Avons-nous besoin d`une autre statine?

Notes sur les technologies de la santé en émergence
numéro 20
juillet 2001
Rosuvastatine : Avons-nous besoin d’une
autre statine?
Sommaire
ü La rosuvastatine (Crestor MC) est un nouvel
agent synthétique pour le traitement et la
prévention des troubles lipidiques, un
facteur de risque de maladies coronariennes.
ü La rosuvastatine fait présentement l'objet
d'études cliniques de phase III. Une New
Drug Application a été présentée à la Food
and Drug Administration des É.-U. en juin
2001. À l'heure actuelle, on ne dispose
pas d'information sur le stade de la
réglementation du médicament au Canada.
ü Des données probantes limitées provenant
d'études cliniques d'envergure restreinte
indiquent que la rosuvastatine pourrait
entraîner de plus grandes diminutions
proportionnelles à la dose des taux de
cholestérol total et de cholestérol à
lipoprotéines de basse densité chez les
patients hypercholestérolémiques que les
autres statines. On ne dispose pas de
suffisamment de données probantes pour
tirer des conclusions sur l'innocuité de la
rosuvastatine.
ü L'effet du traitement à la rosuvastatine
sur la morbidité et la mortalité cardiaques
est inconnu. Il faudra procéder à d'autres
expériences pour déterminer l'efficacité et
les avantages relatifs de ce nouveau
médicament.
La Technologie
La rosuvastatine est le plus récent médicament
de la catégorie des normolipémiants qu'on
appelle inhibiteurs de l'hydroxyméthylglutarylcoenzyme A (HMG-CoA) réductase, ou
« statines ». Les statines inhibent de façon
compétitive l'HMG-CoA réductase, l'enzyme
qui catalyse la conversion de l'HMG-CoA en
acide mévalonique, un précurseur primitif du
cholestérol. Ce processus produit des réductions
du cholestérol total et du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (cholestérol LDL)
dans la circulation1. L'élévation du taux de
cholestérol sérique qu'entraîne un cholestérolLDL élevé est reliée à l'apparition de
l'athérosclérose, processus d'obstruction des
vaisseaux sanguins qui cause les crises
cardiaques, les accidents cérébrovasculaires
et d'autres problèmes vasculaires2.
La rosuvastatine diffère des autres statines
par certaines de ses caractéristiques pharmacologiques, qui peuvent produire une
inhibition plus forte de l'HMG-CoA réductase,
et par conséquent, une réduction plus
importante des taux de cholestérol LDL 3.
Les statines servent à traiter des affections
hypercholestérolémiques dans le dessein de
prévenir ou de traiter les maladies coronariennes aussi bien dans un contexte de
prévention secondaire (auprès de patients
qui présentent des signes cliniques de
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est un organisme sans but lucratif financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux. (www.ccohta.ca)
complications de l'athérosclérose) que dans
un contexte de prévention primaire (auprès
de patients qui, sans en présenter les signes
cliniques, risquent d'être atteints des
complications de l'athérosclérose) 4-7.
Stade de la réglementation
La rosuvastatine est fabriquée par AstraZeneca,
au Royaume-Uni. AstraZeneca a présenté une
New Drug Application à la Food and Drug
Administration des É.-U. en juin 2001. À
l'heure actuelle, on ne dispose pas d'information
officielle au sujet du stade de la réglementation
de la rosuvastatine au Canada.
Groupe cible
Les facteurs de risque de maladies
coronariennes comprennent une mauvaise
alimentation, le tabagisme, l'obésité,
l'hypertension, le diabète, la sédentarité, et les
facteurs psychologiques et héréditaires 8.
Des taux élevés de cholestérol total et de
cholestérol LDL, et de faibles taux de
cholestérol à lipoprotéines de haute densité
(cholestérol HDL) constituent des facteurs de
risque d'apparition d'une maladie coronarienne,
principale cause de mortalité au Canada9. Selon
un rapport de 1999 de la Fondation des
maladies du coeur du Canada, 45 % des
hommes et 43 % des femmes présentaient un
taux de cholestérol total supérieur au taux
souhaitable, 5,2 mmol/L 9.
