CancerOfficine® 2014 Compte-rendu du congrès mondial

Transcription

Congrès
J Pharm Clin 2014 ; 33 (3) : 143-69
CancerOfficine® 2014
Compte-rendu du congrès mondial
de cancérologie, par des officinaux
pour des officinaux®
Chicago, 30 mai-3 juin 2014
Jérôme Sicard 1,2,3 , Fabrice Veron 4 , Vincent Launay-Vacher 2,5 , Jean-Baptiste Rey 1,2,6
1 Association francophone pour les foins oncologiques de support (Afsos), Groupe de travail spécifique :
thérapeutiques (GTS Thérapeutiques), Paris, France
2 Européenne de formation pour les pharmaciens : officine et oncologie (EFPO ), Paris, France
2
3 Pharmacie principale Sicard, Châlons en Champagne, France
<[email protected]>
4 Pharmacie du Rouret, Le Rouret, France
5 Service Icar, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
6 Département de pharmacie, Institut Jean Godinot, Reims, France
Éditorial
Après les deux premières éditions de ce compte-rendu
par des pharmaciens d’officine, pour des pharmaciens
d’officine, nous sommes heureux de vous présenter le
troisième volet de ce CancerOfficine®. Alors que le premier numéro de cette saga fut « expérimental » dans l’idée
que nous nous en faisions, le Grand prix reçu du Syndicat
de la presse et de l’édition des professions de santé nous
avait poussé à renouveler l’expérience l’an dernier. La
croissance constante des taux de lecture constatés, nous a
poussé à rendre ce rendez-vous incontournable et à nous
lancer dans la 3e édition de ce compte-rendu du congrès
américain de cancérologie, la grand-messe mondiale des
actualités en la matière.
Nous espérons que ce nouveau « numéro » répondra
toujours aussi bien à vos attentes et que vous saurez y
trouver toutes les informations nécessaires à votre pratique quotidienne, mais aussi qu’il sera utile à votre
formation, dans le cadre du DPC. La formation continue passe évidemment par ce type de documents, mais
aussi par la formation à distance, communément appelée
aujourd’hui le e-learning.
Avec notre partenaire, In Vivo Veritas, nous vous
proposons régulièrement des modules adaptés à votre
pratique, qu’il s’agisse de formations « complètes » nécessitant de prendre un peu de temps ou de ce que l’on
appelle, dans le jargon, des « flash learning », modules
destinés à retrouver une information en 5 minutes environ. N’hésitez pas à consulter le catalogue d’offre de formation sur HYPERLINK “http://www.invivoveritas.fr” \t
”_blank” www.invivoveritas.fr. En attendant, nous vous
souhaitons une agréable lecture !
2014, une année exceptionnelle pour les organisateurs puisqu’il s’agit du 50e anniversaire du congrès de
l’American society of clinical oncology (Asco). Ainsi, nous
avons eu droit à un ensemble de rétrospectives couvrant
un demi-siècle de progrès en oncologie sur les principales
tumeurs. Cette édition n’a pas failli à ses habitudes avec
un nombre impressionnant de communications parmi lesquelles une présence conséquente de la communauté
scientifique française (plus de 400 communications présentées), ce qui place la France en 2e position après les
US. Cela montre le dynamisme de la recherche clinique
dans notre pays depuis plusieurs années.
Comme pour l’année précédente, nous avons noté un
niveau accru de technicité pour les molécules en développement, qui intègrent de plus en plus de génomique
et d’immunologie afin de personnaliser chaque étape de
la prise en charge thérapeutique du patient. De grandes
tendances se dessinent pour les prochaines années.
Ainsi, de nouvelles stratégies de dépistage pour des
populations à risque émergent en marge des programmes
de dépistage généralisés de quelques tumeurs dans certaines tranches d’âge.
Des chercheurs se focalisent de plus en plus sur les
stades très précoces de développement cellulaire qui
mènent aux cancers avec l’objectif d’utiliser les molécules
disponibles très en amont.
Alors que de nombreux cancers apparaissaient, il y a
quelques années encore, relativement homogènes, voilà
Pour citer cet article : Sicard J, Veron F, Launay-Vacher V, Rey JB. CancerOfficine® 2014 Compte-rendu du congrès mondial de cancérologie, par des
officinaux pour des officinaux® Chicago, 30 mai-3 juin 2014. J Pharm Clin 2014 ; 33(3) : 143-69 doi:10.1684/jpc.2014.0287
143
J. Sicard, et al.
que grâce à la biologie moléculaire, au sein même d’une
localisation tumorale, les chercheurs arrivent à définir un
nombre croissant de sous-types génétiquement différents.
Ces sous-types de cancer ne répondent pas de la même
manière aux traitements. C’est le cas notamment, dans
les cancers du poumon, du digestif et de la peau. Ainsi,
afin d’être le plus efficace possible avec des thérapeutiques qui ont un coût important pour la société, l’objectif
est de définir des critères prédictifs de réponse ou de
non-réponse les plus précoces possibles pour éviter des
impasses thérapeutiques coûteuses.
Autre aspect en pleine évolution, il s’agit des critères
d’efficacité permettant d’évaluer la réponse aux traitements dans les essais cliniques. On s’aperçoit qu’avec
l’avènement de molécules issues de l’immunothérapie,
les critères standards utilisés jusqu’à présent ne permettent plus une analyse pertinente et une évaluation de
l’efficacité de ces molécules. Il faut donc s’accorder sur
de nouveaux critères de jugement.
Enfin, comme chaque année, la biologie fondamentale et le développement de nouvelles molécules
évoluent conjointement avec, en fonction des localisations tumorales, des percées du fondamental permettant
de découvrir de nouvelles cibles moléculaires pour lesquelles de nouvelles thérapeutiques apparaîtront dans un
proche futur ou bien une profusion de molécules en essais
cliniques avec des résultats plus ou moins prometteurs ou
bien encore des résultats cliniques décevants sans alternative en attendant que la biologie identifie de nouvelles
cibles. Désormais, fréquemment, les essais cliniques de
molécules en développement n’arrivent plus à atteindre
les critères d’efficacité pour de grandes populations de
malades hétérogènes. Par contre, des résultats très prometteurs sont atteints pour des sous-groupes de patients
présentant des tumeurs avec des caractéristiques bien particulières. C’est un des challenges de la recherche clinique
actuelle.
Pour nous, pharmaciens d’officine, les données issues
d’un tel congrès sont importantes, non pas dans le détail,
mais dans ce qu’elles apportent en terme de vision globale
de la prise en charge thérapeutique du cancer. Nous y
sommes impliqués quotidiennement, notamment dans la
délivrance des traitements et nous avons la possibilité de
transmettre dans une certaine mesure cette vision globale
à nos équipes, aux professionnels (de santé ou autres),
aux patients et aux aidants. C’est en ce sens que nous vous
invitons à découvrir les temps forts de cette 50e édition
2014.
Thrombose et cancer : notre rôle
mieux défini
Les liens entre thrombose et cancer sont connus depuis la
fin du XIXe siècle. C’est un sujet d’importance qui a donné
144
lieu à de nombreuses communications au cours de cet
Asco car les thromboses veineuses profondes (phlébites)
et les embolies pulmonaires (EP) représentent la 2e cause
de décès chez les personnes atteintes d’un cancer.
Les études qui ont été présentées, nous apportent des
informations dans différents domaines de la thrombose
comme le coût de la prise en charge hospitalière, l’intérêt
de la thromboprophylaxie, l’épidémiologie de la thrombose en milieu ambulatoire et les facteurs prédictifs de
risque de thrombose.
C. E. Steuer et al. Predictors and outcomes of
venous thromboembolism (VTE) in hospitalized
lung cancer patients: a nationwide inpatient sample
(NIS) database analysis. Abst e17632.
I. Borget et al. The cost of thromboembolic events
in French hospitalized patients with breast or prostate cancer. Abst 6553.
Ces deux analyses rétrospectives, dont l’une française,
mettent en exergue le surcoût engendré par la prise en
charge des incidents thromboemboliques en milieu hospitalier. C.E. Steuer nous rappelle que les patients qui
présentent des évènements thromboemboliques ont significativement un taux de mortalité plus élevé, plus de
comorbidités, une durée d’hospitalisation plus longue et
par conséquent ont un coût plus important. Cette analyse chez des patients atteints de cancer du poumon est
retrouvée dans le cancer du sein et de la prostate avec
un suivi de 2 268 patients sur 2 ans par I. Borget et al.
Même conclusion avec un coût important lié à la prise
en charge d’un premier évènement thromboembolique
mais également un surcoût lorsqu’une récidive intervient.
L’estimation du coût de prise en charge sur 2 ans des
incidents thromboemboliques dans ces deux localisations
tumorales sur la base des données d’activité hospitalière
française (base PMSI) est supérieure à 3 millions d’euros.
Les recommandations existent. Cependant, en 2010,
l’étude CARMEN a montré que 58 % des patients français
atteint de thrombose et cancer étaient traités selon les
recommandations. En 2011, l’étude ENDORSE a montré
que 55 % de patients français atteint de cancer et à risque
de thrombose ont reçu un traitement prophylactique. Le
chemin est encore long pour une prise en charge optimale.
Comme bien d’autres communications, ces deux abstracts mettent en évidence l’importance d’identifier les
populations à risque de thrombose afin d’en diminuer
l’incidence.
Pour cela il existe un score (Score de Khorana – Khorana et al. Blood 2008) permettant d’évaluer le risque de
thrombose chez un patient atteint de cancer avant la mise
sous chimiothérapie. Ce score tient compte de 7 critères,
en particulier l’IMC, le taux d’Hb, les plaquettes et leucocytes, la prise d’EPO et la localisation tumorale. À partir du
calcul du score, on classifie les patients entre bas risque
J Pharm Clin, vol. 33 n◦ 3, septembre 2014
Congrès
(0,3 % de risque), risque modéré (2 % de risque) et haut
risque (6,7 % de risque).
C. Cella et al. Risk factors for cancer-related
venous thromboembolism in ambulatory patients.
Abst e20625.
Une équipe italienne a publié un abstract sur le sujet. Il
s’agit d’une étude observationnelle, prospective incluant
544 patients suivis en ambulatoire atteints de diverses
tumeurs solides. 51 % des patients étaient de bas risque,
44 % en risque intermédiaire et 6 % en haut risque.
Les résultats confirment le caractère prédictif du
score de Khorana sur cette population en identifiant
d’autres facteurs (pour certains déjà connus) permettant
de l’affiner :
– antécédents d’évènements thromboemboliques,
– œdèmes aux extrémités,
– compression tumorale veineuse/lymphatique,
– maladie métastatique,
– acte chirurgical dans les 6 derniers mois.
S. Barni et al. Survival benefit with low-molecularweight heparin in patients with advanced solid
tumors: a post hoc analysis of PROTECHT trial. Abst
9640.
Autres sujets d’intérêt dans le domaine de la thrombose et cancer, il s’agit d’évaluer si les héparines
de bas poids moléculaire (HBPM) ont une activité
anti-néoplasique en tant que telle. Plusieurs études ont
déjà été publiées avec des résultats controversés en termes
de bénéfice sur la survie globale.
Cette équipe italienne a réalisé une analyse en post
hoc (c’est-à-dire réalisée après que les résultats de l’étude
PROTECHT aient été publiés) pour évaluer l’impact sur la
survie globale d’une HBPM (nadroparine - Fraxiparine®)
versus placebo chez des patients avec un cancer localement avancé ou métastatique. De nouveau, les résultats
ne sont pas convaincants avec un trop faible échantillon
et une analyse statistique discutable.
À la rencontre de deux experts
de la thrombose et cancer
pour un échange engagé
Une récente enquête déclarative, réalisée auprès des
pharmaciens de la région Champagne-Ardenne (publication en cours – Journal de pharmacie clinique) montre
qu’environ 30 % des patients atteints de cancer qui se
présentent à l’officine, sont également pris en charge pour
une maladie thromboembolique veineuse. Cette prise en
charge est encadrée par des recommandations. Quoi de
mieux que de profiter de notre voyage à Chicago pour
rencontrer deux experts dans le domaine !
Quand vous mettez autour d’une table deux spécialistes de la thrombose (Pr. Ismail Elalamy – Hématologue
– Tenon – Paris et le Dr. Francis Cajfinger – Président
du Groupe Francophone Thrombose et Cancer (GFTC –
http://www.thrombose-cancer.com), Oncologue – PitiéSalpétrière – Paris) avec deux pharmaciens d’officine, la
discussion peut facilement s’envoler sur les contributions
respectives et interactives au service d’un parcours de
soins plus sécurisé du patient cancéreux. Voici le contenu
de nos échanges animés.
Pourquoi une telle incidence
de la maladie thromboembolique ?
15 à 20 % des personnes atteintes de cancer auront un
évènement thromboembolique au cours de leur prise en
charge lié à différents facteurs qui potentialisent le risque :
– La chirurgie,
– Le cathéter central,
– Le cancer lui-même,
– L’activité de la maladie (notamment en phase métastatique),
– Les traitements comme la chimiothérapie ou
l’hormonothérapie.
Autant de facteurs qui rendent la prise en charge
nécessaire. Pour cela, de nombreuses recommandations
(inter)nationales existent et notamment celles de l’Afsos
(www.afsos.fr).
Quelles sont les recommandations
dans le cadre du traitement
d’une maladie thromboembolique ?
Durant les 10 jours qui suivent un accident thromboembolique, toutes les molécules sont recommandées à savoir
les HBPM, les héparines non fractionnées (HNF) et le
fondaparinux (Arixtra®)
Ensuite, il est recommandé de poursuivre le traitement
par une HBPM (sauf si contre-indication). En France, deux
molécules ont une AMM dans cette indication :
– Tinzaparine sodique : Innohep®
– Daltéparine sodique : Fragmine®
La durée de traitement recommandée est de 3 à 6
mois et elle sera prolongée tant que la maladie est jugée
« active » ou bien si traitement par chimiothérapie.
Pourquoi seules ces deux HBPM
sont indiquées ?
Tout simplement parce que dans les essais cliniques, elles
ont montré leur supériorité par rapport au fondaparinux,
aux AVK et aux HNF.
Quel rôle doit avoir le pharmacien
d’officine lors de la délivrance
d’une prescription d’HBPM ?
Le tout premier rôle que l’on attend du pharmacien est la
sécurisation de la dispensation. En quelque sorte, avoir un
145
J. Sicard, et al.
rôle de pharmacien « profiler ». Pour cela il faut vérifier
cette dispensation sur la base d’une check list :
– Dose
Dalteparine sodique : 200 UI/kg pendant 1 mois puis
150 UI/kg pendant 2 à 5 mois
Tinzaparine sodique : 175 UI/kg
– Durée de traitement
3 à 6 mois voire plus si la maladie est « active » ou
si traitement par chimiothérapie.
