[Strategies to identify supernumerary chromosomal markers in

Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com
Pathologie Biologie 56 (2008) 362–367
http://france.elsevier.com/direct/PATBIO/
Stratégies d’identification des marqueurs chromosomiques
surnuméraires en cytogénétique constitutionnelle
Strategy to identify supernumerary chromosomal
markers in cytogenetic
N. Douet-Guilbert a,*, A. Basinko b, M.-J. Le Bris b,
A. Herry a, F. Morel a, M. De Braekeleer a
a
Laboratoire d’histologie, embryologie et cytogénétique, faculté de médecine et des sciences de la santé,
université de Bretagne occidentale, 22, avenue Camille-Desmoulins, 29238 Brest cedex 3, France
b
Service de cytogénétique, cytologie et biologie de la reproduction, CHU Morvan, Brest, France
Reçu le 28 février 2008 ; accepté le 14 mars 2008
Disponible sur Internet le 5 mai 2008
Résumé
Les marqueurs chromosomiques surnuméraires (MCS) sont des chromosomes additionnels dont la structure est indéterminée par les techniques
de cytogénétique conventionnelle. Les MCS constituent un groupe hétérogène d’anomalies chromosomiques de structure variable, pouvant être
associés ou non à des anomalies du phénotype. L’identification d’un MCS permet d’établir une corrélation phénotype–génotype, nécessaire pour le
conseil génétique.
Afin de déterminer l’origine et la composition d’un MCS, il existe différents outils moléculaires, tels que la FISH 24-couleurs (MFISH, SKY),
la FISH multicouleurs spécifique des centromères (cenMFISH) et ses dérivés (subcenMFISH, AcroMFISH), la CGH, la CGH-array et
les techniques ciblées telles que les peintures chromosomiques, les techniques de banding, les sondes centromériques et les sondes locus
spécifiques.
À partir de ces nombreuses techniques, en fonction de la taille, de l’aspect du MCS dépisté par les techniques de cytogénétique conventionnelle,
des données cliniques, il est possible de proposer différentes stratégies moléculaires.
# 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract
Supernumerary marker chromosomes (SMCs) are defined as extrastructurally abnormal chromosomes which origin and composition cannot be
determined by conventional cytogenetics. SMCs are an heterogeneous group of abnormalities concerning all chromosomes with variable structure
and size and are associated with phenotypic heterogeneity. The characterisation of SMCs is of utmost importance for genetic counselling.
Different molecular techniques are used to identify chromosomal material present in markers such as 24-colour FISH (MFISH, SKY),
centromere specific multicolour FISH (cenMFISH) and derivatives (acroMFISH, subcenMFISH), comparative genomic hybridisation (CGH),
arrayCGH, and targeted FISH techniques (banding techniques, whole chromosome painting. . .).
Based on the morphology of SMC with conventional cytogenetic and clinical data, we tried to set up different molecular strategies with all
available techniques.
# 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Marqueurs chromosomiques surnuméraires ; FISH multicouleur ; CGH ; CGH-arrays
Keywords: Supernumerary chromosomal markers; Multicolour FISH; CGH; ArrayCGH
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (N. Douet-Guilbert).
0369-8114/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.patbio.2008.03.012
N. Douet-Guilbert et al. / Pathologie Biologie 56 (2008) 362–367
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Tableau 1
Syndromes cliniques bien définis associés à des MCS
Caryotype
Données cliniques
Tétrasomie 12p : Syndrome
de Pallister-Killian
47,XX ou XY,+i(12)(p10)
Dysmorphie faciale (front proéminent, hypertélorisme,
nez court, sourcils rares, cheveux clairsemés, cou court,
nuque plate), malformations cardiaques (CIV),
malformations abdominales (hernie diaphragmatique),
anomalies de la pigmentation, retard mental
Cat-eye syndrome
47,XX ou XY,+inv dup(22)(q11)
Colobome oculaire, atrésie anale, fistules ou sinus prétragiens,
micrognathie, cardiopathie, anomalies du tractus urinaire,
anomalies squelettiques
Tétrasomie 18p
47,XX ou XY,+i(18)(p10)
Dysmorphie faciale (dolichocéphalie, joufflu, nez
étroit, bouche triangulaire, oreilles bas implantées),
malformations rénales (rein en fer à cheval, double
uretère), troubles neurologiques (signes pyramidaux),
retard mental modéré à sévère
Trisomie 11q23 ! 11qter et
22pter ! 22q11
47, XX ou XY, +der(22)t(11;22)(q23;q11)
Dysmorphie faciale (microcéphalie, micrognathie,
fente palatine, anomalies des oreilles), malformations
cardiaques, malformations génitales, hypotonie, retard mental
1. Généralités sur les marqueurs
chromosomiques surnuméraires (MCS)
Les marqueurs chromosomiques surnuméraires sont définis
comme des chromosomes additionnels de structure anormale
dont la composition ne peut être déterminée par les techniques
de cytogénétique conventionnelle (ISCN 2005) [1]. Les petits
marqueurs chromosomiques surnuméraires définis par Liehr
et al. sont des anomalies chromosomiques dont la taille est
inférieure ou égale à un chromosome 20 dans la métaphase [2].
