L`introduction de la culture rapide dans l`algorithme de diagnostic de

INT J TUBERC LUNG DIS 18(5):514–546
© 2014 The Union
L’introduction de la culture rapide dans l’algorithme de diagnostic
de la tuberculose à frottis négatif est-elle rentable?
*
*
†
‡
§
#
N. Yakhelef, M. Audibert, F. Varaine, J. Chakaya, J. Sitienei, H. Huerga, M. Bonnet
#
*
Centre d’études et de recherche sur le Développement International, Centre National de la Recherche Scientifique, Université
d’Auvergne, Clermont-Ferrand, †Médecins Sans Frontières, Paris, France; ‡Recherche sur les maladies respiratoires, Kenya
Medical Research Institute, Nairobi, §Programme National de lutte contre la lèpre et la TB, Nairobi, Kenya; #Epicentre, Paris,
France
________________________________________________________________________________RÉSUMÉ
CONTEXTE : En 2007, l’Organisation Mondiale de la Santé a recommandé la réalisation de la culture rapide de Mycobacterium tuberculosis dans l'algorithme de diagnostic de la tuberculose (TB) pulmonaire à frottis négatif.
OBJECTIF : Evaluer le rapport coût-efficacité de l'introduction d'une méthode de culture non commerciale rapide (culture
sur milieu agar en fine couche, TLA) et de la culture de Löwenstein-Jensen pour diagnostiquer la TB chez les patients à frottis négatif dans un hôpital de district au Kenya.
SCHÉMA : Les résultats d’efficacité (nombre de vrais cas de TB traités) ont été obtenus à partir d'une étude prospective
évaluant l'efficacité d'un algorithme clinique et radiologique (conventionnel) contre un algorithme alternatif (conventionnel
plus culture M. tuberculosis) chez 380 patients avec suspicion de TB à frottis négatif. Les coûts de chaque algorithme ont été
calculés en utilisant la méthode de la micro-évaluation des coûts ou « basée sur les ingrédients ». Nous avons ensuite comparé
le coût et l'efficacité des algorithmes conventionnel et conventionnel + culture, et estimé le rapport différentiel coût-résultats.
RÉSULTATS : Les coûts des algorithmes conventionnel et conventionnel + culture étaient respectivement de 39,5€ et 144€
par patient suspect de TB à frottis négatif. Les coûts par cas de TB confirmée et traitée étaient 452€ et 913€, respectivement.
L’algorithme basé sur la culture a permis de diagnostiquer et traiter 27 patients en plus pour un coût supplémentaire de
1477€ par patient.
CONCLUSION : Malgré l'augmentation du nombre de patients traités grâce à la culture, le coût relativement élevé de
l’introduction de la culture dans l’algorithme diagnostique de la TB en limite son application pour les pays à ressources limitées.
MOTS CLES : évaluation économique ; tuberculose pulmonaire à frottis négatif ; diagnostic de TB ; évaluation des techniques de
santé
LA TUBERCULOSE (TB) est la première cause de
décès parmi les personnes vivant avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH),1 et elle perpétue la
pauvreté et les inégalités dans les pays à faible revenu.2–4 En 2010, 8,8 millions de nouveaux cas de TB ont
été déclarés dans le monde dont 350 000 étaient VIH
positifs.5 Au Kenya, la prévalence du VIH/SIDA (Syndrome d'immunodéficience acquise) a été de 6,3% en
2008–2009,6 même si cette moyenne nationale masque
d’énormes disparités : la prévalence a par exemple été
de 13,9% dans le district de Homa Bay où Médecins
Sans Frontières (MSF) a prodigué ses services depuis
1996. Dans l’hôpital de district de Homa Bay, 68% des
cas suspects de TB concernent des patients VIH positifs.7
La microscopie a une sensibilité faible (~50%)
comparée au standard de référence qu’est la culture de
Mycobacterium tuberculosis.8 Cette sensibilité est
même plus basse chez les patients infectés par le
VIH.9–11 En 2007, l’Organisation Mondiale de la Santé
(OMS) a revu ses algorithmes de diagnostic des patients à frottis négatif et a recommandé la culture de M.
