Traitement des cancers du col utérin (épidermoïde, adénocarcinome

Traitement des cancers du col utérin
(épidermoïde, adénocarcinome, adénosquameux)
S. Camatte, L. Lelièvre et F. Lécuru
Il n’existe pas actuellement d’étude randomisée concernant les différents traitements des cancers micro-invasifs. La présence d’emboles lympho-vasculaires est un facteur de mauvais pronostic augmentant le risque d’atteinte ganglionnaire. Pour les cancers invasifs, les deux facteurs
pronostiques défavorables sont le volume tumoral supérieur à 4 cm et l’atteinte ganglionnaire.
Dans les cancers précoces du col utérin, l’analyse de la littérature permet de conclure que la
chirurgie en première intention ou l’irradiation exclusive peuvent être proposées.
Un cancer inférieur à 2 cm peut être traité par une chirurgie proximale ; en cas de lésion plus
étendue (entre 2 et 4 cm), l’association radio-chirurgie semble préférable à une chirurgie distale.
Pour les cancers plus évolués, l’analyse de la littérature est assez discordante. Il semble exister
une supériorité de l’association radio-chimiothérapie sur la radiothérapie seule pour les tumeurs
IB2. En cas de lésions de stade III et IV A, il n’existe pas d’avantage à proposer une association radio-chimiothérapie par rapport à une radiothérapie exclusive. En cas de métastases
lombo-aortiques, le pronostic est sombre et aucun traitement n’a montré de supériorité en
termes de survie.
TRAITEMENT DES
CARCINOMES MICRO-INVASIFS
Il n’existe à ce jour aucune étude randomisée
publiée comparant différents traitements des cancers micro-invasifs.
Le principal facteur pronostique de ces lésions
est l’envahissement ganglionnaire pelvien, qui est
statistiquement corrélé à la profondeur d’invasion et à la présence d’emboles lympho-vasculaires. Si ce dernier paramètre ne modifie pas
notablement le risque d’extension lymphatique
en cas de stade IA2, il le multiplie par 10 en cas
de stade IA1 (tableau I).
Présence d’emboles
≤ 3 mm (IA1)
3-5 mm
Oui
4/49 (8,2 %)
4/53 (7,5 %)
Non
3/371 (0,8 %)
9/108 (8,3 %)
Total
7/420 (1,7 %)
13/161 (8,1 %)
Tableau I – Envahissement ganglionnaire pelvien en
fonction de la profondeur d’invasion stromale et de la
présence d’emboles lympho-vasculaires (1-7).
Le risque d’envahissement paramétrial, semble
extrêmement faible, proche de 0 %, dans les carcinomes micro-invasifs (8-11).
L’attitude thérapeutique logique dépend de critères anatomopathologiques obtenus sur une
pièce de conisation ou d’hystérectomie : profondeur d’invasion et présence d’emboles lymphovasculaires.
En cas de stade IA1 avec une invasion stromale inférieure à 1 mm, on proposera une conisation in sano.
En cas d’invasion stromale de 1 à 3 mm, plusieurs options sont possibles :
– conisation in sano ;
– hystérectomie extrafasciale ou Piver I.
La lymphadénectomie semble justifiée en présence d’emboles lympho-vasculaires.
En cas d’invasion stromale > 3 mm et ≤ 5 mm
(stade IA2), le standard est la colpohystérectomie
élargie de type Piver II avec lymphadénectomie
pelvienne, puisque la prévalence des métastases
ganglionnaires est de 7 à 10 %, a fortiori en présence d’emboles lympho-vasculaires.
396
Pelvi-périnéologie
Le risque de lésions étagées est évalué dans la
littérature par l’analyse de pièces d’hystérectomie
complémentaire après conisation ayant fait
découvrir un carcinome micro-invasif.
Le pourcentage de lésions résiduelles après
conisation dite « in sano » varie de 15 à 78 % (3, 8,
9, 12, 13). Ce paramètre dépend essentiellement
de la qualité de l’examen anatomopathologique et
notamment du nombre de coupes réalisées.
En cas de conisation in sano, le risque de
lésion résiduelle est de :
– 0 % en cas d’invasion stromale < 1 mm ;
– 1 % en cas d’invasion stromale de 1 à 3 mm ;
– 6 % en cas d’invasion stromale comprise
entre 3 et 5 mm.
Conclusion
La présence d’emboles lymphatiques fait considérer les carcinomes micro-invasifs comme de
réels carcinomes invasifs, en raison du taux d’envahissement ganglionnaire pelvien observé.
Inversement, en l’absence d’emboles lymphatiques, une conisation in sano avec lymphadénectomie ou une hystérectomie simple peuvent
être proposées dans la majorité des cas.
TRAITEMENT DES CANCERS
INVASIFS DU COL UTÉRIN
Les deux principaux facteurs pronostiques des cancers du col utérin sont le volume tumoral (≤ 4 cm
versus > 4 cm) et l’extension ganglionnaire.