– Le contexte de prescription
– Le choix de la molécule
Pour ces deux aspects, il est clair que la position
du pharmacien d’officine est principalement dans la
déduction à partir des éléments de l’ordonnance, de
l’historique de traitement et des échanges avec le patient
ou l’aidant.
L’objectif pour le pharmacien est de contrôler
l’absence d’aberration dans la prescription. Néanmoins,
c’est à l’officinal de ne pas hésiter à contacter le médecin
spécialiste à la moindre interrogation par rapport à ces
différents éléments qui constituent votre check list.
Dans pharmacien, il y a « phare », celui qui rassure
et qui avertit. En effet, le Pr Ismail Elalamy insiste sur
l’importance de rassurer le patient sur l’intérêt de la bonne
prise du traitement sur une longue période.
Un pharmacien convaincu, c’est un patient convaincu.
• Rôle actif dans l’optimisation thérapeutique.
• Rôle dans les domaines de la pharmacocinétique et
la pharmacodynamie avec la vérification de l’absence
d’interactions médicamenteuses.
• Rôle dans la compréhension du traitement par le
patient. Ne pas oublier que le malade concerné est une
personne fragile atteint d’une maladie « chronique » et
qui a des organes « fatigués ».
• Importance de demander le protocole de traitement du
patient. Le pharmacien est un partenaire de santé. Il doit
se positionner ainsi vis-à-vis des autres professionnels. Il
fait partie d’un puzzle, « la bonne pièce, la bonne taille au
bon endroit » avec une vision « hors-mur » par rapport
à son officine. Il doit renforcer le conseil vis-à-vis des
partenaires notamment sur les interactions et la gestion
des effets indésirables.
Pour jouer pleinement son rôle, le pharmacien doit
être un éducateur informé et par conséquent bien formé.
Impact sur l’observance :
– Suivi des renouvellements (notamment la fréquence),
– Réassurance sur l’intérêt du traitement,
– Importance du duo avec les infirmières notamment par
rapport aux bonnes pratiques d’injection,
Rotation des points d’injection
Temps d’injection de 60 s et non de 3 secondes
Injection à 90◦ et non en tangentiel
Bien insister sur le fait qu’il n’y a pas d’obstacle aux
HBPM
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Pas d’heure précise d’injection mais toujours au
même moment, tous les jours
Le traitement par HBPM est incontournable pendant
quelques mois. Il n’y a pas de possibilité de substitution.
Si un switch vers AVK est nécessaire, il ne doit être réalisé
que par le médecin spécialiste.
Au final, la vision du pharmacien d’officine par Ismail
et Francis reprend largement les missions « régaliennes »
de l’officinal et pourrait être transposée facilement, à
d’autres maladies chroniques.
Nous avons abordé le traitement
curatif des évènements thromboemboliques, nombreuses sont
les communications sur la prévention
des patients à risque. Qu’en est-il
de la thromboprophylaxie ?
On peut utiliser un score prédictif, le score de « Khorana »
qui a le mérite d’exister. Cependant, il n’y a pas d’AMM
sauf cas très particulier :
– Post chirurgie lourde pendant 1 mois (avis d’expert),
– Myélome.
Les recommandations de janvier 2013 de l’ISTH proposent également deux autres indications :
– Cancer du poumon localement avancé à métastatique,
– Cancer du pancréas localement avancé à métastatique.
Les HBPM ont-elles une efficacité
propre anti-néoplasique ?
Il n’y a aucune évidence clinique
Quelle est la place de la tinzaparine
(Innohep®) ?
L’Innohep® fait partie des deux molécules avec l’AMM
dans le cancer. L’intérêt réside dans l’absence de modification de doses après le premier mois de traitement.
Quelles sont les contre-indications
des HBPM ?
Il existe principalement deux CI majeures aux HBPM :
– L’insuffisance rénale sévère soit un débit de filtration
glomérulaire (DFG) < 30 mL/min,
– L’allergie aux HBPM.
Quelle utilisation dans le cadre
des soins palliatifs ?
Dans ce cadre particulier de la fin de vie, nous recherchons la non-souffrance physique et psychologique. Il
faut « Parler juste, Voir juste, Prescrire juste ».
Nous tenons à remercier le Pr Ismail Elalamy et le Dr
Francis Cajfinger pour le temps qu’ils nous ont consacré et leur implication dans cet entretien. Leur regard sur
notre rôle de pharmacien est très rassurant, ce qui doit
Congrès
renforcer nos efforts pour créer des partenariats avec les
autres professionnels de santé. Espérons que ce premier
échange débouchera sur des actions communes.
En pratique pour l’officinal
Comme pour nombre de sujets, l’amélioration de nos
pratiques passe d’abord par une meilleure connaissance
des recommandations sur la thématique en question.
Vous pouvez trouver les recommandations sur le site de
l’Institut national du cancer (www.e-cancer.fr) ou bien
sur le site de l’Afsos (www.afsos.fr). Elles sont didactiques avec des arbres décisionnels ce qui permet d’être
facilement compréhensible pour une profession généraliste comme la nôtre. De plus, une série d’enquêtes
sont menées à travers toute la France (notamment via
les URPS en partenariat avec le laboratoire Léo) avec
deux objectifs : effectuer un état des lieux puis former les
pharmaciens d’officine à une bonne prise en charge par
des échanges ville-hôpital. Par exemple, en ChampagneArdenne, les résultats de l’enquête donnent lieu à une
publication et à des communications lors de congrès
(inter)nationaux sur les soins de support et sur les soins
palliatifs.
Autre particularité de notre profession, afin
d’appréhender le parcours thérapeutique du patient
et en l’absence d’information sur son dossier médical
personnel (pathologie), l’équipe officinale s’adapte et
fonctionne très souvent sur un mode déductif. Ainsi,
notre réflexion peut ressembler à l’assemblage d’un
puzzle en tenant compte des interactions que nous
avons avec le patient ou l’aidant au fil du temps et de
l’historique des dispensations sur les dernières années
dont nous disposons dans nos « disques durs ». C’est
d’ailleurs un excellent exercice de formation pour les
étudiants et d’entraînement pour les professionnels que
de reconstituer la chronologie des événements pour
un patient à partir des données d’un historique de
délivrance. Une sorte de « Retour vers le futur ».
Pour vous aider à une prise en charge optimale, nous
vous proposons d’alimenter une fiche-patient que vous
pouvez ajouter à son dossier, dans laquelle on résume en
quelques points l’évolution du patient au fil du temps. Elle
est adaptable notamment sur le choix des items et peut
être utilisée à la fréquence voulue (figure 1).
En bref, 10 ans de tamoxifène
et cancer du sein :
un an après aTTom
ASCO panel expert: ASCO guideline update recommends tamoxifen for up to ten years for women with
non-metastatic hormone receptor positive breast
cancer. 2014.
Patient X
Délivr 1
Délivr 2
Délivr 3
Délivr 4
Délivr 5
Données de base
Dose
Durée
Indication
Molécules
Réassurance
maladie/médicament
Effets secondaires
“attendus”
Thromboses
Cutanés
Buccaux
Fatigue
Douleurs musculosquelettiques
Dénutrition
Interaction
médicamenteuses
Millepertuis
Amphotéricine B
Soins de support
EPO/G-CSF
Médecine
complémentaire et/ou
alternative
Adaption de dose
/ fonction rénale
Observance
Figure 1. Proposition de fiche officinale de suivi d’une personne atteinte de
cancer.
Dans le CancerOfficine® 2013, nous vous avions
relaté les données de l’étude aTTom (UK) présentées par
R. G. Gray. “aTTom : long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in
6,953 women with early breast cancer.” Pour rappel, les
données de l’étude ont montré la supériorité d’une stratégie de traitement en situation adjuvante par tamoxifène
sur une durée totale de 10 ans. Néanmoins, les résultats
prêtaient à discussion puisque la supériorité en terme de
survie globale n’étaient atteinte qu’en poolant les résultats
d’aTTom avec la partie internationale de l’étude (appelée
ATLAS).
L’ensemble des données disponibles ont permis à un
panel d’expert de l’Asco de réactualiser les recommandations de prise en charge des patientes atteintes d’un
cancer du sein non métastatique (Stades I à III) avec des
récepteurs hormonaux positifs.
60 à 75 % des femmes atteintes d’un cancer du
sein ont des récepteurs estrogéniques positifs (ER+)
et 65 % sont également récepteurs progestatifs positifs
(PR+). Ces patientes sont éligibles à une hormonothérapie par tamoxifène (Nolvadex®) ou bien par
inhibiteurs de l’aromatase (IA) (Arimidex®–anastrozole/
Femara®–letrozole/Aromasine®-exemestane) en fonction, notamment de leur statut ménopausique.
Recommandations Asco 2014
Chez la femme en pré/péri-ménopause, un traitement par
5 ans de tamoxifène est recommandé. Puis, en fonction
147
J. Sicard, et al.
du statut ménopausique, soit la patiente poursuit un traitement par tamoxifène 5 ans de plus (pré-ménopause),
soit elle bénéficie d’un traitement de 5 années par inhibiteur de l’aromatase (post-ménopause) pour un total de
10 ans d’hormonothérapie (figures 2 et 3).
Chez la femme post-ménopausée, plusieurs options
sont possibles en fonction du patient (observance, effets
secondaires, contre-indications. . .) :
– TAM 10 ans (Total 10 ans),
– IA 5 ans (Total 5 ans),
– TAM 5 ans - > IA 5 ans (Total 10 ans),
– TAM 2-3 ans - > IA 5 ans (Total 7-8 ans).
Chez la femme post-ménopausée et intolérante au
TAM ou à l’IA :
– IA moins de 5 ans - > TAM 5 ans (Total 5-9 ans),
– TAM 2-3 ans - > IA 5 ans (Total 7-8 ans).
C. Wu et al. Identification of patients with hormone receptor-positive breast cancer who need
adjuvant tamoxifen therapy for more than 5 years.
Abst 539.
Une autre étude réalisée par une équipe taïwanaise a
évalué quelles populations de femmes atteintes d’un cancer du sein non métastatique pouvaient bénéficier d’un
traitement par tamoxifène pour une durée supérieure à
5 ans. L’étude porte sur une analyse rétrospective d’une
cohorte de 1 104 patientes suivies dans un établissement.
La population de patientes < 40 ans et celles qui ont un
envahissement ganglionnaire, ont un risque de progression de la maladie et une survie globale significativement
inférieures et par conséquent, devraient bénéficier d’un
traitement par tamoxifène pour une durée supérieure à
5 ans.
E. Lee et al. Characteristics of recurrence after
completing adjuvant tamoxifen therapy for 5 years :
retrospective analysis. Abst e11507.
Non-ménopausée
Tamoxifène 5 ans
Tamoxifène 5 ans
* IA : inhibituers de I’aromatase
IA 5 ans
Ménopausée
10 ans
Figure 2. Stratégies d’hormonothérapie chez la patiente en situation pré/périménopausée RH+.
148
Tamoxifène 10 ans
Inhibituer Aromatase
5 ans
TAM 5 ans
TAM 2-3 ans
5 ans
5 ans
Figure 3. Stratégies d’hormonothérapie chez la patiente ménopausée RH+.
Cette analyse coréenne sur 1 633 patients conclut sur
l’importance de poursuivre un traitement par tamoxifène
pour une durée supérieure à 5 ans chez les patientes
surexprimant les récepteurs HER 2.
Pour mémoire, HER2 est une protéine naturellement présente dans l’organisme. Il s’agit d’un récepteur
transmembranaire impliqué dans la régulation de la prolifération cellulaire. Quand une cellule devient cancéreuse,
il peut arriver que le nombre de récepteurs HER2 présents
à sa surface augmente anormalement. Cette augmentation favorise la croissance des cellules cancéreuses. On dit
alors que ces cellules « surexpriment » HER2 ou qu’elles
sont HER2 positives.
Ces études essaient d’identifier des sous-populations
de patientes chez qui la question du tamoxifène au-delà
de 5 ans peut se poser nonobstant tous les autres facteurs à prendre en compte pour une telle prescription (cf.
CancerOfficine® 2013).
À ce jour, en France, il n’y a pas de recommandations
concernant l’utilisation du tamoxifène au-delà de 5 ans.
Nouvelle technologie
d’information et l’oncologie :
ne pas louper le train. . .
A. Girault et al. Current use and attitudes toward
the use of information technologies in health care
among cancer patients. Abst e20652.
En juin 2013, une enquête auprès des patients de 7
départements de l’Institut Gustave Roussy a été réalisée
avec l’objectif d’évaluer les outils d’informations les plus
pertinents permettant d’améliorer le parcours de soins
coordonné entre patients, établissements et professionnels de ville.
85 % des patients interrogés ont participé à l’enquête.
71 % utilisent un téléphone portable chaque jour et
Congrès
68 % se connectent à internet quotidiennement avec
des disparités importantes en fonction des critères socioéconomiques. La possibilité de prise de rendez-vous et de
pouvoir communiquer avec son médecin via l’email sont
les deux aspects qui paraissent les plus utiles.
Médecines intégratives
et complémentaires :
vers la fin du courant alternatif
B. Cassileth. Integrative Oncology: the evidence base.
Nous avons débuté notre Asco 2014 par cette session
de formation sur l’intérêt, la place et les données cliniques
des médecines intégratives.
Actuellement, le taux de rémission du cancer toute
localisation confondue est supérieur à 66 %. Ce résultat est en progression constante depuis les dernières
décennies mais il ne doit pas cacher les difficultés
physiques et psychologiques que la maladie et les traitements entraînent pour le patient et les aidants. C’est
dans ce contexte qu’interviennent les médecines intégratives définies comme des thérapies complémentaires
non pharmacologiques (à différencier des médecines
complémentaires à composante pharmacologique comme
l’homéopathie).
Parmi les effets secondaires les plus fréquents, on
retrouve les douleurs, les bouffées de chaleur, les troubles
digestifs et par effet rebond la perte de masse, les troubles
sexuels, les problèmes urinaires, la fatigue, la sécheresse
buccale, l’anxiété, le stress, la dépression, le lymphœdème et les troubles musculo-squelettiques.
Il existe plusieurs pratiques alternatives utilisées pour
réduire ces symptômes comme les thérapies de relaxation (méditation, hypnose, tai-chi, qi-gong, yoga), les
massages, la musicothérapie, l’acupuncture et l’activité
physique.
