IMMUNITÉ INNÉE

IMMUNITÉ ANTI - INFECTIEUSE
NICHES POUVANT ÊTRE COLONISÉES PAR DES MICROORGANISMES : peau, intestin, tractus
respiratoire, tractus urogenital, organes internes ….certaines le sont constitutivement:
pea, colon……
NORMALEMENT STÉRILES : organes internes, tractus respiratoire (inférieur)
•EFFET BÉNÉFIQUE (flore commensale) OU DÉFAVORABLE : pathogènes (ou opportunistes
chez le sujet immunodéprimé)
FACTEURS DE VIRULENCE :
adaptation à l’hôte (plasmides ou ilôts de pathogénicité)
ADHESION, PENETRATION,
INVASION, EVASION,
TRANSMISSION
IMMUNITÉ INNÉE
IMMÉDIATE
IMMUNITÉ ADAPTATIVE
SPÉCIFIQUE
Présentation
Antigène :CD
Constitutive
•Barrière cutanéomuqueuse
Induite
•Interactions PAMPs/PRRs
TARDIVE
un lymphocyte est
programmé pour répondre
à un antigène (LTCD4)
•Phagocytose, macrophages, CD
•Réponse inflammatoire
•Interférons:réponse anti-virale
•Cellules NK
•PN, éosinophiles, basophiles,
mastocytes
CD: cellules dendritiques
•NKT
•LT g/d
•LT effecteurs (CD4, CD8)
•Anticorps
•LT régulateurs
Mémoire
IMMUNITÉ INNÉE : BARRIÉRE CUTANÉO-MUQUEUSE
PEAU (épithélium kératinisé à plusieurs couches) : rôle anti-bactérien
• Barrière mécanique efficace (Brucella sp, Franscicella tularensis)
• Sécheresse, desquamation
• Facteurs chimiques: protéines (lysozyme, PLA2, lactoferrine, psoriasine..) et peptides anti-microbiens
(défensines b : HBD2-3, cathélicidines)
• Pores, follicules pileux, glandes sébacées : lysozyme, lipides toxiques
• Flore commensale : effet barrière
IMMUNITÉ INNÉE :
BARRIÉRE CUTANÉO-MUQUEUSE
IMMUNITÉ INNÉE :
BARRIÉRE CUTANÉO-MUQUEUSE
MUQUEUSES
(monocellulaires)
JONCTIONS SERRÉES : claudine, occludine
GLYCOCALIX : mucines (fixées aux CE)
RÔLE JOUÉ PAR LE MUCUS : mucines (Goblet cells : intestin grêle, colon, rectum)
-lubrification, réparation (intestinal trefoil factor)
-mucines fixent les polyosides, flagelles: élimination (péristaltisme)
-substances anti-microbiennes : lysozyme, lactoferrine, lactoperoxydase
REMPLACEMENT DES CELLULES ÉPITHÉLIALES (entérocytes)
FACTEURS MÉCANIQUES
Sansonetti, Nature Reviews Immunology 2004
IMMUNITÉ INNÉE : BARRIÉRE CUTANÉO-MUQUEUSE
BARRIÈRE CHIMIQUE : présence d’enzymes, pH acide de l’estomac
DÉFENSINES : peptides cationiques de 2 à 6 kDa : a, b
•défensines a : constitutives
HNP 5 et 6 : produites par les cellules de Paneth (intestin grêle)
HNP 1, 2, 3, 4 : dans les neutrophiles, induites dans les LTCD8 et monocytes
•défensines b : tractus gastro-intestinal
HBD1-4 : produites par les cellules épithéliales en réponse à des bactéries
ou produits bactériens (PAMPs/PRRs) ou cytokines
Rôle dans l’immunité innée et adaptative
FLORE COMMENSALE
MÉCANISMES DE DÉFENSE PLUS PARTICULIERS
-larmes, salive (lysozyme, lactoferrine, IgAs), sécrétions digestives (acidité gastrique,
sels biliaires, peptides cationiques : septines)
-battements des paupières, toux, mouvements ciliaires, péristaltisme intestinal, flots
d’urine
-flore commensale (colon)
IMMUNITÉ INNÉE
IMMÉDIATE
IMMUNITÉ ADAPTATIVE
SPÉCIFIQUE
Présentation
Antigène :CD
Constitutive
