Hirsutisme

Hirsutisme
… une approche au poil!
Jean-Patrice Baillargeon, MD, MSc
Professeur titulaire
Département de médecine
Université de Sherbrooke
Conflits d’intérêt
Aucun en lien avec cette présentation
Objectifs
Au terme de la conférence, le participant sera
en mesure de :
• Rechercher au questionnaire et à l'examen physique
les indices des diverses étiologies d'hirsutisme;
• Procéder au bilan approprié en fonction des
trouvailles cliniques afin de poser le bon diagnostic
étiologique;
• Proposer un plan de traitement adapté à la
pathologie sous-jacente.
Définitions
• Hirsutisme:
– Présence de poils terminaux, drus, chez les
femmes suivant un patron masculin
• Hyperandrogénisme / hyperandrogénie:
– excès des hormones androgènes chez la femme
• L’hirsutisme affecte 5-15%* des femmes 
peut être très incommodant et source d’une
détresse importante
Azziz R, Obstet Gynecol 2003;101:995
Diagnostic d’hirsutisme
Score de Ferriman-Gallwey ≥ 8:
Hatch R et al., Am J Obstet Gynecol 1981;140:815
Diagnostic d’hirsutisme
• Score de Ferriman-Gallwey a ses limites:
– Subjectif, non fiable si méthodes cosmétiques
– Ne reflète pas le degré d’inconfort de la patiente:
la décision d’intervenir dépendra de la patiente
• Distinguer l’hirsutisme de l’hypertrichose:
– Pilosité excessive de façon généralisée, sans
patron masculin  duvet et non poils terminaux
– Héréditaire ou 2re à certains médicaments; non
liée aux androgènes
Causes de l’hirsutisme
Questions
• Quelle est la cause la plus fréquente
d’hirsutisme en Amérique du Nord et
probablement dans le monde?
• Quel traitement serait recommandé chez une
femme qui présente un hirsutisme
incommodant qui persiste après au moins 6
mois de traitement avec un contraceptif oral?
* Azziz R et al., JCEM 2004; 89:453
Causes d’hirsutisme
• Hirsutisme idiopathique
– sans évidence d’augmentation des niveaux de
testostérone ni autre androgène
– ≈ 4% des ♀ avec hirsutisme*
– ↑ activité 5-réductase qui active la testostérone
a/n follicule pileux (testostérone  DHT)
– génétiquement déterminée
• Hyperandrogénisme: ↑ androgènes circulants
* Azziz R et al., JCEM 2004; 89:453
I.
Hyperandrogénisme gonadique
A.
Hyperandrogénisme ovarien
(origine la plus fréquente de l’hyperandrogénisme)
1. Syndrome des ovaires polykystique (voir plus loin) (82%)
2. Hyperandrogénisme ovarien fonctionnel (isolé) (6,8%)
3. Troubles virilisants surrénaliens avec résidus ovariens (très rares)
4. Bloques stéroïdogéniques ovariens (très rares)
5. Syndromes de résistance extrême à l’insuline (HAIRAN,
hyperandrogenic insulin-resistant acanthosis nigricans, 4%)
6. Néoplasies ovariennes (<0,2%)
B.
C.
Hermaphrodisme vrai (<0,2%)
Hyperandrogénisme lié à la grossesse
II. Hyperandrogénisme surrénalien
A.
B.
C.
D.
E.
Adrénarche précoce (fonctionnelle et associée au SOPK)
Hyperandrogénisme surrénalien fonctionnel (isolé ou associé au
SOPK)
Hyperplasie congénitale des surrénales
(déficits enzymatiques, 2,8%)
Syndrome de Cushing (très rare)
Néoplasies surrénaliennes (voir plus loin, <0,2%)
Syndrome des ovaires
polykystiques
• 82% de toutes les femmes avec
hirsutisme*
• Affecte 6-10% des femmes en âge de
reproduction
• Endocrinopathie la plus fréquente de la
jeune femme
* Azziz R et al., JCEM 2004; 89:453
Syndrome des ovaires
polykystiques
Critères diagnostiques révisés en 2006
par l’AE&PCOS Society*:
1.