Parmi celles-ci, certaines sont soutenues par une
évidence clinique robuste, comme par exemple
l’acupuncture. Les données sont suffisamment robustes
pour dire que l’acupuncture est très bénéfique pour le
soulagement des douleurs et dans la réduction des nausées et vomissements. Le bénéfice est plus modéré dans
la prise en charge des bouffées de chaleur, de l’insomnie,
des troubles digestifs et des sécheresses buccales. Enfin,
très peu de données existent pour supporter l’utilisation
de l’acupuncture dans la gestion du stress, de l’anxiété
et des syndromes dépressifs. À noter que tout cela est
vrai à partir du moment où le patient est entre des mains
compétentes, formées et entraînées.
L’autre exemple majeur et reconnu de tous, est
l’impact de l’activité physique adaptée. Plus de 70 études
montrent une baisse de 25 % du risque de cancer du sein
(prévention primaire) chez la femme qui pratique une
activité physique (3 séances de 45 minutes par semaine
d’intensité modéré). Même résultats pour d’autres localisations (rein, poumon, côlon) et également dans la
réduction du risque de récidives de cancer (prévention
tertiaire). Pour rappel, la prévention secondaire est le
fait de déceler une maladie qui n’a pas pu être évitée
par la prévention primaire afin d’en diminuer la prévalence (durée d’évolution de la maladie), le dépistage
précoce rentre dans cette catégorie. L’activité physique
permet d’améliorer les paramètres de qualité de vie tels
que qualité du sommeil, stress et anxiété, fatigue, risque
de nausées et vomissements.
M. Harvie. An evidence-based approach to special
diets and supplements.
La place de la nutrition et des compléments alimentaires est également un sujet d’actualité. Comme pour les
médecines intégratives, il ne faut pas se tromper de place.
L’apport de la complémentation et du régime alimentaire
permet d’agir indirectement sur le contrôle de la maladie
par le traitement anticancéreux, de réduire sa toxicité et
d’améliorer l’état de santé globale du patient.
Cependant, les données qui nous sont présentées
ne permettent pas de conclure sur l’intérêt du gain ou
de la perte de poids pendant le traitement. De même,
la complémentation multivitaminée contenant des antioxydants (Vit C, Vit E et Sélénium) peut même s’avérer
néfaste. Il faut donc de nouvelles études pour pouvoir
conclure.
L. Cohen. Mind-body practices in cancer.
Lorenzo Cohen aborde les effets néfastes du stress et
de la dépression au niveau génétique (impact sur les télomères). Le stress agit à divers niveaux dans la tumeur,
en diminuant l’activité immunitaire, en augmentant la
réplication cellulaire, l’angiogenèse, la migration et la prolifération des cellules tumorales.
Dans ce contexte, l’intérêt des techniques de relaxation afin de réduire les effets du stress est démontré. Par
exemple, les données cliniques montrent que la pratique
quotidienne du yoga par un professionnel compétent, agit
sur le cortisol, l’inflammation (IL-6, TNF-␣) et la fatigue
en améliorant le bien-être. Des résultats similaires sont
retrouvés avec d’autres techniques comme la méditation
ou l’hypnose.
Chaque année, l’Asco se fait l’écho de la médecine intégrative et complémentaire dans le cadre des soins de
support. On le sait, 40 % à 80 % des patients prennent
des compléments alimentaires ou bien ont recours à des
médecines alternatives. Le pharmacien d’officine peut
identifier de telles pratiques en dialoguant avec le patient
ou son entourage. L’objectif n’étant pas de dénigrer mais
plutôt d’évaluer, dans la mesure du possible, si elles
149
J. Sicard, et al.
n’interagissent pas avec le traitement du cancer et surtout
si elles ne le remplacent pas !
La communauté scientifique se bat pour que disparaisse la notion de médecine alternative au profit de la
médecine intégrative et de la médecine complémentaire,
notamment pour endiguer les déviances dont la promotion ne cesse d’augmenter auprès d’une population
« fragile ».
Certains centres mondialement connus dans la lutte
contre le cancer, comme le MD Anderson – Texas, ont un
département dédié aux médecines intégratives.
De belles expériences existent en France, avec de
nombreux services qui proposent des accès à l’artthérapie, la musicothérapie. . . en lien avec le milieu
associatif. Il est important pour nous de se renseigner
sur l’existence de tels ateliers ou compétences au niveau
local. Toute la problématique réside dans la formation des
professionnels compétents à la maladie cancéreuse et aux
financements de telles activités.
Une nouvelle fois cette année, les spécialistes des
médecines intégratives attirent notre attention sur le
fait que certains compléments nutritionnels, notamment
vitaminiques, peuvent avoir des effets délétères sur la
maladie et sur l’efficacité des traitements. Au comptoir,
notre questionnement auprès du patient et nos conseils
doivent tenir compte de ces aspects. Pour cela, parmi
les outils disponibles au comptoir, voici un site gratuit à
investiguer.
Il s’agit du site d’un grand centre de lutte contre
le cancer aux US, le Memorial Sloan Kettering Cancer
Center qui propose une base de données très fournies sur
les compléments alimentaires principalement à base de
plantes. http://www.mskcc.org/cancer-care/integrativemedicine/about-herbs-botanicals-other-products.
Elle s’ajoute à d’autres outils d’analyse mais payant
comme par exemple le site du Natural Standard disponible à l’adresse suivante : http://www.naturalstandard.
com/index.asp. De même sur le site de la Natural Medicines comprehensive database disponible à l’adresse suivante : http://naturaldatabase.therapeuticresearch.com/
home. Pour cette base il existe une version papier que
l’on peut obtenir directement auprès de l’organisme et
une version patient.
dité d’obtention du bénéfice d’un programme APA en
18 semaines (May A. et al. Abst 9535), l’intérêt du yoga
(Cohen L. et al. Abst 9539) ou bien encore de la pratique
du qi gong (Byeongsang O. et al. Abst e20712). D’autres
études ont cherché à mieux comprendre les mécanismes
sous-jacents et notamment l’étude HOPE dont nous vous
avions fait la présentation dans CancerOfficine® 2012
(Irwin M. et al. Abst 9536).
M. Irwin et al. Effect of exercise on weight, body
fat and serum inflammatory biomarkers in breast
cancer survivors with aromatase inhibitor arthralgias: the hormones and physical exercise (HOPE)
study. Abst 9536.
L’objectif de cette analyse est d’évaluer le lien entre
exercice, arthralgies et marqueurs de l’inflammation. Les
auteurs montrent qu’un programme APA sur 12 mois
chez 60 patientes atteintes d’un cancer du sein permet
d’améliorer les arthralgies chez les femmes traitées par
un inhibiteur de l’aromatase, mais sans toutefois pouvoir démontrer que cet effet est lié aux modifications des
marqueurs de l’inflammation. Le bénéfice observé sur les
arthralgies serait donc lié à un autre mécanisme qui reste
à déterminer.
K. Mustian et al. Exercise-induced changes in
gene expression, muscular strength, and cancerrelated fatigue in older prostate cancer. Abst 9538.
Parmi l’ensemble des communications portant sur
la pratique d’une activité physique, celle-ci nous a
paru intéressante, car elle ouvre des perspectives sur la
compréhension des mécanismes génétiques permettant
de renforcer la force musculaire.
Il s’agit d’une étude américaine de phase II randomisée incluant 58 patients atteints d’un cancer de la prostate
répartis en deux bras (un bras control et un bras exercice (figure 4). L’objectif est d’évaluer au bout de sept
semaines, l’impact de l’exercice physique sur la force musculaire et la fatigue en analysant 4 825 gènes via des
biopsies musculaires.
STUDY SCHEMA
Study Week 1
(Baseline)
• Eligibility
En bref, activité physique
et cancer : et un. . . et deux. . .
et trois. . .
La promotion de l’activité physique adaptée (APA) est
un message que nous devons porter dans le cadre du
suivi des personnes atteintes de la maladie à l’officine.
Un nombre important de publications a été présenté
cette année sur des thématiques diverses comme la rapi-
150
• Arm 1:
Standard Care
• Consent
• On-study forms
• Assess
• Fatigue
• Muscular strength
• Muscular biopsy
(Separate day)
• Randomize
Study Week 2-7
(Intervention)
Study Week 7
(Post)
• Assess
• Fatigue
• Muscular strength
• Muscular biopsy
(Separate day)
• Radiation Therapy
• Androgen
Deprivation Therapy
• Arm 2:
Exercise plus
radiation or
androgen
deprivation
therapy
• End study
Figure 4. Schéma de l’étude.
Congrès
Les résultats montrent une amélioration de la force
musculaire et de la fatigue. Ils montrent également une
modification de l’expression de certains gènes impliqués dans la contraction et la régénération musculaire.
De même, les auteurs montrent une modification de
l’expression de certains gènes au niveau de la fonction
mitochondriale (lieu de la production énergétique) et de
la fonction immunitaire.
L’activité physique doit être adaptée en fonction de l’état
général du patient. Il ne s’agit pas de sport puisqu’il n’y
a pas de notion de compétition. L’intervention d’un éducateur médico-sportif (EMS) est nécessaire pour réaliser
un bilan médico-sportif (BMS) qui va comprendre notamment les éléments suivants :
– Un questionnaire de recueil d’information auprès du
patient comprenant des renseignements généraux, des
éléments sur le cancer (localisation, rémission, typologie
des traitements, présence d’une chambre implantable),
les effets secondaires ressentis, l’état physique général
(fatigue, douleur, dyspnée), l’emploi, la pratique d’une
activité sportive avant et pendant le parcours de soin ;
– La synthèse de ce recueil est présente dans un outil
appelé le « Pass Bien-être » mis en place par les réseaux
Sport Santé et Bien-être (RSSBE) dans les différentes
régions pour servir de fiche de liaison ;
– La motivation à pratiquer une activité physique ;
– Le niveau d’activité physique (questionnaire Ricci &
Gagnon) ;
– L’évaluation de la condition physique du patient (test
de marche de 6 minutes, test de souplesse, test de tonicité
des membres inférieurs).
En fonction des résultats et des attentes du patient
reçus lors du BMS, l’EMS peut avoir plusieurs propositions
possibles pour orienter le patient :
– Intégrer un créneau sport pour tous ;
– Intégrer un créneau sport santé encadré par un Educateur Sportif Sport Santé (E3S) qui aura suivi une formation
« Sport après cancer » (par exemple celle délivrée par la
CAMI – association sport et cancer) ;
– Intégrer un atelier passerelle encadré par un EMS.
Différents objectifs pour cet atelier : améliorer la condition physique, réadapter le patient à l’effort, stimuler la
confiance et l’estime de soi pour qu’il puisse aller in
fine vers un créneau sport pour tous ou sport santé
afin d’y pratiquer une APA. Normalement le patient
se voit remettre un « Pass bien-être » qui lui permet
de faire le lien entre les différents protagonistes (EMS,
E3S et le médecin traitant). C’est le médecin traitant
ou le médecin spécialiste qui peut établir le certificat médical de non contre-indication à la pratique de
l’activité physique proposée dans le « Pass ». L’EMS
envoie un courrier au médecin traitant ou au médecin
spécialiste pour lui spécifier le choix du patient dans
sa reprise d’activité physique (remerciements au RSSBE
Champagne-Ardenne).
Le bénéfice de la pratique d’une activité physique
adaptée par une personne atteinte du cancer n’est plus
à démontrer. Cependant, elle doit se faire de manière
encadrée afin d’éviter tout risque pour le patient.
En France, il n’existe malheureusement que trop peu
de formations pour les E3S dans le domaine du cancer. En
pratique, sur le terrain, on essaie de faire avec les moyens
disponibles. Il existe notamment des structures qui proposent des programmes clés en main en lien avec les
structures locales (exemple l’association Siel Bleu et en
particulier l’expérience de l’Institut Curie, ou bien la plateforme V@SI. . .). Le nerf de la guerre reste l’obtention
de financements. Des appels à projets sont lancés par les
Agences régionales de Santé, permettant ainsi de financer
localement certains projets.
Nombreux sont les acteurs intervenant dans le sportsanté, ce qui vu de l’extérieur, peut rendre la lecture de
l’offre sport-santé locale complexe à appréhender avec
souvent un nombre limité de places.
Il est donc important pour nous, pharmaciens, de
recueillir auprès de l’ARS ou bien du RSSBE les informations nécessaires pour orienter et intéresser les patients
à la pratique d’une activité physique. Le dernier mot
revient au médecin généraliste ou au médecin spécialiste et passe par la délivrance d’une ordonnance de non
contre-indication à l’activité physique.
Activité physique et cancer :
question de faisabilité
A. May et al. Effects of equivalent weight loss, with or
without exercise, on sex hormones related to breast
cancer risk in postmenauposal women SHAPE2 trial.
Abst 1504.
Une étude hollandaise qui nous permet de revenir
sur l’intérêt de l’activité physique adaptée pour la personne atteinte d’un cancer. Anne May nous rappelle le
mécanisme d’action qui sous-tend l’efficacité de l’APA
(figure 5).
On retrouve tous les facteurs impliqués dans
l’inflammation, et dans l’insulinorésistance en miroir de
ce que nous vous avions présenté l’année précédente sur
l’impact de l’obésité.
L’étude SHAPE-2 est prospective, multicentrique et
regroupe 243 patientes. Elle fait suite à une première
étude (SHAPE-1) qui avait évalué l’impact d’un programme APA chez 183 femmes atteintes de cancer du sein.
L’impact sur les marqueurs hormonaux n’était significatif
que chez celles qui avaient perdu plus de 2 % de masse
grasse.
151
J. Sicard, et al.
↓ Sex hormones
i.e. estrogens & androgens
(2-fold increased risk in women with
high level of sex hormones)
↓ inflammation
(CRP, IL-6, IL-1, TNFα)
Physical activity
Mechanisms of action
Prevent obesity
i.e. accumlation of
(abdominal) adipose tissue
↓ Insulin (resistance)
↓ leptin, ↑ adiponectin
Figure 5. Mécanisme d’action de l’activité physique.
Dans SHAPE-2, les patientes sont réparties en 3
groupes : Diet 16 sem./Exercise 16 sem./ Bras contrôle.
L’objectif principal est d’évaluer l’impact de ces trois
stratégies sur les concentrations en hormones sexuelles
avec une perte de poids de 5 à 6 kg en 16 semaines.
Les conditions demandées notamment dans le bras
« Exercise » sont bien plus contraignantes que ce qui
est accepté dans les recommandations internationales.
