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RéfleXions
53
mai/juin
2012
Tome 9
Dossier
Soins de support
Douleurs neuropathiques chroniques :
synthèse de le Société française
d'Etude et Traitement de la Douleur
Le cancer
du rein
Gynéco-onco
La grossesse après un cancer du sein ?
Le point en 2012
Savoir prescrire
Le Jevtana® dans le traitement
du cancer de la prostate métastatique
résistant à la castration
et après Taxotère
ISSN : 1767-655X
Coordination scientifique :
Bernard Escudier
4
Crédits
FMC
par an
JBH
santé
De l’information à la formation du spécialiste en médecine oncologique
RÉDACTEURS EN CHEF
SOMMAIRE
François GOLDWASSER, Cochin, Paris
Mario DI PALMA, IGR, Villejuif
COMITÉ SCIENTIFIQUE
Philippe ANRACT, Cochin, Paris
Marie-France AVRIL, Cochin, Paris
Daniel BRASNU,HEGP, Paris
Xavier BERTAGNA, Cochin, Paris
Jean-Yves BLAY, Lyon
Roland BUGAT, Centre Claudius Régaud, Toulouse
Charles CHAPRON, Cochin, Paris
Stanislas CHAUSSADE, Cochin, Paris
Bernard CORTET, Lille
Hervé CURÉ, Reims
Bertrand DOUSSET, Cochin, Paris
Nicolas DUPIN, Cochin, Paris
Daniel DUSSER, Cochin, Paris
Alexander EGGERMONT, IGR, Villejuif
Sylvie GISSELBRECHT, Institut Cochin, Paris
Loïc GUILLEVIN, Cochin, Paris
Aimery de GRAMONT, St Antoine, Paris
Martin HOUSSET, HEGP, Paris
Axel KAHN, Institut Cochin, Paris
David KHAYAT, La Pitié Salpêtrière, Paris
Jerzy KLIJANIENKO, Institut Curie, Paris
Jean LACAU-SAINT GUILLY, Tenon, Paris
Paul LEGMANN, Cochin, Paris
Jean-François MEDER, St Anne, Paris
Jean-Louis MISSET, St Louis, Paris
Françoise MORNEX, Lyon
Luc MOUTHON, Cochin, Paris
Stéphane OUDARD, HEGP, Paris
Philippe POURQUIER, Centre Bergonié, Bordeaux
Pascal PIEDBOIS, Henri Mondor, Créteil
Eric PUJADE-LAURAINE, Hôtel Dieu, Paris
Philippe ROUGIER, Ambroise Paré, Boulogne
Christian ROUX, Cochin, Paris
Michèle SALAMAGNE, Paul Brousse, Villejuif
Daniel SERIN, Avignon
Eric SOLARY, Dijon
Jean TREDANIEL, St Joseph, Paris
Jean Michel VANNETZEL, Hartmann, Neuilly
3
DOSSIER
Le c a n c e r d u r e i n
6
9
12
16
Traitements médicaux en phase métastatique :
comment choisir en 2012 ? ———————— Alain Ravaud, Marine Gross-Goupil
Les progrès de la chirurgie ————————————————— Arnaud Méjean
Place des traitements medicaux en adjuvant et neo-adjuvant
dans le cancer du rein ———— Julien Drai, Géraldine Pignot, Jean-Jacques Patard
Progrès attendus dans la prise en charge
thérapeutiques des mRCC ———————————————— Laurence Albiges
Soins de support
19
Douleurs neuropathiques chroniques : synthèse de le Société française
d'Etude et Traitement de la Douleur ————————————— Erwan Treillet
Gy n é c o - o n c o
22
Le point en 2012 ——————————— Paul Berveiller, Olivier Mir, Roman Rouzier
S avo i r p r e s c r i r e
26
Le Jevtana® dans le traitement du cancer de la prostate métastatique
résistant à la castration et après Taxotère ——————— Marine Gross-Goupil
11
Abonnement
COMITÉ D’EXPERTS
Jérôme ALEXANDRE, Hôtel Dieu, Paris
Mario DI PALMA, IGR, Villejuif
François GOLDWASSER, Hôpital Cochin, Paris
Jean-Louis MISSET, Hôpital St-Louis, Paris
Jean-Yves PIERGA, Institut Curie, Paris
Eric RAYMOND, Hôpital Beaujon, Paris
Laurent ZELEK, Avicenne, Bobigny
Edito ——————————————————————————— Bernard Escudier
UNE ÉDITION J.B.H. SANTÉ
53, rue de Turbigo - 75003 Paris
Tél. : 01 44 54 33 54 - Fax : 01 44 54 33 59
Site : http ://www.jbhsante.fr
Directeur de la publication : Dr Jacques HALIMI
Secrétariat de rédaction : Yaëlle ELBAZ
Maquette : Clémence KINDERF
Service commercial : Rita BERRADA
Site Web : Camille FONTAINE
Secrétariat et abonnements : Louise ASCOLI ([email protected])
Imprimerie GYSS
ISSN : 1767-655X - Commission paritaire : T 85255
Dépôt légal : 2ème trim. 2012
Adhérent au CESSIM
Les articles de “Réflexions en Médecine Oncologiques” reflètent l’opinion des auteurs et n’engagent
en aucune façon la responsabilité de la Société éditrice. Aucun article publié dans ce numéro ne peut
être reproduit quels que soient la forme et les procédés sans l’autorisation expresse de l’éditeur.
COMITÉ DE RÉDACTION ET DE LECTURE
Laurence ALBIGES, IGR, Villejuif
Jérôme ALEXANDRE, Cochin, Paris
Sami ANTOUN, IGR, Villejuif
Pierre BLANCHARD, IGR, Villejuif
Alberto BOSSI, IGR, Villejuif
Stéphane de BOTTON, IGR, Villejuif
Pierre Régis BURGEL, Cochin, Paris
Paul-Henri COTTU, Institut Curie, Paris
Julien DOMONT, IGR, Villejuif
Marine GROS GOUPIL, Bordeaux
Antoine HOLLEBECQUE, IGR, Villejuif
Pierre KHALIFA, Paris
Christophe MASSARD, IGR, Villejuif
Jacques MARGERY, Percy
Mansouria MERAD-TAOUFIK, IGR, Villejuif
Olivier MIR, St Vincent de Paul, Paris
Hélène de La MENARDIERE, Cochin, Paris
Thibaut de la MOTTE ROUGE, La Pitié, Paris
Florence RABILLON, Cochin, Paris
Olivia RIBARDIERE, IGR, Villejuif
Eric ZERBIB, Saint-Cloud
Editorial
Bernard Escudier
Département de Médecine Oncologique
I n s t i t u t G u s t a v e R o u s s y, 9 4 8 0 5 V i l l e j u i f C e d e x , F r a n c e
L
e cancer du rein a vécu une véritable révolution thérapeutique dans les 10 dernières années, avec la découverte de l’importance de la voie VHL-VEGF-mTOR, et les premiers résultats des inhibiteurs de cette voie.
En 6 ans, 7 molécules ont démontré leur activité dans le cancer du rein métastatique (CRM), des inhibiteurs de
tyrosine kinases (TKI) (sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib), un inhibiteur pur du VEGF, le bevacizumab, et
2 inhibiteurs de mTOR, le temisrolimus et l’everolimus. Malgré cette révolution, les questions restent nombreuses,
et de nombreuses nouvelles molécules sont encore en développement, déjà en phase 3. Citons par exemple des
molécules très prometteuses comme le tivozanib (un TKI dont le profil de toxicité semble prometteur, et dont les
résultats de phase 3 seront rapportés à l’ASCO 2012 par R Motzer), le dovitinib (un TKI qui pourrait bloquer les
phénomènes de résistance aux anti-angiogéniques) dont la phase 3 est quasiment terminée et dont les résultats sont attendus en 2013, le cabozantinib (un TKI bloquant à la fois VEGF et cMET) qui fait une irruption très
rapide dans le paysage du cancer du rein (Choueiri, ASCO 2012), après avoir impressionné les onco-urologistes
dans le cancer de la prostate en 2011, et l’anticorps anti PD1, qui signe le retour de l’immunothérapie dans le
cancer du rein, et dont les résultats impressionnants, eux aussi seront rapportés à l’ASCO 2012 (Mc Dermott).
Le but de cette revue est de faire le point sur l’état actuel des connaissances, et de soulever certaines questions
importantes telles que :
• La place de ces nouvelles thérapeutiques en phase précoce (adjuvant et néoadjuvant)
• La place de la chirurgie dans les formes métastatiques
• La difficulté de choisir parmi les nombreuses options disponibles, la stratégie thérapeutique, surtout en l’absence de biomarqueurs
• Les progrès attendus dans les années à venir
Un groupe d’experts reconnus dans le domaine ont préparé des articles qui aideront le lecteur à mieux comprendre
cette maladie passionnante.
N°53 - Tome 9 - mai/juin 2012 - RéfleXions en Médecine Oncologique
3
Dossier
LE CANCER DU REIN
Traitements médicaux
en phase métastatique :
comment choisir en 2012 ?
Alain Ravaud, Marine Gross-Goupil
Service d’oncologie médicale. Hôpital Saint-André. CHU de Bordeaux
résumé
La stratégie thérapeutique des
traitements médicaux dans le cancer du
rein métastatique (CRM) est relativement
simple dans le cancer du rein à cellules
claires pour la première ligne, et avec de
véritables options pratiques pour la
deuxième ligne. Néanmoins dans de
nombreuses présentations telles que
l’histologie non à cellules claires,
l’absence de progression des
localisations métastatiques, la présence
de la tumeur primitive en place, etc.…
restent sans standard, recommandations
voire options et justifient les discussions
en RCP de type recours et d’envisager
l’inclusion dans les essais
thérapeutiques.
Cancer du rein métastatique
à cellules claires
1 ère ligne de traitement
L’ensemble des sociétés savantes européennes de cancérologie médicale ou
d’urologie, a émis des recommandations de standard [1] (Tableau 1). Ces recommandations reposent sur la classification de la population des patients selon la
classification du MSKCC en fonction du risque de survie : bon pronostic, pronostic
intermédiaire ou mauvais pronostic. L’adaptation stricte de cette classification
développée pour les essais thérapeutiques à la vie réelle fait toujours l’objet de
débat. Il n’en demeure néanmoins que pour les patients de bon pronostic et de
pronostic intermédiaire, le standard est une prescription d’anti angiogéniques
qui se limite au choix entre interféron alpha et bevacizumab ou sunitinib [2,3].
Aucune étude n’a comparé ces 2 standards pour identifier les arguments plus
formels pour recommander l’un ou l’autre des traitements. Il faut juste signaler
que la survie sans progression varie entre 8,5 et 11 mois selon les différents
essais randomisés de phase II et III, que l’efficacité est constatée régulièrement
quelque soit le site métastatique, avec une efficacité absente ou rare sur les localisations cérébrales. Le pazopanib objective des résultats similaires mais l’étude
d’enregistrement a comparé la pazopanib à un placebo et a regroupé des patients
naïfs et en progression après cytokines. De ce fait le pazopanib n’est pas approuvé
en France et son approbation serait tributaire des résultats à venir comparant
pazopanib à sunitinib en 1 ère ligne. Chez les patients de mauvais pronostic, le
traitement de référence est le temsirolimus [4]. Dans tous les cas il est recom-
mots-clés
Cancer du rein métastatique,
Anti angiogéniques,
Inhibiteurs de mTOR
Points clés - Tableau 1 : Recommandations des traitements du cancer du rein
métastatique par l’ESMO et l’EAU* (1)
• adapté pour la France du fait de la non approbation actuelle du pazopanib
6
Traitements médicaux en phase métastatique : comment choisir en 2012 ?
mandé d’appliquer le schéma, la posologie de l’AMM et d’assurer une attention particulière à la prévention et au traitement
rapide et adapté des effets secondaires induits, d’autant plus
qu’il existe un lien entre des données de pharmacocinétique
(aire sous la courbe) et l’efficacité du sunitinib concernant le
taux de réponse objective et la survie sans progression.
En se basant sur ce socle, certaines suggestions de prise en
charge peuvent être proposées comme des options à ces standards :
• n’envisager un traitement que chez les patients en progression, puisque le RCM peut ne pas présenter de progression
parfois durable sans traitement spécifique et qu’il n’a jamais
été démontré de gain de survie en débutant le traitement plus
tôt ;
• discuter pour privilégier un traitement local (chirurgie,
radiologie interventionnelle, voire radiothérapie) pour les
localisations uniques ou limitées en nombre plutôt qu’un
traitement général ;
• en présence d’une progression de la maladie après diminution de dose du sunitinib à 37,5 ou 25 mg, ne considérer une
résistance au sunitinib uniquement qu’après avoir envisagé
une ré-ascension de dose, même avec un schéma adapté, si
le profil de toxicité à la dose envisagée s’avère compatible.
Par contre certaines questions sont à l’heure actuelle sans
réponse et font l’objet de débat, de controverses et au mieux
d’avis d’experts. Le point majeur qui fait l’objet d’un paragraphe spécifique est la place de la néphrectomie première
lors de la découverte synchrone d’une extension métastatique
du RCM et de l’essai de phase III CARMENA conduit en France.