•Barrière cutanéomuqueuse
Induite
•Interactions PAMPs/PRRs
TARDIVE
un lymphocyte est
programmé pour répondre
à un antigène (LTCD4)
•Phagocytose, macrophages, CD
•Réponse inflammatoire
•Interférons:réponse anti-virale
•Cellules NK
•PN, éosinophiles, basophiles,
mastocytes
CD: cellules dendritiques
•NKT
•LT g/d
•LT effecteurs (CD4, CD8)
•Anticorps
•LT régulateurs
Mémoire
Les PAMPs « pathogens associated molecular
patterns »
•Présents sur les microorganismes pathogènes et non pathogènes
•Certains sont largement répandus (flagelline) d’autres plus rares: protéine F du RSV
•Invariants sur les microorganismes d’une certaine classe
•Produits par des voies propres aux microorganismes (non soi)
•Rôle essentiel dans la physiopathologie de ces microorganismes
BACTERIES
Composants de paroi:
LPS, peptidoglycanne,
acides lipotéichoïques,
Lipoprotéines
CHAMPIGNONS
b-glucannes
VIRUS
Acides nucléiques
Modifications propres aux virus
Localisations particulières
DETECTION : RÉPONSE IMMUNITAIRE INNÉE
En réalité si la liste complète des PAMps n’est pas connue, cette liste est probablement
relativement courte
AUTRES MODES DE RECONNAISSANCE
-Modifications des protéines de l’hôte par des enzymes microbiennes: protéases
fungiques qui induisent la production de ligands de TLRs
-Production de signaux « danger »: acide urique, ATP, HSP70, HMGB1 (high
mobility group box 1), molécules de la MEC: ténascine (TLR4)
-Diminution de l’expression des molécules du CMH (virus)
Les PRRs
«Pattern recognition receptors »
•PRRs solubles
-composants du complément
-collectines : MBP (mannan binding protein)
-pentraxines : CRP (C reactive protein) phagocytose
-LBP : LPS-binding protein transfert à d’autres PRRs
•PRRs membranaires
-impliqués dans la phagocytose : récepteur du mannose, récepteurs scavengers,
récepteurs du complément, lectines de type C (dectin-1)
-activation de voies de signalisation : réponse inflammatoire et anti-virale (TLRs)
-transfert vers d’autres PRRs : CD14
•PRRs cytoplasmiques
impliqués dans la reconnaissance de composants bactériens intra-cellulaires ou de
composants viraux : ADN, ARN……….. réponse inflammatoire et anti-virale
Ex : NLRs (protéines NOD), RLRs
IMMUNITE INNEE : PRR solubles
complément
ACTIVATION
Voie alterne : activée en l’absence d’anticorps
• absence d ’ac. sialique:  fixation facteur H (cofacteur du facteur I)
• absence de protéines régulatrices membranaires
C3b stable
Voie lectine : MBP
C3bBb
mannose, N-acétyl glucosamine
MASP-1,2 clivent C4 et C2 ou C3
Voie classique :
CRP active le C par la voie classique (C1q)
LYSE, ATTRACTION, OPSONISATION
MÉCANISMES D ’ÉCHAPPEMENT AU COMPLÉMENT
Molécules non activatrices sur les bactéries capsulées
•glycoprotéines,
•lipophosphoglycannes,
•acide sialique (favorise la fixation du facteur H qui rend le C3b sensible au
clivage par I)
Rejet du complexe Mac : E. coli
Invasion par des protéines du C: Neisseria gonorrhoeae et MCP (membrane
cofactor protein), CR
IMMUNITE INNEE : PHAGOCYTOSE
(Cellules dendritiques, macrophages, neutrophiles, mastocytes..)