En effet, une baisse d’apport en 250 Kcal par jour et
surtout 4 heures d’activité physique modéré à intensive
par semaine pendant 6 semaines sont bien loin des recommandations.
À l’inclusion, la moyenne de poids des patientes est
d’environ 80 kg. Ainsi l’objectif de perte de poids en 4
mois est de 6 à 7.5 % avec un programme très relevé.
Les résultats sont significatifs sur tous les critères dans
le groupe « Exercise » et « Diet » mais avec un bénéfice
plus important lorsqu’un programme d’APA est ajouté à un
régime alimentaire notamment sur la VO2 max (Volume
maximal d’oxygène), la composition corporelle et sur les
hormones androgéniques.
En conclusion, une action combinée entre régime alimentaire et APA semble bénéfique. Rien d’exceptionnel
à cela si ce n’est, dans cette étude, le niveau
d’intensité et la fréquence des séances d’activité physique qui rendent ce programme difficile à proposer aux
patientes.
M. Irwin et al. Effect of weight loss intervention
on inflammatory and metabolic markers in breast
cancer survivors: the lifestyle, exercise, and nutrition (LEAN) study. Abst 1505.
Une autre étude (LEAN) avec un design différent, a
démontré des résultats similaires mais avec un seuil de
significativité atteint seulement pour les patientes ayant
perdu plus de 5 % de leur masse durant les 6 mois de
l’étude.
152
Compléments alimentaires
et cancer :
savoir lire entre les lignes
C. G. Lis et al. Effect of evening melatonin on the survival of patients with advanced non-small cell lung
cancer (ANSCLC). Abst e19068.
Voici une étude prospective américaine randomisée en
aveugle sur 84 patients atteints d’un cancer du poumon
non à petites cellules au stade avancé. L’objectif principal est l’impact de la mélatonine sur la survie globale en
fonction de l’heure de prise. Un peu exotique non ! Et je
ne vous parle pas de la dose : 80 mg ! Soit 40 à 60x la
dose que l’on retrouve dans les compléments en vente en
France mais nous sommes loin de la dose toxique (DL50
chez le rat > 3 200 mg/kg).
Les 84 patients traités par une chimiothérapie, ont été
séparés en 3 groupes :
– Placebo 8h et 20h,
– Mélatonine 80 mg à 8h et placebo 20h,
– Placebo 8h et mélatonine 80 mg 20h.
49 patients ont été évalués. Les patients devaient remplir un questionnaire sur la qualité de vie et la qualité du
sommeil à T0 et tous les 3 mois. Au final, seul le groupe
Mélatonine PM (le soir à 20h) a un bénéfice significatif
sur tous les critères.
En pratique à l’officine
Comme on l’a dit plus haut, cette étude paraît un peu
décalée avec un objectif ambitieux et une dose de mélatonine très importante. La question que l’on peut se poser,
est la suivante : Que vient faire la mélatonine dans le traitement du cancer ? On pourrait l’imaginer comme une
option pour les troubles du sommeil liés à l’anxiété en
tant que soins de support ou bien pour la gestion de la
fatigue. Cette communication est une étude d’efficacité
de la mélatonine. En fait, quand on s’attarde sur les données de la littérature, on s’aperçoit que diverses études
ont été réalisées avec la mélatonine seule ou en association à la chimiothérapie, à la radiothérapie ou bien
à l’hormonothérapie ou encore à l’immunothérapie (IL2). Il semblerait que les personnes qui travaillent de
nuit ou bien en trois-huit ont un sur-risque de cancer
qui serait expliqué par une baisse des taux de mélatonine. En 2013 nous avions vu des posters sur ce sujet à
l’Asco. Enfin, des données in vitro montrent une efficacité de la mélatonine sur des lignées cellulaires. Il existe
donc un rationnel à l’utilisation de la mélatonine dans le
cancer.
Reste la question de la dose et de la tolérance de
la mélatonine en fonction de la durée d’exposition (non
précisée dans l’abstract). La mélatonine a des propriétés
anti-oxydantes. Des précautions sont à prendre quant à
Congrès
une utilisation concomitante avec la radiothérapie ou bien
avec la chimiothérapie. Peu de données d’interactions
sont disponibles.
Pour la France, il existe de nombreux compléments
vendus en OTC avec une dose max de 1,5 mg de
mélatonine et sur ordonnance, il existe un médicament
contenant 2 mg de mélatonine. Il existe également le
Valdoxan®(egomelatine), agoniste des récepteurs mélatoninergiques et indiqué dans les états dépressifs majeurs.
Vous pouvez retrouver l’avis de la HAS sur
la mélatonine dans le cadre du médicament
Circadin LP® à l’adresse suivante : http://www.hassante.fr/portail/jcms/c_727179/fr/circadin-melatonine-lphypnotique, médicament dosé à 2 mg de mélatonine et
indiqué dans les troubles du sommeil primaire chez le
patient de plus de 55 ans.
Voici la fiche de Bon usage du médicament :
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/
pdf/2009-11/bat_web_fbum_circadin_cv_101109.pdf
D’autres informations sont disponibles « in english »
sur le site de l’American Cancer Society :
http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandside
effects/complementaryandalternativemedicine/pharma
cologicalandbiologicaltreatment/melatonin
C. L. Palma et al. Relationship of Guarana (Paullinia cupana) on anorexia in pts with advanced
cancer. Abst e20532.
Une étude brésilienne sur 30 patients en stade avancé
du cancer qui avait perdu plus de 5 % de poids pendant
les 6 derniers mois. 18 patients ont terminé l’étude. La
posologie était de 50 mg d’extrait sec de Guarana 2 fois
par jour pendant 4 semaines.
Les résultats montrent que le Guarana a permis
d’augmenter la sensation de faim pour plus de 40 % des
patients mais seulement 2 patients ont atteint l’objectif de
l’étude (augmentation du poids de plus de 5 % par rapport à l’inclusion). De même, un bénéfice significatif sur
la somnolence.
Nous n’avons pas le rationnel permettant d’expliquer
les propriétés supposées du Guarana sur l’anorexie.
Le Guarana est une plante brésilienne et largement
utilisée dans les compléments alimentaires notamment
pour la perte de poids, l’amélioration des performances athlétiques, la réduction de la fatigue et comme
stimulant. . .
L’activité pharmacologique de la plante vient de sa
forte concentration en caféine puisqu’elle en contient
entre 3,6 % et 5,8 % comparativement au café qui contient
1 % à 2 % de caféine.
Globalement, aucune des propriétés du Guarana n’est
supportée par des preuves cliniques solides.
Son utilisation par voie orale est bien tolérée sur le
court terme. Il est difficile de trouver la dose recomman-
dée, variable en fonction de la durée de traitement et
de l’objectif. Elle se situe entre 250-300 mg/jour (fourchette basse), en particulier si l’administration se prolonge
dans le temps. Chez la femme enceinte, cette consommation doit être inférieure à 150-200 mg/j. À l’opposé,
on trouve des doses élevées notamment dans le monde
sportif.
La dose létale de caféine est estimée entre 10 et 14
grammes (150-200 mg/kg).
Comme pour toute la phytothérapie, il est important
de bien vérifier les risques d’interactions avec les traitements. C’est le cas avec le Guarana, pour lequel de
multiples interactions médicamenteuses existent (amiodarone, antiplaquettaires et anticoagulants. . .). Compte tenu
de la population de patient, le principe de précaution
doit s’appliquer quant à l’utilisation du Guarana chez la
personne atteinte de cancer.
Vous pouvez retrouver ces informations sur la base de
données très fournies du Memorial Sloan Kettering Cancer Center : http://www.mskcc.org/cancer-care/integrative-medicine/about-herbs-botanicals-other-products
Omega-3 :
des résultats contrastés
Les études qui évaluent l’intérêt des omega-3 (␻3) dans
le cancer sont nombreuses. Nous avions relaté dans le
CancerOfficine® 2013 une session dédiée à ce sujet.
Pour cette année, nous avons choisi de vous présenter deux études (une américaine et une iranienne) qui
portent sur la gestion des troubles musculo-squelettiques
avec les inhibiteurs de l’aromatase et des neuropathies périphériques chimio-induites dans le cancer du
sein.
D. L. Hershman et al. Omega-3 fatty acids for
aromatase inhibitor-induced musculoskeletal symptoms in women with early-stage breast cancer
(SWOG S0927). Abst 9532.
Cette étude américaine en traitement adjuvant du cancer du sein, a évalué 249 femmes traitées par un inhibiteur
de l’aromatase depuis plus de 3 mois et qui présentaient des douleurs musculo-squelettiques. Les résultats,
après 12 semaines, montrent que l’apport en omega3 à la dose de 3,3 g/jour améliore les symptômes
mais ne fait pas mieux que le placebo (huile de soja/
maïs).
A. Esfahani et al. The effects of omega-3 fatty acids
on chemotherapy-induced neuropathy and inflammation in patients with breast cancer. Abst 1039.
Voici une autre étude randomisée en double aveugle
versus placebo incluant 59 patientes traitées pour un
cancer du sein avec un envahissement ganglionnaire.
153
J. Sicard, et al.
L’objectif était d’évaluer l’effet d’une complémentation
orale par omega-3 (640 mg pris 3/j) en parallèle de la
chimiothérapie à base de taxane (paclitaxel – Taxol®)
sur les neuropathies périphériques chimio-induites et les
marqueurs de l’inflammation. La prise d’oméga-3 améliore
significativement la fréquence d’apparition des neuropathies (p = 0,029), mais n’a pas d’impact positif sur leur
sévérité comparativement au placebo. De même, il n’y a
pas de différence pour les marqueurs de l’inflammation
entre les deux groupes.
Nous reprenons ici, une partie de notre discussion présentée dans CancerOfficine® 2013. Une fois de plus, au
travers de ces deux études, nous avons l’illustration des
difficultés que rencontrent les chercheurs pour démontrer le bénéfice des compléments alimentaires. Beaucoup
de facteurs peuvent expliquer cela, notamment la qualité des ␻3 utilisés, le nombre de patients inclus, le
choix du placebo, les capacités d’absorption des patients
etc. . .
Compte tenu de nos carences dans les pays occidentaux, il est bon de rappeler que l’équipe officinale peut
facilement aborder cette thématique dans le cadre de son
rôle de prévention pour de nombreuses maladies chroniques et notamment le cancer.
Avant tout, un retour sur les habitudes alimentaires du
patient et notamment sur les ingesta lipidiques est important tant sur le plan qualitatif (typologie des graisses à
privilégier) que sur les apports caloriques.
On retrouve les dérivés à longue chaîne (DHA/EPA)
notamment dans les algues comestibles, le colza, la
noix, la graine de lin, les poissons gras (saumon, sardine, hareng, anchois, maquereau), les légumes (cresson,
laitue. . .). Attention à la cuisson des huiles polyinsaturées,
certaines ne supportent pas la chaleur.
Dans un second temps, on peut proposer une complémentation en ␻3 si cela est nécessaire et adapté au
patient.
On constate que les doses proposées et recommandées dans la prévention du risque du cancer du sein
et du côlon sont de 500 mg/j soit 6x moins que la
dose utilisée dans les deux études commentées. C’est
la différence entre la prévention primaire pour laquelle
nous proposons sur des doses nutritionnelles et les
doses thérapeutiques telles que prescrites dans les essais
cliniques.
Au final, on doit se souvenir que dans le cadre de la
prévention du risque, la stratégie nutritionnelle doit avant
tout équilibrer les apports et les dépenses énergétiques.
L’effet bénéfique des lipides sur la santé passe par la diversification des sources animales et végétales garante de
l’équilibre entre les différents acides gras.
154
Cancer du sein chez la femme
pré(péri)ménopausique :
un espoir de conservation
de la fertilité
H. C. Moore et al. Phase III trial (Prevention of early
menopause study [POEMS]-SWOG S0230) of LH-RH
analog during chemotherapy (CT) to reduce ovarian
failure in early-stage, hormone receptor-negative
breast cancer: an international Intergroup trial of
SWOG, IBCSG, ECOG, and CALGB (Alliance). Abst LBA
503.
Cette présentation a fait partie de l’actualité chaude
de l’édition 2014. En effet, POEMS avait pour objectif
d’évaluer le bénéfice d’une castration par agoniste de
la LH-RH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone) au
cours de la chimiothérapie adjuvante pour préserver la
fertilité des patientes jeunes.
En effet, environ 25 % des cancers du sein apparaissent
chez des femmes < 50 ans. L’impact des traitements sur la
fonction ovarienne est important et va dépendre du type
de chimiothérapie, de la durée, de l’âge de la patiente et
de son activité gonadique.
Cette étude a inclus 257 patientes (sur 416 prévus
initialement) de moins de 50 ans, recevant une chimiothérapie adjuvante, et présentant une tumeur avec
des récepteurs hormonaux négatifs. Les patientes étaient
randomisées pour recevoir ou non 3,6 mg de goséréline (Zoladex® un agoniste de la LH-RH) toutes les
4 semaines. La goséréline entraîne une forte baisse de
la LH hypophysaire et de la testostérone plasmatique.
Ce médicament est indiqué dans le cancer de la prostate métastasé, ainsi qu’en adjuvant à la radiothérapie
externe dans le cancer de la prostate localement avancé.
Enfin, il est également indiqué dans le traitement du
cancer du sein métastatique hormono-dépendant chez la
femme en préménopause quand une suppression de la
fonction ovarienne est nécessaire.
Dans cette étude, nous sommes en situation adjuvante chez des patientes présentant un cancer du sein
non hormono-dépendant.
Le traitement était instauré 1 semaine avant le
commencement de la chimiothérapie et poursuivi jusqu’à
2 semaines après la fin de celle-ci. Le critère de jugement
principal était l’insuffisance ovarienne à 2 ans, définie
comme l’absence de règles au cours des 6 mois précédents et un taux d’hormone folliculostimulante (FSH) dans
les valeurs de la ménopause. Le critère secondaire était le
nombre de grossesses, et l’insuffisance ovarienne évaluée
à 1 et 2 ans.
218 patientes étaient évaluables pour la survenue
d’une grossesse, et 135 patientes pour l’insuffisance
ovarienne, du fait de dosages de FSH et de données
Congrès
manquants. Les patientes ont présenté plus d’effets indésirables dans le bras goséréline du fait de la privation
hormonale, comme les bouffées de chaleur ou la sécheresse vaginale. Par contre, l’étude montre une différence
significative sur le taux d’insuffisance ovarienne à 2 ans
avec seulement 8 % dans le bras goséréline, contre 22 %
dans le bras chimiothérapie seule. De même pour le taux
de grossesses obtenues de 11 % le bras chimiothérapie
seule, contre 21 % dans le bras avec goséréline (p = 0,03).