tuberculosis quand elle est disponible, ainsi qu'une
radiographie pulmonaire précoce et systématique
(RP).12 Cependant la culture nécessite un haut niveau
d’infrastructure de laboratoire, du personnel très qualifié et un respect scrupuleux des règles de sécurité.12 En
raison de l’accès très faible à la culture de M. tuberculosis dans les contextes de ressources limitées, les patients suspects de TB à frottis négatif sont généralement diagnostiqués sur la base d’un examen clinique,
d’une RP et de l’absence de réponse à un traitement
antibiotique ciblant une pneumonie bactérienne.13 Mais
ces algorithmes de diagnostic sont insuffisants et amènent à manquer des diagnostics de TB vraie et à traiter
inutilement des malades non TB.14
La culture en milieu liquide sur tube d’indicateur de
croissance des mycobactéries (MGIT) est la méthode la
plus sensible ; mais elle est coûteuse et pose plus de
problèmes de sécurité que la culture en milieu solide.14
Les alternatives non-commerciales comme la culture
sur milieu agar en fine couche (TLA),15 sont basées sur
l’observation microscopique de M. tuberculosis en
milieu agar. La sensibilité est proche de celle de la
méthode classique de Löwenstein-Jensen (LJ), mais le
diagnostic est plus rapide (10–15 jours contre 30–40
jours pour LJ).16–19 Pour améliorer le diagnostic de la
TB dans le district de Homa Bay, MSF a introduit les
méthodes de culture TLA et LJ dans le laboratoire de
Auteur pour correspondance : Nadia Yakhelef, Health Economics, Centre d'Etudes et de Recherches sur le Développement International, 10 rue Nadaud, Clermont-Ferrand 63000, France. Tel: (+33) 629 417 731. Fax: (+33) 473 177 418. e-mail: [email protected]
[Traduction de l’article : « Is introducing rapid culture into the diagnostic algorithm of smear-negative tuberculosis cost-effective? »
Int J Tuberc Lung Dis 2014 ; 18(5) : 541–546. http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.13.0630]
2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
l’hôpital de district.20 Dans ce contexte, le délai médian
de positivité est de 15 jours (intervalle interquartile
[IQR] 11–21) pour TLA et de 23 jours (IQR 18–32)
pour LJ.7 Cette étude évalue si l’introduction des méthodes de culture rapides non-commerciales TLA et LJ
est rentable pour mettre en route le traitement chez des
patients qui ont une véritable TB pulmonaire à frottis
négatif.
MÉTHODES
Algorithmes de diagnostic
Nous avons comparé l’algorithme de diagnostic conventionnel —basé sur des arguments cliniques, des
aspects radiologiques et un essai de traitement antibiotique- avec un algorithme basé sur la culture— utilisant
les cultures TLA et LJ en plus de l’algorithme conventionnel (Figure en annexe). Les deux algorithmes de
diagnostic incluaient plusieurs étapes, après lesquelles
certains patients pouvaient débuter le traitement antituberculeux.
Dans l’algorithme conventionnel, les patients ayant
une RP et/ou un examen clinique suggestif de TB ont
mis en route le traitement antituberculeux (Bloc A).
Dans les autres cas, ils ont reçu un traitement antibiotique d’essai (amoxicilline, 1 g trois fois par jour) pendant 5 jours, suivi d’un deuxième examen clinique et
d’un examen microscopique des crachats. La décision
de commencer ou pas le traitement antituberculeux a
été prise par le clinicien (Bloc B), qui a pu prescrire un
deuxième traitement antibiotique et réaliser un troisième examen clinique (Bloc C).
Dans l’algorithme basé sur la culture, celle-ci a été
introduite à partir du Bloc A pour chaque patient. Si la
culture était positive et que le patient n’avait pas encore
débuté le traitement antituberculeux, il a été localisé
pour mettre en route le traitement. Le reste du processus de prise en charge a été le même que dans
l’algorithme conventionnel (Figure en annexe).
Approbation éthique
Le protocole a été approuvé par le comité d’éthique de
l’Institut de recherche médicale du Kenya et le comité
d’éthique du Comité de Protection des Personnes, à
Saint-Germain-en-Laye, France. Avant leur enrôlement
dans l’étude, un consentement informé écrit a été obtenu de tous les participants à l’étude et des responsables
des participants mineurs. Le formulaire de consentement informé a été approuvé par le comité d’éthique.
Population d’étude
L’étude a inclus 380 patients âgés de 2 à 15 ans vivant
dans un rayon de 10 km de l’hôpital, avec une toux
d’au moins 2 semaines et 2 frottis négatifs. Deux
échantillons de crachats par patient ont été recueillis
pour des cultures TLA et LJ.
Estimation du coût
Le recueil de données sur le site a commencé en 2011
et a couvert la période de septembre 2009 à février
2011. L’analyse de coût a été réalisée uniquement
selon la perspective de l’hôpital de district et n’a pas
inclus le coût pour les patients. Le coût par patient a été
estimé pour chaque bloc de chaque algorithme. Le
nombre de patients de chaque bloc de l’algorithme
conventionnel et de l’algorithme basé sur la culture a
été obtenu à partir de l’étude prospective (Figure en
annexe). Les coûts, à la fois directs (par exemple les
ressources utilisées par le service de diagnostic de TB)
et conjoints (partagés par plusieurs services), incluaient
la fois les coûts variables et fixes (dépréciation de
l’équipement et des infrastructures) ; cependant, les
coûts liés à l’infrastructure du laboratoire encourus
avant l’introduction des méthodes de culture ont été
exclus. Les estimations des coûts variables ont été
basées sur les dépenses déterminées a posteriori à partir
des quantités réellement utilisées (consommables,
carburant, médicaments, temps de travail réel) et à
partir des prix du marché kenyan en 2009, avec un taux
de conversion de 108,70 KES (shilling kenyan) pour 1€
(www.fxtop.com). Les coûts conjoints ont été calculés
en fonction de clés de répartition.
