Prise en charge des déficits constitutionnels en facteurs

Prise en charge des déficits constitutionnels en
facteurs de la coagulation (hors hémophilie et
maladie de Willebrand)
Jean Marc ZINI (Hôpital Saint-Louis, AP-HP, Paris)
Déficits acquis en facteurs de la coagulation hors
hémophilie et willebrand
•
•
•
•
Rare
3 à 5% des déficits en facteurs
Fibrinogène, facteur II, V, VII, X, XI, XII et XIII
Le plus souvent autosomique récessif
DEFICIT EN FACTEUR VII
• TRES RARE (1 PERSONNE SUR 500 000)
• AUTOSOMIQUE RECESSIF
CLINIQUE
• GRAVE SI HOMOZYGOTE OU DOUBLE HETEROZYGOTE
• PAS DE CORRELATION ENTRE LE TAUX DE FACTEUR VII
ET LE RISQUE HEMORRAGIQUE
• MANIFESTATION PRECOCE OU TARDIVE SURTOUT POST
TRAUMATIQUE
• HETEROZYGOTE ASYMPTOMATIQUE MEME SI FACTEUR
VII A 30%
• RISQUE HEMORRAGIQUE MINIME SI FACTEUR VII > 8%
• RISQUE THROMBOTIQUE SOUVENT VEINEUX, ASSOCIE
LE PLUS SOUVENT A DES FACTEURS DE RISQUE, EN
TOUT CAS DEFICIT EN FACTEUR VII N’EST PAS
PROTECTEUR CONTRE LES THROMBOSES
DIAGNOSTIC
•
•
•
•
TEMPS DE QUICK ALLONGE
TCA NORMAL
TT NORMAL
AFFIRMER LE DEFICIT NECESSITE AU MOINS
DEUX PRELEVEMENTS DU FAIT DE LA COURTE
DEMI VIE DU FACTEUR VII
TRAITEMENT
• NOVOSEVEN® 90 MICROG/KG DOSE TOTALE
PAR SEMAINE A REPARTIR EN TROIS FOIS
NOVOSEVEN® 13 MICROG/KG 3 DOSES EN
PROPHYLAXIE
DEFICIT EN FACTEUR II
• Très rare
• Déficit quantitatif ou qualitatif ou association
• Syndrome hémorragique modéré: ecchymose,
épistaxis, ménorragie, hémorragie post
opératoire
DIAGNOSTIC
•
•
•
•
TQ allongé
TCA discrètement allongé
Temps de thrombine normal
Dosage spécifique, dosage antigène
Dg différentiel du déficit
constitutionnel
• Syndrome des antiphospholipides, avec auto
anticorps anti thrombine
• Auto anticorps anti thrombine rares
• Traitements hémostatiques locaux avec
thrombine bovine et apparition d’anticorps
croisé
TRAITEMENT
• KANOKAD® (complexe prothrombique
humain) (LFB) (sans héparine)
• OCTAPLEX® (OCTAPHARMA)
• CONFIDEX® (CSL BEHRING)
• Calcul de posologie:
– Poids (en kg) x Augmentation souhaitée en
Facteur II (en %) x 0,59
– Demi vie longue de 2,5 à 3 jours perfusion tous les
deux à trois jours en pratique
DEFICIT EN FACTEUR X
•
•
•
•
AUTOSOMIQUE ET RECESSIF
HETEROZYGOTE (2/1000)
VARIANT
DEFICIT SEVERE RARE (1/1 000 000 en
France?)
PHYSIOPATHOLOGIE
• DEPEND BEAUCOUP DU SITE DE LA MUTATION
CLINIQUE
• HETEROZYGOTE ASYMPTOMATIQUE
• HETEROZYGOTE COMPOSITE OU
HOMOZYGOTE SYNDROME HEMORRAGIQUE
LIE A L’ACTIVITE RESIDUELLE EN FACTEUR II
DIAGNOSTIC
• TEMPS DE QUICK ALLONGE
• TCA ALLONGE CORRIGE PAR PLASMA TEMOIN
• TT NORMAL
IL FAUT Y PENSER
• AMYLOSE PRIMITIVE OU SECONDAIRE CAPTATION
DU FACTEUR X PAR SUBSTANCE AMYLOIDE,
• TRAITEMENT DIFFICILE DU SYNDROME
HEMORRAGIQUE.
