La Sarcopénie Sarcopenia

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La Sarcopénie
13 IN 8014 BF
La Sarcopénie
Sarcopenia
ISBN 978-2-918172-09-3
Sarcopenia
La Sarcopénie
Sarcopenia
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L’INSTITUT SERVIER
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Président : Docteur Jacques Servier
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Comité scientifique
Comité
permanent
Président du
Comité Scientifique : Professeur Pierre Godeau
Madame
Guardiola-Lemaître
MembresBéatrice
d’Honneur :
Professeurs Janine Chanteur, Lucien Israël, Charles-Joël Menkès
Docteur Alain Le Ridant
Membres :
Professeurs
Docteur Laurent
Perret Pierre Ambroise-Thomas, Michel Aubier, Jacques Barrat,
Dominique
Bellet, Jean-Pierre
Bourdarias, Marie-Germaine Bousser, Jean-Marie Brogard,
Monsieur Frédéric
Sésini
Bernard
Devulder,
Camille
Francès,
Madame Marie-Christine de Sigaldi Jean-François Giudicelli, Michel Haguenau,
François
Lacaine,
Pierre Lefebvre, Henri Lôo, Jean-Pierre Michel, Gérard Milhaud,
Docteur Yannis
Tsouderos
Yves
Pouliquen,
Michel
Madame Lucy Vincent Safar, Jean-Paul Tillement
Comité scientifique
Président du Comité Scientifique: Professeur Pierre Godeau
Membres : Professeurs Pierre Ambroise-Thomas, Jacques Barrat, Jean-Pierre
Bourdarias, Marie-Germaine Bousser, Jean-Marie Brogard, Janine Chanteur,
Bernard Devulder, Camille Francès, Jean-François Giudicelli, Michel Haguenau,
Lucien Israel, Henri Lôo, Charles Joël Menkès, Jean-Pierre Michel, Gérard
Milhaud, Yves Pouliquen, Jacques Rochemaure, Michel Safar, Jean-Paul Tillement
Auteurs
Yves Boirie
UMR 1019 INRA/Université d’Auvergne, Unité de Nutrition
Humaine, CRNH Auvergne et service de Nutrition Clinique, CHU
de Clermont-Ferrand, France
Matteo Cesari
Gérontopôle, CHU-Toulouse; Université de Toulouse III «Paul
Sabatier»; INSERM UMR1027, Toulouse, France
Cherin Patrick, MD, PhDService De Medecine Interne, Bat Clinique médicale au 2ème étage,
Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, 47-83 Bd de l’Hôpital, 75651
Paris Cedex 13
Pierre GodeauPrésident du Comité Scientifique de l’Institut Servier
Mélany HarsHôpitaux Universitaires et Faculté de Médecine de Genève, 1211
Genève 14, Suisse
Alain LacampagneU1046 INSERM, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2,
CHRU de Montpellier, Montpellier, France
Jean-Pierre MichelProfesseur Honoraire de Médecine, Université de Genève, Suisse
Membre titulaire de l’Académie Nationale de Médecine, Paris,
France
Anne MiquelService de Radiologie, Hôpital Saint Antoine, Groupe hospitalier
Est Parisien, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université
Pierre et Marie Curie, Paris, France
José A. MoraisFaculté de Médecine, Division de Gériatrie, Université McGill,
Montréal, Québec, Canada
René Rizzoli Chef du service des maladies osseuses, Hôpitaux Universitaires et
Faculté de Médecine de Genève, 1211 Genève 14, Suisse
Yves RollandDepartment of Geriatric Medicine, CHU Toulouse, Gérontopôle
de Toulouse, F-31059 Toulouse, France; Inserm, U1027, F-31073,
Toulouse, France
Stéphane M. SchneiderFaculté de Médecine, Université de Nice Sophia-Antipolis ; Pôle
Digestif-Gynécologie-Obstétrique, CHU de Nice ; INSERM U1065,
Nice
Cornel SieberChief of the Department of Internal Medicine-Geriatrics at the
“Krankenhaus Barmherzige Brüder”, Regensburg
Yannis Tsouderos Institut de Recherches Internationales Servier, Suresnes, France
Bruno Vellas
Gérontopôle, INSERM 1027, Toulouse University Hospital
Sommaire
La Sarcopénie
Introduction : Pourquoi s’intéresser à la sarcopénie ?
Pierre Godeau............................................................................................................. 13
Système neuromusculaire et sarcopénie
Patrick Cherin.............................................................................................................. 16
Les mécanismes intimes de la sarcopénie
Yves Boirie................................................................................................................... 25
Récepteur de la ryanodine et physiopathologie musculaire
Alain Lacampagne et Yannis Tsouderos....................................................................... 33
Vers une définition consensuelle de la sarcopénie
Jean-Pierre Michel...................................................................................................... 46
Diagnostic différentiel entre dénutrition, sarcopénie et cachexie
Stéphane Schneider..................................................................................................... 53
La définition de l’obésité sarcopénique
José A. Morais.............................................................................................................. 63
En pratique clinique: appréciation du volume,
de la force et de la fonction musculaires
Yves Rolland................................................................................................................ 71
En recherche clinique : apport de l’imagerie
Anne Miquel................................................................................................................. 79
Sarcopénie, mobilité et équilibre : importance de l’exercice physique
René Rizzoli et Mélany Hars....................................................................................... 86
Traitement nutritionnel en réponse à la sarcopénie
Cornel Sieber............................................................................................................... 94
Quelles sont les nouvelles approches thérapeutiques de la sarcopénie ?
Matteo Cesari et Bruno Vellas..................................................................................... 102
Contents
Sarcopenia
Introduction: Why the interest in sarcopenia?
Pierre Godeau............................................................................................................. 115
Neuromuscular system and sarcopenia
Patrick Cherin.............................................................................................................. 118
The internal mechanisms of sarcopenia
Yves Boirie................................................................................................................... 126
Ryanodine receptors and muscle pathophysiology
Alain Lacampagne and Yannis Tsouderos................................................................... 134
Towards a consensus definition of sarcopenia
Jean-Pierre Michel...................................................................................................... 146
Differential diagnosis between undernutrition, sarcopenia and cachexia
Stéphane Schneider..................................................................................................... 153
The definition of sarcopenic obesity
José A. Morais.............................................................................................................. 162
Evaluation of muscle volume, strength and function in clinical practice
Yves Rolland................................................................................................................ 170
The contribution of imaging to clinical research
Anne Miquel................................................................................................................. 177
Sarcopenia, mobility and balance: the importance of physical exercise
René Rizzoli and Mélany Hars.................................................................................... 184
Nutritional interventions in response to sarcopenia
Cornel Sieber............................................................................................................... 192
What are the new therapeutic approaches to sarcopenia?
Matteo Cesari and Bruno Vellas.................................................................................. 199
La Sarcopénie
La Sarcopénie
Sarcopenia
Introduction :
Pourquoi s’intéresser à la sarcopénie ?
Pierre Godeau
Le thème de la sarcopénie s’inscrit dans la droite ligne des objectifs de l’Institut
Servier. En effet, le vieillissement musculaire qui fait l’objet de ce colloque 2012 a
été précédé en 2003 d’une première réunion consacrée à la « Vulnérabilité, fragilité
et au vieillissement » et en 2007 d’une séance où les orateurs ont abordé l’étude
des états de dépendance fonctionnelle. Au cours de ces deux réunions, le rôle du
vieillissement musculaire avait été brièvement abordé tant dans les exposés que dans
les discussions mais n’avait pas fait l’objet d’une évaluation spécifique.
En effet, le muscle est resté pendant des décennies le « parent pauvre » des
recherches, alors que l’ostéoporose, les affections cardiovasculaires, les maladies
neurologiques et les démences ont été à l’honneur dans de multiples congrès et que
des centaines d’essais thérapeutiques – rarement couronnés de succès décisifs – ont
mobilisé chercheurs et cliniciens.
Certes, les médecins praticiens n’avaient pas attendu l’individualisation du concept
de sarcopénie pour prendre conscience de l’importance de la conservation ou de la
récupération d’une fonction musculaire correcte après une immobilisation et pour
solliciter l’aide d’une kinésithérapie adaptée pour aider les malades à récupérer une
musculature suffisante.
Les enseignements issus des milieux sportifs nous ont appris qu’il était possible
de développer une musculature puissante, même à un âge avancé et en l’absence de
dopage.
Quoiqu’il en soit, il a fallu attendre 1997 pour que le terme de sarcopénie soit
proposé par Irving Rosenberg pour désigner le déclin de la structure et de la fonction
musculaire chez le sujet âgé. Ce même auteur avait en réalité souligné dès 1988
la corrélation entre, d’une part, la perte de poids involontaire et la diminution de
la masse maigre corporelle avec, d’autre part, les chutes, les fractures et la perte
d’autonomie. Ce terme fit fortune et le simple fait d’avoir créé un mot contribua
certainement à retenir l’attention d’une génération de gériatres, même si la définition
de la sarcopénie fait l’objet de discussions.
En réalité, l’importance de développer des recherches dans ce domaine n’a pas
besoin d’être soulignée quand on sait que 30 % de la population âgée de plus de
13
Pierre Godeau
65 ans est concernée par cette fonte musculaire et que plus de 600 muscles squelettiques constituent 45 à 55 % de la masse corporelle totale.
Comme le rappellent J.-P. Michel et P.O. Lang dans un éditorial en 2011, les
rapports entre sarcopénie et fragilité sont étroits. Si les deux concepts ont évolué
parallèlement, sans une interpénétration qui apparaît indispensable, c’est que la
sarcopénie a été surtout étudiée par les nutritionnistes alors que la fragilité était
essentiellement un thème gériatrique.
En réalité, une définition de la sarcopénie a été récemment adoptée par la communauté scientifique européenne : « la sarcopénie est un syndrome associant une
diminution progressive et généralisée de la masse, de la force et des fonctions
musculo-squelettiques qui peut être à l’origine d’incapacités fonctionnelles, de
diminution de la qualité de vie et d’une augmentation de la mortalité.
L’intérêt de ce syndrome gériatrique est sa réversibilité potentielle démontrée
par les études prospectives. Le rôle de l’association d’exercice physique et de suppléments nutritifs, l’impact positif de certains acides aminés, comme la Leucine,
justifient l’intensification des recherches.
La constitution d’un groupe européen de travail sur la sarcopénie chez le sujet âgé
en 2010 (EWGSOP : European Working Group on Sarcopenia in Older People) a
abouti à un consensus sur la définition de la sarcopénie que nous vous avons relaté.
L’étape suivante sera celle des essais thérapeutiques et de leur évaluation. Le thème
de notre colloque est plus modeste : c’est de donner à la communauté médicale non
spécialisée dans cet étroit domaine des informations utiles.
Le programme de cette journée, établi grâce à la coordination du Professeur JeanPierre Michel, a comporté quatre parties :
Le matin, trois exposés a permis, après une approche de la complexité du système
neuromusculaire squelettique, d’étudier les mécanismes intimes de la sarcopénie.
Le déséquilibre entre les processus de synthèse et de dégradation protéique résulte
d’une moindre utilisation des protéines alimentaires et d’une réduction de la capacité
de réponse du muscle aux facteurs de stimulation de l’anabolisme protéique. Le rôle
du calcium (Ca++) dans la contraction musculaire est mieux connu depuis que l’on
sait qu’il est libéré de son stockage dans le reticulum sarcoplasmique par le canal
calcique : le récepteur de la Ryanodine (Ry A), spécialement l’isomorphe de type 1,
pour le muscle squelettique dont l’action est modulée par des protéines régulatrices
au sein d’un complexe macromoléculaire. L’altération de ce complexe canalaire au
cours du vieillissement musculaire justifie la recherche d’une pharmacologie ciblée,
enjeu majeur des futurs essais thérapeutiques.
Les trois exposés suivants, après une définition consensuelle de la sarcopénie, ont
permis d’aborder le diagnostic différentiel entre dénutrition, sarcopénie et cachexie
et d’évaluer le rôle respectif de l’augmentation de l’adiposité et la perte de la masse
14
La Sarcopénie
maigre dans le vieillissement musculaire. Ces deux processus ne sont pas indépendants puisque la production d’adipocytokines par le tissu graisseux prédispose à
la perte musculaire. La difficulté est d’identifier au sein du muscle le contingent
graisseux et la masse musculaire proprement dite.
Déjà abordé dans la communication consacrée à l’obésité sarcopénique, ce problème sera plus spécifiquement étudié cet après-midi dans la troisième partie de ce
colloque où deux exposés concerneront, premièrement, l’appréciation en clinique
du volume de la force et de la fonction musculaire et, deuxièmement, le rôle de
l’imagerie à la limite entre la recherche et l’utilisation pratique. L’impédancemétrie,
l’absorptiométrie biphotonique, l’IRM corps entier, la tomodensitométrie et l’échographie ont toutes leurs intérêts et leurs inconvénients et la réflexion actuelle porte
sur leur prix de revient, la durée de l’examen, la facilité d’utilisation et la disponibilité. Ces divers facteurs conditionnent la diffusion de la technique et le passage de la
recherche à l’utilisation en pratique quotidienne.
Cette discussion n’a pas qu’un intérêt théorique car l’utilisation d’indices est
certainement indispensable pour une évaluation aussi précise que possible du degré
de sarcopénie et de l’efficacité des éventuels traitements.
C’est à ce dernier point que sont consacrés les trois derniers exposés de la journée :
le rôle de la sarcopénie dans la réduction de la mobilité et les troubles de l’équilibre
est une incitation à l’exercice physique permettant la limitation du processus pathologique et la stimulation d’une récupération supposant l’efficacité et l’acceptabilité
à long terme des programmes proposés.
La nutrition conserve évidemment une place de choix dans la prévention et le
traitement de la sarcopénie.
Ces moyens simples et physiologiques : exercice physique et apport alimentaire
appropriés renforcés le cas échéant par une supplémentation (acides aminés, calcium
et vitamines, oligoéléments) n’excluent pas une recherche pharmacologique ciblée
dont le passage de la théorie à la pratique sera le défi des prochaines années.
15
La Sarcopénie
Sarcopenia
Patrick Cherin
LE SYSTÈME NEUROMUSCULAIRE
Mouvement volontaire et système nerveux
Le système nerveux est constitué par l'encéphale, la moelle épinière et de nombreuses
connexions les reliant à divers récepteurs, notamment musculaires. Le système
nerveux central est chargé d'ordonner et de régler automatiquement le mouvement
lancé par l'impulsion volontaire de façon à l'adapter à la représentation mentale
initiale.