Les coûts liés au personnel (cliniciens, infirmiers,
techniciens de laboratoire) ont été calculés soit en multipliant le temps consacré à une activité par le coût
d’une unité de temps de travail (minute) ou en fonction
du nombre moyen de patients par jour. Le temps de
travail des techniciens de laboratoire en charge de la
culture n’a pas été facile à calculer ; c’est pourquoi
nous avons adopté l’approche de productivité.21 En
2009, 1195 cultures ont été préparées au laboratoire,
équivalant à une moyenne de deux patients testés par
jour (avec deux échantillons par patient) pour chacun
des trois techniciens de laboratoire. Le coût unitaire des
superviseurs et des agents de maintenance a été calculé
en divisant leurs salaires par le nombre total de cultures. Le coût unitaire de la personne en charge de la
recherche des patients a été estimé en divisant son
salaire par le nombre de personnes recherchées pendant
la période d’étude. Pour le suivi du traitement antituberculeux, les patients ont bénéficié de consultations
hebdomadaires de soins (6 minutes) pendant les 2 premiers mois, puis de consultations mensuelles pendant
les 4 derniers mois. Pour les patients VIH positifs suspects de TB à frottis négatif (68%) ,7 il y a eu des consultations médicales supplémentaires (15 minutes)
toutes les deux semaines pendant les 2 premiers mois et
ensuite une fois par mois.
Les coûts en matériel et fournitures ont inclus le
coût du traitement, la RP et l’équipement de laboratoire. Les coûts du premier (0,87€) et du deuxième
(4,4€) traitement antibiotique et du traitement antituberculeux (22€ pour un protocole de 6 mois à base de
rifampicine) ont été basés sur un forfait estimé par
MSF. Le coût de la RP a été basé sur un forfait de
1,84€ par radio. Le coût du petit équipement et des
fournitures pour la microscopie (0,442€ par lame) a été
basé sur une étude précédente au Kenya.22 Pour la
culture, le coût de l’équipement et des fournitures ont
inclus tous les consommables médicaux (autoclave,
pipettes, etc.), les consommables non-médicaux (allume-gaz, lampe, évier, etc.) et les réactifs.
Le laboratoire de culture partageait le traitement
des eaux usées et des déchets avec le reste de l'hôpital.
Pour les frais de fonctionnement, nous avons alloué
Coût-efficacité du diagnostic de la TB
4,06% des dépenses totales au laboratoire de culture,
en utilisant sa surface comme élément d’allocation. Les
coûts d’investissement ont inclus les équipements médicaux et non médicaux et la dépréciation du véhicule
utilisé. Pour les coûts fixes conjoints, la clé de répartition a été la proportion de l’activité consacrée au diagnostic de la TB au sein de l’activité totale de l’hôpital.
Ils ont été alloués à trois services : 10,5% pour la microscopie, 59,5% pour l’équipement de laboratoire ou
le laboratoire de culture et 30% pour le laboratoire
général. En se basant sur la nomenclature utilisée par la
ville de Lyon,23 l’estimation de la durée
d’amortissement est de 10 ans pour l’équipement de
laboratoire, de 15 ans pour la climatisation, de 7 ans
pour les réfrigérateurs, de 25 ans pour les bâtiments et
de 3 ans pour les motos.
Le coût total a été estimé en additionnant le coût de
toutes les catégories listées ci-dessus selon leurs utilisations respectives dans les algorithmes conventionnel et
basé sur la culture.
Critères d’efficacité
Le critère d’efficacité (cas dépistés et traités) a été
obtenu à partir de l’étude prospective de Huerga et al.
réalisée entre septembre 2009 et février 2011.7
L’utilisation de cet indicateur au lieu des années de vie
ajustées sur la qualité (QALY) est justifiée car les 2
algorithmes ont été analysés dans la même cohorte.24 A
cause des délais d’obtention des résultats de la culture,
l’efficacité de l’algorithme conventionnel a été indépendamment évaluée chez les mêmes patients sans
tenir compte de la décision thérapeutique, basée sur les
résultats de la culture, et a été estimée en utilisant les
résultats de la culture pour l’algorithme basé sur la
culture (Figure en annexe).
Evaluation économique
L’efficience du diagnostic par la culture TLA/LJ a été
estimée en calculant le ratio coût/efficacité incrémentiel (ICER) pour l’utilisation de TLA/LJ en plus de
l’algorithme conventionnel, comparé à l’algorithme
conventionnel (coût (culture) – coût/(résultat (culture)
– résultat).25 Il y a eu 33 patients dans le bloc de
l’algorithme conventionnel, comparé à 60 patients dans
le bloc de l’algorithme basé sur la culture. Comme
l’étude était prospective, tous les patients positifs pour
M. tuberculosis ont été retrouvés. Nous avons également estimé les économies potentielles (par exemple
coût du traitement x nombre de patients M. tuberculosis-négatifs traités) liées à l’arrêt du traitement antituberculeux des personnes à culture négative. L’analyse
de sensibilité univariée a été réalisée sur les 1 680 cas
suspects de TB (le nombre total de patients dépistés
dans le laboratoire de Homa Bay en 2009) et sur la
proportion de vrais cas de TB identifiés par
l’algorithme basé sur la culture et qui ont débuté le
traitement après avoir été dépistés. Cette proportion a
été de 100% dans les conditions de l’étude, mais
proche de 75% dans des conditions de programme.7
Nous avons utilisé des taux de couverture du dépistage
de 75% et 50% pour l’analyse de sensibilité.