D’autres thèmes sont néanmoins sans réponse : - s’il est recommandé de démarrer avec la dose recommandée initiale de
sunitinib ou d’interféron lorsqu’associé au bevacizumab, que
la poursuite du traitement permet tout au moins pour le sunitinib d’augmenter le taux de réponses objectives, de l’absence
de perte d’efficacité sur la survie sans progression de la diminution de dose d’interféron, il n’est pas connu le moment le
plus opportun, en dehors d’une toxicité sévère ou d’une demande
du patient, pour envisager cette diminution de dose pour maintenir une balance thérapeutique favorable, sans bien sur
s’affranchir de la bonne prise en charge des effets secondaires
pour ne pas servir de prétexte inopportun à cette modification
de dose ; - la pratique a également permis de repérer que pour
des patients traités de manière prolongée (≥ 12 mois) avec
donc au moins une stabilisation prolongée au-delà de la médiane
de survie sans progression obtenue par ces médicaments, des
arrêts de traitement pour des raisons indépendantes du traitement ou de ces effets secondaires, ne s’accompagnait pas
systématiquement d’une reprise évolutive rapide, forçant la
question de traitement intermittent ayant l’avantage de proposer
des pauses d’effets secondaires et théoriquement d’éloigner
le temps de la résistance au médicament. Néanmoins, même
si cette attitude peut paraître justifiée chez des patientes paucimétastatiques, plutôt en réponse partielle durable, il n’y a pas
de données pour mieux sélectionner les patients ou pour évaluer
la durée probable de pause ; - même si l’obtention de réponse
complète est rare grâce au médicament seul, elle peut être
accrue grâce à l’ajout de traitement local des métastases
(chirurgie, radiologie interventionnelle, radiothérapie, ..) et si
les experts français recommandent alors de ne pas poursuivre
le traitement médical, ou au plus de quelques cycles (souvent
2) si rémission complète uniquement après traitement médical,
d’autant plus qu’aucun essai adjuvant n’est positif et que les
résultats des essais adjuvants avec anti-angiogéniques ne
seront pas disponibles avant plusieurs années, il n’ y a pas de
preuve solide de ce choix.
1 ère ligne de traitement et chirurgie en
présence de la tumeur primitive
Il était de règle d’assurer une néphrectomie première chez les
patients présentant un RCM avec la tumeur primitive en place
en se basant sur les résultats maintenant anciens de 2 essais
thérapeutiques de phase III élaborés du temps de l’immunothérapie par interféron alpha grâce à un gain de survie en
faveur de la néphrectomie première [SWOG/EORTC].
L’avènement des anti-angiogéniques aussi bien au cours des
essais thérapeutiques ou des évaluations post approbation
bouscule ce dogme. Il a été ainsi démontré que le gain de
survie sans progression sous inhibiteurs de tyrosine kinase,
notamment le sunitinib n’était pas altéré par l’absence de
néphrectomie. D’autres évaluations mais non prospectives et
hors essais ont rapporté un meilleur pronostic de survie après
néphrectomie mais renvoient au biais majeur d’une évaluation d’une décision a priori et donc de sélection de patients.
Cette indication stratégique justifie la réalisation de l’essai
CARMENA, essai international, de promotion française
(AFU/GETUG. Investigateur principal Pr Arnaud Mejean). Il
pourrait donc être considéré que tout patient français présentant un CRM avec tumeur primitive en place devrait se voir
proposer l’essai CARMENA et de ce fait que tout dossier
de ces patients soit présenté en RCP avant de réaliser la
néphrectomie.
2 ème ligne de traitement
Comme pour la première ligne de traitement, les sociétés
savantes européennes ont produit des recommandations
comprenant standard et options en 2 ème ligne. En 2012, il devrait
y avoir 2 options standards : l’everolimus et l’axitinib, ce
dernier non encore disponible en Europe. Les 2 essais de
phase III, l’un comparant l’everolimus à un placebo en 2 ème
ligne et plus [5] et l’autre comparant l’axitinib au sorafenib en
2 ème ligne ont permis chacun d’augmenter significativement la
survie sans progression autour 5 mois. A ce jour il n’y aucun
facteur prédictif de choix entre un inhibiteur de mTOR (everolimus) et anti-angiogénique (axitinib), puisque la seule étude
7
Traitements médicaux en phase métastatique : comment choisir en 2012 ?
disponible rétrospective n’a pas pu validée l’hypothèse selon
laquelle une efficacité prolongée d’un anti angiogénique en
1er ligne ce qui est le standard prédit un gain en 2 ème ligne d’un
anti angiogénique, mais cette question reste à trancher. A ce
jour seul le profil de toxicité différent de ces 2 médicaments
peut aider à influencer le choix : asthénie, mucite et rare pneumopathie non infectieuse ainsi que hyperlipémie et hyperglycémie
induits par l’everolimus vs. asthénie, mucite, diarrhées, hypertension artérielle induits par l’axitinib. Dans l’attente de l’accès
à l’axitinib, le sorafenib peut avoir une activité clinique considérée comme inférieure et ne représente qu’une option et non
un standard. Il faut noter de plus qu’en cas de progression
rapide de la maladie en 1 ère ligne (contrôle ≤ 6mois), ni les inhibiteurs de mTOR ni les anti-angiogéniques disponibles ne
semblent pouvoir contre carrer une évolution défavorable
rapide, justifiant de l’inclusion dans des essais testant des
molécules à nouveau mode d’action.
résultats définitifs sont donc en attente et ne feront que confirmer
la nécessité d’inclure ces patients dans des essais thérapeutiques pour obtenir un résultat critique en fréquence et/ou en
intensité.
Les tumeurs de Bellini doivent être traitées par analogie aux
tumeurs urothéliales par chimiothérapie à base de sels de
platine.
Les tumeurs sarcomatoïde reste dans le groupe des tumeurs
inclassables et celles à composante sarcomatoïde sont à
rapprocher du contingent plus nombreux : à cellules claires
ou papillaires. La meilleure approche thérapeutique n’est pas
connue. La tendance serait de considérer qu’en présence d’un
contingent sarcomatoïde peu important (< 20-50%) dans un
contexte de carcinome à cellules claires, un traitement par
sunitinib peut être efficace qu’alors que contingent important
serait peu sensible au sunitinib. Une chimiothérapie à base
de gemcitabine associée à une fluoro pyrimidine ou à la doxorubicine peut représenter une option.
Au-delà de la 2 ème ligne de traitement
Les recommandations thérapeutiques s’arrêtent à la 2 ème
ligne, ce qui sous-entend qu’au-delà l’approche par un essai
thérapeutique est probablement la meilleure option dans une
maladie chronique où les progrès enregistrés permettent maintenant d’approcher une médiane de survie supérieure à 2 ans
et approchant 3 ans et il faut donc gérer le temps qui « passe »
et offrir au patient l’opportunité de « gagner » plus. Il faut
rappeler que grâce à l’implication ancienne des précurseurs
des traitements médicaux dans le cancer du rein, la France
est bien pourvue en essais thérapeutiques sur le territoire.
Bien évidemment, au-delà des patients qui ne sont plus accessibles à un traitement spécifique à ce stade, d’autres ne peuvent
assurer des déplacements lointains parfois rapprochés dans
le temps. Pour ces patients, la recommandation est de prescrire à nouveau les médicaments qui furent antérieurement
efficaces et qui peuvent ré induire des stabilisations, voire des
réponses objectives, comme rapportées par plusieurs études
rétrospectives notamment pour le sunitinib.
Cancer du rein métastatique
non à cellules claires
La forme histologique la plus fréquente non à cellules claires
est le carcinome papillaire de type I ou non de type I, comprenant une forme extrêmement agressive. Cette présentation
métastatique doit être considérée comme une forme rare, avec
une efficacité rapportée en phase II (rapport intermédiaire) ou
en vie réelle du sunitinib et des inhibiteurs de mTOR (temsirolimus, everolimus) mais très inférieure à celle rapportée pour
les tumeurs à cellules claires. Il s’agit donc d’options. Les
8
Conclusion
La stratégie thérapeutique du cancer du rein métastatique est
relativement simple pour le cancer du rein à cellules claires
qui représente 70-80% des patients tout au moins pour la 1er
et la 2 ème ligne. Il est plus délicat par manque de données pour
les tumeurs d’autre histologie ou lorsque le patient dépasse
la 2 ème ligne. La stratégie thérapeutique à venir va certes poursuivre l’évaluation de nouvelles molécules ciblées mais
également de nouvelles générations d’immunothérapie, mais
devra préciser le rôle de la chirurgie de la tumeur primitive et
des métastases.
Conflits d’intérêts :
AR : membre des boards internationaux, européens ou français pour Pfizer,
concernant les tumeurs du rein. Soutien institutionnel pour les activités de
recherche de Pfizer, Novartis, Roche et Glaxo Smith Kline. Interventions et/ou
déplacement pour des réunions internationales ou nationales soutenues par
Pfizer, Novartis, Sanofi, Amgen, Janssen.
RÉFÉRENCES
1. Escudier B,KatajaV.ESMO clinical practice guidelines for diagnosis,treatment and follow-up. Ann Oncol 2010 ; supp 5 : 137-9.
2. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et coll. VOREN Trial investigators.
Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell
carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007 ; 370 :
2103-11.
3. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et coll. Sunitinib versus interferon alfa
in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 ; 356 : 115-24.
4. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et coll. Temsirolimus, interferon alfa, or
both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007 ; 356 : 2271–81.
5. Motzer RJ,Escudier B,Oudard S et coll. Efficacy of everolimus in advanced
renal cell carcinoma:a double-blind,randomised,placebo-controlled phase
III trial. Lancet 2008 ; 372 : 449–56.
Dossier
LE CANCER DU REIN
Les progrès de la chirurgie
Arnaud Méjean
Professeur d’Urologie, HEGP – Paris
résumé
Les progrès de la chirurgie pour tumeur
du rein concernent les avancées
technologiques et les indications de la
chirurgie conservatrice. Les avancées
technologiques ont permis le
développement de la chirurgie
coelioscopique qui est devenue la voie
d’abord standard de la néphrectomie
totale mais qui reste limitée dans la
chirurgie conservatrice. La chirurgie
assistée par le robot permet quant à
elle de pratiquer cette chirurgie
conservatrice avec beaucoup plus de
facilité et de sécurité. Or les indications
de la chirurgie conservatrice ne
cessant d’augmenter non seulement
pour les tumeurs < 4 cm mais
également pour les tumeurs entre 4 et
7 cm et les tumeurs de localisation
centrale. Le dogme de la chirurgie
totale pour toutes les tumeurs du rein
est devenu obsolète au profit d’une
chirurgie beaucoup plus fine et précise
mais avec un risque accru de
complications. Pour autant la survie
des patients opérés par chirurgie
conservatrice semble meilleure que
celle des patients opérés par chirurgie
élargie pour des tumeurs identiques.
mots-clés
Néphrectomie,
Néphrectomie partielle,
Chirurgie conservatrice rénale,
Tumeur du rein,
Carcinome à cellules rénales
L
e traitement curatif des tumeurs rénales au stade localisé ou localement
avancé reste la chirurgie. Depuis une dizaine d’années, des progrès ont
été faits tant dans l’évolution des techniques que dans les indications.
Evolution des techniques
Développement de la coelioscopie
La chirurgie mini-invasive a connu un essor considérable depuis 10 ans. L’évolution
du matériel a permis non seulement de simplifier les procédures mais aussi et
surtout de les sécuriser. Les colonnes de coelioscopie, les caméras haute définition, les écrans, les trocards, les clips, les systèmes d’hémostase, les instruments,
les tissus, les colles, … tout est devenu plus simple, plus ergonomique et d’utilisation pluri-quotidienne. Initialement limitée aux tumeurs < 7 cm, la coelioscopie
permet maintenant de retirer des tumeurs > 10 cm par néphrectomie totale. Elle
respecte les principes de la chirurgie oncologique avec une dissection première
de l’artère puis de la veine. La libération du rein tumoral se fait dans le plan de la
néphrectomie élargie plus ou moins étendue à la surrénale ou aux ganglions.
Plus que la taille au sens strict c’est surtout l’accès au pédicule qui peut être limitant notamment lorsqu’il est masqué par la présence d’adénopathies volumineuses.
L’autre facteur limitant est la présence d’adhérences péri-tumorales par infiltration des tissus avoisinants ou d’un thrombus tumorale envahissant la veine cave
inférieure. Evidemment la présence d’une taille tumorale incompatible avec l’extraction dans un sac empêche la réalisation d’une coelioscopie.
Les avantages de la coelioscopie pour la néphrectomie totale sont maintenant
bien connus et confirmés dans la littérature scientifique : taux de saignement,
taux de perfusion sanguine, usage d’anesthésiants post-opératoires, durée d’hospitalisation, retour à la vie active et possibilité plus précoce d’initier un traitement
médical pour des métastases sont en faveur de la voie coelioscopique avec des
durées opératoires qui sont sensiblement identiques à la voie ouverte (1). Le bénéfice cosmétique et le taux très inférieur de complications pariétales (hématome,
abcès, éventration) sont également à mettre dans la balance en faveur de la
coelioscopie.
