissance cellulaire.
La rapamycine se lie à la FKBP12, une petite protéine appartenant au groupe
des FK506-binding proteins. L’étude des cibles du complexe FKBP12/rapamycine
a conduit à l’identification initialement chez S. cerevisiae de deux nouveaux gènes,
TOR1 et TOR2, alors que les eucaryotes ne sont porteurs que d’un seul gène TOR
(mTOR chez les mammifères).
Les premiers travaux sur TOR ont montré que sa principale fonction était d’activer l’initiation de la traduction en réponse aux nutriments. On sait maintenant que
mTOR contrôle d’autres fonctions cellulaires impliquées dans la croissance et la
prolifération cellulaires comme l’organisation du cytosquelette, le trafic membranaire, la dégradation des protéines, la voie de signalisation de la protéine kinase
C et la transcription de certains gènes.
Effecteurs de mTOR, en aval
mTOR, en réponse à la stimulation par les acides aminés et les facteurs de croissance, contrôle l’appareil traductionnel en activant la protéine p70 S6 kinase
(S6K1) et en inhibant l’inhibiteur de eIF-4E, la molécule 4E-BP1.
Lorsqu’elle est activée par phosphorylation, la S6K1 phosphoryle la protéine
ribosomale S6 de la sous-unité 40S conduisant à la traduction d’ARNm comportant
une série de motifs pyrimidines, les 5’TOP (terminal oligopyrimidine tract)
ARNm. Ces ARNm constituent une petite famille de transcrits présents en grande
quantité dans la cellule, qui codent des protéines ribosomales et des composants
de l’appareil traductionnel. Ainsi, en contrôlant la traduction des 5’TOP ARNm,
mTOR active les processus traductionnels en présence de facteurs favorisant la
croissance cellulaire. Les premières études ayant démontré que l’activation de la
S6K1 était inhibée par la rapamycine ont conduit à l’hypothèse que mTOR opérait
une régulation en amont. Actuellement, on sait que le contrôle de l’activité de la
S6K1 est très complexe, mettant en jeu une série de phosphorylations de la protéine
par différentes kinases.
Les ARNm possèdent à leur extrémité 5’ non traduite une structure 7-méthylguanosine (m7G) appelée coiffe. La coiffe est à l’origine du recrutement de la petite
sous-unité du ribosome sur l’ARNm et ce recrutement dépend d’un complexe multiprotéique appelé eIF-4F. Ce complexe est constitué de trois sous-unités, eIF-4E,
qui se lie directement à la coiffe, eIF-4A, possédant une activité hélicase et déroulant ainsi les structures secondaires de l’ARNm, et enfin eIF-4G, dont la fonction
reste mal connue. L’interaction entre une protéine de 14 kDa, la 4E-BP1 (eIF4E
binding protein-1), et eIF-4E empêche la protéine eIF-4E de se lier à la coiffe,
conduisant à une inhibition de la traduction des ARNm. La fonction de 4E-BP1
est modulée par son niveau de phosphorylation. Sous sa forme déphosphorylée,
4E-BP1 séquestre eIF-4E en s’y associant, alors qu’en réponse aux facteurs de
croissance, 4E-BP1 devient phosphorylé et se dissocie de eIF-4E. La protéine
eIF-4E libérée peut alors se lier à la coiffe et mettre en route la traduction des
ARNm. Il a été montré que c’est à ce niveau qu’agit mTOR en induisant la phosphorylation de 4E-BP1 par les facteurs de croissance, augmentant ainsi la fraction
de eIF-4E libre et actif dans la cellule.
La rapamycine, en inactivant mTOR, est donc responsable d’une importante
diminution de l’activité traductionnelle et en conséquence d’un arrêt en phase G1
INHIBITEURS DE
mTOR : DÉVELOPPEMENTS ACTUELS
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du cycle cellulaire. En bloquant la croissance cellulaire, elle est aussi responsable
de nombreuses autres modifications comme par exemple l’accumulation de glycogène ou l’altération des processus transcriptionnels. Ces phénomènes confortent
l’hypothèse que la signalisation par la voie TOR est centrale dans le contrôle de
la croissance et la prolifération cellulaire en réponse aux nutriments et aux facteurs
de croissance.
Régulateurs de mTOR, en amont
Chez les mammifères, la régulation de mTOR est encore l’objet de certaines
controverses.
VOIE
DE SIGNALISATION
PI3KINASE/AKT/mTOR
L’une des voies de signalisation (fig. 1) majeures activée par les facteurs mitogènes met en jeu l’IRS (insulin receptor substrate) et la PI3kinase (PI3k). En aval
de la PI3k, les voies de contrôle de la croissance impliquent PDK1 (phosphoinositide-dependent protein kinase 1) qui phosphoryle les boucles d’activation de
PKB (protein kinase B ou Akt). Il semble également qu’une partie de l’activité de
mTOR soit largement constitutive. Il existe une boucle de rétrocontrôle de cette
voie de signalisation impliquant l’inhibition de l’IRS par la S6K1 activée.