Constituant un groupe hétérogène d’anomalies chromosomiques, ils peuvent concerner tous les chromosomes, mais la
majorité des marqueurs chromosomiques dérive des chromosomes acrocentriques et en particulier des chromosomes 15 et
22 [3]. Les marqueurs touchant les gonosomes sont moins
fréquents [4,5]. La structure des marqueurs chromosomiques
surnuméraires est également extrêmement variable : dérivés
(der), inversion duplication (inv dup), anneau (r), isochromosomes (i), chromosomes minutes (min).
Les marqueurs chromosomiques surnuméraires, désignés
« +mar » dans la nomenclature internationale [1], sont des
anomalies dont la fréquence est estimée entre 0,028 et 0,150 %
[6].
Les circonstances de découverte des marqueurs chromosomiques sont variables. Selon les données cliniques, il est
possible de diviser les MCS en trois groupes : avec des
anomalies du phénotype, avec troubles de la fertilité, sans
anomalie apparente du phénotype.
En diagnostic postnatal, ils sont présents chez 0,288 % des
enfants avec retard mental [6]. Un tiers des MCS est corrélé à
des syndromes cliniques connus [7–13] : le syndrome de
Pallister-Killian (l’isochromosome du bras court du chromosome 12 : i(12)(p10)), le syndrome de l’isochromosome des
bras courts du chromosome 18 (i(18)(p10)), le cat-eye
syndrome (l’inversion duplication du bras long du chromosome 22 : inv dup(22)(q11)), le syndrome associé au dérivé
du chromosome 22 (der(22)t(11;22)(q23;q11.2)). Les princi-
paux signes cliniques de ces syndromes sont décrits dans le
Tableau 1.
Certains MCS sont associés à des anomalies phénotypiques
sans être pour autant corrélés à un syndrome clinique bien
défini [14]. La corrélation phénotype–génotype est parfois
difficile [15]. Le site Internet http://www.med.uni-jena.de/fish/
sSMC/00START.htm, créé par Thomas Liehr et regroupant à ce
jour 2548 cas de marqueurs surnuméraires, est une aide
précieuse pour faciliter les corrélations caryotype–phénotype,
en particulier pour les marqueurs chromosomiques les moins
fréquents.
Les marqueurs sont de novo dans 60 à 70 % des cas [16]. Si
le marqueur est hérité, le risque de conséquence clinique est
plus faible.
Les MCS peuvent être homogènes ou en mosaïque. Le
mosaïcisme d’un MCS introduit une variable supplémentaire.
Selon le taux de cellules contenant le MCS et la distribution
tissulaire, les conséquences phénotypiques peuvent être
différentes. La corrélation phénotype–génotype est d’autant
plus difficile [17,18].
Les MCS sont retrouvés chez 0,125 % des sujets hypofertiles
et sont 7,5 fois plus fréquents chez les hommes que chez les
femmes infertiles [6]. L’excès de matériel hétérochromatique
et/ou euchromatique peut probablement perturber la gamétogenèse et augmenter les non-disjonctions méiotiques [19–21].
Certains MCS sont sans conséquence phénotypique [16]. Ils
impliquent essentiellement les régions péricentromériques, les
régions satellites des bras courts des chromosomes acrocentriques et généralement ne contiennent pas d’euchromatine.
Ces marqueurs sont le plus souvent de découverte fortuite.