On différencie donc classiquement les stades
précoces de la classification FIGO : stade IA2,
IB1 et IIA ≤ 4 cm des stades avancés : IB2, IIB,
IIIA, IIIB, IVA ou pN1 quel que soit le stade.
Le traitement des ces deux types de cancers est
radicalement différent.
En ce qui concerne les stades précoces, peu
d’études randomisées comparent les prises en
charge thérapeutique.
Les différents traitements possibles sont :
– la radiothérapie externe exclusive +/– curiethérapie ;
– une association radio-chirurgicale comportant une colpohystérectomie élargie ;
– la chirurgie exclusive.
Une étude randomisée ancienne (1956 à 1966)
(14) avait comparé le traitement de tumeurs de
stade I par chirurgie exclusive ou par radiothérapie exclusive (70 Gy au point A). La survie
était comparable après chirurgie (81 % à 5 ans,
75 % à 10 ans) ou après radiothérapie (74 % à
5 ans, 65 % à 10 ans). La prévalence des complications à long terme était équivalente dans les
deux groupes. Il y avait plus de récidives latéropelviennes dans le groupe chirurgical (les
patientes ne recevaient pas d’irradiation adjuvante).
Un essai réalisé entre 1966 et 1979 comparait
une irradiation préopératoire (pelvis total de
20 Gy et curiethérapie de 50 à 60 Gy), six
semaines avant une colpohystérectomie élargie
avec lymphadénectomie pelvienne et une radiothérapie exclusive. Les résultats des deux traitements étaient identiques en termes de survie et de
survie sans récidive. En revanche, il existait un
surcroît de complications majeures (fistules rectovaginales, vésico-vaginales et sténoses rectales)
dans le groupe traité par radiothérapie exclusive
(16 % vs 11 %) (15). Les sites de récidive (locale
vs métastases à distance) étaient comparables
avec les deux traitements, démontrant la capacité
de la radiothérapie à « stériliser » la tumeur cervicale et les paramètres.
Les effectifs sont cependant de faible taille et
l’amélioration récente des techniques d’irradiation ne conduirait probablement plus à de telles
complications.
Une étude norvégienne (16) a également comparé l’association d’une curiethérapie plus chirurgie (72 patientes) à une radiothérapie exclusive
(70 patientes) pour le traitement de cancers du col
utérin de stade IIA et IIB. Une irradiation externe
complémentaire (40 à 50 gy) était délivrée en cas
de métastases ganglionnaires pelviennes après
chirurgie. La survie à cinq ans, dix ans et vingt
ans du groupe « chirurgie » est significativement
plus élevée (87 %, 84 % et 81 %) que celle du
groupe « radiothérapie exclusive » (72 %, 69 %
et 68 %), mais le taux de complications était
supérieur.
Les auteurs notaient que les récidives ganglionnaires pelviennes et lombo-aortiques, étaient
plus fréquentes dans le groupe « radiothérapie exclusive », et étaient probablement responsables de la différence observée.
L’essai le plus récent (17) a comparé la radiothérapie exclusive (association irradiation
Traitement des cancers du col utérin (épidermoïde, adénocarcinome, adénosquameux)
externe-curiethérapie (n = 167)), à la chirurgie
première (n = 170) pour des cancers de stades IB
et IIA, toute taille tumorale confondue (< 4 cm :
67,6 % ; > 4 cm : 32,3 %.). La compliance au
traitement a été de 98 % dans le groupe chirurgie
versus 92 % dans le groupe radiothérapie.
Dans le groupe radiothérapie, la dose totale au
point A était de 70 à 90 Gy (moyenne = 76 Gy).
Un surdosage de 5 à 10 Gy était donné sur les
ganglions pelviens suspects de métastases sur
l’imagerie (lymphographie, TDM). Dans le
groupe chirurgie, l’intervention consistait en une
colpohystérectomie élargie type Piver III et une
lymphadénectomie pelvienne. Les patientes présentant des facteurs de risque de récidive (pN1
pelviens, stade > pT2A, limites de résection non
saines) bénéficiaient d’une radiothérapie externe
adjuvante à la dose de 50,4 Gy. Enfin, les
patientes présentant des métastases lombo-aortiques ou iliaques primitives lors de la chirurgie
ou une suspicion d’atteinte dans le groupe irradiation exclusive, recevaient une irradiation
lombo-aortique de 45 Gy.