VOIE DE SIGNALISATION IMPLIQUANT
(TUBEROUS SCLEROSIS COMPLEX)
LE
TSC
Des travaux récents ont montré que mTOR était inhibée par les protéines hamartine et tuberine codées par les gènes TSC1 et TSC2 qui forment un hétérodimère
inactivateur de la voie de signalisation de mTOR. Le complexe TSC1/TSC2 inhibe
la petite protéine G Rheb qui a comme fonction d’activer mTOR par modification
conformationnelle. On sait maintenant que l’hamartine et la tuberine agissent
comme suppresseurs de tumeurs en amont de Rheb et mTOR. En réponse aux
stimuli mitogènes, l’hamartine s’associe à la tuberine qui inhibe Rheb, lequel ne
peut plus activer mTOR. Deux systèmes d’inhibition de cet axe sont connus : Akt,
qui en phosphorylant la tuberine inhibe directement son fonctionnement, et PTEN,
une phosphatase qui diminue la concentration de 3’ phosphoinositides dans la cellule et qui régule négativement Akt.
INHIBITEURS DE mTOR EN TRANSPLANTATION RÉNALE
Expérience initiale des inhibiteurs de mTOR de novo
Le SRL a été introduit en transplantation aux États-Unis en 1999 après une série
d’études cliniques qui avaient montré qu’en association avec la ciclosporine (CsA)
et la prednisone, des doses fixes de SRL conduisaient à une diminution significative de l’incidence des rejets aigus à la phase initiale de la greffe, comparé à l’azathioprine ou au placebo [3, 4]. Ces études ont également été les premières à mettre
en évidence la caractéristique inattendue du SRL à potentialiser la néphrotoxicité
des inhibiteurs de la calcineurine [5]. Pour pallier cette potentialisation, l’utilisa-
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Facteurs de croissance,
cytokines
PIP2
PI3K
PDK1
PIP3
IRS
PTEN
Akt
TSC1
Nutriments
TSC2
mTOR
mLST8
mLST8
Rictor
mTOR
Raptor
Rheb
MTORC2
mTORC1
Rapamycine
PKA
Rho
4E-BP1
P70S6k
Organisation du cytosquelette
EIF4E
Traduction, synthèse
protéique
Croissance
et prolifération cellulaire
FIG. 1. — Voies de signalisation impliquant mTOR. mTOR est au centre de la voie de
signalisation impliquée dans la réponse aux facteurs mitogènes. Le signal de croissance
est transduit par la voie de signalisation dépendante des PI3 kinases. Le complexe
TSC1/TSC2 se comporte comme un suppresseur de tumeur dont le rôle est d’inhiber
Rheb (ras homolog enriched in brain) qui active normalement les complexes mTORC1
et mTORC2. Seul mTORC1 est inhibé par la rapamycine. IRS : insulin receptor substrate ;
ERK : extracellular regulated kinase ; PIP : phosphoinositides ; ATM : ataxia telangiectasia mutation ; MNK : MAP kinase interacting kinase 1 ; PKC : protéine kinase C ;
P38MAPK : p38 mitogen activated protein kinase ; PTEN : phospatase and tensin homolog
deleted on chromosome 10 ; TSC : tuberous sclerosis complex ; PDK : 3’ phosphoinositide-dependent protein kinase D ; PI3K : phosphatidylinositol 3 kinase ; Akt = PKB (protéine kinase B) ; mTOR : mammalian target of rapamycin ; eIF4e : eukariotic initiation
factor 4E.
tion du SRL a été finalement approuvée en Europe dans des protocoles basés sur
l’arrêt de CsA après 3 mois de transplantation.
Des constatations similaires sont venues des essais utilisant des doses fixes
d’ERL associées à la CsA [6-8], conduisant à réduire les taux cibles de CsA et à
proposer des protocoles comportant un suivi thérapeutique de l’ERL chez les
patients recevant cette association.
Ces études qui mettaient néanmoins en évidence la puissance immunosuppressive des inhibiteurs de mTOR ont conduit à repenser l’intérêt de ces molécules en
transplantation, conduisant à des stratégies de minimisation des inhibiteurs de la
calcineurine, d’arrêt secondaire des inhibiteurs de la calcineurine ou bien même
INHIBITEURS DE
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de protocoles sans inhibiteur de la calcineurine. D’autre part, l’amélioration des
connaissances du mécanisme d’action des inhibiteurs de mTOR a conduit à imaginer de nouvelles indications de ces molécules, en particulier en raison de leur
capacité d’inhibition de la prolifération de nombreux types cellulaires.
Développement clinique actuel des inhibiteurs de mTOR de novo
ÉLIMINATION
RAPIDE DES INHIBITEURS DE LA CALCINEURINE
APRÈS UNE ASSOCIATION INITIALE
Une des stratégies a été d’évaluer si la CsA pouvait être éliminée à 3 mois d’une
association CsA, SRL et stéroïdes. Dans une étude multicentrique prospective
ouverte, 525 transplantés rénaux ont été inclus pour recevoir initialement 2 mg de
SRL, une exposition forte à la CsA et des stéroïdes [9]. À 3 mois, 82 p. 100 des
patients étaient éligibles pour l’élimination de la CsA. Ce groupe de patients a été
randomisé pour être maintenu sous la triple association CsA, SRL et stéroïdes ou
pour avoir un arrêt progressif de la CsA, le SRL étant maintenu à des concentrations sanguines résiduelles de 20 à 30 ng/ml associé à des stéroïdes. Parmi les
patients randomisés, il n’y a eu aucune différence en terme de survie des greffons
et des patients entre les groupes. Alors que l’incidence de rejet aigu prouvé par
biopsie avant la randomisation était à 13,1 p. 100, après la randomisation, le taux
de rejet aigu était de 4,2 p. 100 pour l’association CsA/SRL contre 9,8 p. 100 dans
le groupe SRL (p = 0,035) alors que la fonction rénale était significativement
meilleure dans le groupe SRL seul (63 versus 57 ml/min). Le suivi à 3 puis 4 ans
des patients initialement randomisés a confirmé la meilleure fonction rénale en
l’absence de CsA et un meilleur niveau tensionnel [10, 11]. De plus, une étude
histologique effectuée à 4 ans dans un sous-groupe de malades a montré des index
de lésions chroniques plus faibles dans le groupe sans CsA [12].