La fréquence des MCS en diagnostic prénatal est estimée à
0,075 % [6]. Ces marqueurs peuvent être découverts pour les
indications du diagnostic prénatal : signes d’appel échographiques, signes d’appel biologiques, âge maternel avancé. En
effet, certains auteurs ont rapporté une augmentation de
l’incidence des MCS en prénatal liée à l’âge maternel élevé
[22]. Crolla et al. [3] ne retrouvent cette augmentation de
364
N. Douet-Guilbert et al. / Pathologie Biologie 56 (2008) 362–367
l’incidence que pour les MCS du chromosome 15 de novo. Le
diagnostic prénatal pose un véritable enjeu diagnostique. Des
recommandations sont proposées concernant la prise en charge
clinicocytogénétique [2] et nécessitent une stratégie d’identification.
2. Les techniques moléculaires pour identifier des
marqueurs chromosomiques surnuméraires
Grâce au développement des techniques de cytogénétique
moléculaire, il est devenu possible de déterminer l’origine
chromosomique et la composition précise d’un marqueur. Le
développement de la biologie moléculaire a permis à la
cytogénétique de prendre un nouvel essor par les techniques
d’hybridation in situ fluorescente (FISH) [23]. Les techniques permettant l’analyse spécifique d’un chromosome ou
d’une région chromosomique sont dénommées techniques
FISH ciblées (Tableau 2). Parmi ces sondes, nous distinguons
les peintures chromosomiques, les sondes centromériques,
les sondes locus spécifiques [23,24]. L’apparition des
procédés de multihybridation avec plusieurs sondes sur
une même préparation cellulaire a permis d’analyser
l’ensemble des chromosomes en une seule expérimentation
et ainsi, d’améliorer l’identification de chromosomes
additionnels. Ces techniques permettant l’analyse simultanée
de tous les chromosomes sont définies comme globales
(Tableau 2).
La FISH multicouleurs encore appelée FISH 24-couleurs est
une technique de FISH permettant l’hybridation simultanée et
spécifique des 22 paires d’autosomes et de la paire de
gonosomes. Développés en 1996, deux types de FISH
multicouleurs sont décrits : la multiplex-FISH (M-FISH) par
Speicher et al. [25] et le caryotype spectral (SKY) par Schrok
et al. [26]. La multi-FISH utilise 24 sondes marquées par cinq
fluorochromes différents utilisés séparément ou en combinaison de deux ou trois. Chaque paire chromosomique possède une
combinaison de couleurs caractéristiques. Cette technique
permet en une seule hybridation l’identification des chromosomes. La FISH 24-couleurs est un outil indispensable pour
identifier l’euchromatine d’un chromosome marqueur surnuméraire [27–30]. Cependant, elle ne permet pas de
Tableau 2
Différentes techniques moléculaires utilisables pour la caractérisation d’un
MCS
Techniques d’approche
globale
FISH 24-couleurs (MultiplexFISH, SKY),
armFISH
cenM-FISH
Subcen-MFISH
AcroMFISH
mMCB
CGH
CGH-array
Techniques ciblées
peintures chromosomiques spécifiques (WCP)
m-banding (ou MCB ou mBand)
sondes centromériques spécifiques (CEP)
sondes locus spécifiques
déterminer la région chromosomique impliquée. La résolution
de cette technique n’est que de cinq à dix mégabases [16].
De la FISH 24-couleurs, dérive la méthode FISH multicouleurs spécifique des bras chromosomiques (arm-specific
multicolour FISH ou armFISH). Cette technique correspond à
l’hybridation simultanée de 42 peintures spécifiques de chaque
bras des 24 chromosomes humains, en excluant les bras courts
des chromosomes acrocentriques et du chromosome Y [31,32].
L’utilisation de l’armFISH permet donc d’identifier chaque
bras chromosomique, avec une résolution identique à celle de la
FISH 24-couleurs.
La technique de banding multicouleur (m-Band ou MCB ou
m-banding) est une technique permettant d’obtenir une
succession de bandes fluorescentes de couleurs différentes
sur une paire chromosomique donnée [16,33,34]. Chaque
bande est obtenue par une sonde ou la superposition de
plusieurs sondes fluorescentes. Le m-banding permet de
caractériser les réarrangements intrachromosomiques et ainsi,
de déterminer les bandes d’un marqueur chromosomique
surnuméraire, mais impose de connaître préalablement le
chromosome dont il est issu. De cette technique de m-banding,
dérive le banding multicouleur multiple (multitudeMCB), qui
permet en une seule hybridation un marquage en bandes de tous
les chromosomes, correspondant à 24 techniques simultanées
de m-banding [35]. Cette technique autorise donc l’identification et la caractérisation d’un marqueur chromosomique
surnuméraire en une seule étape.
