SARCOME INDIFFERENCIE - CHOP – Centre d`Hématologie et

SARCOME INDIFFERENCIE
Centre d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Hôpital d’Enfants de Rabat – CHU Ibn Sina
MEMOIRE DE FIN DE STAGE
Du 04/11/2014 au 03/05/2014
Dr. Jamila Semlani
Encadrée par : Professeur Leila Hsseisen
PLAN
1- INTRODUCTION
2- OBSERVATION
3-DISCUSSION
4- CONCLUSION
Sarcome indifférencié des tissus mous
Service d’hématologie et d’oncologie pédiatrique. Hôpital d’Enfants de Rabat. CHU Avicenne.
Rabat.
Introduction :
Les sarcomes sont des tumeurs malignes rares d’origine mésenchymateuse développées à
partir des tissus conjonctifs et de soutien [1]. Ils se caractérisent par une grande diversité
pathologique avec plus de 70 sous types histologiques et d’un nombre croissant de sous types
moléculaires.
Le terme des sarcomes indifférenciés désignent les tumeurs mésenchymateuses malignes qui
ne répondent pas aux critères histopathologiques connues des sarcomes.
Ces sarcomes quand ils surviennent chez le jeune nourrisson, ils posent un double problème
diagnostique et thérapeutique. Dans la littérature on trouve très peu de cas de ce type de
sarcome.
Nous rapportons le cas d’un sarcome indifférencié du membre inférieur droit chez un
nourrisson de 70 jours.
Observation :
Il s’agit d’un nourrisson de sexe masculin âgé de 2 mois et demi à l’admission. Il a présenté
depuis sa naissance une tuméfaction de la cheville droite et du tiers inferieur de la jambe
droite indolore non inflammatoire solide et vasculaire. L’examen clinique trouvait
un
nourrisson tonique, réactif et eupnéique, l’examen ostéo- articulaire a objectivé une masse
solide occupant le tiers inferieur de la jambe droite prenant la cheville, vasculaire non
inflammatoire mesurant 22cm de grand axe. Les examens cardiovasculaire, pleuropulmonaire,
abdominal, urogénital et ganglionnaire étaient normaux et il ne présentait aucune
malformation décelable. La radiographie du membre inferieur droit face et profil (figure 1 et
2) montrait un épaississement des parties molles du tiers inferieur de la jambe droite.
L’échographie-doppler
des parties molles montrait une masse hétérogène vascularisée
mesurant 34mm x 31,6mm comparable avec un angiome. La tomodensitométrie de la masse a
objectivé un processus lésionnel tissulaire hétérogène centré sur les parties molles de la
cheville droite, renfermant des calcifications et rehaussé de façon progressive après injection
de produit de contraste, Il mesure 50x50mm et étendu sur 90mm de hauteur, Il s’étend sur la
face antéro externe et postéro interne du tiers supérieur de la jambe et fusant à l’ensemble des
parties molles au niveau du reste de la jambe droite. Ce processus infiltre l’articulation tibioastragalienne
tibio-astragalienne
et
s’étend
aux
parties
molles
talo-calcanéenne,
ostéocondensation et scaloping du 1/3 inférieur du péroné avec réaction périostée spéculée,
cet aspect est en faveur d’un processus lésionnel a double composante artérielle et veineuse
évoquant plus un hémangiome extensif plus qu'une tumeur néonatal maligne. L’IRM (figure
3) a mis en évidence un volumineux processus lésionnel des parties molles postérieures et
latérales externe de la jambe droite d’aspect polylobé en hypo signal T2 relativement
homogène responsable d’une légère déformation des structures osseuse, respect de la graisse
sous cutanée et une dilatation modérée des veines superficielles.
Figure (1) et (2) : Radiographie 1/3 de la jambe droite+cheville: épaississement des parties molles.
Figure (3) : IRM de la jambe droite
Une biopsie de la masse a été réalisée et l’étude anatomopathologique montrait un aspect
morphologique d’une prolifération tumorale à cellules rondes dont la nature bénigne ou
maligne est difficile à préciser tandis que l’immuno –marquage a objectivé la positivité
focale des anticorps anti –PS100 et des antirops anti CD34 et un marquage des antirops anti
Ki67 éstimé à 100% des cellules tumorales, les anticorps anti Pan-cytokératine, les anticorps
anti-EMA, et les anticorps anti MDM2 et les anticorps anti chromogranine étaient négatifs .
Le scanner thoracique n’a pas montré d’anomalie.