Des études récemment réalisées aux É.-U. et
en Europe ont démontré que les deux tiers des
patients traités en soins primaires à l'aide de
normolipémiants courants n'ont pas atteint les
taux de cholestérol LDL recherchés10,11. Une
meilleure observation de la pharmacothérapie
actuelle redresserait cette situation auprès de
certains patients. Toutefois, d'autres patients
pourraient être de bons candidats pour recevoir
des normolipémiants plus puissants.
Pratique courante
Les cas de problèmes coronariens, comme les
infarctus du myocarde, peuvent être moins
fréquents lorsque les taux de cholestérol sont
abaissés et que des interventions d'autres types
sont pratiquées8. La réduction de certains
apports alimentaires en graisses saturées et
en cholestérol ne produit que de faibles
diminutions du taux de cholestérol auprès de la
population en général12. Il a été démontré que
l'huile de poisson, l'ail, l'avoine, les protéines
du soya et surtout les phytostéroles et les
phytostanoles ont des effets hypocholestérolémiants13, mais ces études sur l'alimentation
étaient de durée relativement courte et n'ont pas
tenu compte des résultats cliniques.
Les normolipémiants actuels comprennent les
inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines),
les dérivés de l'acide fibrique (p. ex.,
gemfibrozile), l'acide nicotinique et les
séquestrants des acides biliaires (p. ex.,
cholestyramine) 14.
À l'heure actuelle, l'atorvastatine (Lipitor®),
la cérivastatine (Baycol ®), la fluvastatine
(Lescol ®), la lovastatine (Mevacor®), la
pravastatine (Pravachol ®) et la simvastatine
(Zocor®) sont les statines commercialisées au
Canada15. Il a été démontré que la pravastatine,
la lovastatine et la simvastatine réduisent
l'incidence d'infarctus du myocarde et de décès
attribuables à des problèmes cardiovasculaires
chez les patients qui présentent ou non des
antécédents d'infarctus du myocarde16-20. En
règle générale, les effets indésirables du
traitement courant par statine qui ont été
signalés étaient légers et transitoires. Les
troubles gastro-instestinaux, la myopathie,
l'élévation des enzymes hépatiques, la fatigue
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et les maux de tête étaient les effets les plus
courants. La rhabdomyolyse est un effet
secondaire rare mais grave qui peut se produire
après l'administration de toute statine1.
Administration et coût
À l'instar des autres statines, la rosuvastatine
est administrée par voie orale une fois par jour.
À l'heure actuelle, on ne dispose d'aucune
information sur le coût de la rosuvastatine
au Canada.
Taux prévu d'utilisation
La réduction des taux de cholestérol total et de
cholestérol LDL est l'une des étapes de la prise
en charge et de la prévention des maladies
cadiovasculaires 8. Au Canada, exception faite
de la naissance et de la grossesse, ces maladies
constituent la première cause en importance
d'admission à l'hôpital chez les hommes et les
femmes 9. Il est présentement impossible
d'estimer le nombre de patients à qui la
rosuvastatine pourrait être prescrite. Il apparaît
cependant que compte tenu du grand nombre de
patients qui sont admissibles à un traitement
hypocholestérolémiant et des problèmes que
pose actuellement l'atteinte des taux de
cholestérol LDL visés, le médicament pourrait
être adopté à grande échelle.
Activités dans le domaine
On élabore actuellement bon nombre de
nouveaux agents qui réduisent les taux de
cholestérol LDL en agissant sur différentes
étapes de la biosynthèse du cholestérol et de la
lipoprotéine21.
Médicaments en développement qui abaissent le
cholestérol LDL
Mode
d’action
Stade de
développement
Inhibiteurs de transport de cholestérol
- Ezetimibe
Stade III
Inhibiteurs de transport de l’acide biliaire
- S-8921
Stade préclinique
Résultats à
ce jour
Réduction de 16 % à 20 %
du LDL
Réduction du cholestérol
sérique
Inhibiteurs d’ACAT*
- Avasimibe
Stade II - III
Abaissement du cholestérol
et réduction de la taille des
lésions d’athérosclérose
- TS-962
Stade préclinique
Effets potentiels sur la
formation de plaques
Stade I
Abaissement du cholestérol
- F-1251
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
- Itavastatine (NK-107) En attente d’approbation au Japon
- NK-104
Fait l’objet de
premières études
cliniques
Non disponible
Réduction des taux de LDL
et de triglycérides
* ACAT = acyl coenzyme A cholestérol acyltransférase
Les données probantes
Il n'y a pas d'études cliniques publiées qui
soient disponibles à l'heure actuelle, mais des
données probantes de moindre qualité ont été
trouvées dans des résumés. En mars 2001, lors
de la 50e conférence de l'American College of
Cardiology en Floride, AstraZeneca a présenté
sous forme de résumés des résultats provenant
de trois études de phase III portant sur la
rosuvastatine et auxquelles ont pris part 1 640
sujets. Les résultats indiquaient que la
rosuvastatine pourrait être plus efficace que les
statines courantes pour réduire le taux de
cholestérol LDL et augmenter le taux de
cholestérol HDL 22,23. Il convient toutefois de
noter que ces études ne reposaient pas sur des
méthodes d'insu indiquées. Les rapports des
résumés ne présentaient pas d'analyse
statistique ou encore de mesure de la
signification statistique.
