Use of Growth Hormones in Liver Diseases

Journée d’Hépatologie de l’Hôpital Beaujon
7 janvier 2012
Prise en charge des cytopénies
au cours des maladies du foie
Dominique-Charles Valla
Service d’Hépatologie, Université Paris-Diderot et INSERM U773
Hôpital Beaujon, Clichy-la-Garenne
Conflit d’intérêt: GSK (consultant)
Utilisation des
facteurs de croissance hématopoïétiques
dans les maladies du foie
Facteur de croissance
Maladie du foie
A. érythropoïétiques
Cirrhose
Anti-viraux
A. thrombopoïétiques
Cirrhose
Anti-viraux
A. granulopoïétiques
Cirrhose
Anti-viraux
Complications des agents érythropoïétiques
• Tous les malades:
Infarctus du myocarde
Hypertension artérielle
Thrombose veineuse et embolie pulmonaire
Erythroblastopénie aiguë
• Malades atteints de cancer:
Diminution de la survie
Possible accélération de la progression tumorale
Lippi, Semin Thromb Hemost 2010. Bohlius, Lancet 2009.
Henke, Lancet 2003
Utilisation des
facteurs de croissance hématopoïétiques
dans les maladies du foie
Facteur de croissance
Maladie du foie
A. érythropoïétiques
Cirrhose
Anti-viraux
A. thrombopoïétiques
Cirrhose
Anti-viraux
A. granulopoïétiques
Cirrhose
Anti-viraux
Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine
• Diminution de l’érythropoïèse par l’interféron
• Hyperhémolyse associée à la ribavirine
– Liée à l’intensité de l’exposition au médicament
– Protection par un deficit génétique en ITPase
Di Bisceglie Hepatology 1990. Schmid Gut 2005. Suzuki Hepatology 2011.
Loustaud-Ratti Hepatology 2008. Reau AJG 2008
Hémoglobine (g/dL)
Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine
IFNα
15.0
RVR
12.5
IFNα + RVR
10.0
0 4
8
12 16 20 24 EOT 4p 8p
Durée de traitement (semaines)
Adapté de Schmid, Gut 2005; et Di Bisceglie, Hepatology 1990
Erythropoïétine et bithérapie IFN-Riba
●
▲
￭
♦
IFN
IFN-Riba
PegIFN 2a-Riba
PegIFN 2b-Riba
Schmid Gut 2005
Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine
• Fréquente mais rarement sévère
• Affecte la qualité de vie
Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine
%
PegIFN α-2a 180 µg/w + Ribavirine 1200 mg/d.
25.0
Hb 8.5-10.0 g/dL
12.5
Hb < 8.5 g/dL
A.érythropiétiques
13
9
0
3
Etude PROGRESS N= 191. Reddy Gastroenterology 2010
Epoetin alfa et bithérapie par IFN-Riba.
∆ moyen score LSA
30
Chute Hb Hb ↑ 0-2g/dL Hb ↑ >2g/dL
22.3
22.3
18.1
17.1
17.1
9.9
0
-5
- 0.5
6.1
Activité
1.5
Energie
Pockros, Hepatology 2004
1.5 6.1
QdV globale
Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine
• Fréquente mais rarement sévère
• Affecte la qualité de vie
• Indicateur favorable de RVS !
Anémie, RVS et IFN-Ribavirine
RVS
Sans
Avec
anémie anémie
Anémie : ↓Hb > 3g/L
Sulkowski. Etude IDEAL Gastroenterology 2010
Anémie, RVS et IFN-Ribavirine
RVS
Sans
Avec Anémie
anémie anémie +Epo
Anémie : ↓Hb > 3g/L
Sulkowski. Etude IDEAL Gastroenterology 2010
Anémie, RVS, et Epo sous IFN-Ribavirine
Sans Epo Avec Epo
Shiffman, Hepatology 2007. Epoetine alpha 40,000 U/sem. 150 patients.
Peg IFN α-2b. Ribavirine 13.3 mg/kg/j
Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine
Indicateur favorable de RVS
– Malgré la nécessité de réduire la dose de
ribavirine!
– Seuil d’exposition à la ribavirine pour RVS :
60% de la dose théorique
– Réduction de la dose de ribavirine < 60% rare
– Indicateur de l’exposition à des doses
efficaces de ribavirine?