Les seuils de coût-efficacité recommandés dans la
littérature26 se réfèrent au coût par QALY qui déborde
le cadre de cette étude. C’est pour cette raison que nous
n’avons pas utilisé de seuil, mais seulement comparé
l’ICER des deux algorithmes.
RÉSULTATS
Un total de 380 patients suspects de TB à frottis négatif
(âge médian 34 ans, 65% de femmes, 64% infectés par
le VIH) ont été inclus dans l’étude.7 Après le premier
examen clinique et la RP, 66 patients ont été traités
pour TB et 314 ont reçu un traitement antibiotique.
Parmi ces derniers, 55 ont débuté un traitement antituberculeux basé sur les résultats de la clinique et de la
microscopie, 2 ont initié le traitement en se basant sur
un résultat de culture positive disponible tôt, 232 ont
été considérés comme TB-négatifs et sont sortis de
l'hôpital et 24 patients ont reçu un deuxième traitement
antibiotique (Figure en annexe). Au total, 25 patients à
culture positive ont démarré leur traitement après le
dépistage (Figure en annexe).
Les détails du coût sont présentés en annexe (Tableaux A.1 et A.2). Le coût total des soins pour les 380
patients suspects de TB à frottis négatif a été respectivement de 15.917€ et de 53.586€ avec les algorithmes
Tableau 1 Coût-efficacité du dépistage de suspects de TB à frottis négatif avec et sans culture TLA/LJ
Algorithmes de diagnostic
A1 algorithme sans culture TLA/LJ (n = 380)
A2 algorithme avec culture TLA/LJ, 100% de couverture de
dépistage (n = 380)
A2’ algorithme avec culture TLA/LJ, 75% de couverture de
dépistage (n = 380)
A2’’ algorithme avec culture TLA/LJ, 50% de couverture de
dépistage (n = 380)
A3 algorithme sans culture TLA/LJ (n = 1680)
A4 algorithme avec culture TLA/LJ, 100% de couverture de
dépistage (n = 1680)
A4’ algorithme avec culture TLA/LJ, 75% de couverture de
dépistage (n = 1680)
A4’’ algorithme avec culture TLA/LJ, 50% de couverture de
dépistage (n = 1680)
3
Efficacité
(cas
dépistés
et traités)
CER
14.917
33
452
54.807
60
913,3
53.586
52
1.030,5
52.374
66.881
45
146
1.163,9
451,2
200.287
265
755,8
195.309
230
849,2
183.396
199
921,6
Coût
Euros
Coût après économies dues aux
cultures de TB
négatives
Euros
Nouveau
CER
48.464
807,7
171.995
649
TB = tuberculose ; TLA = agar en fine couche ; LJ = Löwenstein-Jensen ; CER = ratio coût-efficacité.
4 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Tableau 2
Algorithme
A1
A2
A2’
A2"
A3
A4
A4’
A4"
Ratio de coût/efficacité incrémentiel
Coût
Euros (C)
14.917
54.807
53.586
52.374
65.881
200.287
195.307
183.396
Cas dépistés
et traités
(E)
33
60
52
45
146
265
230
199
ΔC
14.917
39.890
38.669
37.457
65.881
134.406
129.428
117.515
ΔE
33
27
19
12
146
119
84
53
ICER
452
1.477,4
2.035,2
3.121,4
451,2
1.129,5
1.540,8
2.217,3
Coût après économies dues aux
patients TB négatifs
Nouveau ΔC
Nouveau
ICER
48.464
33.547
1.242,4
171.995
106.114
891,7
TB = tuberculose ; ICER = rapport coût-efficacité ; A = algorithme.
conventionnel et basé sur la culture. Dans l’algorithme
conventionnel, les coûts principaux ont été les ressources humaines (72,6 %), suivies par les médicaments antituberculeux (17,6 %). La RP n’a représenté
que 4,7 % du coût total. Avec l’algorithme basé sur la
culture, les coûts en ressources humaines ont représenté seulement 39,4 % de l’ensemble alors que le coût du
matériel et des fournitures en a constitué presque la
moitié (42,9 %). Le coût moyen par patient suspect de
TB à frottis négatif dépisté a été respectivement de
39,5€ et de 144,2€ pour les algorithmes conventionnel
et basé sur la culture. Le coût par cas de TB réel débutant un traitement a été de 452€ en utilisant l’algorithme conventionnel comparé à 913,3 € avec l’algorithme
basé sur la culture (Tableau 1). Comme le montre
l’ICER, l’utilisation de la culture amenant à un traitement antituberculeux dans de vrais cas de TB supplémentaires (c'est-à-dire qu’ils n’auraient pas été traités
en utilisant l’algorithme conventionnel) a représenté un
coût supplémentaire de 39 890€, équivalant à 1477,4€
par nouveau cas vrai de TB démarrant un traitement
(Tableau 2).
En se basant sur 75% et 50% des patients à culture
positive mis avec succès sous traitement antituberculeux après dépistage, le coût moyen par patient dépisté
a été de 141€ et de 137,8 €, respectivement. L’ICER
indique que le coût par nouveau vrai cas de TB mis
sous traitement antituberculeux a été de 2 035€ pour
une couverture de la recherche de 75% et de 3 121€
pour une couverture de recherche de 50% (Tableau 2).