Vue la progression rapide de la masse ; La décision thérapeutique
était
le traitement
chirurgical radical : amputation jusqu'à la cuisse droite.
L’étude anatomopathologique de la pièce d’amputation a montré des fragments d’une
prolifération tumorale surmentée en surface par un revétement cutané. Cette tumeur
focalement nécrosée correspond à une prolifération de petites cellules rondes ou fusiformes
courtes disposées de manière fasciculée ou en petits amas ou bordant des petites cavités. Ces
cellules présentent un noyau dans l’ensemble à considérer comme atypique car augmenté de
volume, chromatique. L’immunohistochimie a objectivé : des marqueurs pancytokératine
(AE1/AE3, EMA, protéine S100, CD34, actine musculaire lisse, myogénine et
ETV4 :
négatifs, cependant les CD99, desmine et le cycline B3 étaient localement positifs. Cet
aspect est en faveur d’un sarcome à petites cellules rondes et fusiformes, courtes,
monomorphes de haut grade de malignité. Cependant l’immunomarquage ne montre pas de
ligne de différenciation particulière (pas d’argument pour un rhabdomyosarcome, un
synoviosarcome ou un sarcome d’Ewing) et les analyses moléculaires effectuées (pour un
fibrosarcome infantile ou un sarcome d’Ewing-like) étaient négatives.
La conduite thérapeutique était de démarrer une chimiothérapie de type VAC (2/3 de la
dose) : vincristine à la dose de 1,5mg/Kg le premier jour, actinomycine D à la dose de 15γ/Kg
de J1 au J5 et cyclophosphamides à la dose de 200mg/m²/de J1 au J5. La cure à été démarrée
50 jours après l’admission du malade.
Le patient est admis 7 jours plus tard en urgence dans un tableau d’aplasie fébrile avec
diplopie, des tuméfactions jugales bilatérales et une tuméfaction de la paroi abdominale
(figure 4). L’échographie a objectivé la présence d’un processus lésionnel d’échostructure
tissulaire hétérogène hypervascularisée mesurant 29,5×16,5mm au niveau de la joue droite et
gauche ainsi qu’au niveau de la paroi abdominale antérieure, aspect en faveur de localisations
secondaires.
La TDM a objectivé à l’étage cervical (figure 5) : hypertrophie homogène des glandes sous
maxillaires et des parotides prédominant à droite, épaississement des parties molles
temporales bilatérales estimées à 10mm, multiples nodules des parties molles occipitales
frontales antérieures inter musculaires vertébral postérieur gauche. A l’étage abdominopelvien : foie de taille normale siège de multiples formations nodulaires mesurant entre 620mm, voie biliaire à paroi fine alithiasique, lésion nodulaire intra-pancréatique et intra-rénale
gauche, nodules péritonéaux mesurant30/15mm, processus lésionnel nécrosé au niveau du
psoas lombaire droit mesurant 30/15mm, lésion similaire aux muscles pré vertébraux droit et
du fessier, inter fessier et parties molles du membre inferieur droit, multiples lésions sous
cutanées abdomino-pelviennes et au niveau des membres inférieurs. Ces images sont en
faveur des localisations secondaires hépatiques, rénales gauches, pulmonaires et sous
cutanées. La TDM cérébrale (figure 6) a objectivé aussi des métastases diffuses.
Figure4 : tuméfactions pariétales et jugales
Figure 5 : TDM abdominale : métastases rénales et hépatique
Figure 6 : métastases cérébrales
Discussion :
Les sarcomes des tissus mous – groupe hétérogène des tumeurs malignes mésenchymateusessont des affections rares dont l’incidence moyenne ne dépasse pas 5.9/100000 personnes /an.
Cette incidence décroit avec l’âge où elle ne dépasse pas 1.6/100000 chez les enfants de
moins d’un an [3]. Une étude américaine publiée en 2010 a classé les sarcomes des tissus
mous au 5ème rang des tumeurs malignes chez l’enfant avec une prévalence de 7.3% [2].
Le diagnostic et la classification de ces tumeurs sont difficiles avec des taux de discordances
non négligeables entre les relecteurs. L’analyse morphologique reste à la base du
raisonnement diagnostique. Elle doit se faire avec la connaissance du contexte clinique. Les
principaux points à analyser sont l’architecture, l’aspect de la vascularisation, la morphologie
de cellules et la présence d’éventuelles flexions morphologiques focales coexistant avec
l’aspect à cellules rondes [3].