Avec opsonisation
Sans opsonisation
CRP
C3b
C3bi
Scavengers :
glycérides
diacylés microbiens
CR1
CR3
CR4
C1qR
Collectines: MBP
C1q
Macrophage
Lectines
Récepteurs du
mannose
CLEARANCE AGENTS INFECTIEUX
Phagocytes :
PN, monocytes, macrophages
cellules dendritiques
PI3-K (effet direct ou via
petites protéines G : Rac, Cdc 42)
RÉCEPTEUR
Syk
P
IP3
PLC-g
DAG
Phagosome
fusion
lysosomes
Phagocytose
Polymérisation
actine (myosine I)
MARCKS
PKC
MECANISMES DE DESTRUCTION
Enzymes hydrolytiques (lysozyme, protéases)
Peptides cationiques (défensines)
Enzymes responsables de la production de dérivés toxiques de l ’O2 : NADPH
oxydase membranaire +O2 = ion superoxyde (O2- + H+) dismuté (SOD) = H2O2 +
O2
H2O2 + myéloperoxidase + Cl- = dérivés hypochloreux OCl- + H2O
Enzymes responsables de la production de dérivés nitrés: L-arginine + NO
synthase = NO, NO2-, NO3-,
Echappement à la phagocytose
1
S. Enterica : Injection de SopE et SopE2 dans la cellule hôte : fonctionnent comme
échangeurs de nucléotides pour les protéines G. Activation de CdC42 et Rac :
polymérisation de l’actine et internalisation : pas de phagosome.
2
3
Bhavsar et al. Nature 2007
Echappement du phagosome
Listeria monocytogenes
Invasion macrophages (passif) et autres cellules : épithéliales,
fibroblastes, endothéliales, entérocytes, hépatocytes
(mécanisme actif : internalines)
Cluster de 6 gènes :
gène hly: listériolysine (LLO)
gènes plcA et plcB : phospholipases de type C
(PI-PLC, PC-PLC)
Échappement de la vacuole initiale d’internalisation
(phagosome) ainsi que des vacuoles secondaires (passage
de cellule à cellule) : formation de pores et accés
à la membrane des PLC. Passage dans le cytosol et
multiplication
Expression LLO dans Bacillus subtilis : passage dans
le cytosol
mais présentation par le CMH I
!
Echappement à la fusion phagosome-lysosome
Legionella pneumophila : après phagocytose
interaction avec des vésicules dérivées du
réticulum endoplasmique: inhibition de la fusion
avec les lysosomes
Bhavsar et al. Nature 2007
Rôle des radeaux lipidiques : membranes rafts
dans les mécanismes d’échappement à la phagocytose
Prévention fusion phagosome-lysosome
glycoprotéine
protéines
GPI-anchored
microdomaine
membrane
plasmatique
gangliosides
sphingolipides
glycérophospholipides
cholestérol
protéines diacylées
+ protéines
Inhibition fusion phagosome/lysosome
Mycobacterium tuberculosis
2,5 106 /an
Cellules cibles: macrophages alvéolaires
(RFc, mannose, scavenger)
Site de fixation
(cholesterol)
Macrophage
Survie dans les phagosomes ?
TACO:Tryptophan-aspartate containing coat protein
•L’interaction mycobactéries-macrophages nécessite
la présence de cholestérol (rafts lipidiques).
•Pendant la phagocytose, Taco liée à la membrane par le
cholestérol est recrutée autour du phagosome
les mycobactéries par un mécanisme actif inhibent la
libération de TACO
•Dissémination extra-pulmonaire (foie, rate) par HBHA
IMMUNE EVASION BY HELICOBACTER PYLORI IS MEDIATED BY INDUCTION OF MACROPHAGE ARGINASE II
NURRUDDEEN ET AL. J. IMMUNOLOGY MARS 2011
Helicobacter pylori: infection persistante due à de nombreux mécanismes d’échappement
Modèle d’infection : C57BL/6
NO: mort des bactéries
Arginase II qui inhibe la
NO synthase inductible
du nombre des macrophages gastriques, des macrophages
exprimant iNOS et augmentation de l’expression d’iNOS
Diminution de la colonisation gastrique
These studies demonstrate that Arg2 contributes to the immune
evasion of H. pylori by limiting macrophage iNOS protein expression
and NO production, mediating macrophage apoptosis, and restraining
proinflammatory cytokine responses.