Les données de survie sans progression et de la survie
globale montrent que la goséréline présente un avantage
proche de la significativité.
Malgré les limites de cette étude, et notamment la difficulté de recrutement, les résultats montrent qu’il existe
un avantage à prescrire aux patientes un agoniste de
la LH-RH pendant la chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante pour la préservation de la fertilité.
En pratique, nous verrons si les résultats positifs de
cette étude vont entraîner un changement de stratégie
de traitement chez les patientes ayant une tumeur RH
négative. Par contre, les experts semblent dire qu’en cas
de tumeur RH positive, l’éventuelle interaction de la chimiothérapie avec l’hormonothérapie ne conduit pas à
recommander cette attitude.
Au final, la goséréline permet, pour les femmes traitées
par chimiothérapie pour le cancer du sein, une meilleure
préservation de la fonction ovarienne avec de réelles
preuves d’amélioration de la fertilité, des grossesses à
terme réussies et une sécurité d’emploi intéressante.
Inhibiteurs de l’aromatase
en pré-ménopause :
pour aujourd’hui ou pour demain
O. Pagani el al. Randomized comparison of adjuvant
aromatase inhibitor (AI) exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) versus tamoxifen
(T) Plus OFS in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer
(BC): joint analysis of IBCSG TEXT and SOFT trials.
Abst LBA 1.
Les inhibiteurs de l’aromatase sont des traitements qui
ont démontré leur intérêt dans le cancer du sein hormonodépendant (RH+) chez des patientes ménopausées.
Chez la femme non ménopausée, RH+, le traitement
de référence en adjuvant du cancer du sein est le tamoxifène 5 ans +/- en association à une suppression ovarienne
(agonistes LH-RH).
Deux études ont été mises en place il y a quelques
années, pour évaluer le bénéfice de l’association d’un
inhibiteur de l’aromatase (Aromasine® - exemestane) et
d’un agoniste LH-RH (Decapeptyl ® - triptoréline) avec
comme critère principal la survie sans récidive à 5 ans.
TEXT (n = 2 672) comporte 2 bras : agonistes de la LHRH (triptoréline 1 IM/mois) avec soit tamoxifène 20 mg/j,
soit exemestane 25 mg/j.
SOFT (n = 3 066) comportait 3 bras : soit tamoxifène
seul (traitement de référence), soit triptoréline + tamoxifène, soit triptoréline + exemestane (figure 6).
L’analyse des résultats s’est faite en poolant les deux
bras comparables de chaque étude (agoniste LHRH avec
tamoxifene ou exemestane) soit 4 690 patients.
La comparaison, dans l’étude SOFT, avec le bras
tamoxifène seul mais sans blocage ovarien n’a pas été
présentée.
Les résultats montrent une amélioration significative
de la survie sans récidive à 5 ans dans le bras exemestane
91,1 % vs 87,3 % (HR : 0,72 p < 0,0002).
De même, le bras exemestane améliore significativement la survie sans récidive locale (HR : 0,66 p < 0,0001)
et la survie sans récidive à distance (HR : 0,78 p = 0,02).
En revanche, avec un recul médian de 5,7 ans, on
n’observe aucune différence de survie globale, celle-ci
étant d’environ 96 %. Chez les patientes qui n’avaient pas
reçu de chimiothérapie (patientes de meilleur pronostic),
la survie globale est de plus de 97 %.
La tolérance est globalement comparable dans les
2 bras avec des profils différents (plus de douleurs articulaires, d’ostéoporose, de sécheresses vaginales et de
douleurs pendant les rapports avec exemestane, plus
d’évènement thrombo-emboliques et de bouffées de chaleur avec tamoxifène).
Malgré ces résultats significatifs, la préconisation des
cliniciens ne s’oriente pas vers une utilisation large
d’exemestane en pré-ménopause. Il y a des effets secondaires sur le long terme, il n’y a pas d’avantage en
survie globale (il faudra attendre encore un peu), et nous
TEXT and SOFT Designs
Enrolled: Nov03-Apr11
•
•
•
•
Premenopausal
≤ 12 wks after surgery
Planned OFS
No planned chemo
OR planned chemo
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
R
A
N
D
O
OR
M
I
• Remain premenopausal Z
≤ 8 mos after chemo
E
• Premenopausal
• ≤ 12 wks after surgery
• No chemo
TEXT
Tamoxifen+OFS × 5y
Exemestane+OFS × 5y
SOFT
Joint Analysis
(N=4690)
Tamoxifen+OFS × 5y
Tamoxifen x 5y
Median follow-up 5.7 years
Tamoxifen+OFS × 5y
OFS= ovarian function supression
Presented by: Olivia Pagani, MD
Figure 6. Protocole SOFT et TEXT.
155
J. Sicard, et al.
n’avons pas l’analyse du bras tamoxifène seul dans l’étude
SOFT.
Aromasine® en association avec un agoniste LH-RH
est une option chez les patientes non ménopausées qui
présentent une contre-indication au tamoxifène et chez
les patientes à haut risque.
Ces résultats sont également à mettre en perspective
par rapport à la discussion autour de la prolongation du
traitement par tamoxifène (au-delà de 5 ans).
En ce qui concerne la gestion des effets indésirables,
plusieurs solutions existent.
Pour le tamoxifène, nous voyons fréquemment au
comptoir des ordonnances avec tamoxifène 10 mg en
deux prises par jour afin de minimiser les inconforts liés
aux bouffées de chaleur. Une approche homéopathique
peut être proposée soit en travaillant sur les symptômes
en s’aidant de l’excellent ouvrage de Jean-Claude Karp
et de François Roux (Collection CEDH - Traitements de
support homéopathiques en cancérologie) ou bien en
orientant le patient vers un homéopathe avec l’accord
de son médecin spécialiste. De même pour les arthralgies sous exemestane, avec également un bénéfice de
l’acupuncture et de l’activité physique adaptée.
Il existe également des gammes de soins de support
dermatologiques (Laboratoire Evaux et Véa) permettant
d’apporter des solutions en particulier pour les inconforts
gynécologiques (par exemple EvoComfort®).
Cancer bronchique métastatique
non à petites cellules :
un nouvel entrant
D. Costa. Educational session. Epidermal growth
factor receptor–mutated disease: management and
future directions in non-small cell lung cancer with
known activating mutations. Developmental therapeutics track.
Une belle présentation synthétique qui nous a permis d’observer combien l’univers du cancer du poumon a
beaucoup évolué depuis ces 15 dernières années. En effet,
on ne peut plus parler du cancer du poumon mais désormais des cancers du poumon tant l’histologie (2000s) et
la génomique (2010s) ont permis d’identifier de nombreux sous-types ayant des caractéristiques très diverses.
De même pour le choix des protocoles thérapeutiques
tout aussi large. Seulement, malgré la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et le développement intense
de nouvelles molécules, le pronostic reste sombre. Les
chiffres parlent d’eux-mêmes avec 39 495 nouveaux cas
estimés de cancer du poumon en 2012 en France métropolitaine et 29 949 décès sur la même période. C’est la
première cause de décès par cancer en France et dans le
monde (Inca – Les cancers en France en 2013).
156
Le tabac est de loin le premier facteur de risque
de cette pathologie. Les données épidémiologiques sont
explicites puisque la courbe de la prévalence du cancer
du poumon suit parfaitement la courbe de consommation
de tabac pour un pays donné avec 20 ans de décalage.
Parmi tous les cancers du poumon, le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) représente près de
85 % de tous les cancers. Un autre facteur explique le
pronostic si sombre de la maladie, il s’agit du diagnostic
qui est trop souvent tardif (stade localement avancé (III)
ou métastatique (IV)) dans deux tiers des cas.
Pour ce qui nous concerne, l’objectif n’est pas de revenir sur toutes les possibilités de traitement qui existent
pour la prise en charge du CBNPC en situation métastatique, d’autant que l’histologie et la génétique ont permis
également d’identifier au sein de la famille des CBNPC,
différentes catégories.
Nous allons plutôt nous focaliser sur une classe de
molécules de plus en plus utilisées dans cette indication
et de plus en plus tôt dans la chronologie de la prise
en charge en situation métastatique. Il s’agit des inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI). Jusqu’à cet été, nous
avions deux médicaments disponibles en officine dans
cette indication : erlotinib (Tarceva® - Roche) et gefitinib
(Iressa® - Astra-Zeneca). Depuis août 2014, une molécule
de « 2e génération » afatinib (Giotrif® – Boehringer Ingelheim) est mise à la disposition des pharmaciens pour une
délivrance officinale.
Les TKI sont apparus il y a une dizaine d’année dans
la prise en charge de CBNPC avec l’indication suivante :
le traitement des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC après échec d’au moins une ligne de
chimiothérapie (souvent une association contenant des
sels de platine) c’est-à-dire en 2e ligne de traitement.
Puis les données cliniques ont permis aux TKI
d’obtenir deux autres indications plus précoces : le traitement des formes localement avancées ou métastatiques
du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
chez les patients présentant des mutations activatrices
de l’EGFR (géfitinib et erlotinib) ; et le traitement de
maintenance, en monothérapie, des formes localement
avancées ou métastatiques du CBNPC chez les patients
avec une maladie stable après 4 cycles d’une première
ligne de chimiothérapie standard à base de sels de platine
(erlotinib).
On voit apparaître dans l’intitulé de l’indication des
TKI la notion de mutations activatrices de l’EGFR (Epidermal growth factor receptor).
Les TKI agissent en inhibant la tyrosine kinase du
récepteur du facteur de croissance épidermique humain
de type 1 (EGFR également connu comme HER1). Ce
sont de puissants inhibiteurs de la phosphorylation intracellulaire de l’EGFR. L’EGFR est exprimé à la surface
de cellules normales et cancéreuses. Des mutations de
Congrès
l’EGFR peuvent conduire à une activation constitutive
du récepteur avec pour conséquence une action antiapoptotique et une prolifération cellulaire (figure 7).
La puissante efficacité des TKI sur le blocage de cette
voie de signalisation est la conséquence de la liaison
étroite du TKI au site de liaison de l’ATP dans le domaine
de la kinase mutée de l’EGFR. En raison du blocage en
aval de la signalisation, la prolifération des cellules est
arrêtée, et la mort cellulaire est induite par la voie intrinsèque de l’apoptose. Ainsi nous avons l’explication du
fait que les TKI fonctionnent sur les cellules tumorales
qui présentent des récepteurs mutés.
Pour terminer cette introduction, qui nous paraît
nécessaire, tant le domaine est complexe, il est important
d’avoir connaissance d’une autre information. En effet,
il existe plusieurs mutations du récepteur. Les TKI disponibles sur le marché sont efficaces sur les récepteurs
qui présentent certaines mutations notamment des délétions sur l’exon 19 et la substitution L858R (leucine par
arginine). Nous verrons plus loin que cela peut avoir un
impact significatif sur l’efficacité des traitements.
Enfin, les patients sous TKI échappent à leur traitement. Parmi les raisons invoquées, deux mécanismes
ont été découverts comme l’apparition d’une mutation de
résistance sur le récepteur, la T790M (60 % des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de l’EGFR) ou bien
malgré le blocage de l’EGFR par le TKI, une voie de signalisation parallèle est active et by-pass l’effet du TKI, il s’agit
de la voie MET (5-10 % des situations).
Ainsi la présence de mutations sensibles aux inhibiteurs de l’EGFR est un facteur prédictif de réponses aux
TKI et constitue un élément clé dans la prise de décision
thérapeutique du clinicien.
Les perspectives thérapeutiques résident en particulier dans l’identification d’inhibiteurs de l’EGFR de 3e
génération susceptibles d’être efficaces après l’utilisation
d’erlotinib, géfitinib ou afatinib. Qu’en est-il également de
l’utilisation des TKI dans les formes plus précoces ou bien
dans les CBNPC présentant des récepteurs avec des mutations moins fréquentes, autant de questions auxquelles
les chercheurs devront répondre dans un futur que l’on
espère le plus proche possible.
Ligand
(EGF,TGFa,
amphiréguline
épiréguline...)
Domaine
extracellulaire
Dimérisation
Domaine
transmembranaire
Membrane
Cellule tumorale
P
P
Phosphorylation
P
P
Activation
Domaine
intracellulaire
Autres voies
Voie
RAS/RAF/MAPK
Voie
PI3K/AKT
Noyau
Prolifération
Migration
Adhésion
Survie cellulaire
Angiogenèse
Transcripton de gènes
Figure 7. Voie de signalisation EGFR.
157
J. Sicard, et al.
J. Yang et al. Overall survival (OS) in patients
(pts) with advanced non-small cell lung cancer
(NSCLC) harboring common (Del19/L858R) epidermal growth factor receptor mutations (EGFR mut):
pooled analysis of two large open-label phase III
studies (LUX-Lung 3 [LL3] and LUX-Lung 6 [LL6]) comparing afatinib with chemotherapy (CT). Abst 8004.
Depuis août 2014, en France, Boehringer Ingelheim
met à disposition un nouveau TKI de 2e génération appelé
afatinib-Giotrif®. Il est désormais disponible à l’officine.
Giotrif® est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes naïfs de TKI anti-EGFR atteints
d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
localement avancé ou métastatique qui présente une (des)
mutation(s) activatrice(s) de l’EGFR. Afatinib peut donc
être prescrit dès la 1re ligne de traitement dans cette indication.
Contrairement au géfitinib (Iressa® ) et à l’erlotinib
(Tarceva® ) qui sont des molécules dites « TKI réversibles » c’est-à-dire qu’ils ciblent exclusivement l’EGFR,
l’afatinib présente un mécanisme d’action différent, car
c’est un inhibiteur oral dit irréversible de l’activité tyrosine
kinase qui se fixe à d’autres récepteurs.
Des données complémentaires ont été présentées à
l’Asco. L’afatinib fait l’objet d’un grand plan de développement international par le biais de toute une série d’essais
cliniques appelés Lux-Lung.
Ainsi, nous avons assisté à la présentation des données poolées de deux études ; Lux-lung 3 (Afatinib
versus Pemetrexed (Alimta®) + cisplatine en 1re ligne
métastatique) et Lux-lung 6 (Afatinib versus Gemcitabine
(Gemzar®) + cisplatine en 1re ligne métastatique dans la
population asiatique). Cela peut surprendre mais la population asiatique est très sensible aux TKI dans le CBNPC
avec des caractéristiques histologiques et génétiques prédictives d’une meilleure réponse aux traitements. C’est
dans ce contexte que des essais cliniques sont conduits
spécifiquement dans cette population avec des résultats
souvent plus favorables.
