CAEN-NALTET-Cancer prostate Hormono-sensible C

Prise en charge du cancer de la
prostate métastatique hormono
sensible (CPMHS)
27 février 2014
C. Naltet
Tuteur : Pr Joly
Contexte
• Le cancer de la prostate en France
• 53 000 nouveaux cas en 2009
• 8876 décès en 2009
• Diagnostique à des stades plus précoces
• dépistage individuel +++
=> Traitement curateur
• Cancer prostate métastatique hormono-sensible
• Rechute d’un cancer initialement localisé
• Découvert au stade métastatique d’emblée < 5%
• Traitement de référence = Privation androgénique
Privation androgénique
• Traitements historiques
• Orchidectomie bilatérale
Effect of orchiectomy and irradiation on cancer of the prostate, Huggins, 1942
• Diethylstilbestrol (= DES)
Effects of estradiol dipropionate and diethylstilbestrol on malignant prostatic tissue, Herbst WP, 1941
• Traitements plus récents
• Agonistes de la LHRH (ex : leuprolide)
• Anti androgènes stéroidiens et non stéroidiens (ex :
Cypréterone ou Bicalutamide)
• Antagonistes de la LHRH (ex : degarelix)
Privation androgénique : Monothérapie
• Méta-analyse de Seidenfeld, 2000
– 24 essais, 6600 patients
• Cancers localement avancés ou métastatiques
– Traitement de référence :
• Orchidectomie
– Traitements analysés :
• DES
• agonistes de la LHRH
• anti androgènes (stéroïdiens et non-stéroïdiens)
Seidenfeld J, Ann Intern Med. 2000
Privation androgénique : Monothérapie
Seidenfeld J, Ann Intern Med. 2000
Privation androgénique : Monothérapie
• Tolérance
• Meilleur pour les agonistes de la LHRH
=> En monothérapie :
• les agonistes de la LHRH deviennent un standard
• Les anti-androgènes ne sont pas recommandés
Seidenfeld J, Ann Intern Med. 2000
Bénéfice du blocage androgénique
complet (BAC) ?
• Méta-analyse
• 20 essais inclus, 6320 patients métastatiques
– Essais randomisés
– Gold standard = Monothérapie
» Orchidectomie ou agoniste LHRH
– Traitement expérimental = BAC
» Castration + Anti-androgène non stéroïdien
• Objectif
– Comparaison BAC au standard sur la survie globale
Schmitt B, Urology, 2001
Bénéfice du BAC ?
- OR Survie à 5 ans :
- sur l’ensemble des 7 études = 1.29 [95% IC 1.11-1.50]
- sur les études « de qualité » => non significatif
- Amélioration de 2 à 5 % de la survie à 5 ans
- Au prix d’une altération de la qualité de vie ?
Schmitt B, Urology, 2001
Cruz Guerra NA, Arch Esp Urol.,2009
Agoniste ou Antagoniste de la LHRH ?
• Phase III de non-infériorité, sur 12 mois
n = 610
CP tout stade
Testo > 1.5 ng/mL
ECOG ≤ 2
PSA ≥ 2
1:1:1
R
DEGARELIX 240/80 mg SC
Dose de charge : 240 mg
Entretien : 80 mg/mois SC
n = 207
DEGARELIX 240/160 mg SC
Dose de charge : 240 mg
Entretien : 160 mg/mois
n = 202
LEUPROLIDE 7.5 mg / mois SC
+/- BICALUTAMIDE 50mg/j PO n = 201
( au choix de l’investigateur)
Obj Principal : Taux de réponse au traitement
- Testo ≤ 0.5 ng/mL de J28 à J364
Obj Secondaires :
- Taux de patient avec testo ≤ 0.5 ng/mL à J3
- Variation du PSA de J0 à J28
Klotz L, BJUI, 2008
Agoniste ou Antagoniste de la LHRH ?
• Groupes homogènes
• 1/3 de CP localisés
• 1/3 de CP localement avancés
• 1/3 de CP métastatiques
• Groupe Leuprolide : 11 % de BAC seulement !
• Objectif principal : taux de réponse
=> Le DEGARELIX n’est pas moins efficace que le leuprolide
Klotz L, BJUI, 2008
Agoniste ou Antagoniste de la LHRH ?
• Evolution Testostérone à J3 :
– Degarelix : 96.1 et 95.5 % ≤ 5 ng/mL
– Leuprolide : la médiane du taux de
testostérone augmente de 65%
– P < 0.001
• Groupe leuprolide
– Médiane taux Testo reste > 0.5
ng/mL jusqu’à l’analyse de J28
– Elévation testostérone ≥ 15% baseline
• 81% si leuprolide seul
• 74 % si BAC
Klotz L, BJUI, 2008
Agoniste ou Antagoniste de la LHRH ?
• Evolution du PSA à J14
– Degarelix : diminution de 64 et
65% de la baseline
– Leuprolide : baisse de 18% de
la baseline
– p <0.001
• PSA à J28 : aussi significatif
– p< 0.001
• Si BAC
– Décroissance similaire au
Degarelix
Klotz L, BJUI, 2008
Agoniste ou Antagoniste de la LHRH ?