Diminution de l’apoptose
Helicobacter pylori infection persists for the life of the host due to the failure
of the immune response to eradicate the bacterium. Determining how H. pylori
escapes the immune response in its gastric niche is clinically important. We have
demonstrated in vitro that macrophage NO production can kill H. pylori, but
induction of macrophage arginase II (Arg2) inhibits inducible NO synthase (iNOS)
translation, causes apoptosis, and restricts bacterial killing. Using a chronic H.
pylori infection model, we determined whether Arg2 impairs host defense in vivo.
In C57BL/6 mice, expression of Arg2, but not arginase I, was abundant and
localized to gastric macrophages. Arg2−/− mice had increased histologic gastritis
and decreased bacterial colonization compared with wild-type (WT) mice.
Increased gastritis scores correlated with decreased colonization in individual
Arg2−/− mice but not in WT mice. When mice infected with H. pylori were
compared, Arg2−/− mice had more gastric macrophages, more of these cells were
iNOS+, and these cells expressed higher levels of iNOS protein, as determined
by flow cytometry and immunofluorescence microscopy. There was enhanced
nitrotyrosine staining in infected Arg2−/− versus WT mice, indicating increased
NO generation. Infected Arg2−/− mice exhibited decreased macrophage
apoptosis, as well as enhanced IFN-γ, IL-17a, and IL-12p40 expression, and
reduced IL-10 levels consistent with a more vigorous Th1/Th17 response. These
studies demonstrate that Arg2 contributes to the immune evasion of H. pylori by
limiting macrophage iNOS protein expression and NO production, mediating
macrophage apoptosis, and restraining proinflammatory cytokine responses.
Les PRRs
«Pattern recognition receptors »
•PRRs solubles
-composants du complément
-collectines : MBP (mannan binding protein)
-pentraxines : CRP (C reactive protein) phagocytose
-LBP : LPS-binding protein transfert à d’autres PRRs
•PRRs membranaires
-impliqués dans la phagocytose : récepteur du mannose, récepteurs scavengers,
récepteurs du complément, lectines de type C (dectin-1)
-activation de voies de signalisation : réponse inflammatoire et anti-virale (TLRs)
-transfert vers d’autres PRRs : CD14
•PRRs cytoplasmiques
impliqués dans la reconnaissance de composants bactériens intra-cellulaires ou de
composants viraux : ADN, ARN……….. réponse inflammatoire et anti-virale
Ex : NLRs (protéines NOD), RLRs
Lipide A
-
-
Synthèse de cytokines pro-inflammatoires:
TNF-a, IL-1, IL-6 IL-12, IL-18 par les cellules endothéliales,
LT, monocytes, /macrophages, cellules dendritiques, cellules
musculaires lisses…...
CHOC SEPTIQUE
hypotension, coagulation
intravasculaire disséminée...
CD14
LBP
Chaîne
polypeptidique
1990 Wright et al.
·
existence de souches de souris qui ne répondent pas au L PS : les souris
C3H/HeJ et C57BL10 (souris lps)
•
existence chez la Drosophile d’une protéine Toll qui joue un rôle essentiel
dans la défense anti-fongique : son activation par des constituants de la par oi
de champignons induit une cascade de signalisation aboutissant à la synthèse
d’un peptide antifongique : la
drosomycine. Identification chez l’homme
d’homologues de Toll appelés TLRs ou Toll-like receptors capables d’induire la
synthèse de cytokines inflammatoires comme l’Il-1, l’IL-6.
•
Présence chez les souris C3H/HeJ d’une mutation dans la région du gène Tlr4
qui code la partie intracytoplasmique de TLR4 : c hangement d’une proline par
une histidine (BB loop). Des souris KO pour TLR4 ne répondent pas ou peu au
LPS comme les souris C3H/HeJ ce q ui a p ermis de confirmer que TLR4 est
bien impliqué dans la signalisation en réponse au LPS.