En ce qui concerne la néphrectomie partielle, le développement de la coelioscopie est certainement moins évident d’abord parce qu’il s’agit d’un geste très
technique qui se prête moins à l’utilisation de la coelioscopie ensuite à cause de
l’évolution des indications (Cf chapitre Evolution des indications). Pour autant la
coelioscopie permet de retirer par tumorectomie un certain nombre de tumeurs
et l’expérience du chirurgien est ici fondamentale (2) . Classiquement elle est
9
Les pr ogrès de la chir ur gie
possible pour des tumeurs dont le développement intra-parenchymateux n’est pas trop profond car les risques de marge
positive et de difficulté à fermer le lit d’exérèse sont plus importants.
Par ailleurs la localisation de la tumeur doit être particulièrement bien étudiée sur les examens d’imagerie pré-opératoires
avec des reconstructions planaires. A titre d’exemple s’il est
facile de retirer une tumeur exophytique de 3 cm du pôle inférieur, il est beaucoup plus difficile de retirer une tumeur de la
lèvre postérieure au contact du sinus de la même taille. Pourtant
toutes les 2 doivent être retirées par tumorectomie et l’attitude « moderne » est de privilégier l’indication (la tumorectomie)
à la voie d’abord (la coelioscopie) quitte à faire une voie ouverte.
Evolution de la coelioscopie
L’évolution des techniques coelioscopiques tend à s’approcher toujours d’avantage du concept de chirurgie mini-invasive :
diminuer la taille de la cicatrice.
• One Port : il s’agit de ne faire qu’une seule incision ombilicale un peu agrandie dans laquelle est introduit un dispositif
permettant de laisser passer 3 voire 4 instruments dont l’optique. Le chirurgien doit travailler avec des instruments courbés
pour pouvoir atteindre, disséquer et libérer le rein. La technique est en soi identique à celle décrite précédemment. Des
néphrectomies simples, partielles ou même totales ont ainsi
été réalisées. La manipulation des instruments est toutefois
complexe et requiert une bonne maîtrise. Le rein est extrait
dans un endo-bag par l’incision ombilicale unique.
• Notes (Natural Orifice Translumenal Endoscopic Surgery) :
il s’agit d’utiliser un organe naturel pour opérer et extraire le
rein. En pratique « humaine », le seul organe disponible est
le vagin. Il offre des caractéristiques compatibles avec cette
chirurgie : organe naturel, accessibilité à une incision facile,
organe extensible, cicatrisation simple, peu de complications
inhérentes à la voie d’abord. On ne peut toutefois proposer
cette technique que pour des tailles raisonnables de rein
tumoral, l’indication idéale étant la néphrectomie pour don de
rein. Initialement au début de l’expérience du Notes, la néphrectomie était réalisée par coelioscopie de façon tout à fait habituelle
avec 3 ou 4 incisions abdominales centimétriques ou infracentimétriques. A la fin de la procédure la patiente était mise
en position gynécologique. Une incision cervico-vaginale postérieure était réalisée à travers laquelle un endobag était introduit
dans la cavité abdominale sous contrôle de la vue par l’optique. Le rein était alors glissé dans l’endobag et extrait par
le vagin qui était refermé par voie basse. Actuellement un
certain nombre d’équipe développe le Notes total ç’est-à-dire
que toute la dissection du rein est faite en introduisant l’optique et 3 instruments par le vagin. Dans cette procédure
aucune incision cutanée n’est visible. Pour l’instant cette technique reste assez confidentielle mais sûrement très intéressante.
10
Développement de la chirurgie
« robotique »
La chirurgie assistée par le robot est naît il y a une a dizaine
d’années. Initialement destinée à la chirurgie cardiaque, elle
s’est petit à petit déplacée à d’autres domaines de la chirurgie
et notamment l’urologie. Après la prostatectomie, la chirurgie
assistée par le robot est maintenant proposée pour la néphrectomie. Si son intérêt dans la néphrectomie totale semble difficile
à dégager par rapport à la coelioscopie, elle permet d’envisager la tumorectomie rénale avec beaucoup plus de facilités
que la coelioscopie. En effet l’utilisation du robot permet une
vision magnifiée tri-dimensionnelle, le chirurgien étant assis
les avant-bras posés en position de fonction. Mais surtout elle
permet une exérèse très facilitée de la tumeur par la mobilité
des instruments dans tous les plans de l’espace ce que ne
permet pas la coelioscopie (3). La suture des plans profonds et
la fermeture du lit d’exérèse est beaucoup plus simple et plus
rapide qu’en coelioscopie rendant les temps d’ischémie proches
de ceux réalisés en chirurgie ouverte. Il est vraisemblable que
la chirurgie assistée par le robot soit une avancée technologique solide permettant de pousser les indications de la chirurgie
mini-invasive de la tumorectomie ce qui n’est pas le cas de la
coelioscopie. Or cette évolution est inéluctable.
Techniques ablatives
A la frontière entre radiologie interventionnelle et chirurgie,
les techniques ablatives permettent actuellement de traiter
les tumeurs rénales < 3-4 cm par voie transcutanées. Utilisant
soit une onde électro-magnétique de radio-fréquence soit une
source de nitrogène liquide, les techniques ablatives vont
respectivement chauffer à 100°C ou refroidir à – 40°C le centre
de la tumeur par d’intermédiaire d’une sonde introduite à travers
la peau sous repérage échographique ou tomodensitométrique (4). Les indications sont pour l’instant limitées aux petites
tumeurs chez les patients âgés, à risque opératoires ou pour
les tumeurs rénales récidivées le plus souvent héréditaires
(maladie de Von Hippel Lindau par exemple).
Evolution des indications
C’est dans la chirurgie partielle du rein que les indications ont
été revues au fur et à mesure du temps. On peut aujourd’hui
affirmer qu’en termes carcinologiques, la tumorectomie pour
des tumeurs < 4 cm est le standard et qu’elle ne fait courir
aucun risque au patient par rapport à la néphrectomie totale
dès lors qu’elle réalisée dans les règles de l’art avec une marge
négative et quelle que soit son épaisseur.
Pour les tumeurs entre 4 et 7 cm (5), il apparaît que la tumorectomie puisse permettre un contrôle local de la maladie
identique à la néphrectomie totale avec néanmoins une chirurgie
Les pr ogrès de la chir ur gie
grevée d’un taux de complications plus important, essentiellement les fistules urinaires et les saignements par
pseudo-anévrysme.
Pour les tumeurs centrales sinusales ou pré-sinusales, la tumorectomie est possible mais par des équipes habituées à ce
type de chirurgie car les durées d’ischémie doivent rester
compatibles avec l’objectif fixé de préservation néphronique,
idéalement entre 20 et 30 minutes. Sur le plan fonctionnel, il
est désormais admis qu’une insuffisance rénale même modérée
augmentent les taux de maladie cardio-vasculaire, les taux de
décès quelle que soit la cause et les taux d’hospitalisation (6).
Au-delà de 7 cm et en dehors des centres experts ou d’indication impérative de préservation néphronique (tumeur sur
rein unique), le standard est la néphrectomie totale.
tumorale, antécédents, traitement en cours…. A terme de son
analyse, il doit savoir proposer au patient le geste chirurgical
le plus sûr au plan carcinologique et au plan fonctionnel. La
chirurgie est en mouvement et la technologie aussi brillante
soit-elle, doit rester strictement au service du patient pour
améliorer sa prise en charge dans la sécurité et son bienêtre.
Conflits d’intérêts : aucun
RÉFÉRENCES
1. Berger A,Brandina R,Atalla MA,et coll.Laparoscopic Radical Nephrectomy
for renal cell carcinoma : oncological outcomes at 10 years or more.
J Urol 2009 ; 182 : 2172-2176
2. Gill IS, Kamoi K, Aron M, et coll. 800 laparoscopic partial nephrectomies :
a single surgeon series
J Urol 2010 ; 183 : 34-42
3. Benway BM,Bhayani SB,Rogers CG,et coll.Robot-assisted partial nephrectomy: an international experience
Eur Urol 2010 ; 57 : 815-820
4. Dib RE, Touma NJ et Kapoor A. Cryoablation vs radiofrequency ablation
for the treatment of renal cell carcinoma:a meta-analysis of case series studies
BJUI Epub 2012
5. Sprenkle PC, Power N, Ghoneim T, et coll. Comparison of open and minimally invasive partial nephrectomy for renal tumors 4-7 centimeters
Eur Urol 2012 ; 61 : 593-599
6. Go AS, Chertow GM, Fan D, et coll. Chronic kidney disease and the risks of
death, cardiovascular events and hospitalization
NEJM 2004 ; 351 : 1296-1305
Conclusion
Le dogme de la néphrectomie totale pour une tumeur du rein
est obsolète. Devant une tumeur du rein, le chirurgien urologue
doit savoir interpréter l’imagerie avec précision et considérer
le patient dans sa globalité : facteurs de co-morbidités notamment ceux pouvant retentir sur la fonction rénale, fonction
rénale précise déterminée par le MDRD, taille et localisation
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11
Dossier
LE CANCER DU REIN
Place des traitements medicaux en
adjuvant et néo-adjuvant
dans le cancer du rein
J u l i e n D r a i , G é r a l d i n e P i g n o t , J e a n - J a c q u e s Pa t a r d
résumé
Face aux formes localement avancées ou
métastatiques de cancers du rein, la
chirurgie d’exérèse reste le traitement de
première intention. L’apport des thérapies
ciblées a permis ces dernières années un
gain significatif en terme de survie sans
récidive dans les formes métastatiques.
Les stratégies thérapeutiques ont été
rediscutées, allant jusqu’à remettre en
cause dans certains cas précis l’intérêt
même de la néphrectomie.
En attendant les résultats de l’essai
CARMENA, la place des thérapies ciblées
en néo-adjuvant ou en adjuvant reste à
évaluer. Dans les formes localement
avancées, un traitement adjuvant ne doit
être envisagé que si le patient est
considéré comme à haut risque de
récidive et toujours dans le cadre de son
inclusion dans un essai prospectif
randomisé.
En néo-adjuvant, les anti-angiogéniques
ont montré une diminution modérée du
volume tumoral avec, dans certains cas,
une amélioration de la résécabilité, tout en
permettant d’effectuer des recherches
translationnelles.
De nombreuses questions restent
néanmoins en suspens, que ce soit en
terme d’indications, de choix des
molécules utilisées, de leurs toxicités et
enfin de la séquence optimale
d’administration.
mots-clés
Cancer
Rein
Adjuvant
Néo-adjuvant
Anti-angiogénique
12
Service d’urologie de l’hôpital Bicetre.
Introduction
La chirurgie reste le premier temps du traitement des cancers du rein métastatiques (CRM) et localement avancées. Afin d’améliorer les résultats oncologiques,
le geste chirurgical peut être associé à une thérapie ciblée, que ce soit en adjuvant ou en néo-adjuvant.
Récemment, les traitements anti-angiogéniques ont révolutionné la prise en charge
des patients et ont permis une amélioration substantielle du pronostic. La place
et la séquence optimale de ces nouvelles thérapies ciblées en adjuvant ou en
néo-adjuvant reste encore à préciser.
Traitement adjuvant
Rationnel
Le traitement adjuvant du cancer du rein a pour but théorique la destruction de
micrométastases latentes afin de prévenir la survenue de récidives éventuelles.
Il est admis que 30 à 40 % des patients opérés d’une tumeur rénale progresseront à distance de la chirurgie même s’il n’y avait pas de métastase décelable au
moment du diagnostic.
Des facteurs pronostiques plus précis que la classification TNM ont donc été développés afin de mieux sélectionner les patients à risque de récidive : l’UISS (UCLA
Integrated Staging System), combinant stade TNM, Grade de Fuhrman et statut
ECOG ; ainsi que le SSIGN (pour « Stage », « Tumor Size » « Fuhrman Grade »
et « Tumor Necrosis »),
La validation d’un traitement adjuvant nécessite au moins une étude de phase III,
démontrant un gain significatif de survie par rapport à l’attitude standard. Pour
l’instant, aucun traitement n’a été validé en situation adjuvante dans le cancer du
rein. La négativité des études peut suggérer certes l’inefficacité du traitement
mais également la sélection insuffisamment appropriée des populations à risque,
le nombre insuffisant de patients inclus ou d’évènements dans la période analysée,
ou un objectif de gain de survie peu réaliste. A ce jour, seule l’immunothérapie a
été particulièrement étudiée avec des résultats négatifs et l’avenir, tout au moins
dans les étapes exploratoires des essais thérapeutiques, se dessine autour des
thérapeutiques ciblées et plus particulièrement des anti-angiogéniques.