Le mouvement volontaire fait intervenir un grand nombre de structures neurologiques et musculaires. Les centres nerveux responsables de la réalisation du mouvement d'origine volontaire s'échelonnent sur toute la hauteur du névraxe, depuis le
cortex jusqu'aux motoneurones alpha (cf. figure 1).
Au niveau du télencéphale, ils comportent : 1) des aires corticales, notamment les
aires somatomotrices qui occupent la circonvolution frontale ascendante, en avant de
la scissure de Rolando ; 2) les aires prémotrices, situées immédiatement en avant des
précédentes ; 3) diverses aires associatives incluant les noyaux gris centraux ; 4) le
noyau caudé et le noyau lenticulaire.
Les structures sous-corticales, et notamment le cervelet, jouent un rôle essentiel
dans le bon déroulement et la bonne coordination du mouvement. Le cervelet est le
seul centre à recevoir les informations provenant des fuseaux neuro-musculaires.
L'aire somatomotrice offre une représentation topographique précise des diverses
parties de l'appareil locomoteur. La surface de chacune d'elles est proportionnelle
au nombre de motoneurones qui contrôlent leur musculature, celui-ci déterminant la
précision et la finesse des mouvements qui peuvent être effectués.
Le système musculaire est un exécutant fidèle des impulsions motrices déclenchées par les aires somatomotrices et se prolongeant le long des voies pyramidales
jusqu’aux motoneurones alpha qui innervent chacun plusieurs fibres (ou cellules)
musculaires squelettiques par l’intermédiaire d’une terminaison nerveuse appelée
plaque motrice.
16
Cortex moteur
Muscles
oropharyngée
Bulbe
Tronc
cérébral
Motoneurone
bulbaire
Muscle
des membres
Muscle
épinière
Muscle
cervicale
Muscle
thoracique
Muscle
lombaire
Motoneurone
spinal
Figure 1. Le système neuromusculaire
Jonction neuromusculaire Au niveau de la jonction neuromusculaire, l’influx électrique du motoneurone
(cholinergique) entraîne, sous l'effet du calcium libéré, la fusion des vésicules chargés de neuromédiateurs (acétylcholine) avec la membrane plasmique musculaire,
déversant leur contenu dans la fente synaptique. Les neuromédiateurs se fixent alors
sur des récepteurs spécifiques de la plaque motrice du muscle strié à l’origine de sa
contraction. L'excès de neuromédiateur est ensuite dégradé par l’acétylcholinestérase (ACHE) qui libère de l'acide acétique et de la choline, qui pourra être ensuite
recapturée par les récepteurs de l'axone présynaptique et recyclée (cf. figure 2).
La contraction musculaire
L'évènement déclenchant de la contraction musculaire est une augmentation de
la concentration intracellulaire en calcium. Au repos, cette concentration est d'environ 0,1 μmol.L-1. Lors d'une stimulation, cette concentration peut grimper jusqu'à
0,1 mmol.L-1 (x 1 000). Dans les muscles squelettiques, cette augmentation est
17
Patrick Cherin
Bouton synaptique du
neurone moteur
Membrane du
bouton
synaptique
Membrane de la
cellule
musculaire
Cellule
musculaire
Fente
synaptique
Fibres contractiles
Vésicules
synaptiques
contenant
l’acétylcholine
Figure 2. La jonction neuromusculaire
majoritairement due à la libération massive d'ions calcium stockés dans le réticulum
sarcoplasmique.
L'arrivée d'un potentiel d'action dans la terminaison nerveuse d'un neurone moteur
déclenche la libération du neuromédiateur (de l'acétylcholine) dans la fente synaptique. Après diffusion dans l'espace intersynaptique, l'acétylcholine va se lier à son
récepteur spécifique, le récepteur nicotinique de l'acétylcholine (récepteur canal
cationique). Son ouverture entraîne la dépolarisation locale de la membrane post-synaptique musculaire, qui va se propager sur tout le sarcolème (membrane plasmique
musculaire) correspondant à un potentiel d'action musculaire. Cette propagation est
18
due à l'ouverture de canaux sodiques et calciques voltages-dépendants (canaux de
type L [pour late car inactivation lente], également appelés récepteurs aux dihydropyridines [DHPR]). On a donc un influx de calcium extracellulaire augmentant la
concentration intracellulaire.
Par ailleurs, la vague de dépolarisation pénètre à l’intérieur de la cellule par
l'intermédiaire des tubules transverses. Dans la membrane des citernes terminales
du réticulum sarcoplasmique, on trouve le récepteur à la ryanodine (RyR1 pour
les muscles squelettiques). Cette protéine est un canal calcique ayant une forme
de trèfle à quatre feuilles qui arrive presque au contact de la membrane des tubules
transverses. La dépolarisation de la membrane et l'augmentation de la concentration
intracellulaire en calcium due à l'ouverture des DHPR va entraîner l'ouverture du
RyR, ouverture qui est également favorisée par le calcium et l'ATP. Cela dit, ce résultat est obtenu même en l’absence de calcium extracellulaire, montrant que la seule
dépolarisation de la membrane plasmique suffit à provoquer l'ouverture du RyR.
Le DHPR peut ainsi être considéré comme un senseur de dépolarisation entraînant
l'ouverture du RyR, probablement grâce au lien direct qui existe entre ces deux types
de canaux.
Dans la lumière du réticulum sarcoplasmique, le calcium est stocké par liaison
à une protéine soluble : la calséquestrine, elle-même liée aux récepteurs RyR.
L'ouverture des récepteurs de la ryanodine permet un relargage massif du calcium
stocké entraînant une élévation très importante de sa concentration cytoplasmique,
et ceci, à proximité immédiate des myofibrilles (protéines contractiles).
Le muscle
Au niveau musculaire, le motoneurone et ses cellules innervées constituent l’unité
motrice. L’excitation d’un motoneurone excite plusieurs cellules musculaires.
Dans un muscle squelettique, les cellules musculaires d’une même unité motrice
sont réparties dans l’ensemble du muscle : la contraction est répartie dans tout le
muscle. Un nombre d’unités motrices croissant est recruté pour que le muscle ait
une force croissante.
Le muscle est constitué en faisceaux de milliers de fibres musculaires dans une
enveloppe fibreuse externe, l’épimysium. Il se termine par le tendon qui s’attache
aux os.
Les fibres musculaires se rassemblent en grands faisceaux et chaque faisceau est
entouré du périmysium. (couche de fibroblastes produisant du collagène). Les fibres
musculaires sont maintenues solidement par du tissu conjonctif, l’endomysium.
Dans un muscle squelettique, les cellules ont un aspect allongé, sont parallèles entre
elles et striées en microscopie optique. Les stries correspondent à l’organisation des
protéines contractiles. Les protéines contractiles, présentes en grande quantité dans
19
Patrick Cherin
le muscle, sont constituées des filaments d’actine et de myosine. C’est le glissement
entre eux de ces filaments qui permet le raccourcissement de la fibre musculaire et
la contraction du muscle.
Le muscle est un tissu hétérogène. Il est constitué de plusieurs types de fibres
musculaires différentes. Les fibres musculaires dites lentes, de type I, de faible
diamètre, ont une vitesse de contraction lente, mais une résistance à la fatigue
élevée. Les réserves en glycogène sont faibles mais celles en triglycérides sont
importantes. Surtout, leur métabolisme prédominant est oxydatif avec une respiration de type aérobie, en rapport avec un nombre élevé de mitochondries. Elles
sont prédominantes chez les sportifs en endurance de haut niveau (cyclisme,
marathon…).
À l’opposé, les fibres musculaires rapides, de type IIB, de gros diamètre, ont
une vitesse de contraction élevée, avec une absence de résistance à la fatigue. Les
réserves en glycogène sont élevées avec des réserves en triglycérides faibles. Leur
métabolisme prédominant est glycolytique avec une respiration de type anaérobie,
avec un nombre faible de mitochondries. La force maximale que peut développer un
groupe musculaire est directement corrélée à sa teneur en fibres de type II.
La proportion entre ces différents types de fibres chez un individu donné est
déterminée génétiquement. Elle détermine ainsi l’aptitude du sujet à tel ou tel type
de pratique sportive. Cependant, l’entraînement sportif régulier peut permettre de
développer, selon le type d’exercice, d’endurance ou contre résistance, la proportion
de fibres musculaires lentes ou rapides au sein de la masse musculaire. On constate
ainsi que la spécialisation dans une discipline est associée à une proportion élevée
de fibres spécifiques de la qualité sollicitée. En moyenne, les coureurs de 100 m
possèdent 75 % de fibres II alors que les marathoniens n'en disposent que de 20 %.
Entre les deux, existent des fibres dites intermédiaires, de type IIA.
Fonctionnement musculaire
Le bon fonctionnement des muscles et le glissement des filaments d’actine et de
myosine permettant la contraction musculaire, nécessitent de l’énergie sous forme
d’ATP.
Dans les premières secondes de l’exercice, l’ATP nécessaire est fourni par les
créatines phospho-kinases (CPK). Les réserves d’ATP de la cellule et le système
créatine phosphate permettent aux muscles de travailler pendant les 10–15 premières
secondes d’activité intense. Un sprint de 100 m repose donc essentiellement sur
cette source d’ATP.
La poursuite de l’exercice nécessite une source d'énergie par l'apport de sucre ou
de graisses issus de notre alimentation (combustible) et d'oxygène prélevé dans l'air
ambiant par les poumons (comburant).
20
Cette transformation de substrats alimentaires en énergie puis en mouvements
s’effectue à partir du cycle de Krebs dans les mitochondries musculaires. Le cycle
de Krebs est constitué d’une série de réactions biochimiques dont la finalité est de
produire des intermédiaires énergétiques qui serviront à la production d'ATP dans
la chaîne respiratoire mitochondriale. Ce cycle de Krebs constitue le point final et
commun du catabolisme des glucides (glycolyse, voie des pentoses phosphates),
des lipides (β-oxydation) et des acides aminés. Cette activité cellulaire musculaire
dégage de la chaleur et des métabolites toxiques (CO2, ions ammonium, lactates…)
dont l’accumulation intracellulaire va être en partie à l’origine de la fatigue musculaire et de l’arrêt de l’exercice.
LA SARCOPÉNIE
Épidémiologie
La masse musculaire diminue en moyenne de 1 à 2 % par an après l’âge de
45–50 ans, tandis que la force musculaire décline en moyenne de 1,5 % par an à
partir de 45–50 ans, puis de 3 % par an à partir de 60 ans.[1] Le déclin plus rapide
de la force, comparativement à la masse, est à l’origine de la baisse de qualité
du muscle. L’importance du vieillissement musculaire varie selon les individus,
fonction de nombreux facteurs génétiques et environnementaux.[2] La prévalence
de la sarcopénie varie également selon les critères diagnostiques utilisés. Elle est
cependant estimée entre 27 et 59 % des femmes de plus de 60 ans (définie par un
seuil de 5,45 kg par mètre carré) en termes de sarcopénie modérée et 10 % en ce
qui concerne les sarcopénies sévères lorsqu’on utilise l’absorptiométrie biphotonique aux rayons X (DXA). Chez l’homme de plus de 60 ans, la prévalence de la
sarcopénie modérée (définie par un seuil de 7,26 kg par mètre carré) est de 45 %
et de 7 % pour la sarcopénie sévère.[3, 4] Selon la New Mexico Aging Study, la
prévalence de la sarcopénie est de 20 % pour les hommes de 70 à 75 ans, puis de
50 % pour les hommes de plus de 80 ans selon les critères anciens ne reposant que
sur la mesure de la masse musculaire.[3] Dans les mêmes tranches d’âge, 25 à 40 %
des femmes étaient sarcopéniques selon la même étude. Plus récemment, une étude
française a montré, selon les nouveaux critères internationaux (DXA + hand grip
test), chez 1 445 sujets ambulatoires apparemment en bonne santé, une prévalence
de la sarcopénie de 9 % environ dès 45 ans, cumulant à 64 % chez les hommes de la
tranche d'âge 75 à 84 ans.[5]
Nous mettrons à part la camptocormie isolée, apparemment idiopathique (myo
pathie tardive des extenseurs spinaux – MTES), qui est une forme limitée de
sarcopénie de ces muscles extenseurs du rachis, réalisant le syndrome de la « tête
tombante » (dropped head syndrome des Anglo-Saxons) avec, à l’examen, un déficit
21
Patrick Cherin
des extenseurs spinaux cervicaux, réductible en position couchée.[6] Les différents
bilans, normaux, permettent d'éliminer les étiologies classiques de camptocormie
(affections neurologiques, myopathies, endocrinopathies…).[7-12] L’imagerie
médicale ne montre pas d’anomalies disco-vertébrales ou osseuses particulières,
mais une involution graisseuse inhomogène musculaire. Tous les muscles extenseurs
spinaux (multifidus et longs extenseurs spinaux) apparaissent globalement hétérogènes, avec un remplacement graisseux contrastant avec la normalité des psoas et
des muscles abdominaux. La biopsie musculaire (en règle inutile au diagnostic),
réalisée en territoire suspect sans involution graisseuse, objective une dégénérescence des fibres, notamment de type II, de répartition inhomogène et irrégulière. En
raison du risque de myélopathie cervicale, le traitement des MTES repose avant tout
sur l’appareillage et le traitement symptomatique des douleurs.[13]
Histologie musculaire dans la sarcopénie
Lors du vieillissement, le nombre relatif de fibres de type I (cellules musculaires
riches en mitochondries et réserves en glycogène, responsables de contractions
lentes, peu sensibles à la fatigue) augmente, ce qui est attribuable en grande partie
à une atrophie des fibres II (cellules musculaires à l'origine de réponses musculaires
puissantes et rapides, très rapidement fatigables), mais aussi à la conversion des
fibres de type II en type I. Ce phénomène est lié au vieillissement, mais aussi à une
activité physique plus limitée des personnes plus âgées.
Ainsi, l’étude histologique du muscle (en règle inutile au diagnostic) montre une
forte diminution du nombre et du diamètre des fibres musculaires, de l’ordre de
50 % chez des sujets de 70 ans ou plus. Cette diminution touche préférentiellement
les fibres de type II, et surtout les fibres de type IIB, impliquées dans les réponses
musculaires rapides et les mouvements fins. Ceci explique la perte de la puissance
et de la force musculaires, bien avant la réduction de la masse musculaire, alors que
les sujets âgés restent relativement endurants lors d’un exercice physique prolongé.