Les sarcomes indifférenciés sont des tumeurs mésenchymateuses primitives qui ne répondent
pas aux entités histopathologiques standards [4]. Ces tumeurs étaient initialement désignées
par le terme des sarcomes à petites cellules rondes de type indéterminé (small round-cell
sarcoma, type indeterminate) ; cette nomenclature mettait l’accent à la fois sur leur nature
mésenchymateuse primitive et l’incapacité d’identifier une lignée spécifique [5] ; en raison de
la connaissance de leur variabilité morphologique, ils sont maintenant regroupés sous le terme
générique de sarcome indifférencié.
Avec l'avènement des nouvelles techniques de diagnostic biologique et histologique, la
proportion de sarcomes indifférenciés a progressivement diminué d'environ 50% des
sarcomes pédiatriques au milieu du 20éme siècle, à 5% à 10% dans les études récentes [6].
À l'heure actuelle, ce groupe comprend les sarcomes primitifs caractérisés
morphologiquement par des cellules rondes ou ovales de taille moyenne ronde ou ovales. Ces
néoplasmes sont distincts de rhabdomyosarcome, de sarcome d'Ewing, de sarcome synovial,
et des histiocytomes fibreux malins [7]. Quoiqu’ils représentent un groupe néoplasique ayant
des critères cliniques, histologique et biologiques communs, leur pouvoir de différenciation
vers des lignées matures spécifiques reste débattu.
Une étude européenne récente [8] a montré l’impact significatif de l’analyse moléculaire sur
le diagnostic final des sarcomes. Les auteurs ont montré que, dans une proportion variable des
cas (selon le type de sarcome), les tests moléculaires ont contribué de manière significative
soit pour confirmer un diagnostic probable ou fournir un diagnostic lorsque l’analyse
conventionnelle n'a pas été concluante. Sur une série de 25 sarcomes des tissus mous, Jour et
al [9] notent que seulement dans 3cas aucune mutation n’a été définitivement identifiée dans
aucun des 194 gènes testés.
Selon une étude turque publiée en 2013 [10], les sarcomes indifférenciés n’ont présenté que
6% des tumeurs pédiatriques rares, l’issue était fatale au bout de 11 mois par la progression
de la maladie dans tous les cas des sarcomes indifférenciés.
Durant la dernière décennie, plusieurs séries de sarcomes indifférenciés ont été publié, avec
une grande hétérogénéité de la conception de l'étude et des résultats (voir le tableau 1) :
Tableau 1: sarcome indifférencié : revue de littérature
References
Pawel et
al[11].
Nom
bre
de
cas
34
Somers
et al[12],
Selvarajah
et al[13]
13
Orbach
et al[14].
26
Pappo et
al[15].
8
Sebire et
al[16].
5
Alaggio et
al[17].
7
age
site
histologie
traitement
pronos
tic
immunophénot
ypage
0-20(9-10)
Extrémités :53%,tro
nc :23%,
autres :24%
23diffuse,6HPL,
5focal
storiform
pattern
IRSIII
IRS pilot IV
Act, Desm,
myoglobin,
CD45 S100+ (3
cas)
Ker+ (2 cas)
EMA+ (3 cas°
0-16
(10-11)
Extremities:
46%Tronc: 38%
tete/Nuque:16%
7cellule en
broche
4cellules
ovalaires
2 mixtes
25%sur
vie
avec
métast
ase
73%sur
vie sans
métast
ase
8CR
membres :38%
Autres : 62%
Broches :7
Autres :19
Infants
˂5ans
à 20
infants
1semaineà
17ans(7.5)
Np
Np
4CT
1 CT, RX
4 CT,
Chirurgie
2 CT, RX
Chirurgie
1 RX,
chirurgie
1 AWD
3 DOD
1 LFU
SIOP
MMT 89
5 pts
avec
mts au
diagnos
tic.
SG:56%
,
SEE:45
%
Irinotecan
fenêtre
D9802,
révisé
98 012
2 PM, 1
PR,
3 NR, 1
autr
Extrémités :80%
Tronc :20%
Cellules
sphériques et
ovales
3CT,
chirurgie
1CT
1Chirurgie
4CR
1DOD
Extremities:
4 cases (avec
extension pelvienne
de la masse dans un
seul cas ), paroi
thoracique : 2cas,
abdomen 1 cas.