Place des traitements medicaux en adjuvant et neo-adjuvant dans le cancer du r ein
Traitement
néo-adjuvant
Rationnel
Tableau 1 : Essai de phase 3 de traitements adjuvants
(CRL : Cancer du Rein Localisé)
Toutefois, l’utilisation de certains antiangiogéniques peut
s’avérer néfaste en induisant une altération du microenvironnement de l’hôte et en facilitant in fine le développement de
métastases très résistantes. Deux études récentes chez la
souris ont montré que la croissance tumorale primaire diminuait sous inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), mais que
parallèlement, la capacité de prolifération des tumeurs et des
métastases était accrue [1,2]. C’est pour cette raison que, chez
les patients non métastatiques, seuls ceux considérés comme
à haut risque de récidive ne devraient recevoir des thérapies
ciblées en adjuvant dans le cadre d'un essai clinique.
Essais de traitement adjuvant
Aucun traitement adjuvant n'a pour l’heure démontré de bénéfice pour les patients en terme de survie sans récidive.
Concernant l’immunothérapie, les données des essais de
phase III restent largement négatives. Néanmoins, deux études,
celles de Jocham qui évaluait l’immuno-stimulation induite par
la thérapie cellulaire en utilisant des cellules tumorales autologues, puis Wood, au moyen du vitespen, ont pu montrer un
avantage significatif dans certains sous-groupes de patients
au prix d’une toxicité importante [3,4].
Certaines équipes ont rapporté les résultats de l’utilisation
des traitements anti-angiogéniques en adjuvant [5]. Plusieurs
essais de phase III, actuellement en cours d’inclusion, ont
pour but d’étudier l'efficacité et la tolérance des ITK en traitement adjuvant chez les patients non métastatiques à haut
risque et sans traitement préalable autre que la néphrectomie.
L’ensemble de ces essais de phase III est rapporté dans le
tableau 1. Les résultats de ces essais ne seront connus que
dans quelques années et pourraient révolutionner la prise en
charge des formes localement avancées.
Le concept de traitement néo-adjuvant dans
le cancer du rein s’adresse d’abord à certaines
tumeurs localement avancées, avec pour
objectif d’améliorer leur résécabilité, voire la
survie des patients. Pour l’instant, seule l’amélioration de la résécabilité a été étudiée.
Nombreuses sont donc les questions restant
en suspens : Jusqu’à quel point cette réduction est-elle pertinente cliniquement ? Est-ce
qu’il existe des situations urologiques spécifiques (rein unique, thrombus cave, large
extension ganglionnaire) où un traitement néoadjuvant par anti-angiogéniques est
particulièrement utile ? Quelles molécules sont
les plus efficaces ? Quel est le calendrier d’administration
optimal par rapport à la chirurgie? Quels sont les réels bénéfices et les complications rapportées de tels traitements ?
Un traitement néoadjuvant peut paraitre particulièrement judicieux si :
• La tumeur est difficilement résécable, auquel cas un traitement néo-adjuvant pourrait entraîner une fonte tumorale et la
possibilité d’un traitement chirurgical ultérieur sans morbidité
accrue.
• Le patient présente une volumineuse tumeur du rein sur rein
unique ; une chirurgie conservatrice pourrait être proposée en
cas de réponse objective au traitement néo-adjuvant.
• Dans le cas d’un cancer du rein bilatéral sur maladie héréditaire, une stratégie néo-adjuvante pourrait entraîner une
réponse complète sur certaines masses tumorales rénales et
autoriser une surveillance rapprochée de ces lésions en alternative à la néphrectomie partielle.
• Enfin, dans le cas d’un cancer du rein à haut risque de récidive, il aurait l’avantage de préciser la sensibilité à l’agent
anti-angiogénique et guider ainsi le choix d’un traitement adjuvant éventuel.
A l’ère des thérapies ciblées, ce concept s’élargit également
aux tumeurs métastatiques avec pour objectif la possibilité de
réaliser dans un second temps une néphrectomie de cytoréduction (NC). L’intérêt de celle-ci se discute alors en fonction
de la réponse au traitement. Dans ce cas, on parlera plutôt de
traitement de première intention que de traitement néo-adjuvant. En cas de bonne réponse au traitement, une néphrectomie
pourrait être réalisée puis le traitement anti-angiogénique
maintenu par la suite. En cas de mauvaise réponse mais chez
un patient en bon état général, le traitement anti-angiogénique
sera modifié. Enfin en cas d’altération de l’état général, la
néphrectomie ne sera pas réalisée et un traitement de soins
de support ou de deuxième ligne mis en place.
13
Tableau 2 : Principales séries de traitements néo-adjuvants
Cette stratégie pose la question de la place de la néphrectomie à l’ère des traitements anti-angiogéniques. Initialement
unique option thérapeutique, un bénéfice à la réaliser avait
ensuite été démontré à l’ère de l’immunothérapie, au travers
de deux essais de phase III (SWOG 8949 et EORTC 30947).
Par extrapolation de ces résultats à l’ère des thérapies ciblées,
sa réalisation reste actuellement préconisée par la plupart des
auteurs. Néanmoins, la balance bénéfice-risque est remise
en question par l’efficacité de ces nouvelles molécules et sera
là encore précisée par les essais de phase III tels que CARMENA,
où les patients sont randomisés en deux groupes : NC puis
sunitinib ou sunitinib seul.
Balance bénéfice
risque d’un traitement néoadjuvant
Bénéfices
>
Réduction tumorale de la tumeur primitive:
Le traitement néo-adjuvant peut améliorer les conditions d’exérèse chirurgicale en rendant extirpable une tumeur qui ne l’était
initialement pas, ou en transformant une indication de néphrectomie totale en chirurgie conservatrice, avantage particulièrement
pertinent en cas de rein fonctionnellement unique. On peut
également supposer qu’en détruisant le réseau vasculaire
tumoral, un traitement néoadjuvant va potentiellement diminuer les saignements per-opératoires et donc faciliter le geste
d’exérèse. Les études sur les stratégies néoadjuvantes dans
le cancer du rein se sont ainsi multipliées ces dernières années,
que ce soit dans les formes localement avancées ou métastatiques. Les principales séries sont présentées dans le tableau2.
Les résultats sont concordants et apparaissent jusqu’ici relativement décevants, en ce sens que même si 50 à 70% des
tumeurs primitives ont un certain degré de réduction tumorale
après traitement, la réduction tumorale moyenne n’est que de
10 à 20 %.
Huang et al suggèrent que le sunitinib agit principalement sur
les cellules endothéliales plutôt que par ciblage direct des
cellules tumorales, ce qui peut expliquer le faible taux de réduction tumorale [6].
Il semblerait que l’effet cytoréducteur d’un traitement néoadjuvant sur la tumeur primaire soit maximal dans la période
14
allant du deuxième au troisième mois de traitement, suggérant que trois cycles de sunitinib avant la néphrectomie seraient
suffisants. Guix et al, quant à eux, démontraient que quelques
jours de traitement par ITK suffisaient à induire de façon maximale une inhibition de la prolifération cellulaire et de l'apoptose [7].
Concernant l’effet des traitements antiangiogéniques sur les
thrombus veineux, la plus grande série rapportée est celle de
Cost avec 48 patients atteints d’un thrombus veineux, dont
60% dans la veine rénale, 10% dans la veine cave inférieure
sous-rénale, 28% en rétro-hépatique et 2 % en intra-thoracique [8] . Tous recevaient un traitement antiangiogénique
pendant une durée médiane de 2,75 mois. Un changement
clinique significatif n’était retrouvé que pour 25% des patients :
58% d’entre eux progressaient et 42% régressaient.
Au final un traitement chirurgical n’était réalisé que dans 30%
des cas.
La littérature fait état de quelques cas rapportant l’utilisation
d’un traitement angiogénique en néoadjuvant permettant de
réduire la taille d’une métastase ganglionnaire ou le niveau
d’un thrombus cave, et permettant in fine une résection chirurgicale complète de ces lésions.
>
Analyse moléculaire de la sensibilité tumorale aux antiangiogéniques :
L’efficacité ou non du traitement néoadjuvant avec un certain
type de molécule permettra de déterminer l’intérêt, pour les
Tableau 3 : Essai de traitements néo-adjuvants en cours
(CRM : Cancer du Rein Métastatique)
patients candidats à un traitement adjuvant, de poursuivre
avec la même molécule ou bien d’en changer. La réalisation
parallèle d’études moléculaires permettra en outre de déterminer les mécanismes de résistance aux anti-angiogéniques.
Ces recherches translationnelles, consistant en l’analyse des
tissus tumoraux sur la pièce de néphrectomie à la fois chez
des patients pré-traités et d’autres non-traités, pourraient
permettre de découvrir les biomarqueurs potentiellement liés
à la réponse tumorale. Les principaux essais néoadjuvants en
cours sont détaillés tableau 3.
Risques
Les traitements antiangiogéniques peuvent augmenter la morbidité per et post-opératoire et sont connus comme étant
pourvoyeurs d’embolie pulmonaire, de thromboses et de retard
de cicatrisation. Concernant les complications péri-opératoires, Margulis et al ne retrouvaient pas de différence significative
en termes de pertes sanguines, de transfusions, de durée
opératoire ou de complications infectieuses. Le risque de
complications pariétales était plus élevé en cas traitement
néoadjuvant mais cette différence n’était pas statistiquement
significative (9,1% Vs 6,9% ; p=0.72) [9]. Chapin et al ont pour
leur part rapporté une augmentation significative du taux de
complications pariétales [10]. Afin de limiter ce risque, les recommandations actuelles sont de ne réaliser la chirurgie qu’après
4 à 6 semaines (soit deux demi-vies) d’arrêt du Bevacizumab
et 2 à 5 jours d’arrêt des TKI. De même, en post-opératoire, il
est recommandé de ne reprendre les anti-angiogéniques qu’après un délai minimal de 4 semaines.
Un autre risque est celui de voir la tumeur progresser sous
anti-angiogéniques, sans possibilité ultérieure d’exérèse chirurgicale. Dans les principales études résumées dans le tableau 2,
on constate en effet que le volume tumoral augmente sous
traitement néoadjuvant pour une proportion importante de
patients, jusqu’à 58% d’entre eux chez Thomas et al. A cet
égard, l’étude prospective randomisée SURTIME (EORTC
30073) a été ouverte chez des patients métastatiques, en
comparant NC puis sunitinib en adjuvant versus 3 cures de
sunitinib en néo-adjuvant puis NC. L'objectif principal de cet
essai est de déterminer la séquence optimale comportant
néphrectomie et traitement anti-angiogénique. Le paramètre
primaire est la survie sans progression. Les critères d'évaluation secondaires comprennent la survie globale, la morbidité,
la réponse globale au traitement dans le bras néphrectomie
différée (incluant la proportion de patients devenant non résécables), et l'effet de la néphrectomie sur l’évolution de la
maladie dans les deux bras. En outre, une analyse du tissu
tumoral et du sérum sera effectuée afin d'identifier les profils
génétiques et protéiques prédictifs de la réponse au traitement.
Conclusion
Les nouveautés médicales dans la prise en charge des cancers
du rein ont bouleversé ces dernières années les stratégies
thérapeutiques. Elles sont venues pallier en partie les insuffisances de la chirurgie d’exérèse dans les formes localement
avancées et métastatiques de la maladie, chirurgie qui ne
pouvait régler à elle-seule le problème de leur effroyable
pronostic. Le développement de protocoles de recherche,
translationnels notamment, et d’essais cliniques nous permettra
dans un avenir proche de déterminer quel est, pour un patient
donné, la séquence thérapeutique optimale. En attendant,
l’instauration d’un traitement adjuvant ou néo-adjuvant doit
toujours être décidée dans le cadre d’une discussion en réunion
de concertation pluri-disciplinaire avec inclusion du patient
dans un essai prospectif.
RÉFÉRENCES
1. Ebos JM, Lee CR, Cruz-Munoz W, et coll. Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumorangiogenesis. Cancer Cell
2009;15:232–9.
2: Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, et coll. Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer
Cell 2009;15:220–31
3: Jocham D, Richter A, Hoffmann L, et coll. Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour progression in patients with renal-cell carcinoma after
radical nephrectomy: phase III, randomized controlled trial. Lancet 2004;363:594–9.
4: Wood C, Srivastava P, Bukowski R, et coll. An adjuvant autologous therapeutic vaccine (HSPPC-96; vitespen) versus observation alone for patients at high risk of
recurrence after nephrectomy for renal cell carcinoma: a multicentre, open-label, randomised phase III trial. Lancet 2008;372:145–54.
5: Haas NB, Uzzo R. Adjuvant therapy for renal cell carcinoma. Curr Oncol Rep 2008;10:245–52.
6: Huang D, Ding Y, Li Y, et coll. Sunitinib acts primarily on tumor endothelium rather than tumor cells to inhibit the growth of renal cell carcinoma. Cancer Res
70:1053–62.
7:Guix M,Granja Nde M,Meszoely I,et coll. Short preoperative treatment with erlotinib inhibits tumor cell proliferation in hormone receptor-positive breast cancers.
J Clin Oncol 2008;26:897–906.