2.
Signes cliniques et/ou biochimiques
d’hyperandrogénisme
Oligo-anovulation ou ovaires polykystiques
et exclusion des autres causes – hypoT4, hyper PRL,
hyperplasie congénitale des surrénales, tumeurs à
androgènes, syndrome de Cushing
*recommandations de l’AE&PCOS, JCEM 2006;91:4237
Syndrome des ovaires
polykystiques
Hyperinsulinémie
↓ Production ↑ Production androSHBG
gènes ovariens
Relâche LH/FSH
désordonnée
Hyperandrogénisme
Syndrome des
ovaires
polykystiques
Anovulation
Hyperandrogénisme ovarien
fonctionnel ou idiopathique
• ↑ des niveaux de testostérone circulants
– sans prédominance surrénalienne
(DHEAS normale ou légèrement augmentée)
– sans oligo-anovulation ni ovaires polykystiques
• HF ovarien/surrénalien isolé = 7% des cas*
• Souvent associé à l’obésité:
– Résistance à l’insuline  ↑ insuline  ↑ production de testostérone et ↓ SHBG  ↑ testo. libre
– ↑ conversion périphérique A4  testostérone
* Azziz R et al., JCEM 2004; 89:453
Hyperandrogénisme ovarien
fonctionnel ou idiopathique
• Variante du SOPK avec même prédisposition génétique et physiopathologie
– Études génétiques sur le SOPK révèlent:
• 40% des sœurs des femmes avec SOPK ont un
hyperandrogénisme ovarien
• 50% d’entre elles n’ont pas d’oligo-anovulation 
Hyperandrogénisme ovarien fonctionnel
Néoplasies
ovariennes
• Tumeurs ovariennes virilisantes et
d’origine bénignes ou malignes
• Rares: <0,2%
• Suggestif si progression rapide et
testostérone totale > 6,9 nmol/L (RIA, ≈4,0
nmol/L par LC/Ms-MS ?)
• Dx: échographie ou CT-scan ovarien
Hyperandrogénisme
surrénalien fonctionnel
• Production exagérée d’andro. surrénaliens
– DHEAS = spécifique à la surrénale
– Probablement fonctionnel et relié à l’obésité et la
résistance à l’insuline (comme pour le SOPK)
• HF surrénalien avec oligo-anovulation =
SOPK
* Azziz R et al., JCEM 2004; 89:453
Néoplasies
surrénaliennes
• Tumeurs surrénaliennes produisant des
androgènes, pouvant mener au virilisme
• Bénignes ou malignes (hab. très agressives)
• Rares: <0,2%
• Suggestif si DHEAS > 16 µmol/L
• Parfois atypique avec prédominance de
sécrétion de testostérone
• Dx: CT-scan surrénalien, ou échographie
Évaluation initiale
Évaluation clinique
• Histoire:
– Hx pers.: DG ou macrosomie foetale
– Hx fam.: DM2, mal. coronarienne précoce
– Sx d’hyperandrogénisme
• Acné, hirsutisme et alopécie (androgénique)
• Rapidité d’évolution
– Sx de virilisme
• changement de la voix, ↑ masse musculaire,
clitoromégalie
– Sx spécifique au SOPK
• Hx menstruelle et fertilité
• évolution du poids, Sx diabète
Évaluation clinique (2)
• Histoire (suite):
– Effets des traitements préalablement tentés
• contraceptifs oraux
– amélioreront tous les hyperandrogénismes, mais surtout
d’origine ovarien et périphérique
– Peu d’effet sur les tumeurs néoplasiques
• Examen physique:
– TA, IMC et tour de taille
– Téguments:
• acanthosis ( insuline)
• Hirsutisme (score peu utile), acné et alopécie
• vergetures/aspect Cushing, aspect acromégale
Testostérone
totale et libre
 toutes ou juste si hirsutisme
modéré à sévère
Testo. L>43 (RIA) ou >25 (LC/MS-MS) mmol/L
Testo. T>6,9 nmol/L (RIA)
Testo. T<6,9 nmol/L (RIA)
DHEAS
17(OH)Pg