Les résultats de cette étude montrent une
absence de différence significative entre les deux
traitements : 83 % de survie sans récidive et
74 % de survie à cinq ans sans récidive dans les
deux groupes. La taille tumorale (< ou > 4 cm)
n’interfère pas sur cette absence de différence. En
revanche, il semble exister un bénéfice significatif de la chirurgie en cas d’adénocarcinome
(13,6 % des cancers de cette étude). Enfin, le
risque relatif de complications est de 3,11 dans le
groupe chirurgie plus radiothérapie adjuvante
(108 patientes) comparé au groupe chirurgie
seule et de 2,01 dans le groupe chirurgie plus
radiothérapie adjuvante comparé au groupe radiothérapie exclusive. À noter, deux décès iatrogènes
dans le groupe chirurgie plus radiothérapie.
La chirurgie doit-elle être proximale (colpohystérectomie élargie de type II) ou distale (colpohystérectomie élargie de type III selon Piver) ?
Une seule étude randomisée incluant peu de
patientes conclut à l’absence d’effet bénéfique
du type III dans ces petits stades (18). En
revanche, elle montre une augmentation significative des effets secondaires.
Deux cent trente-huit patientes ont pu être analysées dans cette série incluant des patientes
atteintes d’un cancer du col de stade IB-IIA
(≤ 4 cm = 75,2 %, > 4 cm = 24,8 %) randomisées, avant toute autre thérapeutique, entre hys-
397
térectomie de type II de Piver versus hystérectomie de type III.
Lors de l’intervention, 12 patientes du groupe
« classe III » n’ont eu qu’une colpohystérectomie
proximale en raison de complications peropératoires (difficultés techniques, hémorragie). Les
patientes ayant une tumeur de plus de 4 cm, des
métastases ganglionnaires pelviennes ou avec des
marges de résection paramétriales limites ou des
emboles lympho-vasculaires recevaient une
radiothérapie adjuvante (54 % dans le groupe II
versus 55 % dans le groupe III, NS).
Avec un recul médian de 63 mois (39-123), la
survie et la survie sans récidive sont identiques.
De plus, si l’on étudie les sites de récidive, le
nombre de récidives latéro-pelviennes est identique dans le deux groupes (70 % versus 69 % de
l’ensemble des récidives pelviennes).
En revanche, le temps opératoire est significativement plus long dans le groupe III et la prévalence des complications urologiques tardives
(urétérohydronéphrose et dysfonction vésicale
sévère) est significativement différente selon le
type de traitement reçu : 5 % après chirurgie
type II, 20 % après chirurgie type II plus radiothérapie, 30 % après chirurgie de type III et 37 %
après chirurgie de type III plus irradiation.
Ce risque semble cependant identique dans les
deux groupes, en cas de radiothérapie adjuvante.
Les auteurs ne recommandent pas d’élargir la
chirurgie au paramètre distal en cas de stade IB
et IIA. En effet, il apparaît que les atteintes paramétriales histologiques sont essentiellement
situées dans la partie proximale du paramètre.
De plus, les facteurs prédictifs d’une indication
de radiothérapie adjuvante sont présents lors de la
stadification initiale.
Place de la trachélectomie élargie
En ce qui concerne les patientes jeunes, désireuses d’une grossesse, la trachélectomie élargie
peut être proposée dans des indications électives :
tumeur de moins de 2 cm de diamètre, sans
emboles lymphatiques et sans extension ganglionnaire pelvienne. Cette attitude n’a pas été
randomisée à celle d’une colpohystérectomie
élargie et ne le sera probablement jamais. Aux
vues des résultats carcinologiques présentés par
l’équipe du Pr Dargent, on peut raisonnablement
proposer cette pratique, en accord avec la
patiente. Aucune récidive utérine, avec un recul
398
Pelvi-périnéologie
médian de 75,6 mois, imputable à la technique,
n’a été notée sur une série rétrospective de
95 patientes (19).
Les facteurs de risque de récidive sont une
taille tumorale supérieure à 2 cm, la présence
d’emboles lympho-vasculaires et un âge inférieur
à trente ans.
En termes de fertilité, 56 grossesses ont été
observées chez 34 patientes. L’évolution a été la
suivante : 3 interruptions volontaires de grossesse
(IVG), 9 fausses couches spontanées (FCS) précoces, 2 grossesses extra-utérines. Quarante-deux
grossesses ont évolué après 14 semaines d’aménorrhées (SA) : trente-quatre enfants sont nés
vivants avec un taux de prématurité de 14,7 %.
Le taux de fausses couches tardives a diminué
au fil des années grâce à l’introduction d’une
double technique opératoire : le cerclage isthmique systématique lors de la trachélectomie et
la fermeture de l’orifice cervical après le troisième mois de la grossesse.
Le traitement adjuvant des formes de mauvais
pronostic a été étudié au travers de deux essais.