8: Cost NG, Delacroix SE Jr, Sleeper JP, et coll. The impact of targeted molecular therapies on the level of renal cell carcinoma vena caval tumor thrombus. Eur Urol.
2011 Jun;59(6):912-8.
9: Margulis V, Matin SF, Tannir N, et coll. Surgical morbidity associated with administration of targeted molecular therapies before cytoreductive nephrectomy or
resection of locally recurrent renal cell carcinoma. J Urol 2008;180:94–8.
10: Chapin BF, Delacroix Jr SE, Culp SH, et coll. Safety of presurgical targeted therapy in the setting of metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 2011;60:964–71.
15
Dossier
LE CANCER DU REIN
Progrès attendus dans la prise en
charge thérapeutiques des mRCC
Laurence Albiges
D é p a r t e m e n t d ’ o n c o l o g i e m é d i c a l e , I n s t i t u t G u s t a v e R o u s s y, V i l l e j u i f
introduction
La révolution dans la prise en charge des
cancers du rein métastatiques a été
obtenue par la compréhension de
l’importance de la voie VHL/HIF. Celle ci
a permis le développement des
inhibiteurs de l’axe du VEGF/VEGFR et
de mTOR ayant permis de doubler le
pronostic des patients atteins de cancers
du rein métastatiques (mRCC).
Après l’enthousiasme de la mise sur le
marché de 7 molécules en 6 ans, le
constat demeure : les rémissions sont
exceptionnelles et le pronostic reste
limité à 2-3 ans en phase métastatique.
Quels sont, dès lors, les progrès attendus
dans le cancer du rein dans les années à
venir et comment évoluera l’algorithme
thérapeutique sur les années à venir ?
Nouveaux TKI anti VEGFR
L’angiogenèse est la pierre angulaire de la physiopathologie du carcinome à
cellules claires et notamment lors de la progression tumorale en phase de résistance au traitement, elle demeure le « driver » oncogénique principal.
Le développement de nouveaux inhibiteurs du VEGFR possédant un potentiel
d’inhibition plus important et un profil de tolérance plus favorable a donc été la
priorité des dernières années. Trois molécules devraient venir enrichir l’arsenal
thérapeutique - disponible et remboursé- en France, de première et seconde ligne
dans un futur proche :
C’est particulièrement le cas de l’AXITINIB (Pfizer) dont les résultats de phase
III vs sunitinib ont été présentés à l’ASCO 2011 et positionnent la molécule en
deuxième ligne post anti VEGF/VEGFR ou post cytokine (1). Avec une PFS de 12.6
mois post cytokine, l’AXITINIB est néanmoins un candidat potentiel important de
traitement de première ligne. Les premières données de son utilisation en première
ligne (phase II) seront présentées à l’ASCO et annoncent une PFS de 13.7 mois (2),
représentant un intérêt accru dans cette situation. Ceci sera validé par les résultats de la phase III (AGILE) disponible l’année prochaine possiblement. Soulignons
que l’AXITINIB, par son taux de réponse est également le candidat de choix de
l’évaluation en situation néo-adjuvante. L’étude AXIPAN, en cours d’inclusion,
pose la question de la faisabilité d’un traitement conservateur (néphrectomie
partielle) après exposition néoadjuvant par AXITINIB pour de volumineuses
tumeurs nécessitant une néphrectomie élargie.
Ayant déjà fait l’objet d’une AMM, le PAZOPANIB (GSK) devrait apparaître dans
l’arsenal thérapeutique français grâce aux données des études PISCES et
COMPARZ validant sa place vs SUNITINIB en première ligne de traitement.
mots-clés
mRCC,
Séquence,
Inhibiteurs du FGF,
Inhibiteurs de MET
16
Enfin, le TIVOZANIB est un nouveau puissant inhibiteur du VEGFR, caractérisé
par une spécificité plus marquée. Les données de la phase III (TIVO-1) évaluant
ce composé en première ligne du mRCC (prévues à l’ASCO 2012) ont été annoncées positives avec une PFS de 12.4 mois vs 9.3 mois pour le SORAFENIB.
Les caractéristiques de ces 3 produits sont résumées dans le tableau 1.
Pr ogrès attendus dans la prise en char ge thérapeutiques des mRCC
• les données de rechallenge par des molécules
Tableau 1 : Nouvelles molécules en première ligne thérapeutiques
Meilleure utilisation des
thérapeutiques actuelles
> Séquence
Le second facteur de progrès attendus dans la prise en charge
des mRCC sera une optimisation de la séquence TKI-mTOR
des thérapeutiques disponibles.
Celle ci comprend l’amélioration des algorithmes de traitement séquentiel qui sera renseigné par les essais Wyeth 404,
Switch, et Record 3.
• l’essai Wyeth 404 renseignera sur la comparaison en 2 nd
ligne de temsirolimus vs. sorafenib en second ligne après
échec d’un TKI
• l’étude Record 3 : sur la séquence optimale TKI-mTOR vs.
mTOR – TKI
• l’étude Switch : sur la séquence Sunitinib-sorafenib vs.
sorafenib-sunitinib
> Combinaisons
Si les données rapportées à ce jour n’ont pas permit d’identifier de combinaison thérapeutique intéressante ou tolérables
au plan des effets secondaires, deux essais de phase III approfondissent cette possibilité d’association entre un inhibiteur
de mTOR et le bevacizumab.
• L’essai INTORACT compare Bevacizumab + Temsirolimus
vs. Bevacizumab + Interferon-Alfa.
• L’essai Record 2 compare Bevacizumab + everolimus vs.
Bevacizumab + Interferon-Alfa.
>
Pause, Début différé et rechallenge
La problématique de la séquence thérapeutique est également liée à la question de la pause thérapeutique. Le rationnel
étant
• au plan théorique biologique la prévention de la survenue
des phénomènes de résistance,
interrompues lors d’une pause thérapeutique pour
toxicité ou stabilité prolongé,
• l’amélioration de la tolérance globale et la prévention d’effets secondaires cumulatifs.
Ces éléments reposent notamment sur les données
de « rechallenge » mettant en évidence une réponse
à la réintroduction d’un TKI antérieur après échec
d’une seconde ligne. Soit la possibilité de reprise
d’un TKI après pause thérapeutique (pour stabilisation prolongée, ou pour toxicité) (3).
Une étude rétrospective anglaise (4) démontre
qu’une initiation différée du traitement par SUNITINIB de première ligne chez des patients
sélectionnés, ne semble pas impacté la survie
sans progression de la première ligne métastatique. Un essai américain est en cours évaluant la possibilité
d’une pause chez les patients en stabilité sous traitement par
sunitinib (Rini et al. An observational study of metastatic
renal cell carcinoma patients prior to initiation of initial
systemic therapy).
> Dosage : augmentation de dose et dosage sérique
Certaines équipes se sont penchées sur l’utilité de l’augmentation de dose en cas de progression sous SORAFENIB,
ces données n’ont pas été entendus à d‘autres TKI essentiellement du fait des profils de tolérance.
A l’heure actuelle, ni les inhibiteurs de mTOR, ni les TKI anti
VEGFR ne font l’objet de dosage sérique, le développement
des dosages sériques des TKI semble également constituer
une piste potentielle en termes d’évaluation de la nécessité
chez un patient donné d’augmenter la dose standard.
Nouvelles cibles
thérapeutiques hors VEGFR/ mTOR
>
FGFR
La voie du FGF/ FGFR constitue une des voies d’activation
alternative lors des phénomènes de résistance au traitement.
Une inhibition concomitante de FGF et du VEGF par un TKI
anti VEGFR et FGFR a montré des résultats très prometteur (5)
et fait l’objet d’une large phase III randomisée en 3eme ligne
de traitement (après échec d’un inhibiteur du VEGF/VEGFR
et un inhibiteur de mTOR) : il s’agit de l’étude GOLD randomisant le DOVITINIB (Novartis) vs sorafenib.
> PI3K/AKT/mTOR
Les inhibiteurs de mTOR actuels, appartenant à la famille des
rapalogues (inhibiteurs de mTORC1) n’inhibent pas mTORC2.
Les inhibiteurs de nouvelles génération possède une double
action anti mTORC1 et mTORC2 (blocage transversal de la
17
Pr ogrès attendus dans la prise en char ge thérapeutiques des mRCC
voie). D’autres inhibiteurs possèdent également une activité
anti PI3K conférant un double blocage longitudinal de la voie
PI3K-AKT-mTOR.
> Tie2/Angiopoietin
Apres les premiers resultats de l’AMG 386 (Amgen), la poursuite de l’exploration de la voie d’inhibition de Tie2/ Angiopoietin
pourrait tenir ses promesses. Les prochains résultats de l’ASCO
2012 nous le présenteront en association au sunitinib (phase II).
> cMET
MET est le récepteur du facteur de croissance HGF, son inhibition potentielle pourrait présenter un double intérêt:
• Inhibition d’un récepteur de facteur de croissance impliqué
dans les mécanismes potentiels de résistances aux inhibiteurs
du VEGF/VEGFR
• Inhibition d’un axe activé par une mutation observé dans 10
à 15% des carcinomes papillaires de type I familiaux et sporadiques. C’est ainsi que les premiers résultats du foretinib (6)
ont pu être rapportés dans un type histologique ne faisant
l’objet d’aucun traitement spécifique à ce jour.
Les inhibiteurs de MET sont donc en cours d’exploration à
travers des essais de phase II à ce stade présentant des résultats extrêmement important avec une pFS de 14,7 mois chez
des patients prétraités par plusieurs lignes de traitement (7).
> Nouvelles immunothérapies
Les nouvelles immunothérapies développées dans le mRCC,
reposent sur le principe de la levée du frein d’inhibition immunitaire par blocage des signaux inhibiteurs : les voies CTLA4
ou PD1-PDL1. Ce type de traitement a démontré son efficacité dans le traitement du mélanome, leur développement se
poursuit notamment dans le cancer de prostate et le cancer
du rein. Ce dernier présente un intérêt tout particulier compte
tenu de la forte expression de PD1 à la surface des cellules
tumorales de carcinome rénal.
Nouvelles voies biologiques
potentielles
A plus long terme, les nouveautés attendues dans le cancer
du rein métastatique intègreront les données de caractérisations biologiques récemment publiés ou encore en cours
d’exploration que nous pouvons regrouper en 2 catégories
> pigénétique
Les altérations des gènes codant pour des protéines impliquées dans la régulation chromatinienne ont été identifiées
comme le second événement génique primordial du ccRCC.
Cette découverte positionne donc la régulation epigenetique
comme second événement majeur dans l’oncogenèse rénale (8,9).
après la découverte de VHL & HIF. L’approfondissement de
la connaissance de ces voies de régulations pourrait impacter
le développement thérapeutique
18
>
Caractérisation par sous type histologiques et analyse
de l’hétérogénéité tumorale
Tel que mentionné sur le modèles des carcinomes papillaires,
la caractérisation biologiques de sous entités (par exemples
les carcinomes juvéniles par translocation Xp11) ou encore
l’identification de la voie MET, sont des illustrations d’identification de voies biologiques pour lesquelles nous disposons
de thérapeutiques spécifiques. A l’échelle de l’individuelle, la
tumeur présente elle même une évolution dont découle une
hétérogénéité récemment caractérisée pour le mRCC et identifiant l’accumulation d’événements oncogéniques représentant
autant de pistes thérapeutiques potentielles.
Conclusion
Les progrès attendus dans la prise en charge des cancers du
rein métastatiques à court terme seront une optimisation de
la séquence en terme de rythme (délais à l’initiation, pause
thérapeutique…) et d’ordre thérapeutique (TKI, mTOR, rechallenge…) avec des molécules les plus performantes et mieux
tolérés au sein de chaque famille déjà utilisé. Dans un futur
proche, l’émergence de nouvelles classes thérapeutiques dans
l’arsenal de traitement représentera une nette avancée pour
la prise en charge des patients. Enfin, à moyen terme c’est la
caractérisation biologique individuelle et en particulier en
phase métastatiques par des stratégies de re-biopsie qui sera
à privilégier pour guider nos thérapeutiques.
RÉFÉRENCES
1. Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al.. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011 Dec
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2. Brian I. Rini, Viktor Grünwald, Mayer N. Fishman, et al. Axitinib for first-line metastatic
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randomized phase II study. ASCO 2012- 4503 Oral Abstract Session.
3. Sadeghi S, Albiges L, Wood LS, Black SL, Gilligan TD, Dreicer R, Garcia JA, Escudier BJ, Rini
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4. R. A. Fisher, A. Pender, K. Thillai et al. Observation prior to systemic therapy in patients
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6. Choueiri TK, Vaishampayan UN, Rosenberg JE, et al. A phase II and biomarker study
(MET111644) of the dual Met/VEGFR-2 inhibitor foretinib in patients with sporadic and hereditary papillary renal cell carcinoma:Final efficacy,safety,and PD results.J Clin Oncol 2012;30
(suppl 5; abstr 355).
7. Toni K. Choueiri, Sumanta Kumar Pal, David F. McDermott et al. Efficacy of cabozantinib
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8. Varela I, Tarpey P, Raine K, et al. Exome sequencing identifies frequent mutation of the
SWI/SNF complex gene PBRM1 in renal carcinoma. Nature. 2011 Jan 27;469(7331):539-42.