Une méta-analyse récente a recensé 6 études comportant du SRL et un arrêt secondaire d’anticalcineurine correspondant à un total de 1 047 patients [13]. L’élimination
de l’inhibiteur de la calcineurine est associée à une amélioration significative de la
fonction rénale de 7,49 ml/min (p < 0,00001) à 1 an et une réduction significative
de l’hypertension. Il y avait cependant une augmentation de 8 p. 100 du risque de
rejet aigu (p = 0,002) même si l’incidence de perte du greffon et de décès étaient
similaires dans les différents groupes. De plus, l’élimination précoce des anticalcineurines à 2 ou 3 mois post-transplantation s’accompagne d’une réduction de la progression des lésions chroniques du greffon et une plus faible incidence de nouveaux
cas et de la sévérité de la néphropathie chronique du transplant au cours de la première année post-transplantation [14]. De plus, ce type de stratégie pourrait également réduire le risque de cancer [15]. Ces résultats montrent que l’arrêt précoce des
inhibiteurs de la calcineurine est possible en transplantation rénale. Ces types de protocoles pourraient néanmoins ne pas s’avérer appropriés chez les patients ayant présenté un épisode de rejet aigu ou une fonction rénale sub-optimale [16].
Concernant l’ERL, l’arrêt des inhibiteurs de la calcineurine chez les patients recevant une immunosuppression à base d’ERL est actuellement en cours d’évaluation.
PROTOCOLES
SANS INHIBITEUR DE CALCINEURINE
Deux études de phase II précoce ouvertes randomisées européennes avaient
exploré l’utilisation du SRL comme molécule de base sans anticalcineurine chez
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des patients à faible risque immunologique [17, 18]. À 12 mois, la survie des greffons, la survie des patients et l’incidence de rejet aigu prouvé par biopsie étaient
similaires dans tous les bras. Dans ces études, il existait une tendance vers une
meilleure fonction rénale chez les patients traités par SRL, et ces résultats ont été
confirmés jusqu’à la deuxième année [19]. Dans ces deux études au cours desquelles les concentrations résiduelles de SRL cibles étaient élevées, les principaux
effets indésirables rapportés étaient la thrombopénie, la leucopénie, l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérolémie (44 p. 100 des cas) et la diarrhée (38 p. 100).
D’autres complications significativement plus fréquemment associées au SRL
comportaient l’incidence des infections à virus herpès simplex et des pneumonies
(17 p. 100), l’augmentation des tests hépatiques et l’hypokaliémie.
Plus récemment, d’autres études pilotes prometteuses ont été rapportées, notamment en associant un traitement inducteur biologique [20, 21]. Cependant, deux
études récentes randomisées, multicentriques internationales n’ont montré aucune
différence de fonction rénale à 6 mois pour l’étude 318 et à 12 mois pour l’étude
ORION. L’étude 318 comparait le SRL à la CsA chez des sujets traités par basiliximab, mycophénolate mofétil (MMF) et corticoïdes. Les résultats à 6 mois ont
montré dans le groupe SRL 7 fois plus d’incidence de rejets aigus prouvés par
biopsie (17,5 p. 100 vs 2,5 p. 100, p = 0,002), un fort taux de décès (2,9 p. 100 vs
0,6 p. 100, p = ns) et pas de bénéfice sur la fonction rénale conduisant à son arrêt
prématuré. L’étude ORION comparait quant à elle le SRL au tacrolimus. Dans le
groupe SRL, l’incidence de rejet aigu plus élevée et le nombre de décès plus important ont également conduit à son arrêt prématuré.
MINIMISATION
DES INHIBITEURS DE LA CALCINEURINE
La troisième possibilité est d’envisager une minimisation des anticalcineurines,
stratégie développée plus récemment essentiellement avec l’ERL. L’ERL a été
associé à une minimisation de la CsA dans deux études de phase III [6]. Dans
l’étude A2306 comportant, outre l’ERL (> 3 ng/ml), la CsA et les corticoïdes, les
concentrations de CsA étaient progressivement réduites pour atteindre 350 à
450 ng/ml à partir de la 12e semaine. Dans l’étude A2307, en raison de l’association d’un traitement d’induction par basiliximab, les taux de CsA étaient plus rapidement diminués pour atteindre 350 à 400 ng/ml à partir de la 9e semaine. Dans
l’étude A2307, l’incidence de rejet aigu prouvé a été de 16,2 p. 100 chez les sujets
traités initialement par 1,5 mg/j d’ERL et 18 p. 100 chez les sujets traités initialement par 3 mg/j. Ces deux protocoles ont montré des fonctions rénales satisfaisantes à 24 mois de suivi [22].