Quand le nombre de patients est passé à 1680, le
coût moyen par patient dépisté avec l’algorithme conventionnel a été de 39,2€ (Tableau A.1 en annexe).
Avec l’algorithme basé sur la culture et des couvertures
de recherche de 100%, 75% et 50%, le coût moyen par
patient dépisté a été respectivement de 119,2 €, 116,2€
et 109,1€ (Tableaux A.1 et A.2 en annexe). L’ICER par
nouveau vrai cas de TB mis sous traitement a été de
1129,5€, 1540,8€ et 2217,3€ avec une couverture de
dépistage de respectivement 100%, 75% et 50% (Tableau 2).
DISCUSSION
L’introduction de la culture dans l’algorithme conventionnel contribue à une augmentation des coûts du
dépistage des TB à frottis négatif. La culture requiert
un équipement onéreux et de nombreuses fournitures
alors que l’algorithme conventionnel dépend surtout
des ressources humaines. L’analyse de sensibilité a
montré que le ratio coût-efficacité de l’algorithme de
culture s’améliore si nous quadruplons (selon la disponibilité des ressources de laboratoire) le nombre de
patients soumis au dépistage, quel que soit le taux de
couverture du dépistage. Le coût supplémentaire par
vrai cas de TB mis sous traitement avec un taux de
dépistage de 100% n’est pas excessif (1477€) comparé
au coût moyen (913€); ceci reste vrai quand le taux de
dépistage tombe à 75%. En l’absence d’un seuil de
référence, ce coût pourrait représenter la volonté de la
communauté de payer pour sauver une vie de plus.
L’enjeu est de savoir si la communauté est prête à
payer près de 40% de plus que le coût moyen. En outre,
cela pourrait nécessiter une analyse d’impact budgétaire. Le coût total du diagnostic d’une TB présumée à
frottis négatif a augmenté de 14.917€ (sans culture) à
54.807€ (avec culture), ce qui nécessiterait de multiplier le montant des ressources financières par 3,5 ou 4.
L’adoption au niveau national de l’algorithme révisé de l’OMS en 2007 nécessiterait la création de plusieurs laboratoires avec une infrastructure de haut niveau et du personnel bien formé.12 Il est donc important
de d'abord s’assurer que l’introduction de la culture est
en accord avec la pérennité et l’accessibilité financières
à moyen et à long terme.
Les études de coût-efficacité des algorithmes de
diagnostic de la TB incluant des méthodes de culture
dans des pays aux ressources limitées sont assez
rares,15 et nous n’en connaissons aucune relative au
TLA. Plus encore, les comparaisons sont difficiles car
les études n’évaluent pas toujours les mêmes résultats
en termes d’efficacité.27 Dans une étude réalisée en
Zambie, Mueller et al. ont trouvé un coût par cas détecté de 134€ avec une culture sur MGIT et de 231€ sur
LJ;28 pour les patients suspects de TB à frottis négatif,
le coût était de 413€ avec MGIT. Une étude réalisée
dans trois endroits (Inde, Ouganda et Afrique du Sud) a
abouti à un coût par cas détecté avec Xpert® MTB/RIF
(Cepheid, Sunnyvale, CA, Etats-Unis) de 109€ en Inde,
de 99,5€ en Afrique du Sud et de 109€ en Ouganda.29
Ces coûts sont inférieurs à nos estimations, mais leur
hypothèse de base a été différente (sans RP) et les
comparaisons sont difficiles.
L’utilisation de la culture a contribué à permettre à
27 patients de mettre en route leur traitement (45% de
tous les patients avec TB confirmée) qui avaient été
manqués par le diagnostic clinique radiologique. Ce-
Coût-efficacité du diagnostic de la TB
pendant, sauf dans deux cas (Figure en annexe), la
culture de M. tuberculosis a requis un dépistage effectif
des patients à culture positive. Le délai d’obtention des
résultats de la culture limite leur impact sur la décision
thérapeutique. En dépit de cultures de M. tuberculosis
négatives, 78 patients ont été mis au traitement en se
basant sur des arguments cliniques et radiologiques. Le
recours à la culture de M. tuberculosis n’a pas réduit le
nombre de patients traités à tort sur des arguments
cliniques et radiologiques puisque le traitement antituberculeux d’épreuve n’a pas été arrêté en dépit des
résultats négatifs de la culture, en accord avec les directives nationales. Certains patients auraient pu bénéficier de l’arrêt du traitement. Cependant, sachant que M.
tuberculosis est un standard de référence de TB imparfait- car les patients atteints de TB active peuvent avoir
une culture négative, dans un contexte de ressources
limitées, il pourrait être difficile de décider quel patient
doit arrêter son traitement empirique, surtout si la réponse clinique du patient est bonne. L’impact de résultats négatifs de la culture sur la prise en charge des
patients initiés empiriquement à un traitement antituberculeux mérite de plus amples recherches. Si les
résultats de la culture étaient plus rapides, le coût aurait
été réduit de 6 343€ pour 380 patients de la cohorte. Le
coût-efficacité aurait été amélioré de 913,3€ à 807,7€
(Tableau 1) et l’ICER de 1477,4€ à 1242,4€ (Tableau
2). Avec un nombre de patients augmenté à 1 680,
l’économie aurait été de 28 292€, le ratio de coûtefficacité passerait à 649€ au lieu de 755,8€ et donc
l’ICER serait de 891,7€ au lieu de 1129,5€.