9. Dalgliesh GL, Furge K, Greenman C, et al. Systematic sequencing of renal carcinoma
reveals inactivation of histone modifying genes. Nature. 2010 Jan 21;463(7279):360-3.
Soins de support
Douleurs neuropathiques chroniques :
synthèse de le Société française
d'Etude et Traitement de la Douleur
E r wa n Tr e i l l e t -
e plus en plus d'actualité, les
douleurs neuropathiques sont
parfois un casse tête pour le
praticien en consultation. Elles sont
fréquentes: dans la population française
adulte, 7% se dit atteint par ce type de
douleur soit un quart des douloureux
chroniques [1],et elles représentent 35
à 50%de la population des patients
douloureux atteints de cancer [2].
Pourtant de nombreux outils et des
recommandations claires sont disponibles, et notamment récemment, les
recommandations de la SFETD en 2010
dans douleurs [3].
D
Le diagnostic
La définition internationale en vigueur
depuis 1994 est celle de l'IASP: "douleur
initiée ou causée par une lésion primitive ou un dysfonctionnement du système
nerveux".
Les manifestations cliniques en sont
continues : brûlures, froid douloureux,
ou paroxystiques (décharges électriques)
Pour le diagnostic, il existe un outils de
dépistage de forte sensibilité et de forte
spécificité (sensibilité à 82,9 % et spécificité à 89,9 % pour une valeur seuil ≥
4/10) [4] : le DN4 (Douleur Neuropathique
en 4 questions) (Tableau 1).
Assistant Spécialiste, Hôpital Lariboisière, Paris
Il est classiquement décrit des
caractéristiques accompagnant
ces douleurs
soit positives : allodynie, engourdissement, fourmillement,
démangeaisons, picotement,
dysesthésie
soit négatives : déficit thermoalgique, proprioceptif voire moteur.
A retenir
• Ne pas hésiter à utiliser les questionnaires validés.
• Utiliser une échelle catégorielle,
numérique ou visuelle, la même tout au
long du suivi.
• Déterminer quel symptôme est le plus
gênant
Tableau 1
Le traitement
Pour l'évaluation et le suivi de ces
douleurs, des outils ont récemment été
validés [5] . Ils se basent sur l'échelle
visuelle analogique, numérique ou
visuelle simple; avec comme particularité pour les douleurs neuropathiques
une évaluation des accès paroxystiques
(intensité/fréquence des décharges
électriques)les accès provoqués (allodynie), les paresthésies, etc. qui sont
facilement utilisable en consultation
(Tableau 2).
Le spécialiste pourra utilisé d'autres
questionnaires comme le « brief pain
inventory » ou le « neuropathic pain
symptom inventory » ou le « neuropathic pain scale ». Il peut parfois être
utile de déterminé quel symptôme de
cette sémiologie parfois riche est le plus
gênant pour le patient pour choisir la
thérapeutique la plus adaptée. Les
échelles de soulagement peuvent être
une aide dans le suivi (0 à 100% de
soulagement)
L'enquête lésionnelle et étiologique ne
devra pas retarder le traitement. Celuici à l’inverse des pallier 3 n’est pas
orienté par l’intensité de la douleur.
Le choix des thérapeutiques se fait en
fonction du meilleur rapport bénéfice/sécurité d’emploi.
La monothérapie est recommandée en
première intention, cependant l’association thérapeutique est plus efficace
et permet de réduire les doses efficaces,
ce qui permet d’éviter une non observance due aux effets indésirables
fréquents et parfois dose dépendants.
Les traitements recommandés en
première intention sont :
• Les antiépileptiques (gabaline et
prégabaline) à instituer à posologie
croissante pour vérifier l’innocuité et
l’efficacité. Ils sont de très bon antineuropathiques. Leur efficacité est dose
dépendante. [5]
19
Douleurs neuropathiques chroniques : synthèse de le Société française d'Etude et Traitement de la Douleur
Tableau 2 : Eléments importants de suivi en consultation, observation « type » (SFETD)
Tableau 3 : Initiation, dose d’entretien et principaux effets indésirables des traitements recommandés en première intention dans la douleur neuropathique
20
Douleurs neuropathiques chroniques : synthèse de le Société française d'Etude et Traitement de la Douleur
• Les antidépresseurs tricycliques
également très efficace et peu coûteux.
Ils présentent de nombreuses
contre-indications dues à ses effets anticholinergiques et donc une sécurité
d’emploi plus restreinte. Leur effet antidépresseur n’est pas atteint avec les
doses nécessaires pour l’effet antalgique (d’autant que celui-ci n’est pas
dose dépendant). [5]
Il n’existe pas de différence d'efficacité entre ces 2 classes
thérapeutiques
• La duloxetine antidépresseur ISRNA
est également recommandé en 1ère intention, mais surtout pour la polyneuropathie
diabétique suite à une méta-analyse
subventionnée par le laboratoire [6], avec
une restriction pour les patients avec
une insuffisance hépatique.
renouvellement par médecin traitant)
et son gain thérapeutique face au placebo
est faible.
Les anti-épileptiques bloqueurs des
canaux sodiques et potassiques (lamitrigine/Lamictal, topiramate/Epitomax,
oxcarbamazépine/Trileptal) sont
réservés au spécialiste pour certaines
indications, et leur emploi doit être limité
devant les risques d’interaction et leur
tolérance médiocre.
Il existe une utilisation de la neurostimulation transcutanée de manière assez
courante notamment pour les douleurs
post traumatiques ou diabétiques. La
Thérapie Cognitivo-comportementale
est également parfois proposée.
Recherche
Le clonazepam (Rivotril ® ) n’est pas
recommandé devant l’absence de preuve
de son efficacité même si son utilisation est largement repandue, cette
pratique est limitée à l’hexagone ; avec
un risque de dépendance ainsi que tous
les autres effets indésirables des benzodiazépines.
En seconde intention :
• Le tramadol, dont l’action est surtout
Méthodes nonpharmacologiques
Information à donner aux patients
lors de la mise en route du traitement :
sur l’excès de nociception, fortement
indiqué pour les douleurs mixtes peu
intenses, avec une adaptation particulière pour les personnes âgées et la
surveillance des effets indésirables
fréquents. Il faut également être vigilant au syndrome sérotoninergique
particulièrement lors de l’association à
des ISRS.
• Les opioïdes (morphine et oxycodone), dont l’efficacité a été mise en
valeur lors du dernier Congrès
International de l’IASP [7], ont également
une activité anti-neuropathique. Ils sont
donc particulièrement indiqués pour
les patients cancéreux. Une titration
individuelle est à réaliser, pour l’institution du traitement et ils n’échappent
pas aux règles de prescription des
morphiniques. Cependant, il est préférable de les utiliser en association.
Les anti-épileptiques et les antidépresseurs tricycliques sont
recommandés en 1 ère intention, leur
initiation doit être progressive devant
les effets indésirables fréquents. Le
choix doit être guidé par leur sécurité
d’emploi et les posologies adaptées à
la fonction rénale.
Cas particuliers :
Les emplâtres de lidocaïne trouvent leur
place dans le traitement de la douleur
post zostérienne (AMM). Leur avantage
est une bonne tolérance, cependant
l’initiation du traitement ne peut être
que par un médecin hospitalier (avec
Les associations permettent des doses
plus faibles et doivent inclure un des
traitement de 1 ère intention au moins
(ex : AT/AE, opiacés/AE, emplâtres de
lidocaïne/AE ou AT)
Le clonazepam n’est pas recommandé.
• Traitement utilisé dans d’autres indications, mais aussi à visée antalgique,
délai d’action parfois retardé, à prendre
en systématique.
• Effets indésirables et leur réversibilité (d’ou l’augmentation progressive).
• Parfois plusieurs traitements successifs sont nécessaires.
A retenir
Plusieurs thérapeutiques sont en essai
ou non-accessibles de manière courante.
La stimulation magnétique transcrânienne semble efficace au moins à court
terme. La neurostimulation médullaire
ou du cortex moteur est réservée aux
centres spécialisés en cas d’échec des
autres traitements. L’analgésie intrathécale (morphine, clonidine, et surtout
prial) peut être une alternative aux
douleurs neuropathiques réfractaires
invalidantes.
Les Douleurs Neuropathiques sont
fréquentes et facilement accessibles à
un traitement, l’initiation peut être faite
par un non spécialiste. Encore faut-il
savoir les déceler.
RÉFÉRENCES
[1] Bouhassira D, Lantéri-Minet M, Attal N, et al (2008)
Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population. Pain 136:380-7
[2] Manfredi PL, Gonzales GR, Sady R, Chandler S, Payne
R.Neuropathic pain in patients with cancer.J Palliat Care
2003; 19: 115-8.
[3] Douleurs (2010) 23:1-16
[4] Bouhassira D et al. Comparison of pain associated
with nervous somatic lesions and development of a new
neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain
2005;114:29-36.
[5] Les douleurs neuropathiques chroniques :diagnostic,
évaluation, traitement en médecine ambulatoire.
Recommandation pour la pratique clinique de la Société
Française d’Étude et deTraitement de la Douleur Douleur
analg. (2010) 23:1-16
[6] Quilici S, Chancellor J, Löthgren M, et al (2009) Metaanalysis of duloxetine versus pregabalin and gabapentin
in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain.
BMC Neurology 9:6
[7]TroelsStaehelinandal.PainManagementofNeuropathic.
Pain 2010-An refresher Course Syllabus;283-290
21
Gy n é c o - o n c o
Le point en 2012
Pa u l B e r v e i l l e r
(1,2)
, Olivier Mir
(2,3)
, Roman Rouzier
(1,4)
1 : Service de Gynécologie-Obstétrique, Hôpital Saint-Antoine, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Université Pierre et Marie Curie, Paris.
2 : Réseau « Cancers Associés à la Grossesse » - CALG - www.cancer-et-grossesse.fr
3 : Service de Cancérologie Médicale, Groupe Hospitalier Cochin – Saint Vincent de Paul, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Université Paris Descartes, Paris.
4 : Département de Gynécologie-Obstétrique et de Médecine de la Reproduction, Hôpital Tenon, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Université Pierre et Marie Curie, Paris
Introduction
Le cancer du sein représente environ
un tiers des cancers touchant les femmes
en âge de procréer (1). Ce cancer est de
nos jours habituellement diagnostiqué
à des stades précoces (2), et l’on a assisté
ces dernières années à une amélioration notable de l’arsenal thérapeutique
accompagné de nettes retombées sur
l’amélioration de son pronostic.
Cependant, la survenue d’un cancer, a
fortiori chez des femmes jeunes, reste
un évènement dramatique, qui en plus
de provoquer des conséquences esthétiques et psychologiques, peut aboutir
à des répercussions sur la fertilité ultérieure, problématique de taille chez ces
patientes. En effet, compte tenu de l’âge
progressivement croissant des premières
grossesses (3) , la survenue de grossesses après cancer du sein voit sa
fréquence augmentée de manière similaire. On estime ainsi que 10 à 15% des
patientes en âge de procréer auront une
grossesse après avoir été traitées auparavant pour un cancer du sein (4,5).
Les questions soulevées par la survenue
ou la planification d’une grossesse après
un cancer du sein sont nombreuses et
complexes. L’objectif de cet article est
donc de réaliser un point des connais-
22
sances sur la thématique de la grossesse chez les patientes ayant été
auparavant traitées pour un cancer du
sein, aussi bien en termes de fertilité
future, de récidive et de pronostic de la
maladie cancéreuse, qu’en termes de
connaissance sur le délai minimal avant
une prochaine grossesse, l’allaitement
ou le devenir des enfants issus de ces
grossesses.
Fonction
ovarienne et fertilité
des patientes traitées
pour un cancer du sein
Lors de la découverte d’un cancer invasif
du sein chez des femmes en âge de
procréer, le traitement qui est mis en
place est volontiers multimodal (chirurgie,
radiothérapie, chimiothérapie), et peut
altérer la fertilité des patientes qui en
bénéficient.
> Concernant le traitement chirurgical,
qu’il soit conservateur ou radical, il n’y
a pas de donnée dans la littérature qui
retrouve un rôle négatif de ce dernier
sur la fertilité ultérieure (6) . Ceci est
expliqué par le fait qu’une intervention
supra-diaphragmatique n’a pas de répercussion sur la vascularisation des
annexes (vascularisation d’origine rétropéritonéale), et ainsi pas d’impact sur
la fertilité.
> Concernant la radiothérapie adjuvante, de la même manière que la
chimiothérapie, elle présente des effets
secondaires sur la fertilité qui sont âgeet dose-dépendants. Cependant, le fait
que le champ d’irradiation dans les
cancers du sein ne concerne aucunement la région pelvienne, il y a fort à
penser que les répercussions sur la
fonction ovarienne sont négligeables
voire inexistants (6). En effet, même lors
d’irradiations pelviennes directes jusqu’à
5 Gy, la fonction ovarienne est
respectée (7,8).
