Compte-Rendu de l`atelier « Chimiothèques

Compte-rendudelatablerondeCHIMIOTHEQUEdu28/09/2016
Animateurs:PhillipeJauffret,CarolineBarette,Yung-SingWong,ClaireBeauvineau
Cettetableronderéunissait25participants.Unpremiertourdetableapermisdedéterminerqu'une
majoritéd'entreeux(13)étaientchimistes,6chémoinformaticienset6biologistes.
Lesdébatsquiontsuiviontpermisderépondreauxquestionssoulevéesparlesparticipantsetont
principalementportésurlefonctionnementdelaChimiothèqueNationale.
Criblagevirtuel
L’accèsauxstructuresdelaCNsefaitdirectementparlesitewebdelaCNaprèsuneinscriptionsur
cedernier(iln’yapasdeMTAengagéàcemoment-là).Aucunecorrespondancepuits-structuren’est
dévoiléedanscettepremièrephase.UnedescriptiondeladiversitémoléculairedelaCN(Lead-like,
drug-like,PPI-like,fragment-like,NR-like(nuclearreceptor),NP-like(naturalproducts),GPCR-likeand
Kinase-like…) a été réalisée et l’ensemble des résultats est rassemblé sur le site de la CN
(http://chimiotheque-nationale.cn.cnrs.fr/IMG/pdf/descripteurs2015.pdf).
Question:Al’issuedecriblagevirtueldelaChimiothèqueNationaleCN,pourquoicertainschimistes
n’acceptentpasdefournirlespoudresdes«hit»identifiés?
La 1ère raison est que le stock de poudre est épuisé, ou que le chimiothécaire concerné a vérifié la
puretéduproduitdemandéetconstatésadégradation.La2nderaisonestquelecomposéidentifié
estdéjàimpliquédansunautreprojettrèssimilaire,cequipourraitconduireàunconflitd’intérêt.
CNEv1
Une discussion autour des criblages de la Chimiothèque Nationale Essentielle (CNE) est ensuite
amorcée. La CNE est une sous-chimiothèque de la CN de taille restreinte (640 composés dans la
première version) mais représentative de la CN globale (sélection selon le critère principal de
diversitémaximale).Unequinzainedeprojetsaétésélectionnéelorsdel’appelàcriblagedelaCNE
(ProgrammeInterdisciplinairedeRecherche"InnovationThérapeutique"en2010).Acejour,environ
40 criblages de la CNE ont été réalisés. Seulement 2 n’ont pas abouti à l’identification de touches.
Cette expérience est positive et va se prolonger par la création d’une version 2 de la CNE en y
ajoutant640nouveauxcomposésd’icilafindel’année2016.
L’évaluationparDidierRognanetPatrickGizzydelapuretédescomposéscontenusdanslaCNEv1a
permis de mettre en évidence que 14 composés (soit 2%) se sont dégradés ou n’avaient pas la
structurechimiqueattendue.IlsserontremplacésdanslaCNEv2.
Il a été rappelé par PJ que le critère pour choisir les molécules constituant la CNE1 était basé
uniquement sur la diversité et non la pertinence de la molécule en tant que futur candidat
médicament.
Différentstypesdechimiothèqueexistants
Chimiothèque Prestwick: 1280 small molecules, 100% approved drugs (FDA, EMA and other
agencies) - permet un repositionnement rapide de la molécule médicament (5 ans environ)
(http://www.prestwickchemical.com/prestwick-chemical-library.html)
Chimiothèquerassemblantdesmoléculesarrêtéesenphase2ouphase3:
ü NIH Clinical Collection (719 molécules ayant été en essai clinique –
(http://nihsmr.evotec.com/evotec/sets/ncc)
ü JohnHopkinsUniversityClinicalCompoundLibrary(JHCCL)(1600moléculesFDAapproved)
ü sociétépharmaceutique
Chimiothèque nationale: 64.884 composés répertoriés – 47.501 composés en plaque – 14.517
extraitsnaturels.Unique,grandediversitéetcomplexitéchimique.EncomplémentduprofildelaCN
fournitsurlesiteCN,ilyaenviron22.000composéscomportantaumoinsuncentreasymétrique.
Chimiothèques commerciales: Selon J.Y. Ortholand (EDELRIS), la critique longtemps adressée aux
chimiothèques commerciales de ne proposer que des molécules simples issues de la chimie
combinatoiren'estplustoujourspertinente:Certainessociétésdéveloppentdenouvellesstratégies
desynthèsepluscomplexesetaboutissantàdesmoléculestridimensionnelles.
Brevet/Publication
A l’issue d’un criblage, il n’est pas possible de déposer un brevet molécule pour le «hit» (car
structurevisibledetous)maisuniquementunbrevetapplicationsiondésirebreveterrapidement.Il
estpréférablededéposerunbrevetmoléculesurle«lead»décrivantunesériedemolécules.
Contrainte du timing dans le milieu académique pour publier. Il faut savoir se positionner entre le
mondedelavalorisationetdelarechercheacadémique,importantdefairecomprendreauxtutelles
cemessage.
DéfipourlaCN
LebutinitialdelaCNestdesauvegarderetvaloriserlepatrimoinechimiquenational.C’estpourquoi
touslestypesdecomposéssontacceptés.
Des actions (pour l'instant limitées) ont été menées pour combler les «trous» dans l’espace
chimiquedelaCN.
PourprolongercetteactionetenrichirencoreladiversitémoléculairedelaCN,ilseraitintéressant
d’encouragerleschimistesorganiciensdecontinueràcontribueràl’enrichissementdelaCNenleur
demandantdereleverundéfiquiseraitd’agrandir/compléterl’espacechimiquedelaCN.