Dans le premier, les patientes présentant une
tumeur de stade Ib, associée à des facteurs péjoratifs (invasion stromale > 1/3, emboles lymphatiques ou diamètre tumoral large) étaient randomisées entre irradiation complémentaire et
abstention. Le taux de récidives (15 % vs 28 %
ainsi que la survie étaient significativement différents, à l’avantage de l’irradiation adjuvante (20). Plus récemment, Peters a comparé
l’irradiation à une radiochimiothérapie concomitante comme traitement adjuvant de cancers de
stades Ia2, Ib et IIa présentant des facteurs de
mauvais pronostic après la chirurgie première
(pN1 ou marges positives ou atteinte histologique
du paramètre). Les patientes recevaient soit
49 Gy ou une irradiation complétée par des injections de platine + 5FU. La survie sans récidive et
la survie globale étaient significativement allongées par la radiochimiothérapie concomitante
(risques relatifs respectivement de 2,01 et 1,96).
Ce bénéfice était obtenu au prix d’une augmentation modérée de la morbidité (21).
Au vu de ces données, la chirurgie en première
intention et l’irradiation exclusive peuvent être
proposées pour les cancers précoces du col utérin.
Les cancers dont le diamètre mesure moins de
2 cm, sans extension ganglionnaire pelvienne,
sont des candidats à une chirurgie proximale, surtout s’il s’agit de femmes jeunes. Les lésions
mesurant entre 2 et 4 cm devraient être prises en
charge par une association radiochirurgicale,
plutôt qu’une chirurgie distale.
TRAITEMENT DES CANCERS
DU COL UTÉRIN
DE STADES AVANCÉS
Le taux de survie du cancer invasif du col utérin
est de l’ordre de 85 à 90 % à cinq ans en cas de
stade débutant. En revanche, seuls 31 % des
stades III et 8 à 10 % des stades IVA sont en
rémission à cinq ans.
Le traitement de référence des stades avancés
IIB à IVA est la radiothérapie mais celle-ci
échoue au contrôle local dans 20 à 90 % des cas
(stades IIB : 20 à 50 %, stades IIIB : 50 à 75 %,
stades IV: 90 %).
Les récidives surviennent dans 80 % des cas,
dans les deux ans qui suivent le traitement. Deux
fois sur trois, il s’agit de récidives locorégionales.
Trente pour cent des patientes développeront des
métastases à distance.
Une augmentation des doses d’irradiation est
impossible en raison des effets secondaires sur les
tissus sains.
Dans les années 1970-1980, des essais de chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante associée
à la radiothérapie, initiés dans le but de traiter une
diffusion métastatique infraclinique, n’ont pas
montré d’amélioration du contrôle local ou
général de la maladie. Les taux de survie étaient
similaires à ceux d’une radiothérapie seule, mais
majoraient les effets secondaires.
Depuis les années 1980, la notion de radiochimiothérapie concomitante (avec coopération
spatiale et non plus temporelle) apparaît, non pas
seulement en gynécologie mais également pour
les cancers ORL, de l’anus et de l’œsophage.
Sa justification repose sur deux types d’arguments :
– théoriques ou physico-biologiques :
- effet synergique in vitro entre drogues et
radiations : le cisplatine est un radiosensibilisateur en empêchant la réparation des
lésions subléthales de l’ADN induites par la
radiothérapie et en réoxygénant les cellules
hypoxiques peu sensibles aux radiations. Il
Traitement des cancers du col utérin (épidermoïde, adénocarcinome, adénosquameux)
exerce également un effet cytotoxique
direct,
- le 5 FU sensibilise les cellules aux rayons
en les bloquant en phase S et inhibe les
réparations léthales induites,
- le cisplatine et le 5 FU ont une action
synergique et additive sur les cellules néoplasiques murines ;
– cliniques :
- amélioration de la survie et du contrôle
local dans des études cliniques de phase III
dans les cancers nasopharyngés, de l’œsophage, de l’anus ou des bronches,
- le cisplatine est la drogue la plus active sur
les récidives et les métastases de cancer
cervical.
Enfin ces drogues ont un effet myélosuppresseur modéré.
Avant 1999, le standard du traitement de ces
patientes était la radiothérapie externe associée
ou non à une curiethérapie utérovaginale. Une
chirurgie pouvait être proposée au terme de ce
traitement par radiothérapie, allant de l’hystérectomie élargie de type II ou III à la pelvectomie
N évaluables
Rose 1999
(23)
Whitney
1999 (24)
526
368
Peters 2000
(25)
243
Keys 1999
(26)
374
Morris 1999
(22)
195
Stade
RT externe
(Gray)
Curie
IIB, III, IVA
Ggl LA-
IIB, III, IVA
Ggl LAIA2, IB, IIA
N+, paramètres+
IB2 Ggl LA-
IB2, IIA > 4, IIB,
III, IVA Ggl LA-
40,8/51
41/51
40/30
+PB
40/30
+ PB
399
totale. Les complications de cette association
radiothérapie-chirurgie adjuvante sont majeures.