• Echec traitement (hausse PSA > 50% du nadir et PSA > 5ng/mL)
• Pas de différence significative
• Tolérance globalement comparable
• Degarelix : plus de réactions au site d’injection +++
• Evénements cardio-vasculaires (CV) :
– 13% bras agoniste vs 9% bras Degarelix
– confirmé par 1 méta-analyse chez patients avec ATCDs CV
Klotz L, BJUI, 2008
Alberten PC, Eur Urol, 2014
Agoniste ou Antagoniste de la LHRH ?
• Conclusions
• Le DEGARELIX n’est pas inférieur aux agonistes
• Questions
• DEGARELIX est-il supérieur aux agonistes ?
• Quid des résultats à long terme (5 et 10 ans) ?
• En pratique, tolérance plus difficile
=> Sélectionner les patients
– Patients symptomatiques
– Situations néo-adjuvantes ?
– Hormonothérapie (HT) intermittente ?
Klotz L, BJUI, 2008
Effets secondaires de la privation
androgénique
Harle., Clinical Advances in Hematology & Oncology, 2006
Privation androgénique : peut on
retarder l’initiation du traitement ?
• Hypothèse de travail :
• Majorité de stade précoce au diagnostique
» Patients non symptomatiques à longue espérance de vie
• Hormonothérapie (= HT) => Effets secondaires
» Rend le patient symptomatique, altère sa qualité de vie
• Retarder l’hormonothérapie
» Risque d’apparition de symptômes invalidants
• Meilleur moment pour débuter une hormonothérapie ?
• Est il le même pour tous ?
Privation androgénique : peut on
retarder l’initiation du traitement ?
• Méta-analyse : 8 essais
• Hormonothérapie précoce vs retardée
• Patients avec cancer localement avancé ou métastatique
• Conclusions = Bénéfice traitement précoce
• Réduction mortalité globale et spécifique et du risque de
progression
• Diminuer le risque de symptômes liés au cancer
• Surtout chez les patients métastatiques
=> Ne pas différer le début de l’hormonothérapie
Prezioso D, World J Urol, 2014
Privation androgénique
intermittente vs continue ?
• Hypothèse
• Hormono-résistance après 18 à 24 mois de
traitement
• Avantages d’un traitement intermittent
– Retarder l’apparition de la résistance ?
– Améliorer la qualité de vie
• Un essai : SWOG 9346
SWOG 9346 : Design
• Etude de non infériorité
n = 1749
n = 765
Poursuite Hormonothérapie
n = 3040
A 7 mois
PSA < 4
CP M+
PSA ≥ 5
PS 0-2
BAC 7 mois
=
Goserelin
+
Bicalutamide
R
Hormonothérapie intermittente
n = 770
A 7 mois
PSA > 4
Non randomisé mais
suivi des survies
Bras HT intermittente :
- Reprise si PSA > 20 ng/ml ou symptômes
- Après 7 nouveaux mois, Arrêt si PSA < 4 ng/mL
OBJ principal : non infériorité schéma intermittent en survie globale vs schéma continu
Hussain M, NEJM, 2013
SWOG 9346 : Survie globale
• Survie médiane
– 5.8 ans : Bras HT continue
– 5.1 ans : Bras HT intermittente
=> Augmentation de 10% du risque de
décès
• HR = 1.10; 90%IC [0.99 to 1.23]
• Analyse statistique
– L’IC ne devait pas comprendre 1.20
pour conclure à la non-infériorité
=> On ne peut donc pas conclure à la non-infériorité du traitement intermittent
Hussain M, NEJM, 2013
SWOG 9346 : analyse selon
stratification
Hussain M, NEJM, 2013
SWOG 9346
• Qualité de vie après randomisation
• A 3 et 9 mois : bénéfice groupe intermittent
– Libido, santé physique et mentale
• Au-delà : Pas de différence
• Impossibilité de conclure à l’équivalence du
traitement intermittent en survie globale
=> L’hormonothérapie continue reste le standard
Hussain M, NEJM, 2013
Chimiothérapie dans le CPMHS ?
• Hypothèse de travail
– Introduction d’une chimiothérapie précoce
• Efficacité démontrée en situation de résistance à la castration
• Plus faible masse tumorale
• Potentiellement moins de clones chimio-résistants
=> Meilleur réponse ?