Un test de même sensibilité que la culture, mais
beaucoup plus rapide serait plus rentable. Parmi les
tests actuellement disponibles, l’Xpert est le plus
proche de cet idéal avec une sensibilité de 70% chez les
suspects de TB à frottis négatif comparée à la culture et
les résultats sont disponibles en 2 h.30 Ce test a également l’avantage de requérir une infrastructure et une
expertise similaires à celles requises par la microscopie.31
CONCLUSION
Cette étude est l’une des rares à documenter le coûtefficacité d’un algorithme de diagnostic de la TB pulmonaire à frottis négatif recourant à la culture rapide
pour M. tuberculosis dans un hôpital de district situé
dans une zone de prévalence élevée du VIH et de ressources limitées. Utiliser TLA/LJ en plus de
l’algorithme conventionnel a augmenté le coût, mais le
coût-efficacité pourrait s’améliorer si le nombre de
patients dépistés augmentait. La décision d’adopter la
culture rapide de M. tuberculosis dépend de la volonté
du gouvernement/de la communauté de payer pour
cela.
Remerciements
Cette recherche a été soutenue par Médecins Sans Frontières.
Le sponsor n’a pas été impliqué dans la conception de
l’étude, le recueil, l’analyse et l’interprétation des données, la
rédaction du manuscrit, ou dans la décision de soumettre le
manuscrit pour sa publication.
Conflit d’intérêt : pas de conflit déclaré.
5
Références
1
World Health Organization. Guidelines for intensified
tuberculosis case finding and isoniazid preventive therapy for people living with HIV in resource constrained
settings. Geneva, Switzerland: WHO, 2011.
2
Whalen C C, Nsubuga P, Okwera A, et al. Impact of
pulmonary tuberculosis on survival of HIV-infected
adults: a prospective epidemiologic study in Uganda.
AIDS Rev 2000; 14: 1219-1228.
3
Collins K R, Quiňonoes-Mateu M E, Toossi Z, Arts E J.
Impact of tuberculosis on HIV-1 replication, diversity,
and disease progression. AIDS Rev 2002; 4: 165-176.
4
Corbett E L, Watt C J, Walker N, et al. The growing
burden of tuberculosis global trends and interactions
with the HIV epidemic. Arch Intern Med 2003; 163:
1009-1021.
5
World Health Organization. Global tuberculosis control
report, 2012. WHO/HTM/TB/2012.6. Geneva, Switzerland: WHO, 2012.
6
Kenya National Bureau of Statistics & ICF Macro.
Kenya Demographic and Health Survey 2008-09. Calverton, MD, USA: KNBS & ICF Macro, 2010: pp 214.
7
Huerga H, Varaine F, Okwaro E, et al. Performance of
the 2007 WHO algorithm to diagnose smear-negative
pulmonary tuberculosis in a HIV prevalent setting.
PLOS ONE 2012; e51336.
8
Nour M M N, Saeed E M A, Ahmed Z Z S A, El Nageeb
S S. Specificity of sputum smear compared to culture in
diagnosis of pulmonary tuberculosis. World J Med Sci
2011; 6: 121-125.
9
Getahun H, Harrington M, O' Brien R, Nunn P. Diagnosis of smear-negative pulmonary tuberculosis in people
with HIV infection or AIDS in resource-constrained settings: informing urgent policy changes. Lancet 2007;
369: 2042-2049.
10 Cain K P, McCarthy K D, Heilig C M, et al. An algorithm for tuberculosis screening and diagnosis in people
with HIV. N Engl J Med 2010; 362: 707-716.
11 Cattamanchi A, Davis J L, Worodria W, et al. Sensitivity and specificity of fluorescence microscopy for diagnosing pulmonary tuberculosis in a high HIV prevalence
setting. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 13: 1130-1136.
12 World Health Organization. World Health Organization.
Improving the diagnosis and treatment of smearnegative pulmonary and extrapulmonary tuberculosis
among adults and adolescents. Recommendations for
HIV-prevalent and resource-constrained settings.
WHO/HTM/TB/2007.379. WHO /HIV/2007.01. Geneva,
Switzerland:
WHO,
2007.
http://whqlibdoc.who.int/hq/2007/WHO_HTM_TB_200
7.379_eng.pdf. Accessed March 2014.
13 Davis J L, Worodria W, Kisembo H, et al. Clinical and
radiographic factors do not accurately diagnose smearnegative tuberculosis in HIV-infected in-patients in
Uganda: a cross-sectional study. PLOS ONE 2010; 5:
e9859.
14 Bonnet M. New diagnostic tests for tuberculosis in
southern countries: from theory to practice in Southern
Countries. Rev Mal Respir 2011; 28: 1310-1321.
15 World Health Organization. Non-commercial culture
and drug susceptibility testing method for screening of
patients at risk of multidrug-resistant tuberculosis: a systematic
review
and
meta-analysis.
WHO/HTM/TB/2011.9. Geneva, Switzerland: WHO,
2007.
