Sclérose Tubéreuse de Bourneville : lien entre mTOR, autophagie et

Sclérose Tubéreuse de Bourneville : lien entre
mTOR, autophagie et YAP dans la croissance
pathologique
Au XIX siècle, le Docteur Bourneville fut le premier à observer des
lésions en forme de tuber dans les cerveaux d’enfants atteints
d’épilepsie ou autisme. La Sclérose Tubéreuse de Bourneville
(TSC), maladie génétique, est caractérisée par des tumeurs
bénignes (hamartomes) qui peuvent atteindre d’autres organes
tels le rein, la peau, le poumon, le cœur. Les gènes mutés Tsc1 et
Tsc2, responsables de la maladie, codent pour des protéines
suppresseurs de tumeurs. Les progrès de la génétique et de la
biologie moléculaire ont permis la démonstration du rôle clé de la
protéine kinase mTOR (« mammalian Target Of Rapamycin ») dans le développement de ces lésions et
l’autorisation à utiliser des inhibiteurs de mTOR, la rapamycine et ses dérivés, en thérapie.
Si la rapamycine a permis une amélioration considérable dans la prise en charge de la maladie pour la majorité
des patients, elle n’est pas efficace pour la totalité. De plus, son effet est réversible : les lésions peuvent reprendre
leur croissance pathologique après arrêt du traitement. Peut-on envisager d’autres traitements, possiblement en
combinaison avec la rapamycine, plus efficaces et mieux tolérés, surtout lors de protocoles longs ? Comment se
développent certains hamartomes typiques de la Sclérose Tubéreuse de Bourneville à l’origine encore bien
mystérieuse, tels les angiomyolipomes, les lymphangioleiomyomatoses, les SEGAs (« subependymal giant cell
astrocytomas »), qui contiennent plusieurs types cellulaires ? Comment mTOR va promouvoir la croissance
pathologique des lésions ?
L’équipe Inserm/Université Paris Descartes, dirigée par Mario Pende à l’Institut Necker Enfants Malades (INEM,
Paris), a dans un premier temps créé un modèle animal qui se rapproche du développement de la maladie chez
l’enfant par une délétion mosaïque chez la souris du gène Tsc1 au cours du développement embryonnaire. Cela a
permis d’obtenir des animaux développant un large spectre de lésions dans plusieurs organes, avec des
similitudes importantes à la maladie chez l’enfant. En particulier, pour la première fois un type cellulaire à l’origine
des angiomyolipomes et lymphangioleiomyomatoses a été observé dans un modèle animal. La voie était ainsi
ouverte à des essais précliniques et à des études fonctionnelles.
Les travaux menés par l’équipe de recherche ont permis de démontrer que mTOR dans les angiomyolipomes et
lymphangioleiomyomatoses permet l’accumulation d’une protéine, nommé YAP, qui est normalement dégradée par
l’autophagie ou par le protéasome en fonction de l’état physiologique. YAP est une protéine bien connue en
développement et cancérologie, car elle favorise la prolifération et la survie cellulaire en contrôlant la transcription
génique. Il est important de la dégrader pour empêcher une croissance tissulaire anormale. Enfin, une cible de
mTOR dans la croissance pathologique de la TSC a été trouvée.
Ces recherches pourraient ouvrir des pistes thérapeutiques grâce à une meilleure connaissance sur la biologie de
YAP et les possibilités d’inhiber son activité par des moyens pharmacologiques. Des médicaments comme les
statines, les antagonistes aux récepteurs à l’angiotensine et adrénergiques ont des activités intéressantes contre
YAP. De façon très intéressante, quelques études suggèrent une efficacité de ces médicaments dans le traitement
de la TSC. Une nouvelle panoplie de médicaments va donc être testée dans un futur proche d’abord sur des
modèles précliniques adéquats de la maladie TSC.
Réferences
Liang N., Zhang C., Dill P., Panasyuk G., Pion D., Koka V., Gallazzini M., Olson E.N., Lam H., Henske E.P., Dong
Z., Apte U., Pallet N., Johnson R.L., Terzi F., Kwiatkowski D.J., Scoazec J-Y., Martignoni G., Pende M. (2014)
Regulation of YAP by mTOR and autophagy reveals a therapeutic target of tuberous sclerosis complex. J Exp
Med. 211, 2249-2263. doi: 10.1084/jem.20140341.
Légende figure
La demi-vie de YAP est étroitement contrôlée par les signaux mécaniques et nutritifs. Cette régulation est altérée
dans des pathologies telles la Sclérose Tubéreuse de Bourneville.
Les recherches ont été financées par l’Association Sclérose Tubéreuse de Bourneville (ASTB), l’Institut National
contre le Cancer (INCa) et l’Europe (ERC-European Research Council).
Contact chercheur
Mario Pende
Inserm U1151 (Inserm / Université Paris Descartes)
Tél. : 01 72 60 63 86 – Portable : 06 32 83 18 39