Mécanismes de la sarcopénie
Les mécanismes impliqués dans la fonte musculaire liée au vieillissement sont multifactoriels. Ceci repose sur le fait que le muscle est constitué quasi exclusivement de protéines, dont une partie est renouvelée quotidiennement, avec un équilibre normalement
entre synthèse et catabolisme protéique musculaire. Or, avec le temps, cet équilibre
va disparaître avec la réduction de la synthèse et l’augmentation du catabolisme. Les
principaux facteurs en sont la sédentarité, l’inactivité physique, des apports protéiques
insuffisants ainsi que différentes perturbations hormonales.[14] Ces facteurs sont
abordés par d’autres intervenants au cours de ce colloque et nous nous intéresserons
plus particulièrement au rôle de la diminution de la fonction neuromusculaire.
22
Des « facteurs neurogéniques » semblent en effet en cause, avec une diminution
du nombre de motoneurones alpha et des aspects de dénervation d’unités motrices.
Après 70 ans, un sujet a perdu en moyenne 50 % de ses motoneurones, notamment
aux membres inférieurs, et surtout au détriment des motoneurones alpha qui innervent
les fibres de type II. De plus, avec l’âge, le lent processus de dénervation-réinnervation d’unités motrices contribue à un remodelage musculaire moins performant au
cours de l’avancée en âge, car conduisant à un regroupement des fibres musculaires
au profit des fibres de type I (fibre lente oxydative).
Des « facteurs musculaires » semblent également impliqués, avec des altérations de
la transduction du signal conduisant à une diminution de la mobilisation du calcium
intracellulaire avec un rôle suspecté des récepteurs à la ryanodine de type RyR1.[15-18]
CONCLUSION
Au total, le système neuromusculaire est un système fin et complexe ayant de nombreuses fonctions. Ce sont, principalement, la production de force et de mouvements,
le maintien de la posture, la stabilisation des articulations. Le muscle a également
un rôle dynamique avec la production d’énergie durant l’exercice et de chaleur
permettant le maintien de la température corporelle. Le muscle contribue également
par son rôle de stockage des carbohydrates, lipides et acides aminés, à l’équilibre du
métabolisme basal et à la régulation de la glycémie. Enfin, les muscles squelettiques
(plus de 600 chez l’être humain, représentant 40 à 45 % de la masse corporelle
totale) constituent plus de 50 % des réserves en protéines de l’organisme. À ce titre,
ils jouent un rôle essentiel dans la synthèse protéique, notamment immunologique
(immunoglobulines…) et la défense anti-infectieuse. Toute pathologie musculaire et
surtout le vieillissement musculaire vont interférer avec ces différents rôles.
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La Sarcopénie
Sarcopenia
Yves Boirie
Le vieillissement est caractérisé par le déclin variable de nombreuses fonctions
biologiques pouvant gravement altérer la qualité de vie des personnes âgées [1].
Parmi les altérations liées au processus de sénescence, la fonte musculaire, encore
appelée sarcopénie, correspond à une perte de la masse, de la qualité et de la force
des muscles squelettiques. Ce processus doit être distingué de la cachexie qui correspond à une perte musculaire et adipeuse plus rapide, dont le mécanisme relève de
causes fréquemment inflammatoires [2] Les conséquences de cette fonte musculaire
sont multiples (faiblesse, fatigabilité, risque accru de chutes et de fractures, perte
d’autonomie) et contribuent au surcoût de dépenses de santé associé à la surmorbidité de cette population.
Il est donc important de comprendre les mécanismes à l’origine de la perte musculaire qui accompagne le vieillissement afin d’élaborer des stratégies nutritionnelles
visant à ralentir l’évolution vers la dépendance et la perte d’autonomie.
APPROCHE INTÉGRÉE DE LA FONCTION MUSCULAIRE
Le muscle est d’abord cet organe contractile qui permet la locomotion et l’équilibre,
mais il joue également un rôle clé dans l’entretien osseux par la contrainte qu’il
exerce sur l’os. Le muscle est aussi un organe métabolique intervenant majoritairement dans la captation du glucose, l’oxydation des lipides, la production de
chaleur et la libération d’acides aminés. Au-delà de son rôle moteur, le muscle est
ainsi le garant d’un bon équilibre métabolique général. Enfin il intervient indirectement dans la réponse immunitaire notamment en tant que « réservoir » d’acides
aminés rapidement disponibles pour les besoins d’autres tissus comme les cellules
immunocompétentes.
SCHEMA GÉNÉRAL DU METABOLISME PROTÉIQUE
Le maintien de la masse protéique corporelle est en permanence sous l’influence de
deux mécanismes à l’équilibre chez l’adulte, la synthèse (anabolisme) et la dégradation (catabolisme) des protéines du muscle. Ces deux composantes du métabolisme
25
Yves Boirie
protéique dépendent de nombreux facteurs comme l’apport nutritionnel, notamment
en protéines et en énergie, les différentes régulations hormonales ou encore l’exercice physique [3]
La synthèse des protéines exige des apports adéquats en acides aminés, qu’ils
proviennent de l’alimentation ou de leur recyclage à la suite de la protéolyse. Elle
nécessite également un substrat énergétique suffisant et elle pourra être ralentie par
un déficit énergétique chronique. La signalisation intracellulaire qui va déclencher
l’anabolisme constitue un troisième facteur important de la synthèse protéique.
Celle-ci passe principalement par la voie du récepteur à l’insuline IGF-1 (IGF-1/
AKT/mTOR) dont l’activation stimule la synthèse des protéines et, simultanément,
inhibe la dégradation des protéines. Le rôle de la génétique et de l’épigénétique dans
la modulation de la synthèse protéique globale, reste, quant à lui, peu connu.
Le catabolisme met en jeu de nombreuses voies protéolytiques spécifiques, notamment le complexe ubiquitine-protéasome ATP-dépendant. Comme l’anabolisme, le
catabolisme est sous l’influence de nombreux facteurs qui vont pouvoir engendrer
une perte musculaire : apports nutritionnels inadéquats, inactivité physique, insuffisances hormonales, inflammation (les cytokines inflammatoires stimulent la dégradation des protéines), insulinorésistance et, parfois, certaines anomalies spécifiques
comme l’acidose métabolique dans les maladies rénales.
Au final, c’est la balance entre la synthèse protéique et la protéolyse qui va déterminer l’augmentation ou la réduction de la masse des protéines musculaires, mais
aussi leur intégrité [4]
ÉTUDE DU METABOLISME PROTÉIQUE
À L’AIDE DES ISOTOPES STABLES
Chez l’homme, l’étude du métabolisme protéique fait appel à l’utilisation d’acides
aminés marqués par des isotopes stables. Dans un premier temps, ces acides aminés
marqués sont injectés dans la circulation générale et les mesures d’enrichissement
isotopique effectuées ensuite permettent de déterminer le renouvellement des acides
aminés au niveau de l’organisme entier ou au niveau d’organes comme le muscle
(à l’aide d’une biopsie). La mesure du bilan du métabolisme protéique général montre
que l’organisme synthétise et dégrade 300 g/jour de protéines, ce qui est énorme si
l’on considère qu’un steak de 100 g contient 18 g de protéines ! Ce renouvellement
protéique représente 30 à 40 % de la dépense énergétique quotidienne. Au niveau
du muscle, les protéines sont renouvelées au rythme de 2 % par jour (contre 40 %
pour l’intestin et 25 % pour le foie), soit un taux relativement faible, mais en raison
de la masse musculaire totale dans l’organisme, le métabolisme protéique musculaire compte pour environ un tiers de la synthèse protéique totale, soit 100 g/jour
environ.
26
SARCOPENIE : MOINS DE SIGNAUX OU PLUS DE RÉSISTANCE
ANABOLIQUE ?
Malgré l’abondance des travaux et des hypothèses dans ce domaine, les mécanismes
de la sarcopénie restent mal connus. La diminution de la masse de protéines musculaires est obligatoirement consécutive à un déséquilibre entre protéolyse et protéosynthèse. Les études chez l’homme ont montré une diminution progressive de la
synthèse des protéines musculaires, y compris des protéines de l’appareil contractile
et des mitochondries, avec l’avancée en âge [5].
Cependant, la baisse de la synthèse des protéines musculaires en situation basale
n’explique pas la diminution de la masse musculaire qui survient avec l’âge, ce qui
suggère que la dégradation des protéines musculaires diminuerait aussi avec l’âge
mais les données sur la question sont encore contradictoires. Une diminution de la
capacité des mitochondries à synthétiser l’ATP est probablement un facteur limitant
de la synthèse et de dégradation qui sont des processus ATP-dépendants [5].
ALTÉRATION DE LA RÉPONSE ANABOLIQUE POST-PRANDIALE
Une résistance anabolique se développe avec l’âge
De tous les travaux sur la question, émerge surtout l’idée que le vieillissement
s’accompagne d’une moindre réponse anabolique à la prise alimentaire plutôt que
celle d’une perturbation basale du renouvellement protéique (cf. figure 1). À jeun, le
bilan protéique est négatif en raison d’un niveau de synthèse inférieur à celui de la
protéolyse. À l’inverse, le bilan protéique post-prandial est positif avec une synthèse
protéique augmentée et un catabolisme diminué lors de la prise d’aliments, notamment lorsqu’ils sont riches en protéines chez l’adulte jeune. La capacité de réponse
de la synthèse protéique à différents facteurs nutritionnels, notamment les protéines
alimentaires ou l’administration orale d’acides aminés, semble altérée au cours du
vieillissement [6, 7]. In vitro, de vieux muscles incubés avec des concentrations
croissantes d’acides aminés indiquent qu’il faut deux fois plus de leucine que dans
des muscles jeunes pour obtenir le même effet stimulant sur la synthèse des protéines. Cette notion de résistance à la leucine a été évoquée dans plusieurs travaux
[8, 9]. De la même façon au-delà des perturbations du métabolisme glucidique, une
insulinorésistance du métabolisme des protéines, c’est-à-dire une moindre réponse
anabolique, a été démontrée chez les sujets âgés par rapport à des sujets jeunes
[10, 11]
En d’autres termes, le muscle du sujet âgé serait plus “résistant” à l’action des facteurs anaboliques pour des apports protéiques normaux et encore davantage lorsque
les ingestats protéiques se réduisent.
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Yves Boirie
0.12
jeunes
personnes âgées
*
0.10
0.08
%h
§
0.06
0.40
0.02
0
Basal
Acides aminés
avec glucose
Figure 1. Perte de l’effet anabolique du repas au cours du vieillissement. Taux de synthèse des protéines musculaires chez des jeunes gens en bonne santé (moy : 30 ans) et des personnes âgées (moy :
72 ± 1) à l’état basal et après la prise d’un mélange d’acides aminés et de glucose. Les valeurs sont
exprimées en moyenne ± écart-type des moyennes, * : p < 0,01 vs basal ; § : p < 0,05 vs jeunes.
Diminution de l’activation des voies de signalisation intracellulaire
Au niveau cellulaire, la prise du repas stimule l’anabolisme musculaire post-prandial
en activant les voies de signalisation intracellulaire liées à l’initiation de la traduction. Lors du vieillissement, cette activation serait moindre et ne permettrait pas
de compenser la mobilisation des protéines qui se produit à l’état post-absorptif.
Cela se traduirait par une perte quotidienne et régulière d’un capital protéique qui
pourrait expliquer la lente érosion protéique observée au cours du vieillissement.
Une autre hypothèse est celle d’une moindre récupération à la suite d’un épisode
catabolique avec une moindre capacité à revenir à l’état antérieur, d’où la nécessité
de favoriser le gain musculaire en phase de convalescence [12].
Diminution de l’action pro-anabolisante de l’insuline avec l’âge
Les aspects de régulation hormonale sont également importants à considérer.
L’insuline induite par le repas est une hormone puissamment anabolique sur le
métabolisme protéique en conjonction avec l’élévation de l’aminoacidémie induite
par l’apport protéique. L’action de l’insuline sur le métabolisme protéique se situe
28
à différents niveaux : transport des acides aminés dans les cellules, protéosynthèse
et protéolyse. L’insuline stimule le transport des acides aminés dans les tissus et
la synthèse protéique et inhibe la protéolyse, mais comme nous l’avons évoqué
précédemment, son efficacité semble réduite au cours du vieillissement [13].
L’insulinorésistance appliquée habituellement au métabolisme du glucose pourrait
affecter les capacités de réponse anabolique. Cette altération métabolique est liée
à des perturbations intimes de la transmission intracellulaire du signal induit par
l’insuline.[10]
Ces éléments sont une aide majeure à la compréhension de la perte protéique chez
l’homme âgé. D’autres hormones (GH, IGF1, glucocorticoïdes, androgènes) sont
impliquées dans les altérations du métabolisme protéique liées à l’âge. Elles ne
sont pas pour l’instant proposées comme outils thérapeutiques de la perte protéique
musculaire alors que leur efficacité notamment les androgènes, pourrait permettre
une récupération intéressante de muscle après un épisode catabolique.
OBÉSITE SARCOPÉNIQUE ET LIPOTOXICITÉ
La comparaison du métabolisme musculaire chez des sujets obèses et normopondérés a montré une abolition de la synthèse protéique en réponse à l’insuline
surtout au niveau des mitochondries du muscle chez les sujets en surpoids. De
façon intéressante, le renouvellement des protéines musculaires était inversement
corrélé à la masse grasse. Une telle observation pose la question de l’éventualité
d’un effet délétère de la masse grasse sur la synthèse des protéines. L’hypothèse
de cette lipotoxicité a été confirmée par un travail mené chez le rat qui a montré
que la synthèse des protéines musculaires est ralentie dès lors qu’il y a infiltration
de graisse dans le muscle [14]. Des études faisant appel à des cultures cellulaires
musculaires nous ont également permis de montrer que l’accumulation de céramides
à l’intérieur de la cellule musculaire modifie certaines voies de régulation, induit une
insulinorésistance et une résistance anabolique protéique. Enfin, nous avons montré
chez des animaux âgés recevant un régime riche en graisses que l’expansibilité du
tissu adipeux en réponse à un régime hyperlipidique est réduite. En conséquence, la
capacité de captation des lipides du tissu adipeux est moindre chez le vieil animal et
leur toxicité pour les tissus ectopiques non-adipeux, musculaire notamment, où ils
vont s’accumuler (stéatose), est augmentée.
Dans cette situation, il est légitime de poser pour hypothèse que l’accumulation de
lipides dans le muscle peut favoriser l’apparition d’une obésité sarcopénique.
29
Yves Boirie
ATTEINDRE LE SEUIL DE RÉPONSE ANABOLIQUE
MUSCULAIRE POSTPRANDIALE La mise en évidence du phénomène de résistance anabolique a conduit à proposer
deux types de stratégies : 1) augmenter le signal de façon à atteindre le seuil de déclenchement de l’anabolisme ; 2) abaisser le seuil de déclenchement de l’anabolisme.