L’objectif de l’analyse est de démontrer une amélioration de la survie globale dans un contexte métastatique,
ce qui est toujours difficile. En effet, la survie globale se
mesure en tenant compte de l’ensemble des lignes de
traitement qui sont administrées aux patients jusqu’à son
décès. Par conséquent, il est souvent difficile de pouvoir
démontrer qu’une ligne de traitement a un impact sur la
globalité de la prise en charge, puisque chaque traitement impacte cette survie. Par exemple, le patient qui
dans l’essai clinique n’a pas reçu l’afatinib en 1re ligne
métastatique peut le recevoir en 2e ligne d’où la difficulté
d’obtenir une différence significative entre les deux bras
dans ce type d’étude.
Pourtant, c’est chose faite avec l’afatinib, puisque les
données montrent une supériorité de l’afatinib en 1re ligne
158
métastatique versus les deux schémas de chimiothérapie.
Comme nous l’avons précisé dans l’introduction de ce
chapitre, le CBNPC fait partie des localisations tumorales
pour lesquelles l’histologie et la génétique ont beaucoup
apporté pour différencier des sous-groupes de cancer
arborant des caractéristiques plus ou moins péjoratives
et des facteurs prédictifs de réponse au traitement.
Afatinib montre que l’avantage sur la survie globale
est significatif versus la chimiothérapie que pour les cellules tumorales ayant des récepteurs EGF mutés avec des
délétions sur l’exon 19 (DEL 19). La différence de survie
globale n’est pas significative pour la population arborant
la substitution L858R.
L’orateur conclut en préconisant Afatinib comme
« standard of care » en 1re ligne métastatique du CBNPC
chez les patients arborant la mutation DEL19 sur le récepteur EGF et comme une option de traitement pour les
patients arborant la mutation L858R.
En bref. . .
Y. Zenke et al. Clinical impact of gastric acid suppressing medication use on the efficacy of elrotinib
and gefitinib in patients with advanced non-small
cell lung cancer harboring EGFR mutations. Poster
8108.
Cette étude vise à évaluer sur 130 patients atteints
d’un CBNPC EGFR muté au stade métastatique, les interactions potentielles lors d’une prescription concomitante
d’erlotinib ou géfitinib et d’un anti-acide de la classe soit
des IPP (inhibiteurs de la pompe à proton) soit des antiH2.
Les résultats montrent qu’il n’y a pas de baisse
d’efficacité ou bien d’augmentation de la toxicité lors
d’une prise concomitante. Les résultats obtenus doivent
être confirmés dans le cadre d’une étude plus large contenant une analyse pharmacocinétique.
L’incidence des cancers du poumon en France fait qu’en
tant que pharmacien d’officine, nous sommes ou nous
serons confrontés à la délivrance de thérapies ciblées
orales de la classe des TKI dans le cadre de notre exercice
officinal.
Voici un rappel concernant la bonne prise du médicament et les interactions avec l’alimentation. Nous vous
conseillons de vous reporter au CancerOfficine® 2012
dans lequel nous avions abordé largement cette thématique. En pratique, il est important de se reporter aux
résumés des caractéristiques produits (RCP) et de bien
souligner auprès du patient, tant à l’instauration du traitement que durant le suivi thérapeutique, l’importance
de prendre son traitement à distance du repas si tel est
recommandé par les RCP.
Congrès
Tarceva® (erlotinib)
La posologie est individuelle (elle varie habituellement de
100 ou de 150 mg par jour). La prise se fait en une fois
par jour, au même moment tous les jours, de préférence
le matin, à distance des repas.
Iressa® (géfitinib)
Le comprimé peut être pris avec ou sans aliment, chaque
jour, approximativement à la même heure. Le comprimé
peut être entièrement avalé avec un peu d’eau ou après
dispersion dans de l’eau plate (sans écraser les comprimés) si l’administration des comprimés entiers n’est pas
possible. Dans ce cas, le comprimé doit être mis dans
un demi-verre d’eau, remuer le verre jusqu’à dissolution
complète (cela peut prendre jusqu’à 20 minutes) et boire
la dispersion. Rincer correctement le verre avec un demiverre d’eau qui doit aussi être bu.
Giotrif® (afatinib)
Le médicament doit être pris à distance des repas. La prise
de nourriture n’est pas autorisée 3 heures avant et dans
l’heure qui suit l’administration du traitement. Ainsi, le
traitement ne pourra pas être administré 1 heure avant
un repas ou 3 heures après en raison d’une diminution de l’absorption et de la concentration plasmatique
de l’afatinib observée avec la prise concomitante d’une
alimentation riche en graisse.
En attendant que la fiche Giotrif® soit réalisée, vous
pouvez retrouver l’ensemble de ces informations pour
Tarceva® et Iressa® sur le site du réseau onco-normand
(www.onco-normand.org) au travers des fiches de bon
usage des chimiothérapies orales pour les patients et
pour les professionnels de santé. De nombreux autres
réseaux de soins ou bien de services de cancérologie ont
réalisé leurs propres fiches pour les patients (Cf. Réseau
onco-limousin ROHLim, http://www.sante-limousin.fr/
professionnels/reseaux-de-sante/rohlim/fiches-conseilsmedicaments). Il ne faut pas hésiter à se rapprocher
de vos établissements de référence pour les obtenir.
L’Institut national du cancer lance une initiative nationale
afin de produire des fiches d’information standards pour
les chimiothérapies par voie orale.
En ce qui concerne Giotrif®, nous vous proposons
une fiche récapitulative qui reprend les éléments essentiels pour bien appréhender cette nouvelle molécule.
Cette fiche a été réalisée sur la base des RCP du produit. Vous pourrez retrouver toutes ces informations sur
le site de l’EMEA à l’adresse ci-dessous ou bien dans un
article sous presse dans un prochain numéro d’Actualités
pharmaceutiques.
http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_
library/EPAR_-_Product_Information/human/002280/
WC500152392.pdf
Bientôt disponible. . .Vismodegib
- erivedge® : une nouvelle
option dans les carcinomes
basocellulaires (CBC)
au stade métastatique
Le vismodegib ou Erivedge® (Roche) de son nom
commercial est un traitement qui devrait être disponible
en France dans les prochaines semaines. C’est dans ce
contexte que nous avons choisi de vous parler de cette
nouvelle thérapie ciblée orale qui sera délivrée à l’officine.
Erivedge® s’adresse aux patients atteints d’un cancer de
la peau appelé carcinome basocellulaire (CBC) en situation métastatique. Ce cancer très particulier dans sa forme
métastatique est relativement fréquent dans sa forme précoce puisqu’il représente 70 % des cancers de la peau,
loin devant le mélanome. Ce sont aussi les moins graves,
car leur évolution est lente et leur développement reste
local. Cependant, leur danger est lié à leur potentiel invasif local qui peut entraîner des destructions des tissus. Ils
ont un lien avec une exposition solaire intense et répétée.
Le suivi implique souvent des petits gestes chirurgicaux
(traitement de 1re intention), pouvant être itératifs situés
majoritairement au niveau du visage, de la tête et du
cou.
Par contre, la forme métastatique est très invalidante.
En général, elle est souvent la conséquence d’un manque
d’attention du patient pour sa propre personne (et ce
quel que soit son niveau social) qui laisse dégénérer un
cancer basocellulaire curable en une forme métastatique
agressive.
A. Sekulic et al. Vismodegib for advanced basal
cell carcinoma: duration of response after vismodegib discontinuation and response to vismodegib
retreatment upon disease progression. Abst 9081.
Suite aux résultats de l’étude ERIVANCE qui a montré un taux de réponses objectives (réponses complètes
+ réponses partielles) de 45 % chez les patients au stade
métastatique et de 60 % chez les patients localement avancés, une enquête a été lancée pour évaluer le devenir
des patients qui avaient arrêté vismodegib, alors qu’ils
présentaient une réponse au traitement ou bien une stabilisation. 13 patients ont été identifiés. Pour 8 patients,
la durée de rémission a été supérieure à 1 an et pour 2
d’entre eux, le vismodegib a été à nouveau prescrit avec
une efficacité (stabilisation de la maladie). Enfin, après un
traitement par vismodegib et une progression, la chirurgie
est possible.
Nous vous proposons une fiche récapitulative qui reprend
les éléments essentiels pour bien appréhender cette
159
J. Sicard, et al.
nouvelle molécule sachant qu’à l’heure où nous réalisons ce compte rendu, Erivedge® n’est disponible qu’à
l’hôpital. Les onco-dermatologues prennent en charge
cette pathologie dans les services de dermatologie. Nombreux sont les patients qui présentent des CBC curables et
que l’on voit à l’officine pour tout autre chose. Par contre,
la population de patients atteints de CBC au stade métastatique est heureusement beaucoup plus faible. Nous
n’aurons donc pas tous l’occasion de délivrer un tel traitement. Par conséquent n’hésitez pas à conserver cette fiche
en attendant d’avoir une mise à disposition du vismodegib à l’officine. Nous aurons alors accès à d’autres outils
d’information sur le net notamment.
Cette fiche a été réalisée sur la base des RCP du produit. Vous pourrez retrouver toute ces informations sur le
site de l’EMEA à l’adresse ci-dessous.
http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_
library/EPAR_-_Product_Information/human/002602/
WC500146817.pdf
Pour conclure dans le domaine des cancers de la peau,
nous vous rappelons qu’il existe également un nouveau
traitement du mélanome métastatique appelé Vemurafenib, Zelboraf® que nous avons à disposition au sein de
l’officine et pour lequel des résultats ont été présentés à
l’Asco. Vous pouvez retrouver une fiche complète d’aide
à la délivrance pour le pharmacien et une fiche-patient
sur le site du réseau d’onco-hématologie du Limousin
(http://www.sante-limousin.fr/professionnels/reseauxde-sante/rohlim/fiches-conseils-medicaments/) ainsi que
sur le site du réseau onco-normand (http://www.onconormand.org).
Obésité et cancer : une priorité
pas qu’aux US
Cette année encore, une quantité importante de communications ont abordé le sujet de la nutrition et plus
spécifiquement les liens entre surpoids, obésité et cancer. En 2013, nous avions présenté un certain nombre
de résultats d’études à ce sujet, mais surtout nous avions
fait dans CancerOfficine® 2013, le point en détail sur les
mécanismes d’action impliqués dans la cancérogenèse
L’obésité est un phénomène mondial, et l’Asco a
décidé d’en faire une priorité, puisque plus d’un tiers
des adultes américains et 17 % des enfants et adolescents sont obèses. Il faudra des années pour comprendre
l’impact sur la santé d’une telle épidémie. De très nombreux rapports ont évalué les relations entre le poids
au diagnostic et le risque de récurrence et de mortalité
dans le cancer du sein. Une méta-analyse publiée avant
2005 à partir de 43 essais avait montré un sur-risque de
mortalité de 33 % chez la femme obèse au diagnostic
versus non-obèse. De même, des études ont montré un
160
impact négatif de l’obésité sur l’efficacité de certaines chimiothérapies et hormonothérapie dans le cancer du sein,
notamment à cause du volume de distribution (adaptation
de dose).
La même situation est retrouvée dans d’autres localisations tumorales comme la prostate, les données étant
plus mitigées dans le domaine du digestif et du carcinome
rénal. Par contre, les patients obèses sont susceptibles
d’avoir plus d’effets secondaires (notamment au niveau
cutané) et de complications post-chirurgicales. Enfin le
risque d’apparition d’un second cancer est également
significativement augmenté.
P. Hongchao P et al. Effect of obesity in premenopausal ER+ early breast cancer: EBC␶CG data on
80,000 patients in 70 trials. Abst 503.
L’équipe d’Oxford a encore frappé cette année avec
une large analyse rétrospective sur 80 000 patientes
atteintes d’un cancer du sein en situation de préménopause ou péri-ménopause avec des récepteurs
hormonaux positifs (ER+). Les résultats montrent que
l’obésité contribue à une augmentation de la mortalité
parmi ces patientes (IMC > 30 kg/m2 ) avec un taux de
21,5 % de mortalité à 10 ans versus 16,6 % chez les
patientes non obèses (20 < IMC < 25 kg/m2 ) et ce quel
que soit l’âge de la patiente.
De manière plus surprenante, dans cette analyse,
la relation entre obésité et mortalité liée au cancer
n’est pas retrouvée chez les patientes post-ménopausées.
Dans cette population seule les patientes ayant un IMC
> 40 kg/m2 ont une plus forte probabilité de mortalité
par cancer du sein.
De nombreux facteurs peuvent expliquer ces résultats étonnants, notamment le fait qu’il n’y a pas eu
d’ajustement de l’analyse en fonction des origines ethniques des patients. De même, les participants aux essais
cliniques sont, en général, des patients plus jeunes, mieux
éduqués et ayant une attention particulière pour leur
propre santé, ce qui peut constituer un biais d’analyse
et expliquer pourquoi les auteurs ne retrouvent qu’un
taux d’obésité de 23 % dans cette étude en comparaison des 34 % de prévalence dans la population
générale.
Quoi qu’il en soit, l’obésité pose un problème de calcul de dose pour les chimiothérapies. Le calcul est souvent
relié à la surface corporelle. Dans le contexte de l’obésité,
les patients peuvent être sous-dosés en traitement, ce qui
pourrait expliquer, en partie, la surmortalité dans cette
population.
En France, la question de la prévalence de l’obésité et les
liens avec le cancer sont des sujets d’actualité. L’obésité
est la deuxième cause évitable de cancer après le tabac.
C’est donc un axe majeur de prévention.
Congrès
Les Professeurs S. Hercberg et A. Basdevant, Présidents du Programme national nutrition santé 2011-2015
et du plan obésité 2010-2013, ont remis, le mardi 28
janvier, à Marisol Touraine, ministre des Affaires sociales
et de la Santé, leurs propositions pour un nouvel élan de
la politique nutritionnelle de santé publique. Vous pouvez
retrouver le document à l’adresse suivante :
http://www.sante.gouv.fr/nutrition-programmenational-nutrition-sante-pnns,6198.html
Voici le résumé des propositions dans le domaine de
la prise en charge des maladies nutritionnelles à partir du
rapport du Pr. Arnaud Basdevant.
Les actions proposées reposent sur 3 principes :
– la déclinaison des mesures proposées doit être territoriale, pluriprofessionnelle, garantir l’accès aux soins en
tenant compte des dimensions médico-sociales ;
– la séparation entre curatif et préventif (action sur les
modes de vie et l’environnement) n’a pas lieu d’être pour
les maladies chroniques ;
– le volet outre-mer de ces actions nécessite une impulsion politique spécifique compte tenu de la situation
particulièrement préoccupante.