16 Robledo J A, Mejía G I, Morcillo N, et al. Evaluation of
a rapid culture method for tuberculosis diagnosis: a Latin multi-center study. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 10:
613-619.
6 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
17 Leung E, Minion J, Benedetti A, Pai M, Menzies D.
Microcolony culture techniques for tuberculosis diagnosis: a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis 2012;
16: 16-23.
18 Martin A, Fissette K, Varaine F, Portaels F, Palomino J
C. Thin-layer agar compared to BACTEC MGIT
960 for early detection of Mycobacterium tuberculosis. J
Microbiol Methods 2009; 78: 107-108.
19 Satti L, Ikram A, Abbasi S, Malik N, Mirza I A, Martin
A. Evaluation of thin-layer agar 7H11 for the isolation
of Mycobacterium tuberculosis complex. Int J Tuberc
Lung Dis 2010; 14: 1354-1356.
20 Martin A, Munga Waweru P, Babu Okatch F, et al.
Implementation of the thin-layer agar method for diagnosis of smear-negative pulmonary tuberculosis in a setting with a high prevalence of human immunodeficiency
virus infection in Homa Bay, Kenya. J Clin Microbiol
2009; 47: 2632-2634.
21 Dowdy D W, Lourenço M C, Cavalcante S C, et al.
Impact and cost-effectiveness of culture for tuberculosis
in HIV-infected Brazilian adult. PLOS ONE 2008; 3:
e4057.
22 Bonnet M, Tajahmady A, Hepple P, et al. Added value
of bleach sedimentation microscopy for diagnosis of tuberculosis: a cost-effectiveness study. Int J Tuberc Lung
Dis 2010; 14: 571–577.
23 Centre d'Etudes et de Recherches sur le Développement
International (CERDI). City of Lyon nomenclature.
Clermont-Ferrand,
France:
CERDI,
2007.
www.static.lyon.fr/vld/budget2007/donnees/documentprincipal/A3-nomenclature-biens.pdf Accessed January
2014.
24 Loubière S, Moatti J P. Economic assessment of HCV
screening: make no mistake about your indicators! Gastroenterologie Clinique et Biologique 2004; 5: 458-459.
25 Drummond M E, Sculpher M J, Torrance G W, O’Brien
B J, Stoddart G L. Methods for the economic evaluation
of health care programmes. 3rd ed. Oxford, UK: Oxford
University Press, 2005.
26 National Institute for Health and Clinical Excellence.
Guide to the methods of technology appraisal. London,
UK: NICE, 2008.
27 Dowdy D W, O' Brien M A, Bishai D. Costeffectiveness of a novel diagnostic tools for the diagnosis of tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12:
1021-1029.
28 Mueller D H, Mwenge L, Muyoyeta M, et al. Cost and
cost-effectiveness of tuberculosis culture using solid and
liquid media in a developing country. Int J Tuberc Lung
Dis 2008; 12: 1196-1202.
29 Vassal A, Van Kampen S, Sohn H, et al. Rapid diagnosis of tuberculosis with the Xpert MTB/RIF assay in
high-burden countries: a cost-effectiveness analysis.
PLOS ONE 2011; 8: e1001120.
30 Boehme C C, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance.
N Engl J Med 2010; 363: 1005-1015.
31 Boehme C C, Nicol M P, Nabeta P, et al. Feasibility,
diagnostic accuracy, and effectiveness of decentralised
use of the Xpert MTB/RIF test for diagnosis of tuberculosis and multidrug resistance: a multicentre implementation study. Lancet 2011; 377: 1495-1505.
Coût-efficacité du diagnostic de la TB
7
ANNEXE
Algorithme sans culture = AI
Dépistage
Cheminement thérapeutique
Algorithme avec culture = AI + culture + recherche
Pas inclus (n = 203)
•
pas de critères d’inclusion (n = 197)
•
pas de consentement (n = 6)
Dépistés
(n = 583)
Bloc A = première
consultation +
radio pulmonaire
Culture (n = 380)
Mise en route du traitement TB (n = 66)
• RP suggestive de TB (n = 51)
• Etat clinique grave (n = 15)
Inclus
(n = 380)
Bloc C = troisième consultation
Bloc B = deuxième consultation
Premier traitement antibiotique
(n = 314)
Perdu de vue (n = 1)
Mise en route du traitement TB (n = 55)
• RP suggestive de TB (n = 4)
• Etat clinique grave (n = 1)
• Pas de réponse aux antibiotiques (n = 45)
• Deuxième frottis positif (n = 5)
Consultation
(n = 313)
Résultat de la culture (n = 66)
• Positif (n = 21, 31.8%)
• Négatif (n = 41, 62.1%)
• Non-concluant (n = 4, 6.1%)
Résultat de la culture (n = 1)
• Négatif (n = 1, 100%)
Résultat de la culture (n = 55)
• Positif = (12, 21.8%)
• Négatif = (36, 65.4%)
• Non-concluant = (7, 12.7%)
Mise en route du traitement TB (n = 2)
• Culture TLA positive (n = 2)
et
examen
microscopique
des crachats
(n = 293)
Recherche
Patients retrouvés
= vies sauvées
Sortie
(n = 232)
Deuxième
traitement
antibiotique
(n = 24)
Résultat de la culture (n = 232)
• Positif (n = 23, 9,9%)
• Négatif (n = 191, 82,3%)
• Non-concluant (n = 18, 7,6%)
Décès (n = 1)
Mise en route du traitement (n = 2)
• Pas de réponse aux antibiotiques (n = 2)
Consultation
(n = 23)
Sortie
(n = 21)
Résultat de la culture (n = 21)
• Positif (n = 1, 4.8%)
• Négatif (n = 17, 80.9%)
• Non-concluant (n = 3, 14.3%)
Mise en route du traitement
après localisation (n = 24)
• Culture TLA positive (n = 14)
• Culture LJ positive (n = 9)
• NTM mais débuté par erreur
(n = 1)
Résultat de la culture (n = 1)
• Positive (n = 1, 100%)
• Positive (n = 1, 100%)
Résultat de la culture (n = 2)
• Positif (n = 1, 50%)
• Négatif (n = 1, 50%)
Mise en route du traitement
après localisation (n = 1)
• Culture TLA positive (n = 1)
Figure Cheminement diagnostique et thérapeutique pour les patients suspects de TB à frottis négatif (étude prospective, n = 380),
avec et sans culture de M. tuberculosis. TB = tuberculose ; TLA = agar en couche mince ; NTM = mycobactéries non tuberculeuses.