• KANOKAD® PEU EFFICACE, BEAUCOUP D’ESSAI
PEU CONVAINCANT,
• L’EQUIPE LONDONIENNE A MONTRE EN PHASE I
L’EFFICACITE D’UN CONCENTRE DE FACTEUR X
HUMAIN HAUTEMENT PURIFIE (2014)
TRAITEMENT
• KANOKAD® (complexe prothrombique
humain) (LFB) (sans héparine)
• OCTAPLEX® (OCTAPHARMA)
• CONFIDEX® (CSL BEHRING)
• Calcul de posologie:
– Poids (en kg) x Augmentation souhaitée en
Facteur II (en %) x 0,59
– Demi vie de 36 à 48 heures une perfusion par jour
en pratique
DEFICIT EN FACTEUR V
• DEFICIT RARE (1/1 000 000), AUTOSOMIQUE
RECESSIF,
• HOMOZYGOTE < 5%
• ANOMALIE PLAQUETTAIRE V QUEBEC DEFICIT
QUALITATIF DE FACTEUR V PLAQUETTAIRE,
AUTOSOMIQUE DOMINANT
PHYSIOPATHOLOGIE
• FACTEUR V PLASMATIQUE, ORIGINE MULTIPLE
• FACTEUR V ORIGINE MEGACARYOCYTAIRE,
20% DU POOL CIRCULANT MAIS FIXE A LA
MEMBRANE PLAQUETTAIRE ET BEAUCOUP
PLUS EFFICACE
FACTEUR V SOUS DEUX FORMES
• FACTEUR Va
– PROCOAGULANT
– ACTIVE PAR LA THROMBINE
– SE FIXE AUX PHOSPHOLIPIDES
– RECEPTEUR DU FACTEUR Xa SUR LES
PHOSPHOLIPIDES
– COFACTEUR DU FACTEUR Xa (x 1 000) POUR
FORMER LE COMPLEXE PROTHROMBINASE
• FACTEUR V NON ACTIVE
– ANTICOAGULANT
– FACTEUR V S’ASSOCIE A LA PS COFACTEUR DE LA
PROTEINE C ACTIVEE ET CE COMPLEXE:
– INHIBE LE COMPLEXE PROTHROMBINASE Va/Xa
CLINIQUE
• HETEROZYGOTE ASYMPTOMATIQUE
• HEMORRAGIE CUTANEO MUQUEUSE
• ANOMALIE PLAQUETTAIRE V QUEBEC
MALADIE HEMORRAGIQUE GRAVE
DIAGNOSTIC
•
•
•
•
•
•
TQ ALLONGE
TCA ALLONGE
TT NORMAL
CORRECTION PAR PLASMA TEMOIN
SOUVENT ALLONGEMENT DU TS
V QUEBEC FACTEUR V 50 A 70% ET
EFFONDREMENT DU V PLAQUETTAIRE
AUTO ANTICORPS
• 20 OBSERVATIONS
• DISPARITION SPONTANEE EN QUELQUES
SEMAINES
• CONTEXTE CANCER, REANIMATION,
INFECTION, AMINOSIDES?
TRAITEMENT
• PLASMA FRAIS CONGELE
15 à 20 ml/kg (demi vie 12h à 36h)
• NOVOSEVEN® (anticorps ou déficit sévère)
• TRANSFUSION DE PLAQUETTES (anticorps)
• ACIDE TRANEXAMIQUE (EXACYL®)
– 1 g toutes les 6 heures
– associé au PFC (permet de réduire les doses, de
diminuer le syndrome hémorragique et de
diminuer le risque thrombotique)
DEFICIT EN FACTEUR XIII
• TETRAMERE DE 2 SOUS UNITES ALPHA
(ACTIVITE) ET DE DEUX SOUS UNITE BETA
(PORTEUSE)
• AUTOSOMIQUE RECESSIF (1/3 000 000)
PHYSIOPATHOLOGIE
• CREATION DE LIAISON COVALENTE
INTERPEPTIDIQUE
• ASSOCIE LES CHAINE ALPHA ENTRE ELLES ET
LES CHAINES GAMMA ENTRE ELLES
• STABILISATION DU CAILLOT DE FIBRINE
• REPARATION TISSULAIRE ET CICATRISATION
CLINIQUE
• DEFICITS GRAVES
• HEMATOMES SOUS CUTANES REPETES ET
ETENDUS
• HEMATOMES MUSCULAIRES SPONTANES
• HEMATOME CEREBRAL (25%)
• SYNDROME HEMORRAGIQUE RETARDE
DIAGNOSTIC
• TESTS NORMAUX
• DOSAGE SPECIFIQUE
ANTICORPS
• 16 CAS DANS LA LITTERATURE
• ROLE DE L’ISONIAZIDE?