L’équipe de Michael J Rennie a montré qu’une supplémentation alimentaire en
acides gras oméga-3 pendant 3 mois améliore la réponse anabolique à l’insuline et
augmente le taux de synthèse protéique chez les sujets âgés [15]. Ce travail montre
qu’il est donc possible de moduler le seuil de déclenchement de l’anabolisme en
réponse à l’insuline chez le sujet âgé. L’acide oléique a montré un effet similaire
chez l’animal en restaurant la synthèse de protéines musculaires en réponse à
l’insuline.[16]
La répartition des apports protéiques sur la journée peut intervenir dans la régulation nutritionnelle du métabolisme protéique au cours du vieillissement. Une série
d’expérimentations [17, 18] a montré que l’ingestion de 80 % des besoins protéiques
au cours d’un repas augmente l’efficacité de la rétention azotée chez la femme
âgée comparativement à un apport étalé sur la journée, notamment en stimulant
la synthèse protéique. En outre, l’amélioration de l’anabolisme protéique à l’aide
d’un régime de charge n’est pas retrouvée chez le sujet plus jeune [19] indiquant
que l’effet d’une modulation spécifique du métabolisme protéique par le rythme
des apports protéiques serait la conséquence du vieillissement plutôt que l’effet du
régime. L’anabolisme protéique pourrait donc être stimulé au cours du vieillissement
par une augmentation de la disponibilité périphérique en acides aminés en modifiant,
45
Incorporation AA
30
15
0
–15
–30
Repos
Exercice
Repos
+ AA
Exercice
+ AA
Figure 2. Exercice physique et supplémentation en acides aminés . L’exercice physique potentialise
l’impact positif de la supplémentation en acides aminés sur la synthèse protéique.
30
par exemple, le rythme circadien de l’apport azoté [17, 18] ou en additionnant au
repas des acides aminés comme la leucine [8, 20]. L’utilisation de protéines rapidement absorbées pourrait également favoriser l’anabolisme protéique postprandial
[21-23]. Enfin, il a été montré que l’exercice physique potentialise l’impact d’une
supplémentation en acides aminés (cf. figure 2) [24]. Toutes ces pistes de réflexion
sont des stratégies potentielles pour lutter contre la sarcopénie.
CONCLUSION
Le principal impact du vieillissement sur le métabolisme protéique est la réduction de
la masse maigre qui correspond à une perte de protéines se produisant principalement
au niveau musculaire. Ces altérations résultent du déséquilibre entre les processus
de synthèse et de dégradation protéique, mais ce phénomène pourrait aussi trouver
son origine dans une réduction de la capacité de réponse du muscle aux facteurs de
stimulation de l’anabolisme protéique. Ainsi, il existerait chez la personne âgée une
perte journalière d’une fraction protéique liée à une moindre utilisation des protéines
alimentaires, qui se traduirait par une diminution du capital musculaire. C’est la
raison pour laquelle un apport protéique suffisant doit être absolument respecté chez
la personne âgée. Cependant, au-delà de l’aspect quantitatif, le rythme, la vitesse
d’administration des protéines et leur association à des nutriments non protéique
peuvent faciliter leur assimilation ou limiter leur utilisation. Les stratégies actuelles
de lutte contre la perte protéique liée à l’âge reposent sur les facteurs nutritionnels,
l’exercice physique et le recours potentiel à des traitements hormonaux.
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La Sarcopénie
Sarcopenia
Récepteur de la ryanodine
et physiopathologie musculaire
Alain Lacampagne, Yannis Tsouderos
Dans les muscles striés, les fluctuations de la concentration intracellulaire en calcium libre ([Ca2+]) déterminent précisément l’amplitude et la durée de l’activité
contractile. Cette variation de la concentration en Ca2+ est essentiellement déterminée par le mécanisme de couplage excitation-contraction (CEC) qui est caractéristique des cellules contractiles des muscles squelettique et cardiaque. Le CEC
désigne l'ensemble des processus qui assurent la conversion d’un stimulus électrique
excitateur (potentiel d’action [PA]) en un signal intracellulaire effecteur permettant
d’activer la contraction de la cellule musculaire (fig. 1). Dans le muscle squelettique,
la dépolarisation membranaire conduit à l’activation de canaux calciques de type L
(aussi appelés récepteurs aux dihydropyridines [DHPR]) situés essentiellement sur
des invaginations membranaires appelées tubules transverses. Apposé à ce T-tubule
se trouve le réticulum sarcoplasmique (RS), principal réservoir intracellulaire de
Ca2+ qui porte sur sa membrane un deuxième canal calcique appelé récepteur de la
ryanodine (RyR). DHPR et RyR interagissent sur le plan structural et fonctionnel.
L’activation des DHPR conduit à l’activation et à l’ouverture des RyR. Ainsi, la
[Ca2+] cytoplasmique passe localement d’une concentration de repos de ~ 100 nM à
1 µM, suffisante pour activer les protéines contractiles et la contraction musculaire.
Cette fonction cellulaire hautement spécialisée, qui permet de réguler les variations
intracellulaires de la [Ca2+], repose sur une architecture membranaire, une compartimentation cellulaire et une organisation moléculaire parfaitement adaptée qui
placent le RyR au centre du CEC en situation physiologique mais également au
cours de processus pathologiques.
LE RÉCEPTEUR DE LA RYANODINE :
UN COMPLEXE MACROMOLÉCULAIRE
Trois isoformes de RyR (RyR1, RyR2, RyR3) ont été identifiées et clonées. Elles
sont codées par 3 gènes différents et présentent 70 % d’homologies entre elles [1].
L’isoforme RyR1 est exprimée majoritairement dans le muscle squelettique. C’est un
récepteur homotétramérique (565 kDa par sous-unité). L’association quadrangulaire
33
des sous-unités dessine un pore central permettant la diffusion des ions Ca2+. La
structure tridimensionnelle complète de cette macromolécule n’est pas encore
connue. On sait cependant que chaque sous-unité est formée d’une partie transmembranaire C-terminale formant le pore du canal et d’une large partie cytoplasmique
N-terminale appelée « pied », impliquée dans la régulation de l’activité du RyR par
une interaction de type « protéine-protéine » [2]. Ce pied représente une structure
globulaire d’environ 12 nm qui assure l’interaction entre la membrane du RS et la
membrane du tubule transverse [3]. Les données tridimensionnelles du canal dont
on dispose à ce jour indiquent que l’ouverture du pore s’effectue par modifications
transconformationnelles à la fois des domaines transmembranaires et des domaines
cytoplasmiques qui s’ouvrent et se ferment à l’image de l’iris du diaphragme d’un
appareil photo [4]. Chacune des sous-unités est associée à des protéines régulatrices
pour former un complexe macromoléculaire. Parmi les principales protéines régulatrices interagissant avec le RyR1 on notera la calstabine1 (FKBP12), enzyme
à activité peptidyl-propyl-cis-trans isomérase de 12 KDa qui se fixe sur chaque
monomère de RyR1 avec une forte affinité et une stœchiométrie de 1:1. Les mesures
électrophysiologiques de l’activité des RyR1 montrent que son interaction avec la
calstabine1 stabilise l’état fermé du canal et sa dissociation augmente la probabilité
d’ouverture (PO) et induit des états de sous-conductance [5]. RyR1 interagit fortement avec la calmoduline (CaM) qui est une protéine ubiquitaire de 17 KDa à haute
affinité pour le Ca2+ qui peut également se fixer avec une stoechiométrie de 1:1 sur
chaque monomère de RyR [6]. A faible [Ca2+] (100 nM), CaM, également appelée
apo-CaM, augmente faiblement l’activité de RyR1, alors qu’à forte concentration
(≥ 1 µM) Ca-CaM inhibe fortement l’activité du canal. L’interaction de CaM sur
RyR1 le protège également de clivages protéolytiques au niveau des résidus 3630
et 3637. Par ailleurs, l’interaction RyR/CaM dépend fortement de l’état Redox des
milieux. La protéine S100A1 est une protéine dimérique (21 kDa par monomère) qui
présente comme la calmoduline une forte interaction pour le Ca2+. Elle possède un
site à haute affinité pour le Ca2+ (1–50 μM) et un site à basse affinité qui fixe le Ca2+
dans une gamme de concentrations allant de 100 à 500 μM. Le site à basse affinité
peut être potentialisé par glutathionylation. S100A1 et calmoduline se fixent à RyR1
de façon compétitive à proximité du résidu 3625. Au repos, le site d’interaction est
occupé de façon prépondérante par S100A1 qui active le canal et potentialise la libération de Ca2+ du RS et la production de force. Au cours d’une stimulation électrique
soutenue, l’élévation de la concentration en Ca2+ favorise l’interaction de Ca-CaM
conduisant à l’inactivation du canal [6]. Le couple CaM/S100A1 est donc considéré
comme un régulateur fin du CEC dont les perturbations pourraient contribuer à
des altérations de la performance musculaire. Les conditions physiopathologiques
pouvant affecter cette interaction compétitive entre CaM/S100A1 et RyR1 restent
cependant encore à mettre en évidence [6].
34
Récepteur de la ryanodine et physiopathologie du musculaire
La PKA est liée à RyR1 par la protéine d’ancrage mAKAP, elle assure la phosphorylation de la sérine 2844. mAKAP lie également la phosphodiestérase de type
4D (PDE4D3) [2] à ce complexe macromoléculaire et régule les niveau d’AMPc au
voisinage du canal. Le taux de phosphorylation de RyR au niveau S2844 est régulé
par la présence de la phosphatase de type 1 au RyR par sa protéine d’ancrage, la
spinolipine.
Les protéines évoquées ci-dessus exercent leur action sur le RyR1 par une
interaction sur la boucle cytoplasmique ou pied du canal. On dénombre cependant
d’importantes régulations qui s’opèrent via la face luminale ou face interne de la
membrane du RS. Cette régulation fait, en particulier, intervenir des protéines à fort
pourvoir chélateur du Ca2+ telles que la calséquestrine ou les HRC (Histidine Rich
Ca2+-binding protein) qui permettent de maintenir une forte [Ca2+] dans le RS sous
forme liée et sous forme libre (~ 1 mM). La calsequestrine interagit directement avec
le RyR1 et module son activité. Par ailleurs, une réduction importante de la [Ca2+]
du RS conduit à la fermeture des RyR1 et à une période réfractaire qui se maintient
jusqu’à la reconstitution des stocks calciques du RS par la [Ca2+] ATPase du RS
(SERCA). On recense enfin d’autres protéines transmembranaires interagissant avec
le RyR telles que la triadine, dont le rôle précis reste à explorer. Par ailleurs, cette
liste est certainement loin d’être exhaustive.
RÉgulation des RyR1
Le RyR1, du fait de sa structure macromoléculaire complexe, présente différents
niveaux de régulation de l’activité du canal, avec un rôle prépondérant de modifications post-traductionnelles (phosphorylation, nitrosylation, oxydation). Cependant
les RyR1 sont également régulés par différentes « petites molécules » et facteurs
régulateurs non protéiques essentiels.
L’intégrité de leur interaction avec les sous-unités du RyR1 joue un rôle déterminant au cours de pathologies cardiaques.
Régulation cationique
Le RyR1 porte sur le pied deux sites de fixation pour le Ca2+ dont l’un, à haute affinité, est responsable de l’activation et de l’ouverture du canal ; l’autre site, à faible
affinité, est responsable de l’inactivation du canal. Ces deux sites peuvent également
fixer du Mg2+ qui exerce, en revanche, une activité inhibitrice sur les deux sites. Dans
les conditions normales, la concentration en Mg2+ est relativement stable [7, 8].
Ainsi, le Ca2+ est le seul cation divalent à exercer un rôle fonctionnel important. Le
RyR1 est également décrit comme sensible aux protons et par conséquent, au pH
intracellulaire. Bien que son rôle soit controversé, les effets du pH se manifesteraient
35
pour des acidifications importantes du cytosol. Il semble cependant que l’effet du pH
soit davantage lié à des modifications de la concentration en Ca2+ libre et en ATP [9].
Régulation purinergique
La boucle cytoplasmique des RyR1 présente un site de fixation pour l’ATP [7]. En
présence de Ca2+, l’ATP joue un rôle activateur. Cependant, tout comme le Mg2+, la
concentration en ATP est relativement stable au cours du CEC normal. Le rôle de
l’ATP semble à prendre en considération en condition physiopathologique au cours
desquelles une chute de la concentration en ATP pourrait mener à une inhibition de
l’activité des RyR1.
Régulation par le potentiel redox
Chaque monomère de RyR contient un nombre important de résidus cystéines dont
25 à 50 sont dans un état réduit avec huit d’entre eux considérés comme hyper-réactifs
à des réactions d’oxydation [10, 11]. De façon générale, les éléments réducteurs ont
un effet inhibiteur sur le canal alors que les oxydants sont activateurs. Le glutathion,
qui est le tampon redox prédominant dans les cellules eucaryotes, inhibe le canal
dans sa forme réduite (GSH) et l’active dans sa forme oxydée (GSSG). La monoxyde
d'azote (NO) est également considérée comme un modulateur physiologique de
l’état redox du RyR par S-nitrosylation [12]. L’oxydation de certaines fonctions
thiols modifie la réponse du canal à des agents modulateurs comme les nucléotides
ou la caféine, et modifie la sensibilité du canal au Ca2+ et au Mg2+. Les effets d’agents
oxydo-réducteurs peuvent donc être directs ou également modifier les interactions
de type protéine-protéine du complexe macromoléculaire. Dans ce contexte, il a été
montré que des agents oxydants peuvent dissocier la calmoduline [11].
RÔLE DES RyR DANS LE CONTRÔLE DE LA CONTRACTION
MUSCULAIRE
Dans le muscle squelettique, la contraction musculaire est déclenchée par un couplage
électromécanique [13 , 14]. Le changement conformationnel du DHPR au cours d’une
variation de potentiel de membrane se traduit par un déplacement de charges intramembranaires portées par ce canal. Ce signal électrique de faible amplitude également
appelé mouvement de charge intramembranaire ou « gating current » décrit une
relation proportionnelle sigmoïdale au potentiel membranaire de la fibre musculaire.
Cette relation se superpose à la variation de contraction [13] et à la variation globale de
la concentration cytoplasmique de Ca2+ [15]. Depuis l’identification du DHPR comme
canal membranaire impliqué dans le CEC [14], les séquences de ce canal interagissant
spécifiquement avec le RyR1 on été parfaitement identifiées [16]. Par ailleurs, la
36
Figure 1. Couplage excitation-contraction musculaire en situation physiologique. Au repos, le Ca2+
cytosolique est maintenu à une faible concentration par l’activité de la SERCA et une faible probabilité
d’ouverture des RyR1. Lors d’un potentiel d’action, l’activation du DHPR conduit à l’ouverture des
RyR et permet la libération massive de Ca2+ vers le cytosol et l’activation des protéines contractiles.
microscopie électronique a révélé de façon précise l’organisation respective de ces
deux canaux à la surface des membranes du RS d’un coté et de T-tubule de l’autre [17].