<16 µmol/L
>16 µmol/L
<12 nmol/L
>12 nmol/L
(<10h et phase folliculaire)
Tumeur
ovarienne
Tumeur
surrénalienne
Test à l’ACTH
<300 nmol/L
Imagerie
SOPK
Idiopathique
>300 nmol/L
Hyperplasie congénitale
des surrénales
Évaluation paraclinique
• Testostérone, avant 10h AM
– SHBG basse si obésité ou SOPK  demander
testostérone libre calculée
• Pour SOPK:
– TSH et PRL, FSH et LH si aménorrhée
– Bilan métabolique: Bilan lipidique & HGPO 2h
Plan de traitement
Perte de poids et exercice
• Perte de poids avec ou sans exercice chez les
femmes avec surpoids et hyperandrogénisme:
–  de seulement 5-10% sont souvent suffisantes
pour normaliser la testostérone libre
• toute baisse de poids va aider…
–  niveaux de testostérone (et peut-être même 
de l’insuline)  améliore l’hirsutisme
– Pas de risque + autres bénéfices à long terme…
– Intervention de 1re ligne
Traitement:
contraceptifs oraux
Introduction
Contraceptifs
oraux
• Mécanisme d’action:
– Oestrogène:
• supprime la sécrétion hypophysaire de FSH/LH
• ↓ stéroïdogénèse ovarienne et ↑ SHBG
– Meilleur contrôle de l’hyperandrogénisme si
• plus haute dose d’œstrogène: Diane®-35 ou Yasmine®
• progestatif avec faible activité androgénique: Diane®35, Yasmine®/Yaz®
Introduction (2)
Contraceptifs
oraux
• Traitement prévilégié pour le SOPK
– Régularise cycle et ↓ risque de Ca endomètre
– Améliore l’acné et l’hirsutisme
• Effets secondaires:
– Thrombophlébite & embolie pulmonaire: pire
avec Yasmine®/Yaz® (RR=2,7 & 2,8 vs levonorgestrel*)
ou Diane®-35 (OR=2,7 & 3,9 vs levonorgestrel**)
– Hypertension & hypertriglycéridemie
– Dysménorrhée et Sx GI
Levonorgestrel = Alesse®, Aviane®
*Jick SS et al. BMJ 2011; 342:2151
Parkin L et al. BMJ 2011; 342:2139
**WHO. Lancet 1995;346:1582
Vasilakis-Scaramozza C et al. Lancet 2001;358:1427
Contraceptifs
oraux
Maladies cardiovasculaires
• Étude de cohorte danoise avec suivi pendant
15 ans de 1 626 158 femmes en santé
• Chez les utilisatrices de CO à des doses de 30
à 40 μg d’EE, vs. non-utilisatrices:
–
–
–
–
–
Risque relatif d’AVC = 1.4 à 2.2 (1.95)
RR d’infarctus du myocarde = 1.3 à 2.3 (2.04)
Après ajustement pour les facteurs de risque
Ø différence selon types de progestatifs
Risques moindres pour CO à plus faibles doses
Lidegaard Ø et al. NEJM 2012; 366:2257
En résumé
Contraceptifs
oraux
• CO utiles pour contrôle de l’hyperandrogénisme et de l’irrégularité menstruelle
• Ne prennent pas en charge l’insulinorésistance et le syndrome métabolique
– Détériorent l’IR et la tolérance au glucose
–  TA et triglycérides chez certaines femmes
– pourraient  risques de DM2 et maladies CV
(pertinent pour les femmes SOPK)
Traitement:
sensibilisateurs à l’insuline
Généralités
Sensibilisateurs
à l’insuline
• La metformine est la plus utilisée
• TZD à long terme controversés
– Risque de diminution de la masse osseuse
– Classe C en grossesse
• Aussi : analogues GLP-1, inhibiteurs DPP-IV
• Ces agents traitent directement le point de
départ présumé du développement du SOPK
• Mais ils prennent justement du temps à agir
Hirsutisme
Sensibilisateurs
à l’insuline
N=10
Durée Rx = 6 mois
patient’s selfassessments
(visual analog
sliding scale)