Anémie et Trithérapie IFN-RBV-Antiprotéase
Advance et Sprint 2
SVR
Hb < 10g/dL
Hb > 10g/dL
Télaprévir
74.0%
73.0%
Bocéprévir
72.5%
58.4%
Sulkowski, ILC EASL 2011, #476 et #477
Anémie au cours du traitement anti-VHC
Proposition de prise en charge
• Dès que Hb ↓ > 2g/dL en moins de 4 semaines
• Réduire RBV de 200 mg/j chaque semaine
Viser Hb > 10g/dL
Maintenir > 8 mg/kg/j (> 600mg/j)
• Si Hb < 10 g/dL mal tolérée
A. érythropoïétique visant Hb 10-12 g/dL,
– epoétin 30,000-40,000 U/sem.
– darbépoétin 0.45 µg/kg toutes les 4 sem.
Utilisation des
facteurs de croissance hématopoïétiques
dans les maladies du foie
Facteur de croissance
Maladie du foie
A. érythropoïétiques
Cirrhose
Anti-viraux
A. thrombopoïétiques
Cirrhose
Anti-viraux
A. granulopoïétiques
Cirrhose
Anti-viraux
Thrombopénie et cirrhose
Plaquettes
< 40,000
< 100,000
< 150,000
Cirrhose
1%
38%
65%
MCF Non-C
OR
1%
3%
7%
0.9
11.5
8.4
Bashour, Am J Gastroenterol 2000
Alcoolisation et sepsis récents exclus
Thrombopénie et cirrhose
• Risque d’hémorragie digestive non affecté
• Indicateur de sévérité de maladie du foie
• Facteur de risque pour les procédure invasive ?
– Non corrigée par le TIPS
– Rapport bénéfice/risque douteux pour la
splénectomie et l’embolisation splénique partielle
– Thrombose portale et agents thromboïétiques
Lisman, J Hepatol 2002. Caldwell, Hepatology 2006.
Senzolo, World J Gastroenterol 2006
AST et thrombopénie des maladies du foie
• Eltrombopag (75 mg/j,14 j) avant manoeuvre
invasive si plaquettes < 75,000 109/L.
• TVP:
4% dans le groupe Eltrombopag
1% dans le groupe placebo.
• 5 des 6 patients Eltrombopag avec TVP avaient
des plaquettes > 200,000 109/L.
• Etude interrompue
http://www.fda.gov/downloads/Safety/MedWatch/SafetyInformation/
Utilisation des
facteurs de croissance hématopoïétiques
dans les maladies du foie
Facteur de croissance
Maladie du foie
A. érythropoïétiques
Cirrhose
Anti-viraux
A. thrombopoïétiques
Cirrhose
Anti-viraux
A. granulopoïétiques
Cirrhose
Anti-viraux
Thrombopénie et traitement antiviral
• Proportion de patients exclus du traitement
antiviral en raison d’une thrombopénie initiale ?
• Moyens thérapeutiques proposés
– Embolisation splénique partielle
– Eltrombopag
Sangro, Hepatology 1993.Noguchi, Hepatology 1995.
McHutchison, NEJM 2007
Agents thrombopoïétiques
et traitement anti-VHC
Etudes controlées de Eltrombopag
Patients thrombopéniques, F3-F4,
• Plaquettes > 100,000 109/L
95 vs 0%
• Maintien de la bithérapie >12 sem. 65 vs 6%
• RVS
23 vs 14%
McHutchison NEJM 2007. Afdhal, AASLD 2011. LB3
Utilisation des
facteurs de croissance hématopoïétiques
dans les maladies du foie
Facteur de croissance
Maladie du foie
A. Erythropoïétiques
Cirrhose
Anti-viraux
A. Thrombopoïétiques
Cirrhose
Anti-viraux
A. Granulopoïétiques
Cirrhose
Anti-viraux
Agents granulopoïétiques au cours de
la cirrhose ou du traitement antiviral
• Le risque d’infection n’est pas augmenté
• Données limitées sur G-CSF et GM-CSF
• Prophylaxie par norfloxacine en cas de
cirrhose traitée par IFN-RBV
Carrey, Hepatology 2002. Soza, Hepatology 2002. Schmid Gut 2005. Younossi, JVH 2008. Carrion
J Hepatol 2009. Roomer Hepatology 2010. Levy, Med Chir Dig 1981.
Sanyal, Hepatology 1996. Sangro, Hepatology 1993. Kubota Clin Lab Haematol 1995
Cytopénies des maladies du foie
• Fréquentes mais de peu de conséquences
(à l’exception de l’anémie sur la qualité de vie).
• Anomalies marquées dues à des facteurs surajoutés.
• Diminution parcimonieuse des médicaments.
• Peu de place pour l’embolisation splénique et le TIPS.
• Place certaine pour les agents érythropoiétiques.
• Role des agents thrombopoïétiques et
granulopoïétiques beaucoup moins claire pour
l’instant.