La FISH 24-couleurs spécifiques des centromères (cenMFISH) est également une technique de FISH multicouleurs
développée en 2001 par Nietzel et al. [36] et Henegariu et al.
[37]. L’hybridation simultanée de tous les centromères est une
méthode d’intérêt dans la détermination de l’origine des
marqueurs chromosomiques de petite taille. Cette technique ne
donne aucune information sur la présence ou non d’euchromatine dans le marqueur chromosomique. Elle détermine
uniquement l’origine chromosomique. De plus, elle ne permet
pas la détection des marqueurs chromosomiques analphoïdes.
Starke et al. [17] ont développé la FISH multicouleurs
subcentromérique (subcenMFISH), en utilisant un ensemble de
sondes bacterial artificial chromosomes (BACs) et Yeast
artificial chromosomes (YACs), localisées dans la région
péricentromérique de chaque chromosome. La subcenMFISH
est concurrente des méthodes précédentes pour la caractérisation des MCS [38].
Une autre technique de cytogénétique moléculaire décrite en
2001 par Langer et al. est l’acroMFISH [39]. Elle permet
l’identification des chromosomes acrocentriques avec un
mélange de sondes centromériques et de peintures spécifiques
des chromosomes 13, 14, 15, 21 et 22. Elle permet la détection
simultanée d’hétérochromatine et d’euchromatine des chromosomes des groupes D et G.
L’hybridation génomique comparative (CGH), décrite en
1992 par Kallioniemi et al. [40] est une technique d’analyse
globale du génome reposant sur l’hybridation compétitive de
fragments d’ADN d’un patient et d’un témoin sur des
métaphases normales. Après cohybridation des deux ADN
marqués par des fluorochromes différents, un logiciel
N. Douet-Guilbert et al. / Pathologie Biologie 56 (2008) 362–367
informatique calcule le rapport de fluorescence des deux
fluorochromes. Cette technique utilisant l’ADN extrait de
cellules sans culture permet l’identification de déséquilibres
chromosomiques. Ainsi, par cet outil, il est possible de
déterminer l’origine et la composition d’un marqueur
chromosomique surnuméraire [41–43]. La résolution de la
CGH est identique à celle de la FISH 24-couleurs.
La CGH-array est une technique reposant sur le même
principe que la CGH conventionnelle [44]. Il existe également
une cohybridation entre l’ADN d’un patient et l’ADN d’un
témoin marqué sur des clones (tels que des BACs, des
oligonucléotides) déposés sur une lame. Cette technique
appliquée pour la caractérisation rapide de MCS [45,46] est
à ce jour la technique la plus sensible. La résolution dépend de
la taille et du nombre de clones déposés sur la lame [46] et varie
de quelques kilobases à une mégabase [47]. Des techniques
CGH-arrays haute densité avec un grand nombre de clones
BACs dans les régions péricentromériques se sont développées
pour l’analyse moléculaire des MCS [48].
3. Différentes stratégies moléculaires
Différentes approches moléculaires sont décrits à ce jour
pour identifier un marqueur chromosomique surnuméraire. Il
est important d’identifier l’origine et la structure du matériel
chromosomique excédentaire, et donc de déterminer la
365
présence ou non d’euchromatine. Ces techniques doivent
permettre un diagnostic rapide, en consommant le minimum de
matériel surtout lorsque le marqueur est découvert sur des
cellules fœtales.
Les techniques de cytogénétique conventionnelle peuvent
orienter la stratégie moléculaire d’identification. Par exemple,
un MCS positif en bandes C et en marquage Nor (organisateurs
nucléolaires) dérive d’un chromosome acrocentrique. De plus,
en fonction de la taille du MCS, du marquage par les bandes
RHG, GTG, C, Nor, la présence ou non d’euchromatine peut
être suspectée. Plus le marqueur est de petite taille, plus la
probabilité de contenir de l’euchromatine est faible. Différentes
stratégies moléculaires peuvent être utilisées pour préciser
l’origine chromosomique et moléculaire d’un marqueur
chromosomique.
Parmi les différentes méthodes disponibles, il est nécessaire
de faire un choix (Fig. 1). Étant donné l’hétérogénéité de cette
structure chromosomique et de la multitude de techniques
disponibles, il est nécessaire d’utiliser une méthode d’approche
globale (FISH 24-couleurs, armFISH, cenMFISH, subcenMFISH, acroMFISH, mMCB, CGH, CGH-array) en première
intention quand il n’existe aucun a priori sur l’origine
chromosomique.