Cellules en
broche, cellules
HPL
4chirurgie
puis CT
1CT puis
chirurgie
2 cas
métastatiq
ues au
diagnostic
:1CT puis
DOD
2chirurgie
puis CT et
RX
2 cas :
récidive
s
1cas :
LFU
2 cas :
DOD
3 cas :
EFS
Vim + (10 cas)
WT1+ (6 cas)
S 100+ (2 cas)
CD34+ (2 cas)
CD99, CD57,
EMA, SMA, ALK
1+ (1 cas
chacun)
INI + (13 cas)
np
Cytogénétique et
commentaires
Dans tous cas, laPCR pour
les translocations les plus
fréquents trouvés dans les
sarcomes était positive
Np
Desm,
SMA,
MyoD:+3cas
PGP, NSE,
S100: + (2
cases)
Ker+ (3 cas)
CD99: + (2 cas)
CD117(3cas)
CD105(5cas)
CD99 :7cas
Nestin : 5cas
Survivin : 6cas
49,XY,
der(4)t(4;?8)
(q35;q22),+7,+8,+16t(1;9)(
p32;q34), t(8;21)
46,XY,t(1;7)(q25;p22)1 :
1 cas: caryotype :normal
3 cas : Non précisé.
Abbreviations: AWD,survie avec maladie; DOD, mort par la maladie; LFU, perdu de vue; CR, rémission
complète; PD, progression de la maladie; PR, réponse partielle à la
CT; RX, radiothérapie; SIOP, Societé Internationale d'Oncologie Pediatrique; pts, patients; mts, metastases; OS,
overall survival : survie globale; EFS, survie sans évenement; RMS, rhabdomyosarcoma; PGP, protein gene
product 9.5; NSE, neuron-specific enolase; NR, pas de réponse à la CT; np, non précisé. HPL :
hemangiopericytoma-like
.
Dans notre cas, le diagnostic anatomopathologique a été fondé sur une analyse
morphologique, immunologique et moléculaire ; ainsi le diagnostic de lipoblastome a été
porté sur une biopsie de petite taille ayant montré un aspect lipoblastomateux prédominant
avec un aspect immunohistochimique appuyant. Ce diagnostic vu la positivité des marqueurs
et le siège de la lésion était classique.
L’étude sur pièce opératoire a permis de redresser le diagnostic vers un processus tumoral
sarcomateux indifférencié ne permettant pas de le classer dans un sous type particulier ; en
effet les anticorps anti myogène et desmine ont permis d’éliminer un rhabdomyosarcome. La
positivité faible du CD99 ne permettait de retenir le diagnostic d’un sarcome d’Ewing. Un
avis d’un expert a été demandé pour d’éventuelles études de biologie moléculaire. En effet ces
études ont permis d’éliminer un fibrosarcome infantile qui représente le premier sarcome des
membres chez le nourrisson [1] ainsi qu’un sarcome d’Ewing.
Devant ce tableau anatomopathogique le diagnostic de sarcome sans autre spécificité a été
retenu.
La différence dans les sites tumoraux, l’expression cliniques, et les résultats thérapeutiques
suggèrent que ces tumeurs peuvent être classées en sous groupes distincts qui nécessiteront
une analyse plus approfondie. Ainsi Pawel et al [11] et Somers et al [12] ont remarqué un
sous-groupe de sarcome indifférencié "de fibrosarcome-like" qui a une ressemblance
morphophogique au fibrosarcome congénital et un pronostic relativement favorable. Sebire et
al [16]. quant à eux, soulignent l'évolution clinique favorable du sarcome indifférencié
congénital mais ils ne disposent pas d'informations sur la présence ou l'absence d'une t (12;
15) avec la transcription ETV6-NTRK3[18].
Perham [19] indique l'âge comme étant le facteur pronostique le plus puissant, En revanche,
Alaggio et al [17] rapportent que la morphologie, le site anatomique, et peut-être d'autres
caractéristiques non encore définies sont plus susceptibles d'influencer le pronostic.
Kaliki et al [20] ont rapporté un cas de métastase ciliochoroϊdale chez une fillette de 10 ans
qui s’est présentée pour des douleurs oculaires et une baisse de l’acuité visuelle en rapport
avec une métastase intra-orbitaire d’un sarcome indifférencié de haut grade du bras gauche.
La chimiothérapie à base de doxorubicine,vincristine, ifosfamide, et vinblastine n’a permis à
la fille de survivre que six mois plus tard, chez cette patiente les marqueurs S-100 , desmine,
CD34, CAM5.2, Leu-7, chromogranine, NSE étaient négatifs
Plusieurs études récentes [21, 22,23]. rapportent l’intérêt pronostique des marqueurs comme
la survivine, la nestine, la CD105 et la CD117.