Les RyR sont associés en grappe et seul un canal sur deux est couplé à un DHPR.
Au repos, les RyR sont capables de s’ouvrir à une très faible fréquence et libérer une
faible quantité de Ca2+ vers le cytosol (fig. 1). Ces ouvertures spontanées aléatoires de
RyR mesurables en microscopie confocale à l’aide de sondes fluorescentes sensibles
au Ca2+ sont appelées Ca2+-sparks [18, 19]. Ces sparks calciques représentent littéralement les libérations élémentaires de Ca2+ par le RS au repos. La variation globale
de Ca2+ au cours d’un stimulus électrique résulte de la sommation et du recrutement
de ces libérations élémentaires ou Ca2+-sparks [20-22] (fig. 1). Le RyR1 est ainsi un
acteur majeur du CEC normal et toute atteinte structuro-fonctionnelle de ce canal est
susceptible d’affecter d’une façon ou d’une autre ce CEC.
PHARMACOLOGIE DES RyR
Le récepteur de la ryanodine doit son nom à cet alcaloïde végétal qu’il fixe avec une
très grande spécificité. La ryanodine se fixe sur deux sites de haute et de faible affinité
37
situés sur l’extrémité C-terminale du pied [23]. A faible concentration (~ 10 nM),
elle maintient le canal dans un état de sous-conductance qui conduit à une fuite de
Ca2+ et à la vidange du RS. A forte concentration (> 1 µM), le canal est maintenu
dans un état fermé. Le rouge de ruthénium est également un bloqueur puissant
des RyR, mais il est plus rarement utilisé en raison de sa faible spécificité pour les
RyR. Le dantrolène est un puissant antagoniste des RyR. Il est aujourd’hui un des
rares agents pharmacologiques utilisés en clinique pour bloquer la fonction des RyR
dans des pathologies musculaires associées à des mutations du canal comme par
exemple l’hyperthermie maligne ou les contractures liées à l’hypertonie pyramidale
des blessures de la moelle épinière.
La caféine est un autre alcaloïde végétal largement employé pour l’analyse fonctionnelle des RyR et du niveau de charge calcique du RS. Cet agent, en se fixant sur
le RyR augmente sa sensibilité au Ca2+, sa probabilité d’ouverture, les temps moyens
d’ouverture et induit une libération importante et transitoire de Ca2+ qui conduit à
une vidange rapide du RS.
Les RyR sont très sensibles aux anesthésiques couramment utilisés en clinique.
Les composés volatiles tels l’halothane ou l’isoflurane exercent un effet agoniste
sur le canal. Les anesthésiques locaux telles que la tétracaïne, la procaïne, ou la
bupivacaïne, sont agonistes ou antagonistes selon la molécule utilisée.
Des efforts importants ont récemment porté sur la mise au point d’un dérivé
benzothiazépine plus communément appelé JTV-519. Cet agent pharmacologique
a été largement étudié en physiopathologie cardiaque mais présente une faible
spécificité car il est également capable d’inhiber le DHR. L’analyse des effets de
cette molécule indique qu’elle stabilise l’état fermé des RyR cardiaques en diastole
via une meilleure fixation de la calstabine2. Sur le plan fonctionnel il en résulte
une diminution de la fuite spontanée de Ca2+ du RS [24]. Par cette action sur le
RyR2, cette molécule améliorerait la fonction systolique et présenterait un potentiel
anti-arythmique important [24, 25]. Plus récemment, un dérivé analogue, le S107,
présentant une bonne spécificité pour les RyR a été développé et utilisé en physiopathologie musculaire cardiaque [26] ou périphérique avec des résultats prometteurs
qui sont décrits ci-dessous [27].
RyR ET PHYSIOPATHOLOGIE MUSCULAIRE
Au vu des rôles majeurs joués par le RyR1 dans le fonctionnement normal du muscle
squelettique et compte tenu de la complexité de sa structure, il apparaît intuitivement
qu’une dysfonction du RyR1 ou de l’une de ses protéines partenaires, peut avoir
des conséquences fonctionnelles importantes. Certaines pathologies musculaires
sont directement attribuables à des mutations ponctuelles du RyR1 ; c’est le cas, par
exemple, de l’hyperthermie maligne ou encore de la myopathie congénitale à cores
38
Figure 2. Rôle des RyR1 dans la physiopathologie du muscle squelettique. Différentes modifications
post-traductionnelles de RyR1 conduisent à une dissociation du complexe RyR1/calstabine1, à la fuite
de Ca2+ du RS au repos, une déplétion partielle du contenu en Ca2+ dans le RS et une moindre activité
contractile.
centraux [28]. Mais certaines pathologies acquises, comme l’IC, induisent également
une dysfonction des RyR1 et RyR2 impliquant respectivement une dissociation de
la calstabine1 et calstabine2 [29, 30] par analogie aux mécanismes physiopathologiques observés dans le cœur au cours de l’insuffisance cardiaque [31].
Ainsi, la régulation des RyR par la calstabine est probablement la voie de signalisation qui a suscité à ce jour le plus grand intérêt sur le plan mécanistique, en
raison de son rôle important en physiologie et physiopathologie musculaire et des
perspectives thérapeutiques potentielles (fig. 2) qu’elle ouvre.
Insuffisance cardiaque et fatigue musculaire
Au cours l’IC, on observe une atteinte fonctionnelle majeure du muscle squelettique
périphérique et respiratoire qui accroît la gravité et la sévérité de la cardiopathie.
Cette dysfonction du muscle est caractérisée par une perte de contractilité et une
intolérance à l’exercice. Au niveau cellulaire, ces effets semblent s’expliquer par
39
une atteinte du couplage excitation-contraction avec altération des signaux calciques
transitoires [29, 32]. Des anomalies de recapture ont été décrites comme responsables d’une déplétion partielle du contenu en Ca2+ du réticulum sarcoplasmique.
Par ailleurs, il a été proposé qu’au cours de l’IC, la stimulation b-adrénergique
chronique serait à l’origine d’une hyperphosphorylation du canal qui conduit à la
dissociation de la calstabine1 des RyR à l’image de ce que l’on observe dans le cœur
sur le RyR2 [29, 30]. Ces modifications post-traductionnelles sont responsables de
modifications des propriétés électrophysiologiques des RyR1 qui se traduisent in
vivo par des perturbations des propriétés spatiotemporelles des sparks calciques et
conséquemment des signaux calciques transitoires [29, 30]. De façon plus surprenante, ces modifications post-traductionnelles de RyR1 sont parfaitement corrélées
à la fatigue musculaire [30] et amènent à la conclusion que l’intolérance à l’effort
chez les insuffisants cardiaques serait en partie due à une dysfonction des RyR. Ceci
a été par ailleurs confirmé sur un modèle animal de fatigue consécutive à un exercice
à haute intensité qui démontre une altération majeure du canal RyR1 caractérisée par
une dissociation du complexe RyR1/calstabine1, consécutive à une phosphorylation
dépendante de la PKA ainsi qu’à une S-nitrosylation du canal [27] (fig. 2). Au cours
de la fatigue musculaire, la dissociation du complexe RyR1/calstabine1 a pu être
prévenue par un traitement chronique des animaux par un analogue du JTV 519, le
S107. De façon remarquable, ce traitement a permis de restaurer une homéostasie
calcique musculaire normale chez ces animaux soumis à un exercice à haute intensité,
mais également de ralentir le développement de la fatigue musculaire démontrant
ainsi pour la première fois l’implication directe de ce canal dans le processus de
fatigue musculaire [27].
RyR1 et Dystrophie musculaire
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est la plus commune et la plus
sévère des myopathies due à une mutation portée par le chromosome X résultant en
l’absence d’expression de dystrophine, une protéine de 427 kDa qui lie le cytosquelette à un complexe protéique membranaire lié à la matrice extra-cellulaire. La DMD
est caractérisée par une dégénération progressive du muscle squelettique et une perte
au cours du temps de la capacité de régénération du muscle. Cette pathologie affecte
un nouveau-né sur 3 500. Les patients atteints décèdent vers l’âge de 30 ans de complications respiratoires et/ou cardiaques.
En dépit des nombreuses recherches réalisées pour comprendre les mécanismes
physiopathologiques de cette maladie, il n’existe encore à ce jour aucun traitement
efficace. Cependant, il est maintenant communément admis qu’une altération de
l’homéostasie calcique est au centre des mécanismes physiopathologiques responsables de cette maladie, déclenchant des voies de signalisations intracellulaires telles
40
que l’apoptose, l’activation d’enzymes protéolytiques, l’activation de processus
inflammatoires [33]. Dans ce contexte, il a été démontré récemment qu’à un stade
très précoce de la maladie, le RyR1 était le principal acteur impliqué dans ces modifications de l’homéostasie calcique [34]. Il a été mis en évidence, chez la souris mdx
(modèle murin de DMD), une fuite calcique du RS par les canaux calcique RyR1
due à une nitrosylation progressive du canal et la dissociation du complexe RyR1/
calstabine1 (FKBP12) (fig. 2). De façon remarquable, la stabilisation de la fonction
de RyR1 par le rycal S107, favorisant l’intégrité de ce complexe RyR1/calstabine1,
réduit la fuite calcique du RS et prévient les perturbations de la fonction contractile
des muscles périphériques mais les protège également contre les dommages protéolytiques caractéristiques de cette maladie [34].
Cette étude démontre donc pour la première fois l’importance de RyR1 dans l’établissement des mécanismes physiopathologiques précoces au cours de la DMD et
ouvre des perspectives majeures dans la prise en charge thérapeutique des malades.
Cependant, parmi les sujets atteints de DMD, nombreux sont ceux qui décèdent
d’une cause cardiaque. Le phénotype cardiaque est très variable. On observe le plus
souvent une cardiopathie dilatée (DCM) conduisant à une insuffisance cardiaque.
L’incidence de la DCM progresse significativement avec l’âge ; elle a été estimée à
25 % à l’âge de 6 ans, 59 % à 10 ans pour atteindre 100 % chez l’adulte. De plus,
l’activité électrique cardiaque mesurée par électrocardiogramme chez les patients
DMD présente des anomalies, telles des arythmies (extrasystoles, tachycardies) qui
précèdent la dysfonction contractile et qui peuvent être à l’origine de mort subite
[35]. Dans ce contexte, et par analogie au muscle squelettique, il a été mis en évidence sur des cardiomyocytes ventriculaires de souris mdx, une fuite calcique du
RS par les canaux calcique RyR2 due également à une nitrosylation progressive du
canal et la dissociation du complexe RyR2/calstabine2. Ces altérations de RyR2
sont responsables d’une élévation de la concentration en Ca2+ diastolique susceptible de déclencher des vagues calciques responsables de l’induction de processus
arythmiques [36]. De façon intéressante, ces processus arythmiques mesurés au
niveau cellulaire comme in vivo sont significativement potentialisés par un stress
catécholaminergique et leur déclenchement est aboli par un traitement au S107 [36].
Dans le cœur et le muscle périphérique, la nitrosylation des RyR1/2 est due à
une relocalisation d’oxyde nitrique synthase (NOS). En effet, la forme neuronale
(nNOS) dans un premier temps puis inductible (iNOS) de NOS interagissent avec
le RyR, et leur activité dans un contexte pro-oxydant conduit à la nitrosylation du
canal vraisemblablement par formation de péroxynitrites, dérivé nitré provenant in
vivo de la réaction rapide du monoxyde d'azote avec l'anion superoxyde O2.- [36].
La stabilisation des RyR par le S107 prévient la fuite calcique du RS, contribue à
restaurer l’interaction du complexe RyR/calstabine mais ne modifie pas le niveau de
nitrosylation du canal [34, 36].
41
Chez la souris mdx, les arythmies enregistrées in vivo sont comparables à celles
observées sur des modèles de tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (CPVT-1). La CPVT-1 est une maladie génétique orpheline due à des mutations du RyR2, dont la prévalence est estimée à 1/10 000 ; elle induit des troubles du
rythme et des arrêts cardiaques causes de morts subites. Elle se manifeste à l’occasion
de stress ou d’exercices musculaires importants dès la petite enfance (âge moyen
au diagnostic : 7 ans). Les thérapeutiques disponibles (b-bloquants, défibrillateur)
n’apportent qu’une protection incomplète et 50 % des patients continuent à recevoir
des chocs électriques pour réduire les épisodes de tachycardie ventriculaire, malgré
le traitement médicamenteux. Dans ce contexte, la stabilisation de la fonction de
RyR2 par le rycal S107, réduit la fuite calcique du RS et prévient le déclenchement
d’arythmies [26].
RyR1 et sarcopénie
Au cours du vieillissement, on observe chez l’homme comme chez de nombreuses
espèces animales, un déclin progressif de la force exercée par les muscles striés et
une incapacité à maintenir une tension musculaire suite à une activation prolongée
du muscle [37]. Il semble aujourd’hui admis que cette dysfonction musculaire liée
à l’âge, appelée sarcopénie, ne s’explique pas seulement par une fonte de la masse
musculaire. En effet, les différentes études rapportent une atteinte des propriétés
intrinsèques de la fonction contractile des fibres musculaires avec en particulier une
altération du CEC. Il a été initialement proposé un découplage du CEC caractérisé
par un plus grand nombre de RyR découplés fonctionnellement des DHPR [38].
Chez le rat, une diminution de l’expression des DHPR au cours du vieillissement
semble également être observée, contribuant à ce découplage fonctionnel DHPR/RyR
et à la diminution de l’activité contractile [39]. Il a par ailleurs été mis en évidence
une anomalie de la libération de Ca2+ par le RS associée à une désorganisation des
tubules transverses [40]. Ces auteurs postulent que le découplage entre DHPR et
RyR pourrait s’expliquer par la réduction de l’expression de la protéine mitsugumin-29 (MG29) impliquée dans la maintenance et l’ultrastructure membranaire et
plus particulièrement, des tubules transverses [40].