8 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Tableau A.1 Eléments du coût du dépistage (couverture de 100%) avec et sans culture TLA/LJ, 2009
Algorithme, euros (%)
Eléments du coût du
dépistage
Sans culture
TLA/LJ
(n = 380)
Avec culture
TLA/LJ
(n = 380)
Personnel
Formation du personnel
Radiographies pulmonaire
Traitement antibiotique
Fonctionnement
Matériel et mobilier
Equipement médical
Equipement non médical
Traitement antituberculeux
Infrastructure
Dépréciation des motos
Entretien des motos
Total
Coût par patient
10.833 (72,6)
0
695 (4,7)
372 (2,5)
41 (0,3)
302 (2,0)
20,4 (0,1)
34 (0,2)
2.619 (17,6)
0
0
0
14.917
39,5
21.617 (39,4)
117 (0,2)
695 (1,3)
373 (0,7)
10.943 (3,5)
23.507 (42,9)
1.864 (3,4)
269 (0,5)
3.176 (5,8)
1.082 (2,0)
104 (0,2)
60 (0,1)
54.807
144,2
Avec culture
TLA/LJ
(n = 1680)
Sans culture
TLA/LJ
(n = 1680)
47.850 (72,6)
0
3.075 (4,7)
1.644 (2,5)
181 (0,3)
1.333 (2,0)
91 (0,1)
151 (0,2)
11.557 (17,7)
0
0
0
65.881
39,2
66.266 (33,1)
184 (0,1)
3.075 (1,5)
1.664 (0,8)
3.199 (1,6)
104.106 (52)
2.997 (1,5)
2.212 (1,1)
14.134 (7,1)
1.707 (0,9)
472 (0,2)
271 (0,1)
200.287
119,2
TLA = agar en fine couche ; LJ = Löwenstein-Jensen.
Tableau A.2
Eléments du coût du dépistage (couverture de 75% et 50%) avec et sans culture TLA/LJ en euros et en (%),
2009
Algorithme, euros (%)
75% couverture
Eléments du coût du
dépistage
Personnel
Formation du personnel
Radiographies pulmonaire
Traitement antibiotique
Fonctionnement
Matériel et mobilier
Equipement médical
Equipement non médical
Traitement antituberculeux
Infrastructure
Dépréciation des motos
Entretien des motos
Total
Coût par patient
Sans culture
TLA/LJ
(n = 380)
20.938 (39,1)
116 (0,2)
686 (1,3)
373 (0,7)
1.917 (3,6)
23.192 (43,3)
1.839 (3,4)
265 (0,5)
3.066 (5,7)
1.067 (2,0)
83 (0,2)
47,5 (0,1)
53.586 (100)
141,0
TLA = agar en fine couche ; LJ = Löwenstein-Jensen.
Avec culture
TLA/LJ
(n = 1680)
64.113 (32,8)
181 (0,1)
3.021 (1,5)
1.634 (0,8)
3.141 (1,6)
102.340 (52,4)
2.946 (1,5)
2.172 (1,1)
13.522 (6,9)
1.679 (0,9)
356 (0,2)
205 (0,1)
195.309 (100)
116,2
50% couverture
Sans culture
TLA/LJ
(n = 380)
20.493 (39,1)
113 (0,2)
673 (1,3)
358 (0,7)
1.880 (3,6)
22.750 (43,4)
1.804 (3,4)
259 (0,5)
2.912 (5,6)
1.047 (2,0)
54 (0,1)
31 (0,1)
52.374 (100)
137,8
Avec culture
TLA/LJ
(n = 1680)
55.137 (30,1)
178 (0,1)
2.968 (1,6)
1.592 (0,9)
3.083 (1,7)
100.511 (54,8)
2.892 (1,6)
2.131 (1,2)
12.883 (7,3)
1.649 (0,9)
236 (0,1)
136 (0,1)
183.396 (100)
109,2