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Changement procentuel des taux de C-LDL et de
C-HDL en fonction des taux de référence
Étude I
Étude II
Étude III
12 sem., n=516 12 sem., n=502 18 sem., n=622
Baisse Hausse Baisse Hausse Baisse Hausse
du
C-LDL
du
C-HDL
du
C-LDL
du
C-HDL
Rosuvastatine
5 mg/jour
40 %
13 %
42 %
6%
-
-
Rosuvastatine
10 mg/jour
43 %
12 %
49 %
7%
-
-
-
-
-
58 %
12 %
8%
-
-
-
-
Atorvastatine
jusqu’à 80 mg/jour
-
-
-
50 %
3%
Pravastatine
20 mg/jour
-
-
28 %
4%
-
-
Simvastatine
20 mg/jour
-
-
37 %
4%
-
-
0%
4%
-
-
-
-
Rosuvastatine
jusqu’à 80 mg/jour
Atorvastatine
10 mg/jour
Placebo
35 %
du
C-LDL
du
C-HDL
Des études randomisées d'envergure moindre,
qui ont porté sur la comparaison de la
rosuvastatine (40 mg) avec l'atorvastatine
(80 mg) (la statine la plus puissante qui soit
actuellement disponible sur le marché), ont
démontré que les deux médicaments
permettaient une diminution semblable des taux
de cholestérol LDL, mais que la rosuvastatine
entraînait une plus forte augmentation des taux
de cholestérol HDL après six semaines de
traitement 24,25. On a évalué le profil d'innocuité
de la rosuvastatine dans le cadre de trois études
à double insu et randomisées d'envergure
restreinte auxquelles ont participé au total 37
volontaires en bonne santé. Rien n'indiquait que
l'administration de doses répétées contenant
jusqu'à 80 mg de rosuvastatine lors de deux
journées distinctes n'entraînait l'apparition
d'anomalies de la fonction du foie ou de
myopathie qui soient pertinentes sur le plan
clinique 26. De toute évidence, ces études sont
très brèves et restreintes.
Questions d'implantation
Le profil d'abaissement du cholestérol LDL
dans la prévention des maladies coronariennes
trouve écho dans la formulation de guides de
traitement qui reposent sur les taux de
cholestérol LDL et dans l'établissement de taux
visés de cholestérol LDL comme objectifs
thérapeutiques27. Cependant, les taux de
cholestérol ne constituent pas les seuls facteurs
de risque susceptibles de compromettre la santé
cardiaque. Les modifications du style de vie et
le contrôle des autres facteurs de risque revêtent
également de l'importance pour la prévention et
le traitement des maladies coronariennes.
Les études réalisées jusqu'à maintenant ne
suffisent pas à établir si la rosuvastatine est plus
avantageuse que les autres statines. Il n'y a pas
d'études d'envergure ou à longue échéance qui
se penchent sur les effets indésirables liés au
recours à la rosuvastatine, et on ne dispose pas
de comparaison à dose égale entre le nouveau
médicament et les statines courantes. Puisque
l'innocuité, l'efficacité et la tolérabilité des
normolipémiants courants sont déjà établis pour
la prévention des maladies coronariennes, il
faudra examiner davantage la rosuvastatine afin
d'en évaluer avec exactitude les avantages et les
risques relatifs.
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Ce résumé a été préparé par le D r Chuong Ho, de
l'OCCETS, et a été critiqué par des pairs. Le
contenu est à jour au mois de mai 2001.
Pour connaître les mises à jour à la réglementation
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ISSN 1488-6332
L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS)
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