NAIP
(BIR)
Trinchieri and Sher Nature Reviews Immunology 7, 179–190 (March 2007) |
TLRs ET LEURS LIGANDS
LOCALISATION
LIGAND
TLR
TLR1/TLR2 Membrane plasmatique
TLR6/TLR2 Membrane plasmatique
Lipoproteines triacylées
Lipoproteines diacylées
TLR4
TLR5
Membrane plasmatique
Membrane plasmatique
LPS, DAMPs
Flagelline
TLR3
TLR7/8
TLR9
Endosome
Endosome
Endosome
dsRNA
ssRNA
CpG-DNA
TLR10
TLR11
TLR13
Endosome
Membrane plasmatique
Endosome
?
Profilin-like molecule (protozoaires)
VSV(virus de la stomatite vésiculaire)
A Novel Toll-like Receptor That Recognizes Vesicular Stomatitis Virus.Shi Z, Cai Z, Sanchez A, Zhang T, Wen S,
Wang J, Yang J, Fu S, Zhang D.J Biol Chem. 2011 Feb 11;286(6):4517-24
flagelline CpG DNA
TLR5
TLR9
Changements
aa terminaux
E. Coli : 88-LQRIRELTVQASTG
H.pylori : 88-LDTVKVKATQAAQD
lipoprotéines
TLR2
Inhibition
interaction
lipide A
TLR4
Modification chaînes
acides gras
Coxiella burnetii (LPS non stimulant,
flagelline-)
TLR4 : Lipide A hexaacétylés avec chaînes
d’acides gras de 12 à 16 carbones
-Ag O masque lipoprotéines (pas de
stimulation de TLR2)
H. pylori (tétraacétylés) 16-18 C
-Survie dans les lysosomes : pas de
libération d’ ADN, pas d’activation
d’autres TLRs : TLR9
Porphyromonas gengivalis
(pentaacétylés) >20 C
TLR2 (CD36)TLR1 ou
TLR6
TLR5
TLR4 (CD14, MD2)
IFN-b
Membrane
M
Y
D
88
M
Y M
D A
88 L
T
R
A
M
MM
Y
D A
88 L
T
R TRAF3
I
F
F RIP1
IRAK4
Ub(K63 type)
TRAF6
IRF5
Ubc13
Uev1A
TBK1
IKKi
Voie JAK/STAT
Ub(K63 type)
MKK6
Nemo
JNKs
IRF3
IRF3
IkKa
Ub(K48type)
p38
IkKb
NF-kB
IkB
p50
IRF7
p65
NF-kB
IRF5
AP-1
NF-kB
Protéines
IRF3 IRF3
inflammatoires
Noyau
IRF7
IFN-a-b
TLR2 (CD36)TLR1 ou
TLR6
TLR5
TLR4 (CD14, MD2)
IFN-b
Membrane
M
Y
D
88
M
Y M
D A
88 L
T
R
A
M
MM
Y
D A
88 L
T
R TRAF3
I
F
F RIP1
YopJ : Yersinia
IRAK4
Acétyl transférase :
Acétylation sérine et thréonine
-Bloque l’activation d’IKK et MKKs
-Bloque l’ubiquitination de TRAF6
Ub(K63 type)
TRAF6
IRF5
Ubc13
Uev1A
TBK1
IKKi
Voie JAK/STAT
Ub(K63 type)
MKK6
Nemo
JNKs
IRF3
IRF3
IkKa
Ub(K48type)
p38
IkKb
NF-kB
IkB
p50
IRF7
p65
NF-kB
IRF5
AP-1
NF-kB
Protéines
IRF3 IRF3
inflammatoires
Noyau
IRF7
IFN-a-b
Régulateurs intracellulaires de l’infection et de l’inflammation : inflammasomes
L. monocytogenes deficiente en LLO :
Pas de production d’IL-1b : nécessité de
passer dans le cytoplasme
(acide meso-diaminopimélique)
-Toxines
-RNA bactérien
-Aeromonas hydrophila
-L. monocytogenes
-S. aureus
-Salmonella typhimurium
(flagelline, SipB)
-Shigella flexneri (IpaB)
-Legionella pneumophila
muramyl dipeptide
PYD
NBD
NBD
NALP1
NAIP
PYD
Poxvirus: inhibition caspase-1
Code pour un récepteur soluble
de l’IL-1b
et mort des cellules
infectées
Cell, 2006 Akira et al
NOD : nucleotide-binding oligomerization domain
PYD : N terminal pyrine domain
CARD : caspase recruitment domain