Depuis 1999, à la suite de la publication de
cinq études randomisées américaines (22-26), le
standard de traitement de ces stades est devenu la
radiochimiothérapie concomitante à base de cisplatine (tableau II).
Elles montrent que l’association radiothérapie
plus chimiothérapie est supérieure en terme de
survie et de survie sans récidive pour les stades
IB2 et IIB > 4 cm et/ou pour les patientes présentant des métastases ganglionnaires pelviennes.
Pour les stades plus évolués, le bénéfice n’est pas
démontré.
Une seule de ces cinq études n’a pas réussi à
démontrer un bénéfice pour les patientes présentant un cancer de stade III et IVA (22).
Il faut noter que ces études ont majoritairement exclu les patientes présentant des métastases lombo-aortiques.
En terme de morbidité, l’association radiochimiothérapie concomitante engendre plus de complications que l’irradiation exclusive : 64 %
versus 13 % (complications de grade 3 et 4) (26).
Cependant, ces complications sont le plus
souvent transitoires et ne requièrent pas plus
Chimiothérapie
Réponse
complète
G1 : cisplatine
G2 : cisplatine
+ 5FU
G3 : Hydroxyurée
non
évalué
G1 : cisplatine
+ 5FU
G2 : hydroxyurée
non
évalué
Survie
63 % à 4 ans*
63 %
Survie sans
récidive
60 % à 4 ans*
42 %
60 %
38 %
66 % à 4 ans*
58 % à 4 ans**
54 % à 4 ans
50 %
49,3
Non
G1 : cisplatine
G2 : pas de
chimiothérapie
Non
évalué
81 % à 4 ans*
71 %
80 % à 4 ans*
63 %
45
30
G1 : cisplatine
G2 : pas de
chimiothérapie
59 %*
48 %
82 % à 4 ans
70 %
80 % à 4 ans*
62 %
45
40
G1 : RT pelvienne
non
+ cisplatine
évalué
G2 : RT pelvienne
+ lombo-aortique
73 % à 5 ans *
67 % à 5 ans*
58 %
40 %
non démontré pour stades III-IVA
PB : parametrial boost. G : groupe
* : Significatif
** : Non significatif
Tableau II – Résultats des cinq essais randomisés de 1999-2000.
400
Pelvi-périnéologie
d’interventions chirurgicales que celles survenant
après une radiothérapie exclusive (26).
Il faut noter que le bénéfice de la radiochimiothérapie concomitante a été discuté. D’autres
études probablement moins médiatisées, incluant
des effectifs moindres, antérieures ou synchrones (27-29) de ces cinq essais n’ont pas
réussi à montrer de résultats significativement
différents entre radiochimiothérapie concomitante
et radiothérapie seule. Ces travaux montraient
une amélioration significative de la survie sans
récidive dans le bras combiné, mais il n’y avait
pas d’impact sur la survie globale (patientes présentant des tumeurs de stades avancés : IIB-IIIB).
Cependant, à la différence des études précédentes, les patientes présentant un envahissement
ganglionnaire lombo-aortique (suspecté ou identifié) n’étaient pas toujours exclues (27, 28). En
particulier, l’essai de Tseng (29) avait comparé la
radiothérapie externe exclusive et une radiochimiothérapie concomitante associant trois
drogues : cisplatine, vincristine et bléomycine
(randomisation, patientes traitées entre 1990 et
1995, cancers du col de stade IIB distal et IIIB).
Chaque groupe comportait 60 patientes. Le taux de
réponse thérapeutique complète est significativement plus élevé dans le groupe traitement combiné
(83 % versus 74,2 % ; p = 0,04). Inversement, les
taux de survie sans récidive à trois ans et de survie
étaient identiques (64,5 % versus 53,2 % dans le
groupe radiothérapie seule et 61,7 % versus
51,4 % dans le groupe radiothérapie seule). En
revanche, les auteurs rapportaient deux décès
toxiques secondaires à l’association radiothérapie
plus chimiothérapie.
L’analyse de ces résultats discordants est parfois
difficile pour le chirurgien ; il faut comprendre
qu’une radiothérapie optimale doit être réalisée à
dose optimale dans les meilleurs délais possibles
de manière à respecter au mieux la planification
initiale. Un retard à la radiothérapie, de par des
effets toxiques majeurs d’une chimiothérapie
N
Stade
RText Curie Survie
à 5 ans
Horiot 1988 839 IIB, III, 40 à 45 oui
(30)
IVA, IVB
IIB 76 %
IIIA 62 %
IIIB 50 %
IV 20,5 %
Tableau III – Résultats du traitement des cancers du col de
stade avancé par radiothérapie exclusive (à propos d’une
étude rétrospective française incluant 1 383 cas) (30).
concomitante, altère les résultats intrinsèques de
ladite radiothérapie en terme de contrôle local.