TRAITEMENT
• LONGUE DEMI VIE (5 A 10 JOURS)
• FIBROGAMMIN® CONCENTRE EN FACTEUR XIII
HUMAIN (10 unités par kg et par mois en
prophylaxie, 20 unités si hémorragie et 30
unités en préopératoire)
• NovoThirteen® (catridecacog) FACTEUR XIII
RECOMBINANT AMM EUROPE EN 2012
DEFICIT EN FIBRINOGENE
• AFIBRINOGENEMIE, AUTOSOMIQUE RECESSIF
• DYSFIBRINOGENEMIE
AFIBRINOGENEMIE
• SYNDROME HEMORRAGIQUE SOUS CUTANE
ET MUQUEUX MAIS AUSSI HEMARTHROSE
• TQ, TCA, TT INCOAGULABLE CORRIGE PAR
PLASMA TEMOIN
• FIBRINOGENE NON MESURABLE
• TRAITEMENT
CONCENTRE DE FIBRINOGENE
DYSFIBRINOGENEMIE
•
•
•
•
PLUS DE 300 FAMILLES
LE PLUS SOUVENT ASYMPTOMATIQUE
30% DES CAS HEMORRAGIES MINEURES
15% DES CAS MANIFESTATIONS
THROMBOTIQUES (DEFAUT DE LIAISON A LA
THROMBINE, DEFAUT DE LIAISON AU
PLASMINOGENE)
• TQ ALLONGE, TCA NORMAL, TT ALLONGE
TRAITEMENT
FIBRINOGENE HUMAIN:
RIASTAP (BEHRING),
CLOTTAFACT (LFB)
DOSE NECESSAIRE POUR OBTENIR UN
FIBRINOGENE ENTRE 0.5 ET 1 G/L
DEFICITS COMBINES EN FACTEUR V ET VIII
• AUTOSOMAL RECESSIF
• PREVALENCE ESTIMEE ENTRE 1/ 100 000 ET 1/ 1 000 000
• Le déficit combiné en facteur V et VIII est dû à des mutations soit du
gène LMAN1 (chromosome 18; q21) soit du gène MCFD2
(chromosome 2). LMAN1 encode ERGIC-53, une lectine
transmembranaire, alors que MCFD2 code pour une protéine EFhand. Le complexe protéique ERGIC-53/MCFD2 fonctionne comme
récepteur facilitant le transport des facteurs de coagulation entre le
réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi.
• HEMORRAGIE MUQUEUSE, HEMORRAGIE POST TRAUMATISME
• ALLONGEMENT TQ ET TCA
• TRAITEMENT PFC ET DESMOPRESSINE (DDAVP)
DEFICITS COMBINES EN FACTEURS II, VII, X ET IX (déficit combiné
en facteurs vitamine K-dépendants (VKD))
•
•
•
•
MOINS DE 30 FAMILLES
DEFICIT EGALEMENT PC, PS ET Z
AUTOSOMIQUE RECESSIF
Le déficit combiné en facteurs VKD est due à des mutations des
gènes codant soit la gamma-glutamyl carboxylase (GGCX; 2p12) soit
la sous-unité 1 du complexe vitamine K époxyde-réductase (VKORC1;
16p11.2). Ces deux protéines permettent la gamma-carboxylation,
une modification post-traductionnelle indispensable à l'activité des
protéines de la coagulation. Les anomalies osseuses et les
anomalies du développement associées sont dues au déficit de la
gamma-carboxylation de plusieurs protéines non impliquées dans la
coagulation.