ASC : apoptosis associated speck like protein containing a CARD
Nature Rev. Immunol. 2007 Mariathasan et al
Exemples de polymorphismes dans les TLRs
ARG753GLN : AUG. SUSCEPTIBILITÉ TUBERCULOSE
DIMINUTION RÉPONSE GRAM +
ARG677TRP: AUG. RISQUE LÈPRE LÈPROMATEUSE
Infections tractus urinaire, asthme, RA
Arrbour et al. 2000
Mockenhaupt et al. 2006
ASP299GLY/ : DIMINUTION RÉPONSE AU LPS
THR399IIE : PRÉDISPOSITION À LA MALARIA
Asthme, atherosclérose, RA, infammations digestives
Pandney et Agraval 2006
Mahotra et al. 2005
Arg39 3STOP: AUG. SUSCEPTIBILITÉ MALADIE
DU LÉGIONNAIRE
TLR2
Hawn et al. 2003
TLR5
ILE 602Ser
Lèpre
TLR4
MAL
TLR1
S180L : EFFET PROTECTEUR CONTRE LA MALARIA,
TUBERCULOSE, BACTÉRIÉMIES
C558T : AUGMENTE LA SUSCEPTIBILITÉ À LA TUBERCULOSE
IRAK4
•DÉFICIENCE : -AUG. SUSCEPTIBILITÉ BACTÉRIES PYOGÈNES
-RÉSISTANCE AUX INFECTIONS FUNGIQUES,
VIRALES ET PARASITAIRES
Hawn et al. 2003
Khor et al. 2007
NEMO
DAY 2004
PICARD ET AL. 2003
C417R : AUG INFECTIONS PYOGÈNES
TLR9
Ku et al. 2005
T-1486C
Malaria
Lèpre tuberculoïde
Nbreuses mycobactéries vivantes
Absence de réaction inflammatoire
Anergie T
Pas de mycobactéries vivantes
Présence de granulomes
Réponse Th1 normale
TT
Lèpre lépromateuse
LL
TT
LL
IL-4
IL-2
IL-5
INF-g
IL-10
TNF-b
Mutation TLR2
Perméabilité
Activité procoagulante
Expression sélectine E, VCAM-1,
Cellule
endothéliale ICAM-1
Signal danger
Chimiokines
IL-1
TNF-a
]
Adhésion
Chimiotactisme
Migration
Prostaglandines
Leucotriènes
PAF
Radicaux libres
(O2-, NO)
IL-6
Foie
Protéines
phase aigue
inflammation
I
N
F
L
A
M
M
A
T
I
O
N
HOST CHEMOKINES BIND TO STAPHYLOCOCCUS AUREUS AND STIMULATE PROTEIN A RELEASE
YUNG et al. J BIOL. CHEM. 286, 5069-5077 FÉVRIER 2011
Clinical samples from patients infected with S. aureus and samples
from a mouse model of CA-MRSA skin abscess all contained
extracellular SPA. Further, SPA-releasing chemokines were present in
mouse skin lesions infected with CA-MRSA
LA PROTEINE A EST UN FACTEUR DE VIRULENCE:
-fixe le fragment Fc des IgG
-fixe le facteur de Von Willebrand
-a des propriétés anti-phagocytaires
-active TNFR1 et induit l’apoptose des LB
-participe à la formation d’un biofilm de S. aureus qui protège de la réponse immunitaire
There are few examples of host signals that are beneficial to
bacteria during infection. Here we found that 31 out of 42 host
immunoregulatory chemokines were able to induce release of the
virulence factor protein A (SPA) from a strain of communityassociated methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA).
Detailed study of chemokine CXCL9 revealed that SPA release
occurred through a post-translational mechanism and was inversely
proportional to bacterial density. CXCL9 bound specifically to the
cell
membrane
of
CA-MRSA,
and
the
related
SPA-releasing
chemokine CXCL10 bound to both cell wall and cell membrane.