Les résultats des groupes témoins doivent être
identiques à ceux d’essais utilisant une radiothérapie optimale (30) (tableau III), comme l’a clairement démontré une étude canadienne (31).
Ce travail, randomisait 253 patientes présentant un cancer du col de stade IB2 à IVA ou présentant des métastases ganglionnaires pelviennes
(mais sans envahissement lombo-aortique).
Aucune différence de survie sans récidive ou de
survie globale (62 % versus 58 % à 5 ans) n’a pu
être authentifiée entre radiothérapie plus chimiothérapie à base de cisplatine (40 mg/m2 hebdomadaire) et radiothérapie exclusive.
Les auteurs remarquent qu’avec ce protocole
de chimiothérapie, la planification de la radiothérapie n’a pas été retardée, malgré des toxicités
de grade III et IV plus élevées.
Les auteurs concluaient que l’adjonction d’une
chimiothérapie concomitante n’apportait rien en
cas de radiothérapie optimale, mais recommandaient tout de même ce protocole de traitement !
Plusieurs drogues ont été comparées. Les
résultats préliminaires d’un essai (32) comparant
la radiothérapie externe et la radiothérapie associée à la mitomycine C, chez 160 patientes présentant des carcinomes cervicaux de stade IB2,
IIA > 4 cm, IIB, III et IVA montraient une amélioration significative de la survie à quatre ans
sans récidive (70 % vs 44 %). Ce gain était essentiellement expliqué par une diminution des récidives générales. Cette amélioration était identique
pour les stades III et IVA (75 % versus 35 %).
Cependant, les résultats définitifs de cette étude
ne sont pas publiés à ce jour.
Enfin, un essai thérapeutique (33) incluant des
cancers du col de stade IIIB et IVA n’a pas
montré de supériorité d’une polychimiothérapie
concomitante (bléomycine, vincristine, mitomicyne et cisplatine) par rapport à une radiothérapie exclusive.
Récemment, un essai comparant une radiochimiothérapie concomitante à une irradiation étendue
a été publié (34). Il concerne des patientes présentant une tumeur Ib ou IIa d’un diamètre > 5 cm ou
pN1, ou IIb à IVa. Les patientes recevaient soit une
radiothérapie plus chimiothérapie à base de platine, soit une irradiation pelvienne complétée par
45 Gy sur les aires ganglionnaires pelviennes et
lombo-aortiques. Avec un recul médian supérieur à
six ans, il apparaît que la radiochimiothérapie
Traitement des cancers du col utérin (épidermoïde, adénocarcinome, adénosquameux)
concomitante procure des résultats significativement supérieurs en terme de survie sans récidive et
de survie globale pour les stades Ib à IIB. Le risque
de récidive est réduit de 51 %. Pour les cas plus
évolués, seule la survie sans récidive est améliorée.
Il faut noter que la fréquence des complications est
comparable avec les deux traitements (34).
(IB2 à IVA). Les prises en charge chirurgicales
varient de l’hystérectomie type Piver I à la pelvectomie partielle ou totale.
Les taux de réponse complète après radiochimiothérapie concomitante relevés sur pièces
d’hystérectomie varient de 40 % à 67,5 %. Jurado
et al. (39) rapportent un taux de survie de 85 %
à cinq ans et de survie sans récidive à cinq ans de
71,4 % pour des patientes présentant un stade
III-IVA. Mancuso et al. (37) rapportent après un
protocole identique sur 25 carcinomes de stades
IIB ou III, un taux de réponse clinique de 100 %
(64 % complète) et histologique complète de
54,2 %. Cependant, cette étude n’incluait aucun
stade IV et comprenait 57,4 % de tumeurs
> 4 cm. Le taux de survie à deux ans est élevé
80,8 % avec 91,7 % sans récidive.
Resbeut (36) rapporte des taux de survie sans
récidive et de survie respectivement de 65 % et
77 % à deux ans pour des stades III-IVA traités
par association radiochimiothérapie concomitante
plus chirurgie.
La chirurgie après radiochimiothérapie concomitante n’est cependant pas dénuée de complications (tableau IV) mais la majorité des auteurs
effectuent des hystérectomies élargies (36, 37,
39).
Récemment, une étude rétrospective (40) multicentrique française (6 centres) présentée à la
Société française d’oncologie gynécologique en
novembre 2002 (résultats non publiés) montre
que deux tiers des patientes avec un stade IB2 et
IIA ont eu des complications urinaires sévères
(sténose urétérale, fistules urinaires) alors que
dans respectivement 65 % et 58 %, l’association
radiochimiothérapie concomitante avait stérilisé
complètement la lésion initiale.