>
Concernant la chimiothérapie : depuis
les années 70, la chimiothérapie s’est
révélée être une pierre angulaire du traitement du cancer du sein, en aboutissant
à une amélioration nette de la survie
des patientes traitées (9). Cette toxicité
recherchée sur les cellules cancéreuses
s’associe de manière inexorable à une
toxicité sur les tissus sains, y compris
les cellules germinales qui partagent
La
grossesse
certaines caractéristiques fonctionnelles, et cytologiques avec les cellules
cancéreuses. De plus, les drogues utilisées vont atteindre indifféremment les
cellules de la granulosa et les cellules
thécales, mais aussi les ovocytes, ayant
pour conséquence une diminution prématurée de la réserve ovarienne et une
ménopause précoce (10) . La toxicité
ovarienne peut se présenter de deux
façons : apparition d’une aménorrhée
transitoire (qui peut durer plusieurs mois
et dans certains cas plus d’une année),
ou survenue d’une aménorrhée définitive.
Cette toxicité ovarienne est difficilement prévisible car elle est dépendante
de plusieurs facteurs que sont l’âge de
la patiente au moment du traitement,
les drogues et les doses utilisées, ainsi
que la durée du traitement (10-13).
L’âge de la patiente étant un facteur
déterminant : à titre d’exemple, pour le
cyclophosphamide, drogue majeure du
traitement du cancer du sein, il a été
montré que la dose cumulée nécessaire
pour induire une aménorrhée à une
femme de 40 ans correspondait à un
quart de la dose nécessaire pour une
femme de 20 ans (14).
Si l’on prend l’exemple de l’association
la plus utilisée en France, 5-fluorouracil, épirubicine, cyclophosphamide
(FEC), la réserve ovarienne est effondrée dans 10 à 25% des cas des patientes
de moins de 40 ans, alors que celle-ci
est atteinte dans 80 à 90% des cas chez
les femmes de plus de 40 ans (15).
Dès lors, au vu des données de la littérature, le seuil critique de l’âge des
patientes concernant la fonction
ovarienne se situerait aux environs de
35 à 40 ans.
La fertilité ultérieure des patientes ayant
un cancer du sein va également dépendre
des agents anticancéreux qu’elles vont
recevoir, des doses utilisées et de la
durée des traitements.
En effet, chaque médicament anticancéreux n’a pas le même spectre de
toxicité gonadique.
après
un
cancer
du
sein
?
Pour le FEC (5-fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide), les données
sur la fertilité sont très différentes en
fonction de chaque drogue utilisée. Pour
le 5-fluorouracile, il semble que ses
conséquences sur la fertilité soient
minimes et plutôt rassurantes (16). Pour
l’épirubicine, le profil de toxicité sur la
fonction ovarienne semble favorable (17).
Enfin, pour le cyclophosphamide, il a
été clairement démontré que la toxicité
gonadique est majeure (16,18).
En ce qui concerne les autres chimiothérapies utilisées dans le cancer du
sein, les associations à base de taxanes
(paclitaxel et docetaxel confondus)
semblent avoir des répercussions plus
importantes sur la fertilité comparées
aux associations de type FEC, 30 à 60%
de taux d’aménorrhée contre 10 à 30%
respectivement (1).
Concernant les thérapies ciblées de
type anti-Her2 (trastuzumab), il n’y a
pas de donnée sur ses répercussions
potentielles sur la fertilité (1,6).
Le dernier facteur conditionnant la perte
de la réserve ovarienne réside dans la
durée du traitement employé (et la dose
ainsi cumulée). Plus la dose cumulée
est importante, plus la fonction ovarienne
est atteinte (6). A titre d’exemple, pour
une dose unique de cyclophosphamide,
le taux d’aménorrhées induites atteint
10%, alors qu’après 12 mois de traitement 60% des femmes présentent ce
tableau (10).
>
En ce qui concerne les traitements
hormonaux de type tamoxifène, les
données de la littérature sont plutôt en
faveur d’un très bon profil de toxicité
gonadique (13) lorsqu’il est utilisé seul,
et son utilisation doit être favorisée
(moyennant une indication médicale
bien établie). Il est cependant à noter
que le tamoxifène est tératogène chez
l’animal, et son utilisation doit être
systématiquement associée à une
contraception efficace.
Le
point
en
2012
Pour conclure ce chapitre, il apparaît
assez évident que pour une jeune
patiente présentant un cancer du sein
et désireuse potentiellement d’une future
grossesse, le choix des chimiothérapies s’avère capital. Le praticien devra
donc opter pour les molécules présentant le meilleur ratio « efficacité / risque
d’infertilité » en fonction des données
disponibles dans la littérature.
Compte tenu des troubles futurs de fertilité que risquent des patientes jeunes
atteintes de cancer du sein, il est à noter
que le praticien a à sa disposition des
méthodes de préservation de la fertilité.
La Fécondation In Vitro (FIV) avec congélation d’embryons est la technique la
plus employée actuellement (1) . Elle
nécessite au préalable une stimulation
ovarienne qui sera réalisée après le traitement chirurgical mais avant
l’administration de la chimiothérapie.
Cette stimulation ovarienne pose le
problème des taux d’œstradiol qui
peuvent atteindre des valeurs importantes, faisant courir le risque d’une
croissance tumorale. Plusieurs protocoles ont été étudiés afin de diminuer
ces taux d’œstradiol, en utilisant du
tamoxifene ou du létrozole (hors AMM),
mais les résultats restent discutables
et d’autres études sont nécessaires afin
de conclure à leur parfaite inocuité (1).
La congélation d’ovocyte est aussi une
technique intéressante, nécessitant
également une stimulation ovarienne
et générant le même type de problème
que la FIV. Le taux de succès (grossesses vivantes) semble proche de 2%
par ovocyte décongelé (19).
La congélation de cortex ovarien est
une technique également séduisante
(moins d’une dizaine de naissances
vivantes publiées), mais des données
complémentaires restent de mise afin
de mieux évaluer cette technique très
récente.
23
La
grossesse
Influence de la
grossesse après cancer du
sein sur le pronostic de la
maladie cancéreuse
Pour mémoire, les œstrogènes jouent
un rôle très important dans la carcinogénèse, et l’on assiste lors de la
grossesse à une augmentation considérable de leurs taux plasmatiques. Dès
lors il était, et il est toujours légitime de
se poser la question du rôle potentiel
d’une grossesse sur le risque de récidive du cancer du sein et donc, du
pronostic de ce dernier.
Jusqu’à la fin des années 60, le problème
des grossesses après cancer du sein
se posait de façon tout à fait anecdotique, jusqu’à la publication de Peters
et coll. en 1968 où ils suggéraient que
la survenue d’une grossesse pourrait
être bénéfique en termes de survie des
patientes (20). À la suite de cette publication qui présentait malgré tout des
biais notables, le nombre de grossesses
après cancer du sein a considérablement augmenté.
Les données disponibles dans la littérature sont en grande majorité
rétrospectives et leurs conclusions
contradictoires.
Cependant si l’on s’intéresse aux publications les plus importantes et les plus
récentes, les résultats sont plutôt rassurants. En effet, la plupart des études
semblent montrer une absence de surrisque, voire même un bénéfice à entamer
une grossesse après un cancer, avec
des survies à 5 ans plus importantes
comparées aux patientes sans antécédent de cancer (21-28) . Les principales
méta-analyses quant à elles, confirment,
soit un bénéfice en termes de survie chez
les patientes enceintes après un cancer
du sein, soit une absence de bénéfice
significatif (29-30) .
Il faut rappeler que la plupart de ces
études présentent non seulement des
biais dus au caractère rétrospectif des
analyses, mais aussi d’autres biais qui
24
après
un
cancer
du
sein
?
consistent à uniquement autoriser les
patientes ayant les cancers de meilleur
pronostic à avoir une grossesse (healthy
mother effect) (28). Tout ceci peut certes
rendre l’interprétation des données délicate, cependant la plupart des
publications semblent aller au moins
dans le sens d’une non-aggravation du
pronostic, voire une amélioration de ce
dernier.
Face à ces données, il devient légitime
de ne pas décourager une patiente désireuse d’une grossesse après un cancer
du sein, sans pour autant l’encourager
tant que des études prospectives de
large envergure ne soit publiées.
Délai avant une
grossesse ultérieure
Le délai entre la fin du traitement du
cancer du sein et la survenue d’une
grossesse ne semble pas influencer le
pronostic de la maladie cancéreuse (20,27).
Cependant, il faut noter que chez les
patientes présentant un cancer du sein
avec récepteurs hormonaux négatifs
(RH-), 95% des récidives avaient lieu
dans les 5 ans (31) . Pour les patientes
avec une tumeur présentant des récepteurs hormonaux positifs (RH+),
seulement 50% des récidives avaient
lieu dans les 5 ans, et 50% ont lieu après.
Ceci rend difficile le conseils de ces
patientes, chez qui le traitement par
tamoxifène doit être réalisé pendant
5ans, sous peine d’accentuer le risque
de récidive.
Compte tenu de ces résultats, il semble
légitime de proposer un délai de 2 à 3
ans avant la grossesse pour les patientes
RH- 31, et plutôt 5 ans pour les patientes
sous tamoxifène. Cependant, il est
possible d’autoriser l’arrêt du tamoxifène et la mise en route d’une grossesse
avant 5 ans (2-3 ans), mais une information loyale (perte de la moitié des
bénéfices du tamoxifène) doit être délivrée à la patiente. De même, cette
Le
point
en
2012
décision doit être validée par une réunion
de concertation pluridisciplinaire.
Bilan à réaliser
lors de la planification
de la grossesse Suivi de la grossesse
Avant de débuter une grossesse, on
proposera à la patiente un bilan complet
d’extension du cancer. Celui-ci comporte
sur le plan local un examen clinique par
palpation des seins, une mammographie, une échographie mammaire
associée ou non à une imagerie par
résonance magnétique mammaire (1) .
Sur le plan général à distance, une échographie hépatique, une radiographie de
thorax, ou bien un scanner thoracoabdomino-pelvien pourront être réalisés,
voire un PET-scan (1).
Il est à noter qu’un bilan post-chimiothérapie est très utile, notamment pour
les patientes ayant bénéficié auparavant d’une combinaison de
chimiothérapies à base d’anthracyclines
ou d’une radiothérapie externe. Une
échographie cardiaque avec évaluation
de la fonction du ventricule gauche est
donc systématique compte tenu du risque
d’insuffisance cardiaque en relation
avec la grossesse (1).
Surveillance
pendant la grossesse
La surveillance pendant la grossesse
est assez simple mais stricte, puisqu’elle
consiste en des examens réguliers des
seins par palpation mammaire. En effet,
les taux d’œstrogènes augmentant de
manière importante pendant la grossesse, une récidive tumorale mammaire
peut croître de manière considérable
dans un laps de temps court.
La
grossesse
Sur le plan paraclinique, aucun examen
ne semble indispensable, sauf dans le
cas où une anomalie serait détectée à
l’examen clinique (1).
Il n’y a a priori pas de nécessité de
réaliser un caryotype fœtal malgré les
antécédents de chimiothérapie administrée à la mère (32,33). D’autres auteurs
n’écartent pas l’éventualité de dommages
chromosomiques malgré des résultats
pourtant rassurants (34).
Allaitement
Après mastectomie totale, l’allaitement
reste possible avec le sein controlatéral (24). Après un traitement chirurgical
conservateur suivi d’une radiothérapie
externe, le sein n’est plus fonctionnel
en règle générale (35,36). Si un traitement
chirurgical conservateur a été réalisé
et que le sein controlatéral a bénéficié
d’une plastie de symétrisation, l’allaitement maternel est déconseillé car il
y a un risque d’altération du résultat
esthétique (37).
Pour les patientes qui désirent allaiter,
il est judicieux de leur conseiller de
raccourcir la durée de l’allaitement afin
de remettre en place un suivi sénologique adapté dans les plus brefs délais (1).
Devenir des
enfants
Les données disponibles dans la littérature, bien que contradictoires, semblent
malgré tout rassurantes. Dalberg et coll.
rapportaient des résultats rassurants
pour la plupart des enfants, mais ils trouvaient cependant que ces patientes
présentent un sur-risque d’accouchement par césarienne, d’accouchement
prématuré avant 32 semaines d’amé-
après
un
cancer
du
sein
?
norrhée (odds ratio : 3.2), de petit poids
de naissance inférieur à 1500 grammes
(odds ratio : 2.9) et une tendance statistique à un nombre de malformations
augmenté (odds ratio : 2.1) (38).
D’autres articles confirment ces
tendances à un accouchement prématuré ou à un petit poids de naissance (39,40).
D’autres auteurs se veulent plus rassurants en étudiant le devenir de 216
enfants nés de mère ayant pour antécédent un cancer du sein, à partir de
l’analyse d’un registre avec contrôles.
Comparés à 33 443 enfants « témoins »,
ils ne retrouvaient pas de différence
aussi bien sur le terme d’accouchement,
de poids de naissance, de malformations (41). Aucune différence ne fut trouvée
malgré une stratification sur le traitement reçu par la mère.