Kelly CJ et al., Eur J Endocrinol 2002; 147:217
Harborne et al., JCEM 2003: 4116
Hirsutisme
Sensibilisateurs
à l’insuline
Metformine, études prospectives avec N≥20
Citation
N Study population
Dose and
follow up period
Kolodziejczyk et al,
2000
35 Obese, Poland
1500 mg/day, 12 weeks Decreased Clinical scores
Ibáňez et al, 2001
Loverro et al, 2002
35 Non-obese, Spain
37 Overweight and obese,
Spain
1275 mg/day, 6 months Decreased FG scores
1500 mg/day, 6 months No change FG scores
Çiçek et al, 2003
22 Obese & non-obese,
Turkey
1700 mg/day, 6 months Decreased FG scores
Kazerooni et al, 2003
Aruna et al, 2004
Kriplani et al, 2004
Ganie et al, 2004
Yilmaz et al, 2005
Gambineri et al, 2006
35
41
66
35
48
20
1500 mg/day, 8 weeks
1000 mg/day, 6 months
1500 mg/day, 6 months
1000 mg/day, 6 months
1700 mg/day, 6 months
1700 mg/day (plus
diet), 6 & 12 months
Meyer et al, 2007
20 Obese, Australia
Obese & non-obese, Iran
Obese & non-obese, India
Obese & non-obese, India
Obese & non-obese, India
Non-obese, Turkey
Obese, Italy
Effect on Comments
hirsutism
Decreased
No change
No change
Decreased
Decreased
Decreased
FG scores
Clinical scores
FG scores
FG scores
FG scores
FG scores
2000 mg/day, 6 months Decreased FG scores
Adapté de Baillargeon JP et al. Medical Treatment. In Diagnosis and
management of polycystic ovarian disease, Springer, pp. 209-232, 2009
En résumé
Sensibilisateurs
à l’insuline
• Alternative aux contraceptifs oraux pour:
– Contrôler adéquatement l’hirsutisme ± acné
– Restaurer les ovulations
• prévenir le cancer de l’endomètre
• Traite la résistance à l’insuline et le syndrome
métabolique:
– Pourrait prévenir le DM2 et les maladies CV
• Pas un médicament très puissant:
– La réponse est inversement reliée à l’IMC*
*Maciel GA et al., Fertil Steril 2004: 355-360
Traitement:
anti-androgènes
Introduction
Anti-androgènes
• Bloquent l’effet des androgènes directement
au niveau des tissus, soit en
– Bloquant le récepteur aux androgènes:
• spironolactone (Aldactone®)
• flutamide (Euflex®)
• acétatate de cyprotérone (Androcur®)
– Inhibant la 5-réductase:
• finastéride (Propécia®, Proscar®)
• Aucun prouvé supérieur pour le traitement de
l’hirsutisme et de l’acné
Introduction (2)
Anti-androgènes
• Contrindiqués en grossesse
– Absence de virilisation du fœtus mâle
– Doit être combiné à un moyen de contraception
efficace, hab. contraceptif oral
• Hépatotoxicité: tous sauf la spironolactone
– Rare, habituellement réversible
– Surveiller bilan hépatique avant le début du Rx,
puis à chaque visite (aux 3-6 mois)
Agents
Anti-androgènes
• Spironolactone:
– 100 mg bid, puis diminuer selon réponse
– Surveiller K avant le début du Rx, puis 2 sem. plus
tard et à chaque visite (aux 3-6 mois)
– Peut causer de l’irrégularité menstruelle
– Peu coûteux
• Acétate de cyprotérone:
– 50 mg die, 10 jours par mois afin d’induire les
menstruations
– sinon, peut causer irrégularité menstruelle
Agents
Anti-androgènes
• Flutamide:
– 250 mg die, puis diminuer selon réponse
– Aurait un meilleur profil métabolique dans le
SOPK
– Plus coûteux
• Finastéride:
– 1 mg die
– Aurait moins d’effet 2re, surtout hépatique (?)