Place de la chirurgie
Il a été proposé de terminer le traitement par une
intervention chirurgicale. La chirurgie adjuvante
après radiothérapie a été étudiée dans une seule
étude randomisée (35). Cet essai, n’incluait que
des stades IB2 et excluait les patientes présentant
un envahissement lombo-aortique. Il montre un
bénéfice significatif, mais uniquement dans le
groupe des patientes dont la taille tumorale initiale
était inférieure à 7 cm. Le risque relatif de décès
est de 0,6 et le risque relatif de récidive de 0,58
dans ce groupe de patientes traitées par hystérectomie extrafasciale adjuvante (2 à 6 semaines après
la fin de la radiothérapie) par rapport aux patientes
n’ayant reçu qu’une radiothérapie. Le taux de
complications à long terme n’était pas significativement augmenté par le geste chirurgical.
Bien évidemment, la survie sans récidive était
fortement corrélée à la présence d’un résidu
tumoral (à 4 ans : 20 % en cas de résidu macroscopique, 62 % en cas de résidu microscopique
et 80 % en cas de réponse complète).
Aucune étude randomisée n’a comparé les
résultats d’une chirurgie adjuvante à ceux d’une
radiothérapie plus chimiothérapie exclusive.
Quelques études rétrospectives (36-39) rapportent des résultats intéressants mais sur des
effectifs peu nombreux tous stades confondus
N
Type HT
Resbeut 1994 (36)
35
Wertheim/exentération
Pras 1996 (38)
43
HT extra-fasciale
Jurado 1998 (39)
40
Piver I à V, 2 exentérations
Mancuso 2000 (37)
26
Piver III ou V
401
Complications
peropératoires
–
Complications
postopératoires
immédiates
Complications
tardives
5 reprises : 1 DC
fistule digestive
–
Lésion urétérale : 1
Thrombose vp : 2
1 DC : fistule
–
Hémorragies : 5
Lésion urétérale : 1
Fistule urétérovaginale : 3
Fistule entéro-cutanée : 1
Œdème MI : 5
1 DC insuffisance rénale
Fibrose rétrop. : 2
Lésion urétérale : 1
Lésion vésicale : 3
Tableau IV – Complications chirurgicales après radiochimiothérapie concomitante.
Fibrose rétrop. : 5
402
Pelvi-périnéologie
Étant donné le surcroît de complications
induites par l’association radio-chimio-chirurgicale est-il encore licite d’effectuer un geste utérin
lors de la chirurgie adjuvante si le résidu tumoral
est nul à l’issue du traitement néo-adjuvant ?
C’est la question à laquelle va tenter de
répondre l’essai GYNECO 02, initié récemment
en collaboration avec la FNLCC et piloté par
Morice.
Après avoir exclu, par curage lombo-aortique
ou par ponction guidée sous TDM, les atteintes
ganglionnaires lombo-aortiques, les patientes
seront traitées par radiothérapie externe pelvienne
à la dose de 45 Gy avec chimiothérapie concomitante (cisplatine 40 mg/m2/semaine) et curiethérapie utérovaginale (15 Gy).
L’évaluation de la réponse tumorale sera faite
huit semaines après la curiethérapie de clôture
par un examen clinique, une IRM, des frottis et
des biopsies.
En cas de reliquat tumoral, un traitement chirurgical classique sera réalisé.
En l’absence de reliquat tumoral, les patientes
seront randomisées entre chirurgie et surveillance
(fig. 1). Cette étude nécessitera un peu plus de
150 patientes par bras pour répondre aux questions posées.
Le problème thérapeutique posé par les
patientes présentant un résidu tumoral après
radiochimiothérapie concomitante ou une atteinte
ganglionnaire lombo-aortique demeure irrésolu.
Ce que l’on peut conclure
de ces données
La supériorité de la radiochimiothérapie concomitante sur la radiothérapie seule en traitement
unique ou adjuvant chez des patientes présentant
de tumeurs de stade IB2 ou des métastases ganglionnaires pelviennes.
L’absence de supériorité démontrée de ce traitement dans les stades III et IVA par rapport à
une radiothérapie exclusive.
Les associations à base de cisplatine sont plus
efficaces que l’hydroxyurée (24).
Le cisplatine seul est aussi efficace et moins
toxique que l’association cisplatine + 5 FU (23).
La toxicité surajoutée de la chimiothérapie à
base de cisplatine est acceptable car les effets
secondaires à court et à long termes sont le plus
souvent maîtrisables (26, 31).
Cependant, des question subsistent :
– la drogue ou le protocole de chimiothérapie
optimale ;
– les doses optimales de cisplatine : doses
variables de 40 à 75 mg/m2 selon les études ;
– le nombre optimal de cures : 2 à 6 suivant les
études ;
– l’intérêt sur le contrôle local de la chirurgie
adjuvante et de son type (Piver II, III, ou hystérectomie simple) sur les stades ≥ IIB rendus extirpables.