Clinical samples from patients infected with S. aureus and samples
from a mouse model of CA-MRSA skin abscess all contained
extracellular SPA. Further, SPA-releasing chemokines were present
in mouse skin lesions infected with CA-MRSA. Our data identify a
potential new mode of immune evasion, in which the pathogen
exploits a host defense factor to release a virulence factor;
moreover, chemokine binding may serve a scavenging function in
immune evasion by S. aureus.
IMMUNITE INNEE : ACUTE PHASE RESPONSE
TNF-a, IL-1, LIF, IL-6, oncostatine M
INF-g, IL-11, CNTF, TGF-b
foie
Foie
Production par le foie de protéines de la phase aigue de l’inflammation :
COLLECTINES (MBP), FICOLINES, PENTRAXINES (CRP)
Opsonisation
Activation du C
Voie lectine
Voie classique
IMMUNITÉ INNÉE
IMMÉDIATE
IMMUNITÉ ADAPTATIVE
SPÉCIFIQUE
Présentation
Antigène :CD
•Barrière cutanéomuqueuse
•Interactions PAMPs/PRRs
TARDIVE
un lymphocyte est
programmé pour répondre
à un antigène (LTCD4)
•Phagocytose, macrophages, CD
•Réponse inflammatoire
•Interférons:réponse anti-virale
•Cellules NK
•PN, éosinophiles, basophiles,
mastocytes
CD: cellules dendritiques
•NKT
•LT g/d
•LT effecteurs (CD4, CD8)
•Anticorps
•LT régulateurs
Mémoire
ARN double brin :TLR3, RLR
ARN simple brin :TLR7/8
ADN viral :TLR9 et RLR
ADN bactérien (‘CpG) :TLR9
LPS (TLR4)
IRF : interferon regulatory factor
STAT : signal transducer and activator
of transcription
ISGF3 : interferon stimulated gene
factor 3
ISRE : interferon stimulated response
element
-TLR3, 7, 9 : cellules dendritiques
plasmacytoïdes
-RLR : RIG-1, MDA5 : toutes les
cellules
IRF-3
IRF-9
INF-a
INF-b
-Résistance replication virale
-Activation NK
-IRF7
ARN double brin :TLR3, RLR
ARN simple brin :TLR7/8
ADN viral et bactérien TLR9, RLR
LPS (TLR4)
IRF : interferon regulatory factor
STAT : signal transducer and activator
of transcription
ISGF3 : interferon stimulated gene
factor 3
ISRE : interferon stimulated response
element
RIG-1
IRF-3
-TLR3, 7, 9 : cellules dendritiques
plasmacytoïdes
-RLR : RIG-1, MDA5 : toutes les
cellules
IRF-7
7
INF-a
INF-b
-Résistance replication virale
-Activation NK
-IRF7
Inhibition de la voie
JAK/STAT
Virus
Mécanisme
Adenovirus
Synthèse d’une
protéine E1A qui
diminue l’expression de
STAT1
EBV
Synthèse d’une
protéine EBNA-1 qui
diminue la transcription
induite par les INFs
HPV (virus du papillome)
Inhibition de la
phosphorylation de eIF2a
HSV
Synthèse d’une
protéine E7 qui fixe la
p48
Synthèse d’une
protéine ICP 34.5 qui
active la phosphatase
1a qui déphosphoryle
eIF-2a
(inactive si P)
Cellule NK
Cytomégalovirus
Récepteur
activateur
Cellule NK
Cellule cible
+-
_
CMHI
Code pour des homologues
du CMH I inhibe la lyse NK
Récepteur
inhibiteur
Cellule cible
infectée
+
Lyse
IFN-a, b
-
IL-15
•Apoptose cellules infectées
Missing self
•Production d’IFN-g
Reconnaissance directe
Reconnaissance indirecte
NKT
Bactéries Gram -
IL-12
Bactéries GramLPS-
TCR
iGb3
Ag bactérien
LPS
TLR4
Ag bactérien
iGb3
endosome
CD1d
iGb3 : glycosphingolipide endogène
IL-4, IL-13, IFN-g
Active les LB, NK, LTCD4 et CD8
Eosinophiles, Basophiles, Mastocytes
TLR1/2/3/4/6/9
Dérivés lipidiques: leucotriènes
prostaglandines, PAF
NO, peptides anti-microbiens
Médiateurs préformés : histamine,
héparinehéparane sulfate,
sulfate de chondroïtine,
protéases, TNF, VEGF, FGF2
Muqueuses épithéliales
Vaisseaux, muscles lisses :
Elimination des parasites:helminthes
Cytokines : TNF-a, IL-4, 5, 9, 13
Phagocytose
Réponse inflammatoire
Phagocytose et
destruction
Interactions
PAMPs/PRRs
!