Récemment, des analyses réalisées chez la souris âgée (24 mois) ont permis
de mettre en évidence une dysfonction des RyR1, caractérisée à la fois par une
S-nitrosylation, une oxydation des canaux et une dissociation du complexe RyR1/
calstabine1 résultant en une augmentation de la probabilité d’ouverture des canaux
et une fuite calcique du RS [41] (fig. 2). Un traitement avec le rycal S107 chez
la souris âgée, comme chez la souris myopathe (voir ci-dessus), prévient ces
anomalies fonctionnelles de RyR1 en favorisant la re-fixation de calstabine1. Par
ailleurs, ce traitement améliore la fonction contractile chez ces souris âgées et
42
s’avère inefficace chez la souris calstabine1 knock-out qui présente jeune un phénotype comparable à celui de la souris sauvage de 24 mois [41]. Dans cette étude,
une production excessive d’espèces réactives de l’oxygène par la mitochondrie
au cours du vieillissement pourrait en partie rendre compte de l’oxydation et la
nitrosylation du canal [41]. Ces données démontrent pour la première fois l’implication des RyR1 comme cibles potentielles des mécanismes physiopathologiques
intrinsèques impliqués dans la sarcopénie. Cependant, la calstabine1 exerce un
contrôle important dans le couplage physique et fonctionnel entre RyR et DHPR
[42]. Ainsi, une atteinte de l’intégrité du complexe RyR/calstabine1 pourrait en
partie rendre compte du découplage entre DHPR et RyR proposé initialement [38].
Enfin, une fuite calcique du RS pourrait aussi contribuer au cours du vieillissement,
à l’activation de calpains, enzymes protéolytiques sensibles au Ca2+ dont l’activité
semble responsable du clivage de protéines sarcomériques – l’alpha actinin3-, mitochondriales – la sous unité α de l’ATP synthase – ou encore des protéines du RS
et en particulier le RyR [43]. Il semble donc que le RyR1 soit fortement impliqué dans les processus physiopathologiques précoces mis en place au cours de la
sarcopénie.
Au total, les RyR jouent un rôle essentiel dans la physiologie de la contraction
musculaire et dans la physiopathologie de pathologies musculaires cardiaques ou
des muscles striés. De ce fait, ils constituent des cibles pour la recherche de médicaments nouveaux visant le traitement de besoins médicaux non-couverts.
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La Sarcopénie
Sarcopenia
Vers une définition consensuelle
de la sarcopénie
Jean-Pierre Michel
La courte histoire du terme sarcopénie (il a été créé en 1989), les différentes définitions
proposées depuis lors, et l’intégration de la sarcopénie dans le cercle restreint des
syndromes gériatriques, ont permis d’aboutir à une première définition consensuelle
européenne, actuellement validée sur le plan mondial. Les discussions persistantes
sur les critères diagnostiques de sarcopénie prouvent l’importance de la reconnaissance du rôle majeur du déclin musculaire avec l’avance en âge et ses conséquences
fonctionnelles. Pourtant, de nombreuses recherches sont encore nécessaires pour
mieux apprécier les interactions entre les masses corporelles maigres et grasses,
et pour mieux comprendre les mécanismes de l’obésité sarcopénique, ainsi que les
différences physiopathologiques entre sarcopénie et cachexie. Une autre question
essentielle, toujours d’une brûlante actualité, est celle de la relation entre sarcopénie
et fragilité physique.
HISTORIQUE DU TERME SARCOPÉNIE ET ÉVOLUTION
DES DÉFINITIONS PROPOSÉES JUSQU’EN 2010
En 1988, un symposium de recherche dont le thème était « âge-nutrition-santé et
pathologies associées » a eu lieu à Albuquerque (Etats-Unis). Au terme de ce symposium, IH Rosenberg déclarait qu’ « Il n’y a probablement pas de perte de structure
et de fonction plus dramatique que le déclin de la masse corporelle maigre (muscles)
tout au long des années de vie ». L’année suivante, il proposait de dénommer ce
déclin musculaire « sarcopénie » sur la base de deux racines grecques sarx ou viande
et penia ou perte, et le définissait comme « la perte de la masse musculaire squelettique survenant au cours de l’avance en âge ».[1]
Un second symposium sur le même thème fut organisé en 1994. Ces deux symposiums de recherche marquent le début d’intenses tentatives pour mieux définir
le terme de sarcopénie en intégrant progressivement de nouveaux éléments de
connaissance. Ainsi, en 1995, la sarcopénie est définie comme « la fonte musculaire
normale avec l’avance en âge ».[2] En 1997, IH Rosenberg affine sa définition
princeps en précisant que la sarcopénie est « une perte involontaire de la masse
46
musculaire squelettique avec l’avance en âge ».[3] La même année, il est dit pour
la première fois qu’« en plus de la perte de la masse protéique, il existe une perte de
la force et de la fonction musculaires ».[4] Les nouvelles définitions font intervenir
des fragments de connaissances physiopathologiques : « l’atrophie et la perte des
cellules musculaires sont en rapport avec une réduction de la synthèse protéique
musculaire et une dysfonction mitochondriale » et « liées à la perte des myofibrilles,
principalement les myofibrilles “rapides” de type II ».[5, 6] Il faut attendre 2006
pour enfin voir apparaître une définition intégrant les conséquences fonctionnelles
de la sarcopénie : « Perte de la masse musculaire squelettique liée au vieillissement
humain, facteur majeur du déclin de la force musculaire à l’origine de troubles
de la mobilité, de chutes, d’une dépendance fonctionnelle ».[7] Enfin en 2008, la
sarcopénie est définie comme un « processus complexe et multifactoriel favorisé
par la conjonction d’éléments volontaires et involontaires tels qu’un mode de vie
sédentaire et une alimentation inadéquate ».[8]
Ainsi, en moins deux décennies (1989-2008) la définition de la sarcopénie a
nettement évoluée 1) en intégrant à la notion de perte de masse musculaire squelettique, celles de perte de force et de fonction musculaires ; 2) puis, en précisant ses
possibles étiologies : vieillissement, sous-nutrition et sédentarité, et certains mécanismes intimes tels que la perte des myofibrilles de type II et le dysfonctionnement
mitochondrial ; 3) et enfin, en introduisant la relation entre sarcopénie et déclin, puis
dépendance fonctionnelle, puis mort.
LA SARCOPÉNIE APPARAÎT ÊTRE UN VÉRITABLE
SYNDROME GÉRIATRIQUE
En 2007, un article signé par de brillants gériatres américains a remis en cause l’utilisation classique de la dénomination de syndromes gériatriques en affirmant que
ce label ne pouvait être attribué selon les données des études longitudinales contrôlées et randomisées qu’à 5 conditions cliniques : les chutes, le délirium, le déclin
fonctionnel, l’incontinence urinaire et les ulcères de décubitus. [9] Ces 5 conditions
ne répondaient pas à la définition classique de « maladie », qui correspond à une
entité clinique parfaitement définie par une seule étiologie, une physiopathologie
univoque et un, ou une combinaison de signes cliniques bien définis.[9, 10] Au
contraire, le label « syndrome gériatrique », basé sur la médecine par les preuves,
doit correspondre à des conditions cliniques hautement prévalentes, multifactorielles, associées à des comorbidités variées et dont le pronostic est sévère, telles
que dépendance fonctionnelle, altération de la qualité de vie et augmentation de la
mortalité.[9]
L’étude de la littérature publiée sur la sarcopénie permet-elle de conclure que la
sarcopénie est un « authentique » syndrome gériatrique ?
47
Jean-Pierre Michel
• La prévalence de la sarcopénie (masse en kilogrammes divisée par la taille au
carré exprimée en mètres carrés) augmente de 13 à 24 % chez les personnes âgées
de moins de 70 ans et à plus de 50 % chez les personnes de plus de 80 ans.[11]
• La sarcopénie a une origine multifactorielle, comme l’attestent ses multiples
facteurs de risque (cf. tableau 1).[12]
°° Le vieillissement est responsable de l’accroissement du renouvellement des protéines musculaires en raison d’une augmentation de leur catabolisme et d’une
diminution de l’anabolisme protéique entraînant une réduction du nombre de
cellules musculaires, en particulier des motoneurones.[13-15] Ces pertes sont
aggravées par des dysfonctions mitochondriales et par une intense apoptose qui
se traduisent par une altération du nombre et du fonctionnement des jonctions
neuro-musculaires.[16, 17] Ces phénomènes sont exacerbés par de nombreuses
dérégulations hormonales (hormone de croissance, IGF1, hormones thyroïdiennes, testostérone, DHEA et vitamine D1-25 (OH)2, résistance à l’insuline).
Enfin, la réduction de la vascularisation périphérique ne fait qu’aggraver ces
modifications liées à l’avance en âge.
Tableau 1. Facteurs de risque de la sarcopénie[12]
Facteurs
constitutionnels
Sexe féminin
Faible poids de naissance
Susceptibilité génétique
Habitudes de vie
Nutrition inadéquate +
Faible apport protéique
Abus d’alcool
Tabagisme
Inactivité physique ++
Conditions de vie
Jeûne
Alitement prolongé
Apesanteur
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Vieillissement
 Renouvellement des protéines
musculaires
 Catabolisme
  Dégradation des protéines
 Inflammation subclinique
 Anabolisme
  Synthèse
 Nombre de cellules musculaires
 Recrutement cellulaire
 Apoptose
Dysfonctionnement hormonal
 Production testostérone & DHEA
 Production oestrogène
 Vitamin D1-25 (OH)2
 Fonctionnement thyroidien
 Hormone croissance & IGF-1
 Résistance à l’insuline
Changement du système nerveux
Perte des motoneurones α
Altération jonction neuro
musculaire
Dysfonctions mitochondriales ++
 Vascularization périphérique
Conditions
cliniques
chroniques
Troubles cognitifs
Troubles de l’humeur
Diabètes sucré
Insuffisances
 cardiaque,
 hépatique,
 rénale
 respiratoire
Ostéoarthrite
Douleur chronique
Obésité
Actions cataboliques
des médicaments
Cancers ?
Maladies inflammatoires
chroniques ?
°° Il est évident que le vieillissement est lui-même influencé par certains facteurs
de risque constitutionnels tels que le fait d’être une femme, une éventuelle susceptibilité génétique et un faible poids de naissance.[18-20]
°° Le vieillissement est également modulé par les habitudes de vie telles qu’une
alimentation déséquilibrée ou des apports protéiques insuffisants, un tabagisme
ou un alcoolisme, ainsi que par le manque d’activités physiques, voire la sédentarité.[21, 22]
°° Les conditions de vie interviennent aussi sur la qualité du vieillissement : le
jeûne et/ou l’alitement prolongé ainsi que des périodes de vie en apesanteur sont
délétères pour les muscles.
°° Enfin, les maladies telles que les insuffisances d’organes (insuffisances cardiaque,
hépatique, rénale ou respiratoire), les troubles de la cognition, de l’humeur ou
de la mobilité, les maladies métaboliques, en particulier le diabète sucré, ainsi
que les effets secondaires de type catabolique de certains médicaments, altèrent
le métabolisme musculaire.[23] À cette multitude de facteurs étiologiques,
peuvent s’associer de nombreuses co-morbidités qui contribuent à aggraver la
perte de la masse, de la force et de la fonction musculaires.
Ainsi, la sarcopénie apparaît être un élément essentiel dans le cycle pathologique
conduisant à la fragilité, qui est marquée par une anorexie, une réduction de la vitesse
de marche, une fatigabilité accrue, une sensation d’épuisement et, bien entendu, une
réduction de l’activité physique.[24] Les conséquences de cet état de fragilité sont
les mêmes que celles de la sarcopénie elle-même, c'est-à-dire le déclin fonctionnel,
puis la dépendance physique conduisant à l’institutionnalisation qui précède la
mort.[25]
Ainsi, il apparaît clairement que la sarcopénie répond à la nouvelle définition,
basée sur les preuves, d’un authentique syndrome gériatrique.
LA DÉFINITION EUROPÉENNE CONSENSUELLE
DE LA SARCOPÉNIE
En 2010, le groupe de travail européen sur la sarcopénie proposa la définition suivante
de la sarcopénie : « syndrome caractérisé par une perte progressive et généralisée de
la masse, la force et la fonction musculaires squelettiques augmentant les risques de
dépendance physique, d’altération de la qualité de vie et de mort ».[26]
Cette nouvelle approche permet d’apprécier la sévérité de la sarcopénie, ce qui est
utile tant en recherche épidémiologique qu’en pratique clinique quotidienne.
• Un état pré-sarcopénique correspond simplement à une diminution de la masse
musculaire.
• Un état de sarcopénie comporte une diminution de la masse musculaire associée à
une perte de la force ou de la fonction musculaire.
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Jean-Pierre Michel
Figure 1. La sarcopénie est un syndrome gériatrique se caractérisant dans un premier temps par une
diminution de la masse musculaire qui, en s’aggravant, sera à l’origine d’une détérioration de la force
musculaire et des performances physiques.[26] • Une sarcopénie sévère, ou encore avec trouble de la mobilité, correspond à la
coexistence d’une perte de la masse, de la force et de la fonction musculaires.[26]
De plus, ce groupe de travail a différencié les 2 grandes étiologies de la sarcopénie :
• La sarcopénie primaire est purement et simplement liée au vieillissement.
• Alors que la sarcopénie secondaire peut être due :
°° à l’absence d’activité physique, la sédentarité, l’alitement prolongé ou l’apesanteur ;
°° à une alimentation protéique et/ou énergétique insuffisante, à une malabsorption,
à des troubles gastro-intestinaux ou aux effets secondaires, cataboliques, de
certains médicaments ;
°° à une ou des maladie(s) : défaillance d’organe (coeur, foie, poumon ou rein),
maladie inflammatoire, cancer ou endocrinopathie.[26]
Pour l’identification en pratique clinique de la sarcopénie (de l’état pré-sarcopénique à celui de sarcopénie sévère), ce même groupe de travail a proposé une
exploration systématique de la fonction (vitesse de marche inférieure à 0,8 m/s sur
une distance de 4 mètres) et de la force musculaire (force de préhension manuelle
inférieure à 30 kg chez l’homme et inférieure à 20 kg chez la femme). Si les 2 tests
sont normaux, il n’y a vraisemblablement pas de sarcopénie, mais il peut y avoir
un état pré-sarcopénique qui sera attesté par la mesure de la masse musculaire par
50
bio-impédance ou absorptiométrie biphotonique à rayons X (mesure inférieure à
2 déviations standard, par rapport à la population témoin, jeune, de même origine
ethnique). Si l’un des 2 tests est anormal, la mesure de la masse musculaire par les
techniques sus-mentionnées s’impose. Elle permettra de conclure ou non à l’absence
d’un trouble ou à la présence d’une sarcopénie ou d’une sarcopénie sévère.[26]
Depuis son apparition, cette définition consensuelle européenne de la sarcopénie,
associant perte de masse, de force et de fonction musculaires, semble être internationalement validée.[27-29]
EN GUISE DE CONCLUSION
Il importe de retenir la rapide évolution du terme sarcopénie depuis sa création et sa
description initiale de 1989 qui se limitait, alors, à la seule perte de masse musculaire.