• TRAITEMENT
– VITAMINE K
– EN CAS D HEMORRAGIE PFC OU NOVOSEVEN® AVEC VITAMINE K IV
DEFICIT EN FACTEUR XI
•
•
•
•
•
RARE
AUTOSOMIQUE DOMINANT
SPORADIQUE
JUIVE ASHKENAZE FREQUENT (ISRAEL, 9%)
DEFICIT GRAVE HOMOZYGOTE OU
HETEROZYGOTE COMPOSITE (UN DEFICIT
GRAVE SUR 190, ISRAEL)
PHYSIOPATHOLOGIE
• HEMORRAGIE RETARDEE POST TRAUMATIQUE
• DEFICITS MAJEURS PARFOIS
ASYMPTOMATIQUES
• VOIE RELAIS
CLINIQUE
• SYNDROME HEMORRAGIQUE SURTOUT EN
POST OPERATOIRE OU APRES UN
TRAUMATISME
• RISQUE HEMORRAGIQUE PLUS IMPORTANT
SUR LES TISSUS RICHES EN ACTIVATEUR DE LA
FIBRINOLYSE : ORL, VOIES URINAIRES, ….
• HEMORRAGIE RETARDEE MAIS PROLONGEE
• VARIABLE ++++ ENTRE DEUX INDIVIDUS MAIS
AUSSI CHEZ LE MEME INDIVIDU
DIAGNOSTIC
•
•
•
•
TEMPS DE QUICK NORMAL
TCA ALLONGE (RATIO > 2)
CORRECTION PAR PLASMA TEMOIN
LE PLUS SOUVENT ACTIVITE FACTEUR XI < 15%
CHEZ LES HOMOZYGOTES
• TAUX DE FACTEUR XI TRES VARIABLE CHEZ LES
HETEROZYGOTES (NORMAL OU DIMINUE)
TRAITEMENT
• Plasma frais congelé
– 15 ml/kg
– En urgence en l’absence d’HEMOLEVEN
• HEMOLEVEN® Facteur XI humain (LFB) 1000U/amp
–
–
–
–
Environ 2% de facteur par unité
But: obtenir un taux de facteur XI entre 30 et 40%
À renouveler toutes les 48 heures
Risque allergique, risque de TIH
Risque :
Risque d’immunisation
Risque thrombotique
CI si déficit en IgA
Recherche systématique d’auto anticorps anti facteur XI et discuter:
TRAITEMENT
• NOVOSEVEN® (Eptacog alpha)
–
–
–
–
–
Faible dose 15-30 microgrammes/kg toutes les 4 à 6 heures
Risque thrombotique
Utilisable si auto anticorps
Intérêt si jamais de produit sanguin utilisé
Intérêt si déficit en IgA
• Acide Tranéxamique (EXACYL®)
– 1 g toutes les 6 heures
– Associé au concentré en facteur XI ou en VIIA activé (permet de
réduire les doses, de diminuer le syndrome hémorragique et de
diminuer le risque thrombotique)
TRAITEMENT
• DEPEND DU SITE ET DU TYPE DE CHIRURGIE
• PRESENCE D’AUTO ANTICORPS (30% des patients
ayant un déficit homozygote en facteur XI sous
traitement présenteront des auto anticorps)
• PRESENCE D’AUTRES TROUBLE DE L’HEMOSTASE
• RISQUE THROMBOTIQUE
• RISQUE DE SURCHARGE
• DEFICIT EN IgA
• UTILISATION ANTERIEURE DE PRODUIT SANGUIN
NEW
• RECENTES ETUDES CLINIQUES EN ISRAEL ONT
MONTRE QUE LES SUJETS AVEC UN DEFICIT
SEVERE EN FACTEUR XI AVAIENT UNE
INCIDENCE MOINDRE D’ACCIDENT
ISCHEMIQUE CEREBRAL ET DE THROMBOSE
VEINEUSE
INHIBITION FACTEUR XI ET ROLE DANS
LA THROMBOSE
• INHIBITION DU FACTEUR XIa DOIT DIMINUER
LA GENERATION DE THROMBINE DANS LA
PHASE D’AMPLIFICATION MAIS PAS DANS LA
PHASE D’INITIATION
• EFFET ANTITHROMBOTIQUE ET PROFIBRINOLYTIQUE AVEC UN RISQUE
HEMORRAGIQUE MINIMUM