LEÇON
DE L’UTILISATION DE NOVO DES INHIBITEURS DE
mTOR
La stratégie de développement des protocoles utilisant chez des patients de novo
des inhibiteurs de mTOR a très largement évolué avec le temps et se heurte
encore à de nombreux obstacles. En association avec les inhibiteurs de la calcineurine, devant l’expérience initiale de majoration de la néphrotoxicité, les stratégies actuelles de développement vont dans la direction d’une minimisation de
l’exposition aux anticalcineurines. On ne sait cependant pas encore quel sera
l’impact à long terme de ces associations sur les lésions histologiques de néphropathie chronique d’allogreffe. Le remplacement précoce d’un anticalcineurine par
un inhibiteur de mTOR semble une alternative, mais devrait être réservé à des
INHIBITEURS DE
135
sous-groupes de sujets à faible risque (pas de rejet aigu précoce, fonction rénale
non sévèrement altérée) [16]. En l’absence d’inhibiteurs de la calcineurine, les premières études ont été associées à de lourdes complications des inhibiteurs de
mTOR telles que la survenue de lymphocèles, les retards de reprise de fonction,
les retards de cicatrisation, probablement en partie liées à une exposition systémique excessive de ces produits à la phase initiale de la greffe, ainsi qu’à l’utilisation
de doses de charge. Les études les plus récentes effectuées à large échelle, méthodologiquement correctes, avec des concentrations sanguines cibles de SRL plus
faibles, ont dû être prématurément stoppées.
Développement clinique actuels des inhibiteurs
de mTOR en maintenance
REMPLACEMENT DES INHIBITEURS DE LA CALCINEURINE
CHEZ DES PATIENTS CHRONIQUES
La conversion d’un anticalcineurine à un inhibiteur de mTOR constitue un des
grands axes de développement actuel de cette classe médicamenteuse. Dans cette
situation, l’indication de conversion est variable : survenue d’une néphrotoxicité
des inhibiteurs de la calcineurine, néphropathie chronique d’allogreffe, survenue
de complications néoplasiques… Néanmoins, s’il existe un intérêt théorique à un
remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par un inhibiteur de mTOR dans
ces circonstances, l’expérience naissante sur ce sujet montre que tous les patients
ne bénéficieront pas d’une telle conversion et la problématique actuelle est donc
de définir au mieux les sous-populations de patients susceptibles d’avoir un bénéfice direct d’une telle conversation.
Dans une étude initiale comportant 20 patients, la conversion pour le SRL
conduisait à une amélioration de la créatininémie après 6 mois chez 12 patients
présentant une néphrotoxicité chronique [23]. Quand les facteurs prédictifs d’amélioration de fonction ont été étudiés, près de la moitié des patients étaient classés
comme non-répondeurs [24]. Plusieurs facteurs étaient différemment répartis entre
les répondeurs et les non-répondeurs incluant la protéinurie initiale, la sévérité de
la néphropathie chronique d’allogreffe, la sévérité des lésions vasculaires du greffon et le nombre de rejets aigus avant la conversion. En analyse multivariée, seule
la protéinurie inférieure à 800 mg/j avant la conversion était un facteur prédictif
de réponse.
Dans une étude récente, 188 patients greffés depuis 6 mois à 10 ans ont été
inclus dans une étude prospective randomisée comparant la conversion d’un anticalcineurine pour le SRL (8-16 ng/ml) à un régime standard (concentrations résiduelles cibles de CsA entre 50 et 150 ng/ml ou de tacrolimus entre 3 et 8 ng/ml)
chez des transplantés rénaux présentant une altération de la fonction du greffon
définie par une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 70 ml/min [25]. À
12 mois, la clairance de la créatinine était discrètement meilleure chez les patients
convertis pour le SRL (37 ml/min contre 34 ml/min, p = 0,052), alors que la cholestérolémie totale et le LDL cholestérol étaient significativement plus élevés.
Trente-six patients sont sortis de l’étude dans le groupe conversion (32 en raison
d’effets secondaires) alors que 11 patients ont stoppé l’étude dans le groupe
contrôle (2 pour effets secondaires). Un seul épisode de rejet aigu a été déploré
dans le groupe conversion. La survie des patients et des greffons ont été similaires
dans les deux groupes.
136
Une étude multicentrique prospective randomisée, l’étude CONVERT, a récemment évalué, chez 830 transplantés rénaux greffés depuis 6 à 120 mois recevant de
la CsA ou du tacrolimus, l’intérêt d’une conversion de l’anticalcineurine pour le
SRL [26]. Les critères majeurs d’évaluation étaient le débit de filtration glomérulaire (stratifiés pour les groupes de 20 à 40 ml/min et supérieurs à 40 ml/min) et un
critère composite comportant le rejet aigu prouvé par biopsie, la perte du greffon
ou le décès à 1 an. Parmi les patients convertis pour le SRL dont la clairance de
la créatininémie dépassait 40 ml/min et ayant été maintenus sous le même traitement, la fonction du greffon était significativement meilleure après conversion à
12 mois (63,5 contre 61 ml/min, p = 0,005) et à 18 mois (64,7 contre 61,3 ml/min,
p < 0,001). À 18 mois, le taux de rejet aigu, la survie des greffons et la survie des
patients étaient similaires dans les deux groupes. Entre 6 et 18 mois, la fréquence
des effets secondaires liés au traitement était également similaire dans les deux
groupes (82,8 p. 100 dans le groupe anticalcineurine contre 79,3 p. 100 dans le
groupe SRL). Dans les deux groupes, le rapport protéinurie/créatininurie a augmenté progressivement avec le temps, mais de façon significativement plus importante dans le groupe SRL (1,21 ± 2,41 vs 0,51 ± 0,93 à 2 ans, p = 0,007). De façon
notable, le taux de cancer était significativement plus faible parmi les patients
convertis au SRL à 18 mois (2 p. 100 vs 7,6 p. 100, p < 0,001). Dans cette étude,
l’analyse par régression multiple effectuée dans un sous-groupe de 455 sujets a
identifié comme facteurs prédictifs d’accroissement de protéinurie, la conversion
par le SRL (p < 0,001), la protéinurie à l’inclusion (p < 0,001), l’existence d’une
fibrose interstitielle à l’inclusion, l’ancienneté de la transplantation de plus de
1,5 ans à l’inclusion (p = 0,007) et l’existence d’un diabète (p = 0,001) [27]. Tous
ces facteurs prédisaient de façon indépendante l’accroissement de la protéinurie à
1 an. Les facteurs affectant la variation de fonction rénale 12 mois après la conversion ont aussi été étudiés : le facteur indépendant principal était la faible protéinurie au moment de la conversion (protéinurie/créatininurie inférieure à 0,27).