Enfin, la chimiothérapie néo-adjuvante a également été proposée dans le traitement des
tumeurs de stades avancé. En général, le traite-
Cancer du col stade IB2/II
Absence d’atteinte lombo-aortique
Résidu tumoral nul après radiothérapie plus chimiothérapie et curiethérapie
Randomisation
Bras A
Hystérectomie extrafasciale
+/– curage lombo-aortique1
1. Si non effectué dans le bilan préthérapeutique
Fig. 1 – Essai GYNECO 02.
Bras B
Pas de chirurgie pelvienne
+/– curage lombo-aortique1
Traitement des cancers du col utérin (épidermoïde, adénocarcinome, adénosquameux)
ment comporte : une chimiothérapie néo-adjuvante, un traitement chirurgical éventuel et une
radiothérapie adjuvante.
Le but de la chimiothérapie est de réduire le
volume tumoral, de rendre la tumeur accessible à
un traitement chirurgical et de contrôler l’évolution métastatique.
La plupart des études randomisées relatives (41-44) à ce type de protocole concluent en
l’absence d’amélioration du contrôle locorégional
ou à distance, sans amélioration de la survie.
Seule une étude multicentrique italienne (45)
a montré la supériorité de ce traitement à celui
d’une radiothérapie exclusive chez des patientes
présentant des tumeurs de stade IB2 à III.
Cette étude présente plusieurs défauts :
– le protocole de chimiothérapie inclut systématiquement du cisplatine à une dose totale
> 240 mg, mais est très variable en fonction du
centre ;
– le nombre de patientes ayant reçu le traitement prévu est de 74, 5 % dans le groupe chimiothérapie adjuvante (CT) et de 72 % dans le
groupe radiothérapie exclusive (RT) ;
– le protocole de radiothérapie seule ne paraît
pas optimal (70 Gy au point A).
Aussi, si l’analyse en intention de traiter ou
celle des patientes réellement traitées, montre la
supériorité de l’association CT plus chirurgie, en
terme de survie sans récidive et de survie globale,
la stratification par stade montre que ce résultat
est pris en défaut pour les stades IIB et III. Pour
les stades IB2 et IIA > 4 cm, pour lequel le bénéfice est admis, les taux de survie (50,7 %) et de
survie sans récidive à cinq ans (50,6 %) dans le
groupe témoin (RT) sont nettement inférieurs à
ceux attendus, selon les données de la littérature.
TRAITEMENT
DES MÉTASTASES
LOMBO-AORTIQUES
Le risque de métastases lombo-aortiques dans les
cancers du col augmente avec le stade :
– 7 % au stade IB, 20 % au stade IIa. Vingtcinq pour cent des patientes qui ont une localisation ganglionnaire pelvienne ont également une
localisation lombo-aortique. Ce problème thérapeutique n’est donc pas exceptionnel.
403
La survie de ces patientes est faible : moins de
30 % à cinq ans. Le pronostic est fonction de la
taille et de la localisation des métastases ganglionnaires (46) ;
– respectivement à cinq ans, 50 % en cas de
métastase(s) microscopique(s), 33 % en cas de
métastases macroscopique(s), de petite taille,
23 % (taille modérée) et 0 % si atteinte massive.
L’extension au delà de L1-L2 est également
péjorative (10 % de survie à cinq ans versus 31 %).
Cependant, si 42 % des patientes décèdent de
récidive métastatique, 21 % n’ont qu’une récidive
locale après le traitement des métastases lomboaortiques, laissant supposer que la maladie n’est
pas systémique initialement et, qu’un traitement
à but curatif peut être proposé.
Quel type de traitement peut-on envisager ?
Une extension de la radiothérapie aux aires
lombo-aortiques associée à une chimiothérapie
concomitante de cisplatine et 5FU a une faisabilité de 90 % avec une toxicité hématologique et
digestive tolérable (47). Cependant, la survie sans
récidive de ces patientes est faible : 34 % à trois
ans.
Une augmentation des doses de radiothérapie
(50 Gy avec un boost à 58 Gy sur les ganglions
atteints) est responsable de complications
radiques inacceptables dont un décès sur 30 patientes avec une survie sans récidive à quatre ans
de 29 % (48).
Quel est le rôle de la chirurgie de « debulking » chez ces patientes ?
Si Downey (49), en 1989, a démontré que l’excision de métastases ganglionnaires pelviennes
macroscopiques améliorait le contrôle local
(survie identique que pour les patientes présentant des métastases microscopiques), cet effet
bénéfique n’est pas prouvé pour les métastases
ganglionnaires lombo-aortiques (50).
La lymphadénectomie doit être préférentiellement réalisée par voie rétropéritonéale afin de
limiter les complications digestives en cas d’irradiation complémentaire (8 % versus 25 %).
Conclusion
L’extension ganglionnaire lombo-aortique
confère un pronostic sombre au cancer du col et
aucun traitement n’a montré de supériorité en
terme de survie.
404
Pelvi-périnéologie
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