Nouveau rôle de Nrf2 dans les mécanismes de défenses

Nouveau rôle de Nrf2 dans les mécanismes de défenses antibactériennes
Les travaux coordonnés par Marcel Bonay et Thérèse Deramaudt, U1179, Inserm, UFR
des Sciences de la Santé-UVSQ, font l’objet d’une publication dans Nature, Cells
Death & Disease (octobre 2015). Les bactéries pathogènes opportunistes telles que
Mycobacterium abscessus (Mab) sont fréquemment responsables d’infections chez
les patients immunodéprimés. Leur tolérance élevée aux antibiotiques reste un
problème de santé publique.
Figure 1- L'infection des macrophages
humains issus de la lignée THP-1 par
Mycobacterium
abscessus
induit
une
apoptose
caspase
3/7-dépendante.
Le
prétraitement des macrophages par un
activateur de Nrf2 oriente vers une apoptose
caspase 3/7-indépendante et réduit la
croissance bactérienne.
Nos résultats montrent que les macrophages
humains issus de la lignée THP-1 infectés par
Mab présentent une augmentation de leur
production de dérivés réactifs de l’oxygène et une
nécrose cellulaire accrue. L’infection par Mab
déclenche également l'activation de la voie de
signalisation du Nuclear factor E2-related factor 2
(Nrf2) et l'augmentation de l’expression
d’enzymes antioxydantes telles que l’hème
oxygénase-1 (HO-1) et la NADPH Quinone
Oxidoreductase-1 (NQO1). Dans notre modèle, le
prétraitement
des
macrophages
par
le
sulforaphane (SFN), activateur connu de Nrf2,
diminue de manière significative la charge
bactérienne. Cette réduction de la croissance
bactérienne est due à une activation de
l'apoptose cellulaire dans les macrophages
prétraités par le SFN puis infectés par Mab. Le
prétraitement des macrophages par des
inhibiteurs de MAPK spécifiques d’ERK, JNK et
p38, ne permet pas d’inhiber l'induction de
l'expression de Nrf2, suggérant que cette voie est
en amont de celle des MAPK.
Nos résultats montrent que l'activation de l'apoptose cellulaire est caspase 3/7-indépendante
mais MAPK p38-dépendante. L’induction de p38 est abolie dans les macrophages
transfectés avec un siRNA de Nrf2. De plus, l’inhibition de p38 est associée à une diminution
de l’apoptose Nrf2-dépendante dans les macrophages infectés. L’ensemble de nos données
suggère que la modulation de la voie de signalisation Nrf2 pourrait permettre de potentialiser
différentes stratégies thérapeutiques lors des infections mycobactériennes. Il s'agit d’une
étude princeps sur le macrophage humain et nous travaillons actuellement à l'activation de la
voie Nrf2/p38 pour ses activités anti-inflammatoires et anti-oxydantes.
Références
- M Bonay and TB Deramaudt. Nrf2: new insight in cell apoptosis. Cell Death and Disease
(2015); doi:10.1038/cddis.2015.256
- M Bonay, A-L Roux, J Floquet, Y Retory, J-L Herrmann, F Lofaso, T B Deramaudt.
Caspase-independent apoptosis in infected macrophages triggered by sulforaphane via
Nrf2/p38 signaling pathways. Cell Death Discov (2015); doi:10.1038/cddiscovery.2015.22.
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