LEÇONS DES STRATÉGIES DE CONVERSION DES ANTICALCINEURINES
POUR DES INHIBITEURS DE mTOR
L’existence d’une néphrotoxicité des anticalcineurines ou d’une néphropathie
d’allogreffe constitue la première indication logique de conversion. À la lumière des
travaux les plus récents, cette stratégie semble cependant devoir être restreinte à des
patients dont la fonction rénale n’est que peu altérée (> 40 ml/min) et ne présentant
pas de protéinurie, c’est-à-dire à un stade précoce de la néphropathie d’allogreffe.
La seconde indication émergeante vient d’une part des caractéristiques antiprolifératives des inhibiteurs de mTOR [28], et d’autre part des constatations de plusieurs
études indépendantes suggérant la réduction du risque de complications néoplasiques chez les patients recevant une immunosuppression à base d’inhibiteur de
mTOR, comparativement à des patients recevant un anticalcineurine [15, 29]. Ceci
semble vrai pour les complications néoplasiques non seulement cutanées mais également extradermatologiques. Même si ces études suggèrent avant tout un bénéfice
en prévention primaire, il semble désormais logique de proposer une conversion,
éventuellement associée à une minimisation du traitement immunosuppresseur, en
cas de survenue de complication néoplasique. Parmi ces indications, le sarcome de
Kaposi tient une place privilégiée. Dans une étude initiale portant sur 15 transplantés
rénaux présentant un sarcome de Kaposi, l’arrêt de la CsA et du MMF et l’introduction de SRL (6-10 ng/ml) avait conduit à une dispartion des lésions en 3 mois et une
INHIBITEURS DE
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rémission histologique à 6 mois [30]. Même si des résultats moins impressionnants
ont récemment été rapportés par Lebbe et coll. dans une cohorte française, l’indication de conversion semble maintenant admise en cas de sarcome de Kaposi [31].
L’indication de conversion en prévention secondaire des carcinomes cutanés est en
cours d’étude et aucune donnée n’est actuellement disponible sur l’intérêt d’une
conversion en cas de survenue d’une tumeur solide.
Parmi les principaux effets secondaires redoutés après conversion, citons la protéinurie et la survenue de pneumopathies interstitielles. La prise en charge de la
protéinurie est essentiellement préventive en limitant la conversion aux patients non
protéinuriques. Le mécanisme de cette protéinurie après conversion demeure discuté [32]. L’introduction de bloqueurs du système rénine angiotensine, voire la réintroduction d’un anticalcineurine, permet généralement d’en réduire le débit [32].
Enfin, une pneumopathie spécifique semble survenir plus fréquemment après
conversion que de novo et conduit généralement à l’indication d’arrêt du produit
[33, 34]. Signalons néanmoins la tentative de remplacement d’un inhibiteur de
mTOR par un autre qui pourrait s’avérer efficace [35].
INHIBITEURS DE mTOR EN NÉPHROLOGIE
Les inhibiteurs de mTOR, et en particulier la rapamycine, sont donc utilisés
quotidiennement en transplantation d’organe depuis plusieurs années. Plus récemment, la meilleure comprehension des mécanismes de régulation physiologiques
et pathologiques de mTOR a conduit à imaginer de nouvelles indications à ses
inhibiteurs exogènes. Deux applications thérapeutiques potentielles ont ainsi vu le
jour, qui s’inscrivent dans le champ de la néphrologie clinique : la sclérose tubéreuse de Bourneville et la polykystose rénale autosomique dominante.
Sclérose tubéreuse de Bourneville
La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une affection génétique autosomique dominante résultant de mutations (souvent de novo) de gènes suppresseurs
de tumeurs : soit TSC1 (codant pour l’hamartine), soit TSC2 (codant pour la tubérine). Au-delà de la triade pédiatrique classique (épilepsie-retard mental-adénomes
sébacés) qui concerne une faible proportion de patients, la STB est souvent diagnostiquée à l’âge adulte devant une constellation de tumeurs hamartomateuses
bénignes le plus souvent cutanées (à la présentation protéiforme) et rénales (angiomyolipomes), ou plus rarement pulmonaires (lymphangiomyomatose) voire cérébrales (astrocytomes).