Et dix priorités pour les soins en nutrition :
– Mesure n◦ 1 : Mettre en place des parcours de soins
pour les maladies de la nutrition, inscrire la nutrition dans
le parcours de soins des maladies chroniques.
– Mesure n◦ 2 : Définir le socle d’information en nutrition
pour un dossier médical partagé pluriel.
– Mesure n◦ 3 : Lutter contre la malnutrition chez les
jeunes et la dénutrition à tous les âges.
– Mesure n◦ 4 : Poursuivre le maillage territorial des soins
pour l’obésité.
– Mesure n◦ 5 : Organiser et valoriser les activités paramédicales dans le cadre de parcours coordonnés.
– Mesure n◦ 6 : Garantir l’égalité d’accès aux spécialistes.
– Mesure n◦ 7 : Associer soins et promotion de la santé
nutritionnelle hors cadre du soin.
– Mesure n◦ 8 : Innover dans les missions et les métiers
de la nutrition et de l’activité physique adaptée.
– Mesure n◦ 9 : Soutenir l’innovation et la recherche.
– Mesure n◦ 10 : Informer le public et inclure les associations dans le développement des actions.
En parallèle, nous avons toujours la possibilité d’aller
visiter le site du réseau NACRe dans lequel vous trouverez
de multiples ressources sur le sujet.
http://www6.inra.fr/nacre/Actualites/Nouveaudossier-nutrition-apres-le-cancer
Surdiagnostic et surtraitement :
l’envers du décor
Voici un sujet polémique dont la presse s’est emparée il
y a de nombreux mois et qui ressort lors de cet Asco. En
effet, les organisateurs nous ont proposé une session Pour
ou Contre sur cette thématique avec la volonté de faire
changer les mentalités autour du dépistage de la maladie.
Ainsi L. Esserman (Pour) et R. Pungliaa (Contre) ont
présenté leur point de vue en partant de la philosophie
actuelle du dépistage et en opposant une vision plus
moderne qui intègre les avancées dans le domaine de
la biologie tumorale.
La vision actuelle est basée sur le fait qu’il y a une
évolution inexorable de la cellule normale à un clone cellulaire muté qui se développe pour donner un cancer in
situ puis invasif. Le fait de détecter les cancers dès les
stades précoces (in situ ou stade 1) permet de diminuer
la mortalité du cancer. C’est particulièrement vrai pour les
cancers d’évolution lente.
Mais qu’en est-il pour les cancers indolents ou bien
au contraire les cancers à progression très rapide ? C’est
alors que la biologie tumorale rentre en jeu et que l’on
peut schématiser une vision plus moderne (figure 8).
Pour les maladies cancéreuses à évolution rapide, le
dépistage n’est pas un facteur clé pour la réduction de
la mortalité, au contraire de la prévention et surtout du
développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Le
dépistage est important pour les tumeurs de progression
lente. Enfin, une frange de tumeurs appelées tumeurs
indolentes (c’est-à-dire des tumeurs qui ont un très faible
potentiel métastatique et d’excellent pronostic) pour lesquelles le dépistage peut être considéré comme néfaste.
Selon les études, les tumeurs indolentes représentent
environ 20 % des cancers et 50 % des cancers nonpalpables détectés lors du dépistage. Elles doivent donc
être identifiées et surtout traitées en conséquence. Dans
ce domaine, nous avons l’exemple du cancer de la prostate et de la surveillance active pour les tumeurs qui
répondent à certaines caractéristiques (score de Gleason
3+3).
New Paradigm : variable progression
INDOLENT
or REGRESS
SLOW
PROGRESSION
RAPID
PROGRESSION
Normal
Cell
Normal
Cell
Normal
Cell
Atypical
Cell/CIS
Atypical
Cell/CIS
Stage 1-3
Cancer
Stage 1
Cancer
Stage 1
Cancer
Detectable
Metastasis
Cancer
death
Stage 2-3
Cancer
Detectable
Metastasis
Cancer
death
Early detection will
not imapact mortality
Early detection can
reduce mortality
Systematic therapy key
to reducing mortality
Figure 8. Vision moderne du dépistage en fonction du développement tumoral.
161
J. Sicard, et al.
L’objectif de cette communication n’est pas de remettre
en cause les programmes de dépistage existants car ils
ont démontré leur intérêt. Cependant, dans l’état actuel
des connaissances, il est difficile de discerner lors du
diagnostic, les cancers qui vont évoluer plus ou moins
rapidement et ceux qui n’auraient pas évolué en l’absence
du dépistage.
Ainsi il est proposé, par précaution, de traiter
l’ensemble des lésions cancéreuses quand elles sont
dépistées. On peut imaginer la difficulté pour un patient
de prendre la décision de suivre ou non un traitement dans le cadre d’une lésion indolente. Le Dr R.
Pungliaa a présenté un outil d’aide à la décision sur internet que les cliniciens peuvent utiliser à l’adresse suivante
www.onlinedecision.org.
L’HAS a rappelé l’importance du dépistage organisé
notamment pour le cancer du sein chez les femmes de 50
à 74 ans. De son côté, l’Institut national du cancer a publié
en septembre 2013 une nouvelle brochure concernant la
promotion du dépistage du cancer du sein en intégrant
désormais les avantages et les inconvénients d’une telle
démarche.
Le pharmacien d’officine a un rôle important dans
l’éducation pour la santé. Il est l’un des vecteurs de
communication auprès du public, en particulier pour soutenir les campagnes de dépistage du cancer du sein, du
cancer colorectal, du cancer du col de l’utérus et du mélanome.
Pour plus d’information, nous vous conseillons le site
de l’Institut national du cancer (Inca) www.e-cancer.fr
pour retrouver tous les éléments concernant les calendriers de dépistage. Il existe également des manifestations
comme Octobre Rose pour le cancer du sein et Mars Bleu
pour le cancer colorectal.
Pour ajouter un élément à la discussion, en 2004
l’équipe du Dr Schwartz a réalisé une enquête téléphonique auprès de 500 personnes qui n’ont pas de cancer et
qui avaient réalisé un dépistage du cancer du sein, côlon,
col de l’utérus ou bien de la prostate.
38% des personnes interrogées ont eu à faire face à
un faux positif. 40 % d’entre elles ont estimé avoir eu
l’angoisse de leur vie mais malgré tout, 98 % des personnes sont heureuses d’avoir eu un dépistage (Schwartz.
JAMA 2004 ; 291 : 71-8).
Pharmacogenomics (PGX) :
science-fiction ou science
appliquée ?
Notre curiosité avait été aiguisée à l’annonce de conférences sur la pharmacogénomique (PGX). Et nous n’avons
162
pas été déçus. Est-ce de la science-fiction pour les hyperspécialistes ou une discipline innovante, applicable à un
coût abordable pour la communauté ? La balance penche
plutôt pour la 2e solution.
En effet, l’idée est d’optimiser toujours plus la balance
bénéfice risque pour chaque patient et pour chaque
traitement, cette approche mixe les données pharmacologiques et génomiques du patient et des thérapeutiques.
D. L. Hertz. Application of pharmacogenomics to
minimize chemotherapy toxicity.
H. L. McLeod. Incidental and unclear pharmacogenomics findings from next-generation sequencing.
P. H O’Donnell. Pre-emptive application of PGX
optimize therapeutics.
Tout d’abord, Daniel Louis Hertz nous démontre que
nous allons pouvoir anticiper sur le niveau de toxicité des
thérapeutiques : on va retrouver 3 groupes de patients
dont les courbes de pharmacocinétique et dynamique
montrent 3 niveaux de toxicité en fonction des doses délivrées de médicament. Par exemple, 20 % des patients qui
sont des faibles métaboliseurs CYP2C8 vont ressentir une
faible neurotoxicité du paclitaxel, contrairement aux 80 %
autres forts métaboliseurs.
Puis Howard L. McLeod nous explique que pour 319$,
l’analyse Pgx va permettre de faire des économies en anticipant les interactions les plus probables en fonction du
profil génomique du patient et les sites d’interactions des
thérapeutiques aussi bien sur l’efficacité que la toxicité
prévisionnelles.
Il nous rappelle les données de Walko et al.
(Nature Clinical Oncology) sur les nombreux facteurs qui
influencent la biodisponibilité et l’efficacité d’un médicament :
– les facteurs humains :
l’observance du patient,
l’adhérence du soignant,
l’accès au médicament,
– les facteurs pharmacocinétiques :
les interactions médicamenteuses,
l’induction ou l’inhibition des enzymes du cytochrome P450,
les variations génétiques agissant sur les gènes de
métabolisation et de transport du médicament,
– les facteurs pharmacodynamiques :
les variations génétiques sur les cibles du médicament,
les interactions médicamenteuses,
l’alimentation (ex. apport en acide folique pendant
le traitement au méthotrexate).
Et les exemples sont nombreux : HER2-neu et
trastuzumab, BRAF et vemurafenib, CYP2C9/VKORC1
et la warfarine, CYP2C19 et clopidogrel/voriconazole,
Congrès
CYP2D6-5HT3 et les antidépressseurs et les dérivés de
codéine.
Enfin, Peter H O’Donnell nous rappelle que les effets
secondaires des médicaments sont la 5e cause des cas de
décès des patients aux USA. 56 % des publications sur
les thérapeutiques en oncologie utilisent des données de
Pgx.
Le projet 1 200 patients ! 13 % des médecins à Chicago
ont prescrit dans les 6 derniers mois une analyse Pgx. 981
patients ont été recrutés. 736 génotypes réalisés ont une
carte CPS custom pannel genomics : le juste médicament
au juste dosage pour le juste patient permet une analyse
d’une grande part des thérapeutiques.
Ce dernier projet est celui qui se rapproche le plus de
notre pratique, car il répond à une question que nous
nous posons régulièrement avec les médecins : quand un
patient supporte mal une molécule, quand l’efficacité n’est
pas suffisante, quelle alternative choisir ? Le GPS Genomic
Prescribing System va nous indiquer par un feu vert que
l’alternative pour ce patient au lansoprazole peut être le
rabeprazole mais nous déconseille l’omeprazole par un
feu rouge.
Le point de vue d’une association
de patients : des liens à créer
Nous avons eu le plaisir d’interviewer Estelle Lecointe,
Présidente de l’Association européenne des patients
atteints de sarcomes (Sarcoma Patients EuroNet SPAEN)
et de l’association Info Sarcomes. Cet échange fut très
instructif et révélateur des attentes exprimées (ou pas)
des patients et du rôle que nous pouvons jouer dans
le cadre des nouvelles missions de soins de support et
d’accompagnement (loi HPST).
En effet, le patient qui vient d’apprendre de son oncologue le diagnostic d’un cancer et l’inclusion immédiate
dans un parcours de soin intensif vient de recevoir un
grand choc émotionnel qui bouleverse sa vie.
Il vient de se voir privé de son autonomie en découvrant que ses prochains mois vont être rythmés par les
rendez-vous pour les analyses, les cures de chimiothérapie, les séances de radiothérapie. . .
Ses référents habituels vont être moins présents dans
son parcours de soin : le médecin traitant et l’infirmière
vont être éclipsés par l’oncologue et les infirmières de son
service.
Et bien sûr, ce patient est confronté à une solitude et
à un besoin d’exprimer ce qu’il ressent.
Il naît donc une grande attente de pouvoir se confier,
de reprendre le temps d’échanger et d’être accompagné.
Nous pouvons y contribuer en terme d’écoute mais
aussi de soins de support, nous le savons ; mais le grand
public et les patients ne le savent pas forcément.
Au grand étonnement d’Estelle, un nombre croissant
de pharmaciens officinaux ont mis les moyens humains
et médicaux pour fournir des soins de support et remplir
ces missions.
Ainsi, ces professionnels de santé proposent aux
patients un accompagnement personnalisé, dès l’annonce
et la dispensation des premières thérapies ciblées, chimiothérapies orales et ensuite des entretiens officinaux
réguliers au long cours dès que le besoin est exprimé
par le patient. Ils peuvent conseiller des thérapeutiques
notamment en homéopathie ou en dermatologie qui soulagent les patients.
Pour donner une bonne illustration de cette situation, Estelle a mené, il y a 8 ans, une enquête sur
la baisse d’observance voire les arrêts de traitements
sous Glivec® pour les cancers appelés Sarcomes gastrointestinaux (GIST). Elle a constaté jusqu’à 25 % d’arrêt
de traitement du fait des effets secondaires puissants sans
que le prescripteur ne soit systématiquement informé.
Avec l’aide du DPC et de nos historiques de dispensation,
nous pouvons facilement déduire qu’un patient a arrêté
sa prise de médicament pour des raisons de motivations,
de tolérance ou autre.
La loi HPST définit le pharmacien référent, avec des
missions d’éducation thérapeutique, de coordination de
soins.
L’enjeu est d’assurer le métier sur les fondamentaux :
– dispensation sécurisée du médicament,
– réassurance du patient sur le médicament prescrit,
– prévention des interactions médicamenteuses et alimentaires,
– prévention et gestion des effets secondaires,
– suivi et accompagnement du patient pour une meilleure
observance : une gestion de l’observance et une baisse
de l’inobservance (jusqu’à 50 % de non-observance
dans les pathologies chroniques à 3 ans y compris
quand le pronostic vital est en jeu et notamment en
cancérologie).
Bien sûr, de nombreux progrès restent à faire en
termes de référentiels métiers les guidant dans leur démarche d’accompagnement, d’éducation thérapeutique,
d’intégration en réseaux de soins, de reconnaissance
politique, médicale et financière, mais la reconnaissance
humaine des patients est là.
163
J. Sicard, et al.
Giotrif®
Afatinib
Indication AMM
L’afatinib ou Giotrif® est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes naïfs de TKI anti-EGFR
(récepteur du facteur de croissance épidermique) atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
localement avancé ou métastatique qui présente une (des) mutation(s) activatrice(s) de l’EGFR.
Conditions de prescription et de délivrance
Médicament soumis à prescription hospitalière (Liste I). Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en
hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Le statut mutationnel de l’EGFR doit être établi avant
l’initiation du traitement.
Présentations et caractéristiques
Comprimé pelliculé blanc à jaunâtre, de forme ronde, biconvexe, à bords biseautés, gravé avec le code « T20 » sur
une face et le logo de l’entreprise Boehringer Ingelheim sur l’autre face.