Jusqu'à ce jour, les connaissances sur les caractéristiques cytogénétiques de sarcomes
indifférenciés restent limitées [24]. Dans la série d’Alaggio et al [17], les anomalies
chromosomiques complexes étaient présentes dans 3 des 4 cas analysés. Ces anomalies, bien
qu’elles manquent de spécificité, sont similaires à celles rapporté dans d'autres sarcomes, y
compris des délitions à 7p22 et 1p32.
Dans notre cas on n’a pas pu réaliser l’analyse cytogénétique.
Sur le plan thérapeutique, La chirurgie tient un rôle essentiel dans le traitement de ces lésions,
mais elle doit être effectuée de façon carcinologique quand le diagnostic l’impose, et
intervient souvent après un traitement par chimiothérapie qui permet de mieux limiter la
lésion et de diminuer son caractère inflammatoire facilitant ainsi le geste chirurgical.
L’exérèse systématique de toute lésion peut être liée à une augmentation nette des récidives
locales passant de 10-20 % à 70-90 % [25] et à un risque accru de métastases.
Dans la série d’Orbach [14] englobant 102 cas de sarcomes des nourrissons âgés de moins
d’un an, la stratégie thérapeutique a consisté en une chimiothérapie par ifosfamide, vincristine
et dactinomycine en première ligne et la cisplatine et la doxorubicine ou la vincristine, la
carboplatine, et etoposide/teniposide, avec une chirurgie locale conservatrice aussi souvent
que possible, la survie à 5ans était de 55%.
Demir et al [26] ont rapporté le cas d’un nourrisson de 9 jours de vie présentant une
volumineuse masse du pied droit avec de multiples adénopathies inguinales, l’étude
anatomopathologique de la biopsie de la masse et est revenue en faveur d’un fibrosarcome
congénital infantile, le patient a reçu une chimiothérapie à base de VAC ( Vincristine :
0.06mg/m² /jour au premier jour de la cure, actinomycine D à la dose de 10mcg/Kg/jour,
pendant 5jours et Cyclophosphamide à la dose de 5mg/Kg/jour pendant 5 jours) avec un
intervalle de 4 semaines entre les cures, après le deuxième cycle de chimiothérapie le patient a
développé un pseudo-syndrome de maladie veino- occlusive ce qui a mené à la réduction à
50% de la dose de l’actinomycine D, après le 3éme cycle on a noté la récurrence de la maladie
veino-occlusive et la conduite était cette fois ci l’administration de la l’actinomycine D et de
la cyclophosphamides pendant 3jours au lieu de 5 jours. A la fin du neuvième cycle de
chimiothérapie on a objectivé la disparition des masses inguinales avec une régression de la
masse de 95%, la biopsie de contrôle n’a révélé aucune cellule tumorale viable. Le patient est
ainsi déclaré guéri après un suivi de 32 mois.
Bjitro et al [27] Rapportent dans une publication marocaine récente, le cas d’un nourrisson de
16 mois ayant une tuméfaction ferme et douloureuse du gros orteil droit dont la biopsie a
confirmé le diagnostic de fibrosarcome congénital. Le bilan d’extension n’a pas objectivé de
métastase. Le patient a reçu quatre cures d’IVA, mais l’évolution fut marquée par
l’augmentation monstrueuse de la masse tumorale avec ulcération et nécrose cutanée ce qui a
conduit à l’amputation de l’avant pied. Les limites de résection étaient saines. Le patient n’a
pas reçu de chimiothérapie post opératoire ni de radiothérapie. Après un recul d’un an, aucune
récidive locale n’a été observée.
Chez notre patient, Vu la progression rapide de la masse ; La décision thérapeutique était le
traitement chirurgical radical : amputation jusqu'à la cuisse droite, la chimiothérapie n’est
débutée qu’après l’étude
histologique réalisée sur la pièce opératoire l’évolution était
malheureusement fatale avec des métastases diffuses.
Conclusion :
Les sarcomes indifférenciés
des parties molles
restent rares chez l’enfant et plus
particulièrement chez le nourrisson. Le tableau clinique et anatomopathologique peut être
trompeur conduisant à des erreurs diagnostiques et le pronostic de ce fait reste souvent sombre
en cas de sarcome de haut grade de malignité. Les avancées remarquables du domaine de la
cytogénétique tentent actuellement de bien identifier les caractéristiques moléculaires de ces
tumeur et améliorer leur pronostic.
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