• La mise en pratique
– GETUG 15
– ECOG 3805 : CHAARTED
GETUG 15 : design
• Phase III, ouverte
n = 385
Privation androgénique (ADT) :
CP M+
Karnofski ≥ 70
Rechute > 12
mois du TTT
local
ADT < 2 mois
- Orchidectomie
- Agonistes LHRH
n = 193
+/- Anti androgènes
R
ADT + DOCETAXEL (TXT) :
ADT : mêmes modalités
Docétaxel : 75 mg/m², cycles 21 j, max 9
n = 192
Objectif principal : Survie globale
Objectifs secondaires :
- Temps avant progression clinique (cPFS)
- Temps avant progression PSA (bPFS)
- Qualité de vie (QLQ-C30)
Gravis G, Lancet Oncol. 2013
GETUG 15 : population
Critères pronostiques de Glass :
- atteinte axiale ou appendiculaire
- Gleason < 8 ou ≥ 8
- PS 0 ou PS 1-3
- PSA < 65 ou PSA ≥ 65 ng/mL
Gravis G, Lancet Oncol. 2013
GETUG 15 : Objectif principal
• Médiane survie globale
– Bras Docétaxel = 58.9 mois
– Bras ADT seule = 54.2 mois
– HR 1.01, 95%IC 0.75-1.36
P = 0.955
Gravis G, Lancet Oncol. 2013
GETUG 15 : Objectifs secondaires
• PFSb :
– 22.9 vs 12.9 mois en faveur du
bras Docétaxel (p= 0.05)
• PFSc :
– 23.5 vs 15.4 mois en faveur du
bras Docétaxel (p=0.015)
Gravis G, Lancet Oncol. 2013
GETUG 15 : Qualité de vie
• Altération de la qualité de
vie bras ADT + TXT
– En cours de TTT (p=0.005)
• Effets secondaires
–
–
–
–
Asthénie
Troubles Digestifs
Spécifiques du TXT
Hématologiques
• 4 décès toxiques bras TXT
– Amendement : G-CSF
systématique
Gravis G, Lancet Oncol. 2013
GETUG 15 : Discussion
• Pas de bénéfice en survie globale
• Rôle du cross over ?
» 62% bras ADT => Docétaxel à la progression
• Médiane OS bras ADT seule très longue
» meilleure PEC cancers résistants à la castration ?
» OS initialement sous estimée => Manque de puissance
• Bénéfice du Docétaxel sur la PFSc et PFSb
• ADT + Docétaxel plus toxique que ADT seul
=> Pas de place du Docétaxel en situation HS
Gravis G, Lancet Oncol. 2013
CHAARTED ECOG 3805 : Design
• Phase III, ouverte
n = 790
CP M+
ECOG 0-2
Stratification :
Age : < 70ans
BAC : > 30j
Extension M+
ADT adjuvant
ADT
n = 393
ADT + DOCETAXEL :
n = 397
R
Docétaxel : 75 mg/m², cycles 21 j, max 6
Objectif principal : Survie globale
Objectifs secondaires :
- Taux de PSA < 0.2ng/mL à 6 et 12 mois
- Temps avant progression clinique, biologique ou radiologique
- Profil de toxicité et Qualité de vie (FACT-P)
Sweeney C, ASCO 2014
CHAARTED ECOG 3805 : Résultats
Objectif principal : Survie Globale
Bénéfice Bras ADT + Docétaxel : 57.6 vs 44 mois (p=0.0003)
Sweeney C, ASCO 2014
CHAARTED ECOG 3805 : Résultats
Analyse en sous groupe selon pronostic définit par :
- Au moins 4 métastases osseuses dont au moins 1 appendiculaire
- Ou métastase(s) viscérale(s)
Sweeney C, ASCO 2014
CHAARTED ECOG 3805 : conclusions
• Survie globale
• Bénéfice de l’association ADT + Docétaxel
– Dans le groupe de mauvais pronostique
– Avec 6 cycles maximum de chimiothérapie
=> Résultats discordants avec GETUG 15
Pourquoi ?
Sweeney C, ASCO 2014
CHAARTED vs GETUG 15
Gravis G, Bull Cancer. 2015
Chimiothérapie dans le CPMHS ?
 OUI
• Association Docétaxel + Hormonothérapie
• Sélectionner les patients +++
• Métastases viscérales
• Forte masse tumorale initiale
Intérêt d’un traitement sur l’os ?
• MRC PR05
• CPMHS : ADT +/- Sodium Clodronate 2080 mg/j, 3 ans
• OS : HR = 0.77, 95% IC [0.6-0.98] p= 0.032
• ALLIANCE
• CPMHS avec méta os
• ZOMETA 4mg vs PLACEBO puis ZOMETA en phase de
résistance à la castration
• Obj Principal : Temps avant événement osseux
• 31.9 vs 29.8 mois , HR = 0.97 CI[0.00-1.17] p=0.39
=> Leur bénéfice reste à confirmer
Dearnaley D, Lancet Oncol. 2009
Smith M, JCO, 2014
L’avenir ?
• Les traitements en cours d’évaluation
dans le CPMHS :
• Acétate d’abiratérone ?
– PEACE 1 et STAMPEDE
• Enzalutamide ?
– STAMPEDE
• Radiothérapie pelvienne ?
– STAMPEDE et PEACE 1
CPMHS : RESUME
• Privation androgénique
• Orchidectomie
+/- Anti-androgène => BAC
• Agoniste LHRH
• Option = Antagoniste LHRH
• Pas d’indication à retarder l’hormonothérapie
• Préférer l’hormonothérapie continue
• Place de la chimiothérapie
• Masse tumorale initiale importante (Définition
CHAARTED)
• Métastases viscérales ++
• Protecteurs osseux : bénéfice à démontrer
Merci de votre attention
Bibliographie
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PROSTATE.” Annals of Surgery 115, no. 6 (June 1942): 1192–1200.
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Bibliographie
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