Quatre présentations sont disponibles sous plaquettes thermoformées 20 mg, 30 mg, 40 mg et 50 mg. Conservez
ce médicament à température ambiante, à l’abri de la chaleur, de la lumière et de l’humidité, et hors de portée des
enfants.
Posologie et mode d’administration
La dose recommandée est de 40 mg/jour à raison d’une prise quotidienne en continu et en monothérapie.
Le médicament est disponible sous forme de comprimés pelliculés à 20, 30, 40 et 50 mg pour permettre des adaptations
de dose, si nécessaire (cf. RCP). Le médicament doit être pris à distance des repas. La prise de nourriture n’est pas
autorisée 3 heures avant et dans l’heure qui suit l’administration du traitement. Ainsi, le traitement ne pourra pas être
administré 1 heure avant un repas ou 3 heures après en raison d’une diminution de l’absorption et de la concentration
plasmatique de l’afatinib observée avec la prise concomitante d’une alimentation riche en graisse.
Les comprimés doivent être avalés en entier avec un verre d’eau, si le patient ne peut pas avaler le comprimé, il peut
être dispersé dans 100 mL d’eau en agitant de temps en temps pendant au maximum 15 minutes. La dispersion doit
être bue immédiatement, le verre doit être alors rincé avec environ 100 mL d’eau qui doivent également être bus. En
cas d’oubli d’une prise, le patient devra prendre la dose oubliée dès qu’il s’en rend compte sauf si la dose suivante
est prévue dans les 8 prochaines heures. Dans ce cas, la dose oubliée ne doit pas être prise.
Le traitement par l’afatinib doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce qu’il ne soit plus
toléré par le patient.
Contre-indications
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose,
de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
L’hypersensibilité à l’afatinib ou à l’un des excipients constitue une contre-indication au traitement.
Interactions médicamenteuses et autres types d’interactions
Avec les inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 : l’afatinib n’est pas un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du
cytochrome P450. Par conséquent, il est peu probable que ce médicament interagisse avec d’autres médicaments qui
modulent ou sont métabolisés par les enzymes du CYP.
Avec les inhibiteurs de la P-gp : les études in vitro ont montré que l’afatinib est un substrat de la P-gp (glycoprotéineP : pompe d’efflux située en particulier au niveau digestif et rénal qui montre une grande variabilité interindividuelle
d’expression et de fonction). Les effets d’interactions sont cependant limités. Si des inhibiteurs de la P-gp (ritonavir, nelfinavir, saquinavir, ciclosporine A, tacrolimus, kétoconazole, itraconazole, érythromycine, vérapamil, quinine,
amiodarone. . .) doivent être pris, ils doivent être administrés le plus à distance possible de la prise de l’afatinib. Cela
signifie qu’il faut respecter, de préférence, un intervalle de 6 heures (pour les inhibiteurs de la P-gp administrés deux
fois par jour) ou de 12 heures (pour les inhibiteurs de la P-gp administrés une fois par jour) par rapport à la prise de
l’afatinib (14).
164
Congrès
Giotrif®
Afatinib (Suite)
Avec les inducteurs de la P-gp : des précautions d’emploi doivent être prises avec les inducteurs de la P-gp (notamment
les puissants inducteurs de la P-gp tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou le
millepertuis (Hypericum perforatum)), car ils sont susceptibles de réduire l’exposition à l’afatinib (14).
Avec l’alcool ou le tabac : le profil pharmacocinétique de l’afatinib n’est pas modifié par la consommation d’alcool et
de tabac. Il n’y a pas d’interaction métabolique chez le fumeur.
Avec les aliments : ce médicament doit être administré en dehors des repas.
Grossesse et allaitement
Par mesure de précaution, il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d’éviter une grossesse pendant
le traitement. Des méthodes de contraception adéquates doivent être utilisées au cours du traitement et au moins
1 mois après la dernière prise d’afatinib. Les données de pharmacocinétique disponibles chez les animaux ont montré
que l’afatinib est excrété dans le lait maternel. Sur la base de ces données, l’allaitement est déconseillé pendant le
traitement.
Effets indésirables
Dans les essais cliniques, des effets indésirables comparables à ceux déjà décrits avec les autres TKI anti-EGFR ont
été rapportés. Il s’agit d’effets de classe, liés au mécanisme d’inhibition de l’EGFR. Dans la majorité des cas, ces effets
sont prévisibles et gérables, mais ils peuvent être fréquents et variés.
Il s’agit principalement de troubles digestifs de type diarrhées et mucites, de lésions cutanées et de lésions des ongles
(paronychies).
La diarrhée et l’éruption cutanée surviennent en général dans les quatre premières semaines du traitement et dans la
majorité des cas dès les deux premières semaines. Les paronychies sont d’apparition plus tardive, 2 à 4 mois après
l’instauration du traitement par l’afatinib.
La gestion des effets indésirables nécessite une approche pluridisciplinaire. Le rôle du pharmacien a une importance
primordiale, en s’assurant de la bonne compréhension par le patient des conseils prodigués, et du bon suivi des
traitements prescrits. Bien informé, le patient pourra débuter rapidement les traitements symptomatiques appropriés
et ainsi favoriser la poursuite du traitement dans de bonnes conditions.
Recommandations particulières
– Se laver soigneusement les mains avant et après chaque manipulation des comprimés.
– Ne pas laisser à la portée des enfants.
– Ne pas jeter les emballages ni les comprimés à la poubelle. Les rapporter au pharmacien.
165
J. Sicard, et al.
Erivedge®
Vismodegib
Actuellement disponible à l’hôpital
Indication AMM
Erivedge® est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de :
– carcinome baso-cellulaire métastatique symptomatique
– carcinome baso-cellulaire localement avancé pour lequel la chirurgie ou la radiothérapie ne sont pas appropriées
Conditions de prescription et de délivrance
Médicament soumis à prescription hospitalière (Liste I). Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux
médecins compétents en cancérologie.
Présentations et caractéristiques
Le corps de la gélule rose opaque porte l’inscription « 150 mg » et la coiffe de la gélule gris opaque porte l’inscription
« VISMO » à l’encre noire. La gélule est de taille « n◦ 1 ». Flacon de 28 gélules.
Conservez ce médicament à température ambiante, à l’abri de la chaleur, de la lumière et de l’humidité, et hors de
portée des enfants. À la fin du traitement, rapporter au pharmacien, toutes les gélules non utilisées.
Posologie et mode d’administration
La dose recommandée est de 150 mg/jour à raison d’une prise quotidienne.
Avalez entièrement la gélule avec un verre d’eau. Ne pas écraser, mâcher ou ouvrir la gélule, afin d’éviter une
exposition involontaire au contenu de la gélule.
Erivedge® peut être pris avec ou sans nourriture.
Si une dose est omise, les patients doivent être informés de ne pas prendre la dose oubliée, mais de reprendre le
traitement à la prochaine dose planifiée.
Le traitement par vismodegib doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce qu’il ne soit plus
toléré par le patient.
Contre-indications
–
–
–
–
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Femmes enceintes ou allaitant
Femmes en âge de procréer qui ne respectent pas le programme de prévention de la grossesse de Erivedge®
Administration concomitante avec du millepertuis (Hypericum perforatum)
Interactions médicamenteuses et autres types d’interactions
Les médicaments qui modifient le pH du tractus gastro-intestinal supérieur (ex : les inhibiteurs de la pompe à proton,
les antagonistes des récepteurs H2 et les anti-acides) peuvent modifier la solubilité du vismodegib et réduire sa
biodisponibilité. Cependant, aucun essai clinique n’a été conduit afin d’évaluer les effets des agents modifiant le pH
gastrique sur l’exposition systémique du vismodegib.
Il est peu probable qu’une augmentation de la dose du vismodegib, lorsqu’il est administré de façon concomitante avec
ces agents, permette de compenser la perte d’exposition. Lorsque le vismodegib est administré de façon concomitante
avec un inhibiteur de la pompe à protons, un antagoniste des récepteurs H2 ou un anti-acide, l’exposition systémique
du vismodegib peut être diminuée et l’effet sur l’efficacité du vismodegib est inconnu. Les patients présentant une
achlorhydrie (absence de production d’acide chlorhydrique par les cellules pariétales de l’estomac) pourraient être
sujets au même effet potentiel.
Des études in vitro indiquent que le vismodegib est un substrat de la pompe d’efflux P-gp (la glycoprotéine-P) et que
les enzymes métabolisant le médicament sont les CYP2C9 et CYP3A4.
Lorsque le vismodegib est administré de façon concomitante avec des médicaments inhibant la P-gp (par exemple
clarithromycine, érythromycine, azithromycine, vérapamil, ciclosporine), le CYP2C9 (amiodarone, fluconazole ou
miconazole) ou le CYP3A4 (bocéprévir, clarithromycine, conivaptan, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, télithromycine ou voriconazole), l’exposition
systémique du vismodegib et l’incidence des effets indésirables du vismodegib peuvent être augmentées. Quand le vismodegib est administré de façon concomitante avec des inducteurs des CYP (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne,
millepertuis), l’exposition au vismodegib peut être diminuée.
166
Congrès
Erivedge®
Vismodegib (Suite)
Grossesse et allaitement
La femme en âge de procréer doit respecter le programme de prévention de la grossesse de Erivedge®.
Erivedge® peut entraîner la mort embryo-fœtale ou des anomalies congénitales sévères s’il est administré à une femme
enceinte. Il a été démontré que les inhibiteurs de la voie Hedgehog tels que le vismodegib sont embryotoxiques et/ou
tératogènes chez de nombreuses espèces animales et peuvent entraîner des malformations sévères, y compris des
anomalies cranio-faciales, de la ligne médiane et des membres.
Erivedge® ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de grossesse chez une femme traitée par Erivedge®,
le traitement doit être arrêté immédiatement.
Le taux de passage de vismodegib excrété dans le lait maternel n’est pas connu. En raison du risque potentiel
d’entraîner des anomalies sévères du développement, les femmes ne doivent pas allaiter durant le traitement avec
Erivedge® et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale.
Effets indésirables
Les effets indésirables (EI) les plus fréquents, survenus chez au moins 30 % des patients ont été les suivants par ordre
d’importance : spasmes musculaires, alopécies, dysgueusie, perte de poids, fatigue et nausées.
Recommandations particulières
Surveillance particulière pendant le traitement :
– pour tous les patients : la prescription nécessite la signature de l’accord de soins ;
– pour les femmes susceptibles de procréer : la prescription est limitée à 1 mois de traitement, un test de grossesse
doit être réalisé dans les 7 jours précédant l’initiation du traitement, puis tous les mois durant le traitement ;
– la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après la prescription et après avoir vérifié la date et le résultat
du test de grossesse.
167
J. Sicard, et al.
Le petit lexique non illustré de la chimiothérapie orale*
168
NOM DE
MARQUE
DCI
LOCALISATIONS
DOSAGES
RECOS
PRISE
Afinitor®
Everolimus
Sein, Rein
5 mg
10 mg
Au cours ou en
dehors du
repas
Arimidex®
Anastrozole
Sein
1 mg
Au cours ou en
dehors du
repas
Aromasine®
Exemestane
Sein
25 mg
Au cours ou en
dehors du
repas
Caprelsa®
Vandetanib
Thyroïde
100 mg
300 mg
Au cours ou en
dehors du
repas
Casodex®
Bicalutamide
Prostate
50 mg
Au cours ou en
dehors du
repas
Celltop®
Etoposide
Nombreuses
localisations
25 mg
50 mg
Au cours ou en
dehors du
repas
Endoxan®
Cyclophosphamide
Sein
50 mg
A jeun le matin
Erivedge®
Vismodegib
Carcinome
Basocellulaire
150 mg
Au cours ou en
dehors du
repas
Femara®
Letrozole
Sein
2,5 mg
Au cours ou en
dehors du
repas
Giotrif®
Aftinib
Poumon
20, 30, 40
et 50 mg
1 h avant repas
ou 3 h après
Glivec®
Imatinib
LMC
100 mg
400 mg
Au cours du
repas, assis
Hycamtin®
Topotécan
Poumon,
Ovaire, Utérus
0,25 mg
1 mg
Au cours ou en
dehors du
repas
Inlyta®
Axitinib
Rein
1 mg
5 mg
Au cours ou en
dehors du
repas
Iressa®
Gefitinib
Poumon
250 mg
Au cours ou en
dehors du
repas
Congrès
NOM DE
MARQUE
DCI
LOCALISATIONS
DOSAGES
RECOS
PRISE
Methorexate
Bellon®
Methotrexate
Nombreuses
localisations
2,5 mg
Au cours ou en
dehors du repas
Natulan®
Procarbazine
Hodgkin, Lymphomes,
Poumon, Cerveau
50 mg
Au cours ou en
dehors du repas
Navelbine®
Vinorelbine
Poumon, Sein
20 mg
30 mg
Fin de repas léger
Nexavar®
Sorafenib
Rein
200 mg
Aprés repas pauvre
ou modérément
riche en graisse
Nolvadex®
Tamoxifene
Sein
10 mg
20 mg
Au cours ou en
dehors du repas
Stivarga®
Regorafenib
Digestif
40 mg
Aprés repas pauvre
en graisse
Sutent®
Sunitinib
Rein, GIST, Pancréas
12,5 mg
25 mg
50 mg
Au cours ou en
dehors du repas
Tafinlar®
Dabrafenib
Mélanome
50 mg
75 mg
A jeun, 1 h avant
repas ou 2 h après
Tarceva®
Erolotinib
Poumon
25 mg
100 mg
150 mg
A jeun, 1 h avant
repas ou 2 h après
Temodal®
Temozolomide
Glioblastome
5, 20, 100,
140, 180,
250 mg
A jeun, 1 h avant
repas
Tyverb®
Lapatinib
Sein
250 mg
Au cours ou en
dehors du repas
Votrient®
Pazopanib
Rein, Sarcomes
200 mg
400 mg
En dehors du repas
Xalkori®
Crizotinib
Poumon
200 mg
250 mg
Au cours ou en
dehors du repas
Xaloda®
Capecitabine
Digestif, Sein
150 mg
500 mg
30’ après petit déj.
et dîner
Xtandi®
Enzalutamide
Prostate
40 mg
Au cours ou en
dehors du repas
Zelborat®
Vemurafenib
Mélonome
240 mg
Au cours ou en
dehors du repas
Zytiga®
Abiraterone
Prostate
250 mg
En dehors du repas
*Lexique adapté respectivement du site du ROHLim et réseau Onco-normand. Liste non exhaustive et valable à la
date de sa rédaction (août 2014).
169

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