Le praticien devra donc réserver à ces
patientes une surveillance potentiellement plus serrée compte tenu de ces
données certes rassurantes, mais qui
restent pour le moment contradictoires
et encore mal étayées scientifiquement.
Le
point
en
2012
Le suivi gynéco-obstétrical de ces
patientes doit être serré compte tenu
du risque potentiel de récidive, et des
risques de prématurité et de petits poids
de naissance.
La grossesse après un cancer du sein
est donc possible mais elle nécessite
que les patientes soient clairement informées des tenants et aboutissants de la
situation (fertilité, pronostic de la maladie
cancéreuse, planification et suivi de la
grossesse, devenir des nouveaux-nés).
Le suivi de ces patientes devra se faire
dans un contexte multidiciplinaire afin
de leur apporter l’information la plus
claire sur les différentes étapes que
représentent une grossesse, a fortiori
après un cancer du sein.
Bibliographie sur demande :
[email protected]
Conclusion
La planification d’une grossesse chez
des patientes aux antécédents de cancer
du sein n’est plus une situation exceptionnelle.
La chimiothérapie pose des problèmes
de fertilité future dont les facteurs de
risque sont bien établis et pour certains
contrôlables. Chez les patientes qui
présentent une altération irrémédiable
de leur fonction ovarienne, des techniques de préservation de la fertilité
existent et sont accessibles de nos jours.
Concernant le pronostic du cancer lors
des grossesses ultérieures, à la lumière
de la littérature, les données semblent
rassurantes, sans effet notable sur le
pronostic de la maladie cancéreuse.
L’essentiel à retenir
Grossesse après cancer du sein :
• Situation de plus en plus fréquente
• Information claire de la patiente
• Fertilité mise en jeu, dépendante de
facteurs de risque connus
• Possibilité de protocole de préservation de la fertilité
• Pas de sur-risque évident de récidive
lors d’une grossesse
• Délai entre traitement du cancer et
future grossesse à respecter
• Bilan d’extension avant la grossesse
• Suivi spécialisé multidisciplinaire
• Allaitement non contre-indiqué
• Devenir des enfants plutôt rassurant
25
Savoir Prescrire
Savoir Prescrire … le Jevtana® dans le traitement du cancer de la
prostate métastatique résistant à la castration et après Taxotère
Marine Gross-Goupil -
Service d’Oncologie Médicale, Hôpital Saint-André, Centre Hospitalo-Universitaire Bordeaux
i le cancer de la prostate est resté longtemps considéré comme une tumeur peu
chimiosensible, le développement du
docétaxel est venu bousculer ces idées reçues.
Ainsi, grâce aux bénéfices thérapeutiques
rapportés dans les essais TAX 327 et SWOG
9916, dés 2004, le docétaxel est venu intégrer
l’arsenal thérapeutiqueducancerdelaprostate
métastatique réfractaire à la castration (1,2). Plus
récemment, un nouveau cytotoxique est venu
rejoindre la liste des agents thérapeutiques, le
cabazitaxel (Jevtana®).
Lecabazitaxelappartientàlafamilledestaxanes.
Son activité est médiée par la liaison aux microtubules,inhibantladépolymérisationdufuseau
mitotique et de fait bloquant la cellule tumorale en mitose. Il s’agit cependant d’un taxane
de nouvelle génération, extrait des aiguilles
d’Ifs. In vitro, la molécule s’est révélée comme
un « super-taxane » efficace sur des lignées
cellulaires devenues résistantes après exposition au docétaxel et/ou paclitaxel (3).
S
Pharmacologie Clinique
Après administration intra-veineuse, la concentration maximale du cabazitaxel est atteinte
dés la fin de l’heure de perfusion. In vitro, la
liaison du cabazitaxel aux protéines sériques
humaines était de 89-92%, en particulier lié à
l’albumine. (4) Le métabolisme du Jevtana® est
hépatique (> 95%), en particulier par l’isoenzyme du Cytochrome P3A4 (80 à 90%). Aucune
étude d’interaction n’a été réalisée. Environ
80% de la dose administrée après 1 heure de
perfusion est éliminée en moins de 2 semaines.
La demi-vie de la molécule est de 95 heures. Le
cabazitaxel est principalement éliminé dans
les féces en nombreux métabolites (76% de la
dose); tandis que l’excrétion rénale du cabazitaxel et de ses métabolites représente moins
de 4% de la dose.
Aucune étude spécifique de population aux
fonctions hépatiques altérées, n’a été réalisée.
Cependant du fait de son métabolisme, une
26
augmentationdel’expositionpeutêtreattendue
en cas d’insuffisance hépatique. Aucune modification de la pharmacocinétique n’a été mise
en évidence chez les patients âgés de plus de
65 ans, ainsi que de 75 ans.
L’insuffisance rénale, légère à modérée, ne
modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du cabazitaxel.
Indication
Le cabazitaxel a obtenu une AMM comme
chimiothérapie de deuxième ligne pour le traitement du cancer de la prostate réfractaire à
la castration, métastatique et progressif après
Docétaxel. Cette autorisation a été obtenue
sur la base des résultats de l’essai TROPIC, essai
dephaseIIIrandomisémulticentriqueendouble
aveugle, ayant porté sur 755 patients atteints
de cancer de la prostate métastatique réfractaire à la castration.
Le cabazitaxel, à la posologie de 25mg/m2/ 3
semaines en combinaison avec la prednisone
de 5mg x 2 / jour en continu a été comparé à la
mitoxantrone 12 mg/m2 en combinaison avec
la prednisone 5mg x 2 /j en continu. Le Jevtana®
a permis d’obtenir un allongement statistiquement significatif de la survie globale, avec
un gain de 2,4 mois ; 15,1 mois versus 12,7 mois
pour le bras contrôle (p<0,001). (5)
Les critères d’efficacité secondaires ont compris
la survie sans progression, statistiquement
améliorée par le cabazitaxel, 2,8 mois (2,4 -3,0)
versus 1,4 mois (1,4 - 1,7), HR (95% IC) 0,74 (0,64
- 0,86), p<0,0001 ; un gain en taux de réponse
tumorale 14,4% (95%IC : 9,6 – 19,3) versus 4,4%
(95% IC : 1,6 – 7,2) entre bras expérimental et
mitoxantrone respectivement, p=0,0005. De
même le taux de réponse biologique a été significativement augmenté dans le groupe traité
par cabazitaxel, 39,2% (95% IC : 33,9– 44,5)
versus 17,8% pour le groupe mitoxantrone
(95% IC : 13,7–22,0), p=0,0002.
Modalités d’administration
Lavoied’administrationduJevtana® estveineuse.
La perfusion se fait en secteur ambulatoire.
Chaque flacon de 1,5 ml de solution à diluer
contient 60 mg de cabazitaxel. Il s’accompagne
d’un flacon de solvant de 4,5 ml. Après dilution initiale, la concentration de la solution est
donc de 10 mg/ml de cabazitaxel.
Une prémédication antiallergique est
recommandée, au moins 30 minutes avant
l’administration, par voie intra-veineuse associant :
• antihistaminique (dexchlorphénamine 5 mg
ou diphénhydramine 25 mg ou équivalent)
• corticostéroïdes (dexamethasone 8 mg ou
équivalent) et
• antagoniste H2 (ranitidine ou équivalent).
La posologie recommandée de JEVTANA® est
25 mg/m² administrée par perfusion de 1 heure
toutes les 3 semaines en association avec 10 mg
par jour de prednisone ou prednisolone administréeparvoieorale,7jours/7,durantlatotalité
du traitement.
Effets secondaires
Le profil de toxicité du Jevtana® est relativement proche de celui du docétaxel. Au cours
de l’essai TROPIC, les effets indésirables les plus
fréquents,chezlespatientstraitésparJevtana®,
tousgradesconfondus,ontétél’anémie(97,3%),
les leucopénies (95,6%), les neutropénies
(93,5%), les thrombopénies (47,4%) et les diarrhées (46,6%). Les effets indésirables les plus
fréquents de grade ≥ 3 dans le groupe Jevtana®
ont été : neutropénies (81,7%), leucopénies
(68,2%), anémie (10,5%), neutropénies fébriles
(7,5%), et diarrhées (6,2%). La cause d’arrêt la
plus fréquente de la chimiothérapie par cabazitaxel a été la neutropénie.
La toxicité neurologique est restée faible avec
8,2% de neuropathies périphériques, de tout
grade,et5,4%deneuropathiesensorielle(0,3%
de grade 3 et plus).
Savoir Prescrire … le Jevtana® dans le traitement du cancer de la
prostate métastatique résistant à la castration et après Taxotère
Futur
>>> En pratique
Pour le médecin
Avant administration,
• bilan biologique pour contrôle leucocytes, neutrophiles, plaquettes, globules rouges, comme pour
tout cytotoxique ; réduction de posologie après correction des anomalies en cas de neutropénie de
grade 3 prolongée, ou fébrile (20 mg/m2),
• contrôle de la fonction hépatique, avec adaptation de posologie et réduction à 20 mg/m2 en cas d’altérations légères, contre-indication en cas d’insuffisance hépato-cellulaire,
• absence d’adaptation de posologie nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère à modérée, cependant la recherche d’une composante fonctionnelle doit être systématiquement détectée et corrigée
devant le risque d’aggravation liée aux diarrhées secondaires au médicament,
• évaluation clinique de la toxicité neurologique avec report de cure jusqu’à amélioration et réduction
de posologie (20 mg/m2) en cas de neuropathie périphérique de grade 2 et plus,
• le risque de diarrhée doit faire l’objet d’une information du patient et d’une éducation sur la nécessité de maintien d’une hydratation suffisante, voire d’une prescription anticipée d’anti-diarrhéiques
(smecta, lopéramide) ; réduction de posologie du cabazitaxel en cas de diarrhées de grade 3 et plus, ou
prolongées, malgré un traitement adapté,
• les réactions d’hypersensibilité restent rares, le plus souvent au cours des deux premières cures, et
justifient de l’accès au matériel nécessaire au traitement des bronchospasmes, hypotension et rashs
généralisés.
Le recours à une prophylaxie primaire par FCH est souhaitable, selon les recommandations internationales(6), en particulier pour les patients âgés de plus de 65 ans, en ou en relatif mauvais état général,
ou en cas d’épisodes précédents de neutropénie fébrile ou prolongée (en particulier sous docétaxel),
ainsi qu’en cas de champ d’irradiation antérieur extensif, et de mauvais état nutritionnel, ou d'autres
facteurs de comorbidités sévères).(6)
Les risques d’interactions médicamenteuses, doivent être évalués en cas de co-prescriptions d’inducteurs (phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital entre autres...)
ou d’inhibiteurs (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir par exemple…) de CYP3A.
contre indication : vaccin contre fièvre jaune, allergie aux taxanes, ou à un excipient connu, en particulier polysorbate 80.
Pour le patient
Les recommandations sont celles usuellement faites aux patients sous chimiothérapie, avec la particularité de maintenir une hydratation satisfaisante, de contacter au plus tôt le médecin traitant ou l’équipe
médicale en cas de fièvre ou de diarrhées, et/ou de nausées menaçant l’hydratation par voie orale. De
plus la consommation de millepertuis en concomittance du traitement est contre indiquée.
Au vu de la toxicité hématologique observée
au cours de l’essai TROPIC un essai de phase III,
PROSELICA, testant deux bras de traitement
par cabazitaxel, à 20 mg/m2 et 25mg/m2 toutes
les3semaines,ensituationmétastatique,réfractaire à la castration et post-docétaxel est
conduit. (7)
Enfin, le positionnement du cabazitaxel pourrait être modifié par le futur, sous réserve des
résultats de l’essai FIRSTANA, essai de Phase
III, testant 3 bras de traitement : cabazitaxel
20mg/m2, 25 mg/m2 et docétaxel 75 mg/m2, en
situation de première ligne du cancer de la
prostate réfractaire à la castration et métastatique. (8) ■
Références
1.Tannock IF,de Wit R,BerryWR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced
prostate cancer. N Engl J Med. 2004 ; 351 (15) : 1502-12.
2.PetrylakDP,TangenCM,HussainMH,etal.Docetaxeland
estramustine compared with mitoxantrone and prednisoneforadvancedrefractoryprostatecancer.NEnglJMed.
2004 ;351(15):1513-20
3. Bissery C, Bouchard H, Riou JF, et al. Preclinical evaluation of TXD258, a new taxoid. Proc Am Assoc Cancer Res
2004 ;41 :214.
4. http://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2011/2011031798490/anx_98490_fr.pdf
5.De Bono JS,Oudard S,Ozguroglu M et al.TROPIC investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for
metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment :a randomised open-label
trial. Lancet 2010. 376(9747) : 1147-54.
6. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al. 2010 update of
EORTCguidelinesfortheuseofgranulocyte-colonystimulatingfactortoreducetheincidenceofchemotherapy-induced
febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011
Jan;47(1):8-32.
7. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01308580
8. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01308567
27

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