Physiologiquement, hamartine et tubérine interagissent par leurs domaines
« coiled-coil » pour former un complexe qui inactive la petite protéine G Rheb,
indispensable à l’activité Ser/Thr kinase de mTOR. En l’absence de complexe
hamartine-tubérine fonctionnel, mTOR est désinhibé, les cellules augmentent de
taille et prolifèrent. Ces anomalies étant justement celles observées au cours de la
STB, il était logique de penser que l’utilisation d’inhibiteurs exogènes de mTOR
serait bénéfique dans cette indication.
Chez le rat Eker, porteur d’une mutation germinale Tsc2, la rapamycine inhibe
la forte activité mTOR cellulaire basale et a un effet spectaculaire sur les hamar-
138
tomes développés par les animaux : réduction de la taille des cellules et de la taille
des tumeurs, induction d’apoptose, et au total survie accrue. Utilisée de façon précoce, la rapamycine ne permet toutefois pas de bloquer l’initiation tumorale ; utilisée de façon prolongée, elle semble perdre son efficacité à contrôler la
progression tumorale dans un faible pourcentage de cas, phénomène compatible
avec une résistance au traitement [36]. L’efficacité antitumorale d’un analogue de
la rapamycine (le CCI-779) a été rapportée par une autre équipe dans deux modèles
murins indépendants de STB [37].
Chez l’homme, le principal résultat rapporté à ce jour est le traitement de
5 patients atteints de STB et porteurs d’astrocytomes cérébraux évolutifs : la rapamycine a permis dans tous les cas de réduire le volume de la tumeur, et a induit sa
nécrose dans un cas. À l’arrêt de la rapamycine, un seul des astrocytomes a repris
sa croissance évolutive, nécessitant une reprise – efficace – du traitement [38].
Les résultats partiels d’un essai ouvert ont récemment été dévoilés à l’American
Society of Nephrology : la rapamycine peut en 1 an réduire le volume des angiomyolipomes rénaux caractéristiques de l’atteinte rénale de cette affection (environ
– 40 p. 100), et même améliorer les paramètres ventilatoires des quelques patients
ayant une lymphangiomyomatose pulmonaire. Reste à savoir si ces effets perdurent à l’arrêt du traitement, ce qui sera déterminé par une année supplémentaire
de suivi [38]. D’autres essais thérapeutiques humains sont en cours, et permettront
peut-être dans les années à venir de préciser la place de la rapamycine dans le
traitement de la STB.
Polykystose rénale autosomique dominante
On sait de longue date que certains patients atteints de STB ont à la fois des
angiomyolipomes et des kystes rénaux. En particulier, les gènes codant pour la
polycystine 1 (Pc-1) et pour la tubétine étant contigus sur le chromosome 16, une
large délétion chromosomique régionale a pour conséquence une STB avec polykystose rénale sévère. Au-delà du simple voisinage chromosomique, il a été montré
à l’aide de cellules animales invalidées que la tubérine pouvait jouer un rôle dans
l’adressage membranaire de la polycystine 1 [39].
Très récemment, Shillingford et coll. ont démontré l’existence d’une interaction
physique et fonctionnelle entre polycystine 1 et tubérine [40]. Ces deux protéines
sont colocalisées in vivo et interagissent in vitro ; d’autres expériences de colocalisation forcée indiquent que Pc-1 et tubérine s’associent aussi à mTOR pour former
un complexe multi-protéique (la présence de Rheb et d’hamartine au sein du complexe n’a pas encore été démontrée).
Quel est le rôle de la polycystine 1 au sein de ce complexe ? Dans le modèle
proposé, elle exercerait (et en particulier sa partie C-terminale), en association avec
la tubérine, une inhibition de mTOR. Dans le rein adulte normal, mTOR n’est pas
activé : ni phospho-mTOR ni phospho-S6-kinase (S6K) ne sont décelables, et
l’inhibition de mTOR par la rapamycine n’a pas d’effet apparent sur le rein normal.
En revanche, mTOR serait activé en cas de tubulogenèse réparative impliquant
une réponse cellulaire hypertrophique et proliférative. Au cours de la polykystose
rénale, il y aurait activation permanente de mTOR, engageant la cellule dans un
programme de réparation permanent « futile », aboutissant à la formation et à la
croissance des kystes rénaux [40].
INHIBITEURS DE
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En accord avec cette hypothèse, il existe chez l’homme atteint de polykystose
rénale autosomique dominante une activité mTOR élevée au sein des cellules bordantes des kystes. L’efficacité de l’inhibition de mTOR par la rapamycine est
actuellement testée dans un essai contrôlé. En attendant ces résultats, on peut observer avec espoir le fait que chez quelques transplantés rénaux polykystiques traités
par rapamycine (à titre d’immunosuppression) depuis en moyenne 2 ans, le volume
des reins a décru de 25 p. 100 environ, alors qu’il n’y avait aucune modification
dans un groupe contrôle non traité par rapamycine [40].
De façon plus générale, il apparaît que l’activité mTOR est excessive dans
d’autres modèles de néphropathies kystiques ne faisant pas intervenir de mutations
des polycystines. L’activation aberrante de mTOR se situe probablement à un point
de convergence fondamental des voies de signalisation cellulaires qui aboutissent
à la kystogenèse.