Actuellement, la sarcopénie est reconnue comme un véritable syndrome gériatrique
combinant des étiologies multiples, une physiopathologie intriquée et un pronostic
défavorable sans une approche thérapeutique nécessitant des interventions combinées (actuellement, activité physique et nutrition). Malgré une nouvelle définition
européenne, maintenant reconnue sur le plan international, qui élargit le syndrome
sarcopénique à la masse, la force et la fonction musculaires, il reste d’innombrables
questions à résoudre rapidement. Des critères diagnostiques simples, reproductibles
et adaptés aux diverses populations ethniques sont absolument nécessaires à court
terme si des interventions de masse sont envisagées pour prévenir la fragilité et
le déclin fonctionnel. Ces questions ne seront résolues que par des études translationnelles sur les relations entre tissu maigre et tissu gras ainsi que par des études
épidémiologiques d’envergure dans des ethnies différentes.
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La Sarcopénie
Sarcopenia
Diagnostic différentiel entre dénutrition,
sarcopénie et cachexie
Stéphane Schneider
La sémantique est primordiale en médecine et le domaine de la nutrition ne fait pas
exception. La précision des définitions a trois objectifs : faire en sorte que profes‑
sionnels de santé et chercheurs tiennent un même langage, mieux diagnostiquer les
différents troubles de l’état nutritionnel et, en conséquence, mieux les traiter.
Le terme « dénutrition » a une origine latine (dé [privatif] nutritio [se nourrir])
et « sarcopénie » (sarcos [chair] penia [manque]) et « cachexie » (kakos [mauvais]
hexis [état]) ont une origine grecque. Le terme « malnutrition » désigne une inadap‑
tation entre apports nutritionnels et dépenses qui va pouvoir entraîner des troubles
aussi bien par excès que par défaut. Nous lui préférerons donc le terme « dénutri‑
tion », plus adapté à la problématique traitée ici. Quant aux termes « émaciation »
(maigreur externe), « inanition » (qui a connu un grand succès durant les XVIIIe
et XIXe siècles), « désassimilation » ou encore « cacotrophie » (vice de nutrition),
ils sont révélateurs d’une approche physiopathologique extrêmement incomplète.
La sarcopénie a longtemps été définie comme la seule perte de masse musculaire.
L’arrivée de définitions intégrant les notions de force et de fonction a quant à elle
entraîné l’apparition des termes « myopénie » (pour la perte de masse), « dynapénie »
(pour la perte de fonction) et « kratopénie » (pour la perte de puissance musculaire).
DÉFINITIONS DE LA DÉNUTRITION, DE LA SARCOPÉNIE
ET DE LA CACHEXIE
Dénutrition
Par le passé, la « dénutrition » a été définie comme : « le phénomène par lequel la
matière vivante se sépare de l’organisme pour devenir résidus ». Selon cette défini‑
tion, la dénutrition survient lorsqu’une personne ne peut plus assimiler la quantité
d’énergie dont son organisme a besoin. Une définition plus récente, correspondant
mieux à l’état actuel des connaissances, la désigne comme « un état de déficit en
énergie et en protéines principalement, ou en n’importe quel autre macro/micronu‑
triment spécifique, produisant un changement mesurable des fonctions corporelles
et/ou de la composition corporelle, associé à une aggravation du pronostic des
53
Stéphane Schneider
maladies ». Cette définition évoque donc les conséquences négatives de la dénutri‑
tion sur le pronostic.
L’OMS distingue deux formes de dénutrition. La forme marasmique pure, ou
MF‑PCM (marasmic form of protein-calorie malnutrition), est liée à une insuffisance
d’apports énergétiques et protéiques, avec une perte de poids de plus de 20 % du
poids idéal, touchant surtout la masse grasse. Elle n’a que peu de conséquences en
termes de morbi-mortalité. La forme hypo-albuminémique de dénutrition protéinoénergétique ou HAS-PCM (hypoalbuminemic form of protein-calorie malnutrition)
a un tableau clinique proche du kwashiorkor, avec une perte de poids plus modeste,
mais touchant la masse maigre, et un état de stress métabolique en réponse à l’agres‑
sion. Elle a un fort impact en termes de morbi-mortalité.[1]
Il existe, en réalité, un continuum physiopathologique entre ces deux formes : il y
a d’abord perte de masse grasse en situation de carence, avec peu de conséquences
pronostiques ; puis, souvent à la faveur d’une agression, il y a atteinte de la masse
maigre, baisse de l’albuminémie et apparition d’œdèmes avec dégradation du pro‑
nostic. Nous citerons pour exemple le décès d’un mannequin rapporté par un article
du journal Le Monde. Celle-ci ne s’alimentait plus que de pommes et de tomates.
Elle a contracté une infection urinaire qui s’est compliquée d’une pyélonéphrite,
puis d’une insuffisance rénale, septicémie, décès. L’infection urinaire a été le facteur
qui a fait passer cette anorexique mentale du marasme au kwashiorkor.
Sarcopénie
Le Consensus européen sur la définition et le diagnostic de la sarcopénie l’a définie
comme un véritable syndrome gériatrique : « c’est un syndrome caractérisé par une
perte progressive et généralisée de masse et de force musculaires squelettiques avec
un risque de complications telles qu’un handicap, une mauvaise qualité de vie et
la mort. »[2, 3] La sarcopénie est tout sauf une perte physiologique, avec l’âge, de
masse, force et fonction musculaires, mais désigne une situation dans laquelle le
pronostic est engagé. Il faut souligner qu’elle a longtemps opposé les nutritionnistes
et les gériatres car la sarcopénie, quelle qu’en soit la définition, peut s’observer
dans d’autres situations que le vieillissement, tout comme l’ostéoporose, qui peut
apparaître chez le sujet jeune.
Cachexie
La cachexie peut être définie comme un syndrome multifactoriel caractérisé par une
perte de poids et un catabolisme accru en rapport avec une maladie sous-jacente.
Ce syndrome accroît la morbidité et la mortalité. Les facteurs contributifs sont une
anorexie et un syndrome inflammatoire à l’origine d’une protéolyse musculaire
accrue et d’une altération des métabolismes des glucides, lipides et protéines.[4]
54
Ce terme est très souvent utilisé à mauvais escient pour désigner ce qui corres‑
pond, en réalité, à l’émaciation. On dit, à tort, d’un malade qui n’a plus que la peau
sur les os, qu’il est cachectique. En réalité, la cachexie est un syndrome dans lequel
la dénutrition s’inscrit dans le contexte d’une maladie chronique comportant une
composante inflammatoire. Elle a des conséquences sévères et dans la BPCO ou
le cancer, la cachexie marque une étape décisive dans le pronostic vital du patient.
CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DE LA DÉNUTRITION,
DE LA SARCOPÉNIE ET DE LA CACHEXIE
Dénutrition
Le poids est, historiquement, le premier critère à avoir été pris en compte dans le
diagnostic de la dénutrition. Le rapport 2007 de la HAS sur la stratégie de prise
en charge en cas de dénutrition protéino-énergétique chez la personne âgée énonce
que le diagnostic de dénutrition repose sur la perte de poids, l’indice de masse
corporelle (poids/[taille]2), l’albuminémie et le MNA (Mini nutritional assessment)
global [5]. L’indice de masse corporelle, ou indice de Quételet, est insuffisamment
sensible pour le diagnostic de dénutrition. La perte de poids, avec des seuils à 1 mois
(≥ 5 %) et 6 mois (≥ 10 %), est en revanche un critère diagnostique plus pertinent.
L’albuminémie renvoie à la dénutrition protéique et au kwashiorkor. L’utilisation du
MNA, un indice extrêmement bien validé chez la personne âgée, vise à augmenter
la sensibilité diagnostique de la définition. Il existe par ailleurs de nombreux autres
indices (NRS-2002, MUST, SNAQ, SGA, PG-SGA, NRI, GNRI…).[5, 6]
Sarcopénie
Prise en compte de la masse
Puisque c’est la masse cellulaire et non pas le poids qui sous-tend les conséquences
de la dénutrition, il est nécessaire d’explorer la composition corporelle. Baumgartner
a défini la sarcopénie par une diminution de deux écart-types de la masse musculaire
squelettique des membres mesurée par DXA (absorption biphotonique à rayons X)
divisée par la taille au carré (kg/m2) par rapport à la moyenne de ce rapport chez
des sujets de moins de 30 ans en bonne santé inclus dans son étude, soit une valeur
inférieure à 7,26 kg/m2 chez l’homme et inférieure à 5,45 kg/m2 chez la femme.[7]
Un travail de Janssen, qui faisait appel à une base de données nord-américaine, a
montré qu’avec l’avancée en âge, il se produit dans les deux sexes une perte de masse
musculaire s’accompagnant d’un gain de masse grasse.[8]
Une étude longitudinale, menée à Boston et publiée en 2002, a déterminé les
modifications de la composition corporelle en fonction des évolutions pondérales
chez 53 hommes et 78 femmes en bonne santé suivis pendant 10 ans. La composition
55
Stéphane Schneider
corporelle était déterminée par densitométrie, une technique déjà ancienne, mais
bien validée. Ce travail a montré que chez les personnes qui avaient perdu du poids
durant le suivi, la perte pondérale avait autant concerné la masse maigre que la masse
grasse chez les hommes, et préférentiellement la masse grasse chez les femmes. La
Modifications pondérales (kg)
8
6
4
2
MG
0
MM
–2
–4
–6
–8
diminué
stable augmenté diminué stable augmenté
Figure 1. Modifications de la composition corporelle en fonction des modifications ponderales chez
les sujets ages en bonne sante. (d’après 9)
Etude longitudinale incluant 53 hommes et 78 femmes evalues par densitometrie a 60,7 ± 7,8 ans puis
9,4 ± 1,4 ans plus tard.
60
60
Poids (kg)
MCA
VEC
MG
MCA
50
50
40
40
30
30
20
45,9 ±
5,5 %
10
MG
20
46,8 ±
6,4 %
42,5 ±
6,5 %
0
10
41,1 ±
6,4 %
31,4 ±
5,8 %
0
18,5–20
VEC
16–18,5
Patients jeunes
<16
IMC
18,5–20
16–18,5
23,9 ±
9,2 %
<16
Patients âgés
Figure 2. Composition corporelle chez des malades denutris. (d’après 10)
Quatre-vingt-dix-sept patients denutris (proteine C-reactive < 5 mg/l) ont ete repartis en deux
groupes, jeunes (48 ± 15 ans) et ages (79 ± 6 ans). Leur composition corporelle a ete mesuree par
impedancemetrie.
56
prise de poids correspondait à un gain de masse grasse et, lorsque le poids était resté
stable, il y avait eu perte de masse maigre et gain de masse grasse (cf. figure 1).[9]
Notre équipe a étudié par impédancemétrie la composition corporelle de patients
pris en charge pour dénutrition par carence d’apports. Les patients ont été classés
en deux groupes d’âge (âge moyen jeunes : 48 ± 15 ans ; âgés : 79 ± 6 ans). Dans
le groupe jeunes, la perte de poids a été adaptative en portant essentiellement sur la
masse grasse alors que la masse maigre était préservée. Chez les personnes âgées,
en revanche, la perte de poids portait prioritairement sur la masse maigre alors que
la masse grasse était peu affectée (cf. figure 2).[10]
Au final, chez le sujet âgé, la perte de poids se fait clairement dans le sens d’une
augmentation de la proportion de masse grasse au détriment de la masse maigre.
Prise en compte de la force
La masse musculaire, et cela est particulièrement vrai chez la personne âgée, ne
rend compte que de la moitié environ de la variation de la force musculaire. D’autres
déterminants entrent en jeu. Ainsi, l’étude longitudinale menée à Boston que nous
avons déjà citée a montré que la perte de force musculaire était plus rapide que la
perte de masse musculaire au niveau du genou (cf. figure 3).[11]
–2,3 %/year
–1,25 %/year
1 800
140
135
Surface musculaire (cm2)
Travail musculaire (J)
1 600
1 400
1 200
1 000
800
600
400
200
130
125
120
115
110
105
0
1985-
1997-
Travail total des
extenseurs du genou
(25 contractions)
1985-
1997-
Surface
musculaire
Figure 3. Évolution de la force et de la masse musculaires de la cuisse entre 65 et 72 ans.(d’après 11)
La force et la masse (tomodensitométrie) musculaires de 9 sujets en bonne santé ont été évaluées en
1985–86 (âge 65,4 ± 4,2 ans) et réévaluées en 1997–98.
57
Stéphane Schneider
La force de préhension (HGS : handgrip strength) peut facilement être appréciée
à l’aide d’un dynamomètre à main. Une étude faisant appel à la mesure de l’HGS
dans une population de personnes âgées saines a montré qu’elle était directement
liée à la santé fonctionnelle, psychologique et sociale. Une altération de ce score
était prédictive d’une dépendance et d’un déclin cognitifs plus rapide.[12]
Il est en conséquence possible de parvenir à une plus grande précision pronostique
en prenant en compte la force. La ré-analyse de données aux États-Unis montrerait
qu’on pourrait supprimer le critère de masse musculaire des équations prédictives de
mortalité pour ne conserver que le critère force.
Prise en compte de la fonction musculaire
Au-delà de la force musculaire, la fonction musculaire est également un critère
pouvant entrer dans la définition de la sarcopénie. Le Consensus européen sur la
définition et le diagnostic de la sarcopénie prend ainsi en compte la masse, la force
et la performance musculaires pour définir et distinguer les stades de présarcopénie,
sarcopénie et sarcopénie sévère (Tableau 1).[2]
Tableau 1. Stades EWGSOP de la sarcopénie.(adaptée de 2)
Stade
Présarcopénie
Masse musculaire
Force musculaire
Performance
÷
Sarcopénie
÷
÷
Sarcopénie sévère
÷
÷
Ou
÷
÷
EWGSOP : European working group on sarcopenia in older people
Cachexie
En 2008, une conférence de consensus sur la cachexie a proposé une nouvelle défi‑
nition de la cachexie. Ses critères sont une perte de poids (≥ 5 % dans l’année passée
ou IMC < 20) concomitante avec une maladie chronique plus au moins trois des
cinq critères suivants : diminution de la force musculaire (plus bas tertile) ; fatigue ;
anorexie (< 70 % des ingesta habituels, < 20 kcal/kg/j, EVA…) ; indice de masse
maigre (CMB < 10e percentile, DXA selon Baumgartner) ; anomalies biologiques
(inflammation [CRP > 5], anémie [< 12], hypoalbuminémie [< 32]).[13]
Ici encore, la définition de la cachexie présente des chevauchements avec celle de
la sarcopénie.