Réaction
inflammatoire
Interférons
Maturation cellule dendritique, migration dans les organes
lymphoïdes secondaires et présentation de l’antigène aux LT
IMMUNITE INNEE vers
l’immunité spécifique
-INTERACTIONS PAMPS/LT:
Interactions CD immatures et agents infectieux :
-PRRs : RI et maturation des CD
-Ag:présentation de l’antigène aux LT
LT
LB
LB
Inhibition présentation de l’antigène
INHIBITION DE L’ENDOCYTOSE
pyroptose
INHIBITION DE LA PRÉSENTATION
-INTERACTIONS PAMPS/LB
PAMPs (Ag) : ag thymo-indépendant
Ag: ag thymo-dépendant :
aide des LT
PAMPs/LB1ac polyspécifiques
L’immunité spécifique
LB
Bactéries extracellulaires (Klebsiella)
Champignons, Nippostrongylus
brasiliensis (leucocytes nonT et non B,
Baso: IL-4, IL-5, IL-13
mucus)
Th1: IFN-g
Th2: IL-4
(IL-6, TGF-b , IL-23
ROR gt)
Th17
apoptose cellule
infectée
(IL-12
T-bet)
LT
CD4
IL-17
IgG2
IgE (parasites)
Th1
LT
CD8
IFN-g
IL-22
neutrophiles
Chemokines,
G et GM-CSF, défensines
IL-4
IL-5
IL-13
Cellules non hématopoiètiques:
Fibroblastes, Cellules
Épithéliales, Kératinocytes
Th2
Macrophages
(IL-4, TSLP
GATA3)
Mastocytes
Basophiles
Eosinophiles
Bactéries intracellulaires
Protozoaires, virus
CD: ligands pour Notch: Th2
Helminthes
Les anticorps
Lamina propria, moelle osseuse)
Fonctions indépendantes
du C (IgG, IgAs)
Neutralisation
Pénétration
(E. coli,
S. pyogenes)
Élimination
Fonctions dépendantes du C
(IgM, IgG)
Activation C
voie classique
Liées au
Fc
C3b
Toxines
(LPS, toxines
diphtérique
et tétanique…)
Libération pdts toxiques : neutrophiles
éosinophiles, macrophages
C3
Lyse
Opsonisation
C3a, C5a
Réaction inflammatoire
Mécanismes effecteurs impliqués dans les
infections primaires et au cours des réinfections
pathogène
Primo-infection
Re-infection
Virus
Rotavirus
Virus polyome
VSV
Virus Sindbis
Influenza
Polio
Hépatite B
HIV
Ac
Ac
Ac (Th)
Ac (Th)
Ac, Th, CTL
Ac, Th
CTL, (Ac)
CTL
Ac
Ac
Ac
Ac
Ac
Ac
Ac
Ac, (CTL)
Bactéries
Streptococcus
Listeria
Bordetella
Chlamydia
Salmonella
C
Innée, Th1
Ac, Th1
Th (B)
Complexe
Ac, ( C )
Th1 (CTL)
Ac, Th1
Ac
Ac (T)
Parasites
Plasmodium
Trypanosoma cruzi
Schistosoma
Filariose
Th, CTL, Ac
Th1, CTL,
Innée, (Ac)
Innée, T
Ac,
Ac,
Ac,
Ac,
Th1
Th1
Th1
Th2
IMMUNITE INNEE vers l’immunité
spécifique
1. C activé par MBP ou par les Ac
2. Macrophages: activés par PRRs/PAMPs
et par les LTh1: IFN-g
Sansonetti et al. Nature
Immunology 2006