LA PREVENTION DES EVENEMENTS THROMBOTIQUES
PAR INHIBITION DU FACTEUR XI (NEJM, 2015)
• FXI-ASO (OLIGONUCLEOTIDE ANTISENS DU
FACTEUR XI) DANS LA PREVENTION DES
THROMBOSES VEINEUSES EN CHIRURGIE
ORTHOPEDIQUE DE PROTHESE COMPLETE DU
GENOU
• COMPARAISON CONTRE ENOXAPARINE 40 MG/J
• THROMBOSE OU EMBOLIE PULMONAIRE
SYMPTOMATIQUE ET PHLEBOGRAPHIE (J8 A J12)
RESULTATS
• THROMBOSE POSITIVE PAR PHLEBOGRAPHIE:
BRAS 200 27%, BRAS 300 4%, BRAS HBPM
30%
• MAIS TVP SYMPTOMATIQUE:
BRAS 200 1%, BRAS 300 0%, HBPM 1%
• SYNDROME HEMORRAGIQUE:
BRAS 200 3%, BRAS 300 3%, HBPM 8%
MAIS NS
QU’EN PENSER
• NOUVEAUX ANTICOAGULANTS A PARTIR DE
DONNEES CLINIQUES DES PATIENT
• MODELES ANIMAUX QUI VALIDENT LE CONCEPT
• ESSAI CLINIQUE QUI CONFIRME L’HYPOTHESE
• ATTENDRE LES INHIBITEURS DES FACTEURS XI PAR
VOIE ORALE
• AUTRES ESSAIS CLINIQUES AVEC PLUS DE
PATIENTS POUR DETERMINER LE RISQUE
HEMORRAGIQUE REEL
DEFICIT EN FACTEUR XII
• INCIDENCE DE 2.3% (FREQUENT)
• SUR 300 SUJETS SAINS:
– 5 SUJETS HETEROZYGOTES
– 1 SUJET HOMOZYGOTE
PHYSIOPATHOLOGIE
• DANS LES TESTS IN VITRO NECESSAIRE POUR
FORMER DE LA FIBRINE
• DEFICIT HOMOZYGOTE PAS DE SYNDROME
HEMORRAGIQUE CLINIQUE
• SOURIS KO PAS DE DIATHESE HEMORRAGIQUE
MAIS PROTECTION ANTITHROMBOTIQUE
VEINEUSE ET ARTERIELLE
CLINIQUE
• PAS DE SYNDROME HEMORRAGIQUE
• PROTECTION THROMBOTIQUE PLUS DIFFICILE
A METTRE EN EVIDENCE
PARADOXE
• IN VITRO EFFET FIBRINOLYTIQUE ET
ACTIVATION DU COMPLEMENT, IN VIVO?
• IN VITRO FORMATION DE FIBRINE, IN VIVO
ROLE PREPONDERANT FT, VIIa et IIa
• ACTIVATION DU FACTEUR XII EN PRESENCE DE
POLYPHOSPHATE
• FACTEUR XII ABSENT CHEZ LES OISEAUX ET
POISSONS SANS PROBLEME HEMOSTATIQUE
NOUVELLES PROPRIETES
• INSTABILITE DES THROMBUS LIEE AU DEFICIT
EN FACTEUR XII, REEL IN VIVO?
• RISQUE MOINDRE AU NIVEAU ARTERIEL,
RISQUE AUGMENTE EN VEINEUX, RISQUE
EMBOLIGENE AUGMENTE?
• ETUDE AUTRICHIENNE SUR 9000 PATIENTS A
MONTRE QU’IL EXISTAIT UN RISQUE
D’EVENEMENT THROMBOTIQUE MOINDRE
CHEZ LES SUJETS DEFICITAIRES EN FACTEUR XII
SUITE
• POLYPHOSPHATES RELARGUES LORS DE
L’ACTIVATION PLAQUETTAIRE ENTRAINENT
L’ACTIVATION DU FACTEUR XII
SUITE
• FACTEUR XII FACTEUR DE CROISSANCE
ENDOTHELIAL STIMULE LA PROLIFERATION ET
L ANGIOGENESE
• ACTIVATEUR DES MASTOCYTES
CONCLUSIONS
• LES DEFICITS EN FACTEURS DE LA COAGULATION
SONT RARES ET LE PLUS SOUVENT PEU
SYMPTOMATIQUES
• PRISE EN CHARGE EN PROPHYLAXIE NECESSITE
UNE COOPERATION ETROITE ENTRE SPECIALISTES
• RISQUE HEMORRAGIQUE ET RISQUE
THROMBOTIQUE PARFOIS LIE ET A PRENDRE EN
COMPTE DANS LES THERAPEUTIQUES
• OUVERTURE ACTUELLE SUR DE NOUVEAUX TYPES
D’ANTICOAGULANTS A MOINDRE RISQUE
HEMORRAGIQUE?