En accord avec cette hypothèse, plusieurs résultats récents confirment l’efficacité spectaculaire de l’inhibition de mTOR dans des modèles variés de néphropathies kystiques. Dans un modèle de polykystose dominante à développement tardif
(souris Tg 737orpk-rescue) un traitement bref (1 mois) par rapamycine permet de
réduire la taille des reins polykystiques, tandis que celle-ci progresse chez les animaux polykystiques non traités. Dans le modèle de polykystose rénale à développement précoce (souris bpk/bpk, utilisée comme modèle de polykystose récessive),
le rapamycine permet de réduire la taille des kystes rénaux et de prévenir la perte
de la fonction rénale [40]. Dans le modèle de polykystose dominante Han : SPRD
chez le rat, le sirolimus administré par voie orale inhibe l’activation aberrante de
la voie de signalisation S6K (en aval de mTOR), et permet d’améliorer après 3 mois
de traitement la fonction rénale de près d’un tiers, tout en réduisant le poids et le
volume des reins [41]. Des résultats encore plus nets ont été rapportés dans le
même modèle avec l’utilisation de la rapamycine par voie intrapéritonéale [42].
Un point commun à l’ensemble des néphropathies kystiques est l’implication
de la protéine mutée dans la biologie du cil primaire ou du corps basal qui sert à
son édification. Il est possible, mais non encore démontré, que l’activation de
mTOR soit une conséquence de la dysfonction des cils primaires, avant d’être en
aval une voie effectrice majeure de la kystogenèse. L’ensemble des résultats expérimentaux évoqués désigne mTOR comme une cible thérapeutique majeure dans
les néphropathies kystiques. L’utilisation d’inhibiteurs de mTOR représente donc
un véritable espoir thérapeutique pour cette variété de néphropathies.
BIBLIOGRAPHIE
1. WULLSCHLEGER S, LOEWITH R, HALL MN. TOR signaling in growth and metabolism. Cell, 2006,
124, 471-484.
2. PALLET N, BEAUNE P, THERVET E et al. mTOR inhibitors : pleiotropic antiproliferative drugs. Med
Sci, Paris, 2006, 22, 947-952.
3. MACDONALD AS. A worldwide, phase III, randomized, controlled, safety and efficacy study of a
sirolimus/cyclosporine regimen for prevention of acute rejection in recipients of primary mismatched renal allografts. Transplantation, 2001, 71, 271-280.
4. KAHAN BD. Efficacy of sirolimus compared with azathioprine for reduction of acute renal allograft
rejection : a randomised multicentre study. The Rapamune US Study Group, Lancet, 2000, 356,
194-202.
140
5. PALLET N, THERVET E, LEGENDRE C et al. Sirolimus nephrotoxicity : experimental and clinical data.
Nephrol Ther, 2006, 2, 183-190.
6. VITKO S, MARGREITER R, WEIMAR W et al. Everolimus (Certican®) 12-month safety and efficacy
versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant recipients. Transplantation, 2004, 78,
1532-1540.
7. VITKO S, MARGREITER R, WEIMAR W et al. Three-year efficacy and safety results from a study of
everolimus versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant patients. Am J Transplant,
2005, 5, 2521-2530.
8. LORBER MI, MULGAONKAR S, BUTT KM et al. Everolimus versus mycophenolate mofetil in the
prevention of rejection in de novo renal transplant recipients : a 3-year randomized, multicenter,
phase III study. Transplantation, 2005, 80, 244-252.
9. JOHNSON RW, KREIS H, OBERBAUER R et al. Sirolimus allows early cyclosporine withdrawal in
renal transplantation resulting in improved renal function and lower blood pressure. Transplantation, 2001, 72, 777-786.
10. OBERBAUER R, SEGOLONI G, CAMPISTOL JM et al. Early cyclosporine withdrawal from a sirolimusbased regimen results in better renal allograft survival and renal function at 48 months after transplantation. Transpl Int, 2005, 18, 22-28.
11. KREIS H, OBERBAUER R, CAMPISTOL JM et al. Long-term benefits with sirolimus-based therapy
after early cyclosporine withdrawal. J Am Soc Nephrol, 2004, 15, 809-817.
12. MOTA A, ARIAS M, TASKINEN EI et al. Sirolimus-based therapy following early cyclosporine
withdrawal provides significantly improved renal histology and function at 3 years. Am J Transplant, 2004, 4, 953-961.
13. MULAY AV, HUSSAIN N, FERGUSSON D et al. Calcineurin inhibitor withdrawal from sirolimus-based
therapy in kidney transplantation : a systematic review of randomized trials. Am J Transplant, 2005,
5, 1748-1756.
14. RUIZ JC, CAMPISTOL JM, GRINYO JM et al. Early cyclosporine a withdrawal in kidney-transplant
recipients receiving sirolimus prevents progression of chronic pathologic allograft lesions. Transplantation, 2004, 78, 1312-1318.
15. CAMPISTOL JM, ERIS J, OBERBAUER R et al. Sirolimus therapy after early cyclosporine withdrawal
reduces the risk for cancer in adult renal transplantation. J Am Soc Nephrol, 2006, 17, 581-589.
16. KUYPERS DR. Benefit-risk assessment of sirolimus in renal transplantation. Drug Saf, 2005, 28,
153-181.
17. GROTH CG, BACKMAN L, MORALES JM et al. Sirolimus (rapamycin)-based therapy in human renal
transplantation : similar efficacy and different toxicity compared with cyclosporine. Sirolimus
European Renal Transplant Study Group. Transplantation, 1999, 67, 1036-1042.
18. KREIS H, CISTERNE JM, LAND W et al. Sirolimus in association with mycophenolate mofetil induction for the prevention of acute graft rejection in renal allograft recipients. Transplantation, 2000,
69, 1252-1260.