– Plus récent, moins connu
– Beaucoup plus coûteux
Indications
Anti-androgènes
• En monothérapie:
– Hirsutisme idiopathique
– Hirsutisme post-ménopausique
• En association avec CO/sensibilis. à l’insuline
–
–
–
–
contraception requise (CO)
hyperandrogénisme aussi présent
hirsutisme sévère: plus rapide et plus efficace
persistance d’un hirsutisme incommodant après
≥6 mois de traitement avec un CO
Méta-analyse
des études d’efficacité
Anti-androgènes
Score Ferriman-Gallwey
Swiglo BA et al., JCEM 2008; 93:1153
Méthodes cosmétiques
• Requis avec le traitement pharmacologique:
– La production d’un poil terminal est irréversible, jusqu’à
remplacement du follicule pileux
– Photoépilation est le plus efficace: laser & lumière pulsée
– Électrolyse, épilation, etc…
• Hydrochloride d’eflornithine:
– Crème Vaniqa®, appliquée 2 fois par jour
– Prend 2 mois avant d’agir, cesser après 4 mois si Ø effet
– Coût: 80$/30g, dure 4-6 semaines
CONCLUSION
Messages clés
1. L’hirsutisme est fréquent et très incommodant
pour les patientes: une prise en charge optimale
est importante
2. La cause la plus fréquente est fonctionnelle,
surtout le SOPK; mais penser aux tumeurs
3. Plusieurs outils sont disponibles et une
combinaison est + efficace si sévère/persistant
4. Penser aussi aux risques métaboliques à long
terme dans le SOPK: considérer la metformine
Suivi des patientes
Suivi des patientes
Fréquence du suivi
• Première visite de suivi:
– 3-6 mois, 3 mois si spironolactone
– Attention aux attentes irréaliste:
• Cycle d’un poil = 6 mois
– donc: peu d’effet avant 3 mois, effet maximal à 6 mois
• Follicule pileux stimulé par testo. pour produire poil
terminal = irréversible (jusqu’à son atrésie)
– donc: méthodes cosmétiques seront toujours nécessaires, mais
poils seront plus minces et pousseront moins vite
– électrolyse ou laser seront plus efficaces
• Par la suite: suivi à long terme, ≈ 1 fois/année
*Maciel GA et al., Fertil Steril 2004: 355-360
Mesure de la testostérone (5)
• Testostérone non-liée à la SHBG
(“bioactive”):
– Mesure de la testostérone après précipitation de
la testostérone liée à la SHBG = testostérone
libre + liée à l’albumine
– Hypothèse sous-jaçente non démontrée et
probablement peu pertinente chez les femmes
– Technique de précipitation peu reproductible;
non acceptée par plusieurs biochimistes
Suivi des patientes
Paramètres à suivre
• Effets secondaires des médicaments (Cf Rx)
• Effets cliniques des médicaments
– Sur l’hyperandrogénisme:
•
•
•
•
Attention aux attentes irréalistes
Score Ferriman-Gallwey peu utile (méthodes cosmétiques)
Se fier surtout à la satisfaction de la patiente
Testostérone libre calculée (& progestérone re phase menstruelle)
– Sur les saignements menstruels et les risques
d’hyperplasie ou carcinome de l’endomètre
(surtout si patiente obèse)
*Maciel GA et al., Fertil Steril 2004: 355-360
Suivi des patientes
Paramètres à suivre
• Effets cliniques des médicaments (suite)
– Sur les aspects métaboliques:
•
•
•
•
Poids des patientes
Bilan lipidique
Glycémie à jeun (± A1c)
Répéter HGPO si ↑ GJ (± A1c) ou aux 5 ans (surtout si
patiente obèse)
*Maciel GA et al., Fertil Steril 2004: 355-360