Parmi ces techniques, la FISH 24-couleurs, la CGH et la
CGH-array semblent les plus appropriées pour identifier la
présence d’euchromatine d’un MCS. À l’inverse, pour
Fig. 1. Stratégies d’identification d’un marqueur chromosomique surnuméraire (MCS).
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N. Douet-Guilbert et al. / Pathologie Biologie 56 (2008) 362–367
identifier un MCS de très petite taille, les méthodes marquant
tous les centromères (cenMFISH, subcenMFISH) sont les
méthodes les plus adaptées. La subcenMFISH est d’autant plus
intéressante, car elle permet la détection du matériel péricentromérique du MCS.
Lorsqu’un MCS est en faible mosaïque dans un tissu donné,
il semble préférable d’utiliser les méthodes FISH multicouleurs
(MFISH, armFISH, cenMFISH, subcenMFISH) [21]. Cependant, par les méthodes CGH-arrays, certains auteurs rapportent
pouvoir détecter des mosaïques à 10 % [49,50].
L’acroMFISH, méthode combinant la détection simultanée
d’hétérochromatine et d’euchromatine des chromosomes
des groupes D et G, peut être utilisée en première intention,
en considérant que les marqueurs chromosomiques sont
des dérivés des chromosomes acrocentriques dans 80 % des
cas ou en deuxième intention après avoir déterminé par les
techniques conventionnelles de marquage que le marqueur est
satellisé.
Le choix de certaines méthodes en diagnostic est également
influencé par un critère économique (coût de la méthode de
CGH-array) et par la disponibilité commerciale de certaines
sondes (subcenMFISH et acroMFISH actuellement non
commercialisées). Parmi l’ensemble de ces outils, la méthode
CGH-array est celle possédant la meilleure résolution. La
subcenMFISH et la CGH-array semblent devenir les méthodes
de choix dans l’identification d’un MCS.
Les techniques globales analysant l’ensemble du génome en
une seule expérimentation nécessitent la confirmation par
d’autres techniques de cytogénétique moléculaire avec des
sondes FISH telles que les peintures chromosomiques
spécifiques, les sondes centromériques et les sondes séquence
unique [34,38,51]. De plus, cela permet d’élucider des MCS de
structure parfois complexe [52].
Ces techniques FISH dites ciblées sont donc utilisées en
deuxième intention pour confirmer l’origine chromosomique
et/ou pour préciser la structure de l’anomalie. Les peintures
chromosomiques ou les sondes centromériques confirment
l’origine du MCS. Contrairement aux sondes centromériques,
les peintures chromosomiques confirment la présence
d’euchromatine dans le marqueur, mais elles sont non
informatives pour les MCS contenant uniquement de l’hétérochromatine ou très peu d’euchromatine (inférieurs à cinq
mégabases) [30]. Le m-banding est utilisé en deuxième
intention après avoir déterminé préalablement l’origine
chromosomique par la FISH 24-couleurs ou la cenMFISH.
Les sondes locus spécifiques sont également des sondes
utilisées en deuxième ligne permettant de préciser les régions
chromosomiques impliquées et par suite, les gènes impliqués.
Par exemple, pour les MCS du chromosome 15, la présence de
la région du Prader-Willi/Angelman (identifiée avec la sonde
locus spécifique) semble être corrélée à la sévérité du
phénotype [53,54].
Ces sondes FISH ciblées peuvent également être utilisées en
première ligne s’il existe une suspicion sur l’origine
chromosomique par les données cliniques ou cytogénétiques.
Le caryotype des parents peut être une aide considérable à
l’identification d’un MCS.
L’étude cytogénétique d’un MCS doit être complétée par la
recherche de disomie uniparentale si l’origine chromosomique
concerne les chromosomes 6, 7, 11, 14, 15 et 20 [55,56]. La
fréquence des marqueurs rapportée dans la littérature, comme
les renseignements cliniques peuvent constituer un argument
supplémentaire pour orienter l’étude en cytogénétique moléculaire. Malgré l’existence d’outils moléculaires de plus en plus
performants, il est parfois difficile de définir les conséquences
phénotypiques d’un MCS. L’ensemble des données cliniques,
cytogénétiques et moléculaires doit permettre l’identification la
plus précise d’un marqueur chromosomique surnuméraire afin
d’établir le meilleur conseil génétique.
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