19. MORALES JM, WRAMNER L, KREIS H et al. Sirolimus does not exhibit nephrotoxicity compared to
cyclosporine in renal transplant recipients. Am J Transplant, 2002, 2, 436-442.
20. FLECHNER SM, KURIAN SM, SOLEZ K et al. De novo kidney transplantation without use of calcineurin inhibitors preserves renal structure and function at two years. Am J Transplant, 2004, 4,
1776-1785.
21. WEBSTER AC, LEE VW, CHAPMAN JR et al. Target of rapamycin inhibitors (sirolimus and everolimus) for primary immunosuppression of kidney transplant recipients : a systematic review and
meta-analysis of randomized trials. Transplantation, 2006, 81, 1234-1248.
22. WHELCHEL J, VITKO S, LEONE J et al. 36 month result showing excellent graft function in de novo
kidney transplant recipients treated with Certican®, Simulect® and reduced Neoral® exposure.
Transplantation, 2006, 82 (1 Suppl 2).
23. DOMINGUEZ J, MAHALATI K, KIBERD B et al. Conversion to rapamycin immunosuppression in renal
transplant recipients : report of an initial experience. Transplantation, 2000, 70, 1244-1247.
24. DIEKMANN F, BUDDE K, OPPENHEIMER F et al. Predictors of success in conversion from calcineurin
inhibitor to sirolimus in chronic allograft dysfunction. Am J Transplant, 2004, 4, 1869-1875.
25. NEWSTEAD C, BABOOLAL K. Phase III prospective, randomised study to compare conversion
from calcineurin inhibitors to sirolimus versus standard therapy for twelve months in esta-
INHIBITEURS DE
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
141
blished renal allograft recipients with mild to moderate renal insufficiency. Transplantation,
2006, 82 (1 Suppl 2).
SCHENA F, VITKO S, WALI R et al. Efficacy and safety of conversion from calcineurin inhibitors
to sirolimus versus continued use of calcineurin inhibitors in renal allograft recipients : 18-month
results from a randomized, open-label comparative trial. Transplantation, 2006, 82 (1 Suppl 2).
BRENNAN D, PUSSELL B, NANNI G et al. Determinants of proteinuria after conversion from calcineurin inhibitor – to sirolimus-based immunosuppression : results from the multicenter convert
trial. Transplantation, 2006, 82 (1 Suppl 2).
SARBASSOV DD, ALI SM, SABATINI DM. Growing roles for the mTOR pathway. Curr Opin Cell
Biol, 2005, 17, 596-603.
KAUFFMAN HM, CHERIKH WS, MCBRIDE MA et al. Post-transplant de novo malignancies in renal
transplant recipients : the past and present. Transpl Int, 2006, 19, 607-620.
STALLONE G, SCHENA A, INFANTE B et al. Sirolimus for Kaposi’s sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med, 2005, 352, 1317-1323.
LEBBE C, EUVRARD S, BARROU B et al. Sirolimus conversion for patients with posttransplant
Kaposi’s sarcoma. Am J Transplant, 2006, 6, 2164-2168.
LETAVERNIER E, PE’RALDI MN, PARIENTE A et al. Proteinuria following a switch from calcineurin
inhibitors to sirolimus. Transplantation, 2005, 80, 1198-1203.
MORELON E, STERN M, ISRAEL-BIET D et al. Characteristics of sirolimus-associated interstitial pneumonitis in renal transplant patients. Transplantation, 2001, 72, 787-790.
MORELON E, STERN M, KREIS H. Interstitial pneumonitis associated with sirolimus therapy in renaltransplant recipients. N Engl J Med, 2000, 343, 225-226.
REHM B, KELLER F, MAYER J et al. Resolution of sirolimus-induced pneumonitis after conversion
to everolimus. Transplant Proc, 2006, 38, 711-713.
KENERSON H, DUNDON TA, YEUNG RS. Effects of rapamycin in the Eker rat model of tuberous
sclerosis complex. Pediatr Res, 2005, 57, 67-75.
LEE L, SUDENTAS P, DONOHUE B et al. Efficacy of a rapamycin analog (CCI-779) and IFN-gamma
in tuberous sclerosis mouse models. Genes Chromosomes Cancer, 2005, 42, 213-227.
BISSLER J, MCCORMACK F, YOUNG L et al. Efficacy and safety of sirolimus for angiomyolipomata
in patients with tuberous sclerosis complex and lymphangioleiomyomatosis. In San Diego, American Society of Nephrology, 2006.
KLEYMENOVA E, IBRAGHIMOV-BESKROVNAYA O, KUGOH H et al. Tuberin-dependent membrane
localization of polycystin-1 : a functional link between polycystic kidney disease and the TSC2
tumor suppressor gene. Mol Cell, 2001, 7, 823-832.
SHILLINGFORD JM, MURCIA NS, LARSON CH et al. The mTOR pathway is regulated by polycystin-1,
and its inhibition reverses renal cystogenesis in polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci
USA, 2006, 103, 5466-5471.
WAHL PR, SERRA AL, LE HIR M et al. Inhibition of mTOR with sirolimus slows disease progression
in Han : SPRD rats with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Nephrol Dial
Transplant, 2006, 21, 598-604.
TAO Y, KIM J, SCHRIER RW et al. Rapamycin markedly slows disease progression in a rat model
of polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 46-51.

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