Plus récemment, un groupe a proposé une définition de la cachexie cancéreuse la
caractérisant par une perte de poids involontaire supérieure à 5 % en 6 mois ou un
IMC inférieur à 20 et une perte de poids supérieure à 2 % ou une sarcopénie basée
sur la masse musculaire.[14]
58
Ce groupe a ainsi très clairement énoncé que la sarcopénie fait partie de la défi‑
nition de la cachexie. Ainsi, force est donc de constater qu’un patient cachectique
est également sarcopénique et que la valeur pronostique négative de la cachexie est
largement liée à l’existence de la sarcopénie.
Quel diagnostic différentiel entre sarcopénie et cachexie ?
La définition européenne distingue les sarcopénies primaire et secondaire. Selon
cette définition, la sarcopénie primaire (ou liée à l’âge) se manifeste en l’absence
de cause évidente autre que l’âge. La sarcopénie secondaire est liée à la présence
d’une ou de plusieurs causes qui sont une faible utilisation des muscles (repos au
lit, sédentarité, déconditionnement, absence de gravité), une maladie (insuffisance
d’organe, maladie inflammatoire, cancer, maladie endocrinienne…), une carence
d’apport ou autre.[2]
Cette définition pose clairement la question de la distinction entre cachexie et
sarcopénie secondaire à une maladie avec syndrome inflammatoire.
L’évolution de la composition corporelle paraît toutefois différente chez les patients
sarcopéniques et cachectiques. Nous avons vu que dans la sarcopénie liée à l’âge,
la perte de masse, de force et de fonction musculaire s’accompagne d’une augmen‑
tation de la masse grasse ou de son maintien. Dans un travail norvégien récent, des
patients cancéreux âgés de 63 ans en moyenne, ont été répartis en trois groupes :
1) cachectiques, 2) patients avec poids stable sur les derniers mois, 3) patients avec
occlusion intestinale. Cette étude a montré une baisse significative du tissu adipeux
sous-cutané et périviscéral chez le patient cachectique.[15] La composition corpo‑
relle apparaît ainsi différente selon que le patient présente une sarcopénie liée à l’âge
ou une cachexie.
Pourquoi un diagnostic précis ?
Quel est finalement l’intérêt, en termes de prise en charge, de préciser si une per‑
sonne dénutrie est sarcopénique ou cachectique ? Nous avons vu qu’il existe un
continuum entre les différentes formes de la dénutrition, du marasme à la cachexie,
et des chevauchements entre sarcopénie secondaire et cachexie. En outre, la dénu‑
trition, la sarcopénie et la cachexie ont de très nombreux déterminants en commun.
Le tableau 2 permet schématiquement de distinguer les différentes situations.
Nous avons cependant besoin d’outils qui nous permettent d’effectuer un diagnos‑
tic différentiel parce que, selon les cas, le tableau va pouvoir être réversible, par
exemple, au stade de précachexie cancéreuse, alors qu’à celui de cachexie il n’y
a malheureusement plus grand chose à faire. Nous avons ainsi suivi, dans notre
service, des patients sous nutrition entérale dont un groupe de bons répondeurs et un
groupe de résistants à la renutrition, ces derniers étant plus volontiers cancéreux et
59
Stéphane Schneider
Tableau 2. Diagnostic différentiel des troubles de l’état nutritionnel Appétit
Dénutrition
par carence
d’apports
(sujet jeune)
Dénutrition
par carence
d’apports
(sujet âgé)
Dénutrition
liée à une
agression
Sarcopénie
liée à l’âge
Cachexie
ìèî
èî
î
è
îî
ìè
ìì
ìè
ìì
Inflammation è
Poids
î
î
î
è
îî
Masse
musculaire
èî
î
î
î
îî
Force
musculaire
èî
î
î
î
îî
Masse grasse î
èî
èî
ì
î
Marqueur
–
(Albuminémie) Albuminémie, Fragment
CRP
C-terminal
de l’agrine
CRP,
Albuminémie
Pronostic
î
î
î
î
îî
Traitement
Nutrition
Nutrition
(Nutrition)
Entraînement
physique
contre
résistance
Antiinflammatoires ?
présentant toujours un syndrome inflammatoire. Dans une telle situation, banale en
pratique clinique, il serait intéressant de pouvoir établir un diagnostic syndromique
plus précis, car il pourrait conduire à une prise en charge différente.
Dans l’idéal, les définitions devraient nous permettre de distinguer clairement
les différentes situations. Une récente étude italienne a été menée pour étudier la
relation entre la sarcopénie et le risque à deux ans de chutes dans une population de
260 personnes âgées de 80 ans et plus. Le diagnostic de sarcopénie était porté selon
la définition de l’EWGSOP, c’est-à-dire en présence d’une faible masse musculaire
(circonférence musculaire brachiale) associée à une faible force musculaire (force
de préhension) ou à une faible performance physique (vitesse de marche sur 4 m). La
sarcopénie répondant à cette définition a été associée à un risque de chutes augmenté
de plus d’un facteur 3 pendant la durée de suivi de 2 ans.[16]
La définition de la sarcopénie par le groupe européen a ainsi été validée. À l’inverse,
la pertinence des nouvelles définitions de la précachexie et de la cachexie paraît
60
devoir être améliorée. Ainsi, dans un travail mené chez 103 patients souffrant de
polyarthrite rhumatoïde, les définitions récentes de la précachexie et de la cachexie
n’ont pas permis l’identification et le diagnostic des patients en dépit d’une com‑
position corporelle et d’une fonction musculaire altérées, principalement en raison
d’une faible prévalence de la perte de poids et de la diminution de l’appétit.[17]
CONCLUSION
La sarcopénie et la cachexie sont des conditions liées à la dénutrition (muscle wasting) sans répondre, dans leur début, aux critères diagnostiques de la dénutrition.
Il est en conséquence nécessaire de préciser leurs définitions. L’intérêt du diagnos‑
tic différentiel quand le patient est dénutri semble, aujourd’hui, très modéré. En
revanche, l’intérêt, dans une perspective thérapeutique, d’un diagnostic différentiel
plus précoce est clair chez la personne âgée ambulatoire non dénutrie sarcopénique
et chez le malade chronique précachectique, quand une efficacité thérapeutique peut
encore être escomptée. Il nous faut pour cela passer de la simple pesée à la mesure
de la composition corporelle et de la force musculaire.
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La Sarcopénie
Sarcopenia
José A. Morais
La définition de l’obésité sarcopénique requiert que nous procédions aux définitions
de chacune de ses composantes. Il est en premier lieu fort intéressant d’observer que
ces deux conditions sont reliées par des facteurs étiologiques communs comprenant
l’âge, le sexe, les apports alimentaires, l’activité physique, le milieu hormonal (insuline, facteur de croissance apparenté à l’insuline IGF-1, testostérone, estrogènes,
etc.) et l’état proinflammatoire.
Au-delà de cette étiologie commune, il ne sera probablement jamais possible de
déterminer qui des deux protagonistes, de l’augmentation de l’adiposité ou de la
perte de la masse musculaire, contribue le premier à influencer l’autre, mais il est
de plus en plus évident que le changement de l’une prédispose à la transformation
de l’autre.[1-7]
Enfin, du point de vue fonctionnel, la sarcopénie s’ajoute aux déficiences associées
à l’obésité qui a quant à elle le plus grand impact dans les troubles de la mobilité.
LA COMPOSITION DU CORPS CHANGE AVEC L’ÂGE
Le vieillissement est associé à des modifications de la composition corporelle
marquées par une diminution de la masse musculaire et une augmentation du tissu
adipeux. Certains styles de vie peuvent intervenir dans ce processus, notamment
l’exercice physique et les apports alimentaires. Leur rôle est crucial, tant en ce qui
concerne le développement de l’obésité que de la sarcopénie.[8-10]
L’avancée en âge est également associée à une internalisation du tissu adipeux qui
affecte les organes intra-abdominaux et la musculature. Ainsi, la comparaison de
coupes transversales mid-abdominales en résonance magnétique d’une jeune femme
et d’une femme âgée ayant le même indice de masse corporelle (IMC) montre
chez cette dernière une abondance de tissu adipeux périviscéral et une importante
infiltration graisseuse de la musculature paravertébrale et abdominale. À partir d’un
certain stade, cette perte musculaire affecte le métabolisme au repos. Ce dernier
compte pour 60 à 75 % de notre dépense énergétique et la réduction de la dépense
énergétique associée à un maintien des apports alimentaires va conduire à une
augmentation de la masse grasse. Or, le tissu adipeux est aussi un organe endocrine
qui secrète de nombreuses protéines et notamment des cytokines (adiponectines,
63
José A. Morais
Vieillissement
Muscle
Gras
Exercise
Apports
 Adiponectine
 Leptine
TMR
Cytokines
 TNF-α
 IL-6
 MCP-1
Figure 1. Interrelations entre le tissu musculaire et le gras.(8-10)
leptine, TNF-a, IL-6, MCP-1) participant dans le catabolisme musculaire. La
conjonction de l’augmentation de la masse grasse et de la diminution de la masse
musculaire va pouvoir conduire à la combinaison de l’obésité et de la sarcopénie
(cf. figure 1).
Réflexions sur la sarcopénie
Le European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP) a proposé
une définition élargie de la sarcopénie qui prend simultanément en compte la perte
de masse musculaire et la perte de fonction musculaire.[11] Dans cette situation,
la sarcopénie se définit comme une diminution de la masse et de la force musculaires (préhension)[12] associée à une baisse des performances physiques au Short
Physical Performance Battery test (SPPB) ou au test de vitesse de marche [13].
Ainsi comprise, la sarcopénie présente une grande ressemblance avec un autre
syndrome gériatrique : la fragilité. Le syndrome de fragilité est défini par la présence d’au moins trois des critères suivants : 1) une contraction de la masse (perte
pondérale non intentionnelle > 4,5 kg en 1 an ou sarcopénie) ; 2) la faiblesse musculaire (force de préhension < 20e percentile pour l’IMC et le sexe) ; 3) la fatigue
rapportée ; 4) la lenteur (test du Time up and go ou TUG, vitesse de marche) ; 5) une
faible activité physique.[12] La contraction de la masse, la faiblesse et la lenteur
64
sont toutes trois des composantes, à la fois, de la fragilité et de la sarcopénie. Le
chevauchement des deux entités est très clair, de sorte qu’il serait probablement
légitime de réserver le terme de sarcopénie aux chercheurs et celui de fragilité aux
cliniciens.
L’obésité sarcopénique
La définition de l’obésité sarcopénique combine celles de la sarcopénie et de l’obésité. Les deux entités ont leurs critères diagnostiques.
Critères de définition de Baumgartner
Baumgartner a défini l’obésité par un pourcentage de masse grasse corporelle supérieur au 60e percentile des données du New Mexico Aging Process Study (NMAPS)
chez des patients de plus de 60 ans. La sarcopénie fut définie comme une diminution
de deux écarts-types de la masse musculaire squelettique des membres mesurée par
absorption biphotonique à rayon X (DXA) divisée par la taille au carré (kg/m2) chez
les sujets âgés par rapport à la moyenne de ce rapport chez des personnes de moins
de 30 ans, en bonne santé, de la population jeune de la population de référence.
[14, 15] Les valeurs seuils de gras corporel sont d’environ 38 % pour les femmes
et de 27 % pour les hommes, soit un IMC de 27 kg/m2. Selon cette définition, 2 %
des personnes de 60 à 69 ans rencontrent les critères d’obésité sarcopénique et 10 %
des plus de 80 ans.[14] Dans l’étude prospective sur trois ans NMAPS menée en
vue de prédire les déficiences dans les activités domestiques dans une population
nord-américaine de l’Ouest américain, la prévalence de l’obésité sarcopénique était
de 5,7 %, de 18 % pour la sarcopénie et de 32,4 % pour l’obésité pure. L’obésité
sarcopénique était associée à 2 à 3 fois plus d’incapacité dans les activités de vie
domestique par comparaison avec l’obésité simple ou la sarcopénie seule.[14]
L’obésité sarcopénique pourrait prédire les incapacités qui surviendraient dans les
trois années suivantes.[15]
L’étude EPIDOS (épidémiologie de l’ostéoporose), menée à Toulouse par le
groupe du Professeur Yves Rolland dans une population de femmes âgées de plus
de 75 ans, a fait appel aux mêmes critères de définition de l’obésité sarcopénique.
Celle-ci était retrouvée chez 2,8 % d’entre elles, 7 % étaient sarcopéniques et 33 %
étaient purement obèses. Les obèses sarcopéniques avaient environ 2,5 fois plus
de difficultés à faire trois des sept activités évaluées, les obèses 1,7 fois plus de
difficultés et les sarcopéniques n’avaient pas plus de difficultés à exécuter ces tâches
que les sujets normaux.[16]
Critères de l’OMS
L’obésité sarcopénique peut également être définie d’après les critères de l’OMS
à partir de l’IMC. Selon cette définition, est obèse toute personne ayant un IMC
65
José A. Morais
supérieur à 30 kg/m2. Le diagnostic de sarcopénie fait ici appel à la mesure de la
masse musculaire par la bio-impédance spectroscopique. Les résultats sont donnés
sous forme d’un index de masse maigre (kg/poids corporel x 100), la sarcopénie
étant établie pour une diminution supérieure à deux écarts-types par rapport à une
population jeune. Ces critères ont été employés dans l’étude américaine NHANES III
(Third National Health and Nutrition Examination Survey) qui incluait environ
2 500 sujets hommes et femmes. Dans cette étude, l’obésité sarcopénique était
présente chez 6,9 % de la population, la sarcopénie seule chez 3,2 % et l’obésité
seule chez 17 %. La présence d’une obésité sarcopénique augmentait le risque de
développer une résistance à l’insuline.[17]
Critères du National Center for Health Statistics
Selon les critères du National Center for Health Statistics (NCHS), l’obésité peut être
définie par le tour de taille supérieur ou égal à 102 cm pour les hommes et à 88 cm
pour les femmes. Un seuil de 94 cm pour les hommes et de 80 cm pour les femmes
a été utilisé en Europe. Sur la base des critères du NCHS, l’étude NHANES III,
menée chez des personnes de plus de 60 ans, a retrouvé une obésité sarcopénique
chez 10 % de cette population, une sarcopénie chez 3,6 % et une obésité chez 48 %.
Les personnes qui avaient une obésité sarcopénique ou une obésité seule avaient de
moins bonnes performances au score de Nagi, qui comporte des épreuves comme
une marche de 1/4 de mile, la montée de 10 marches d’escalier, se lever et s’asseoir
et soulever des poids. En conséquence, c’est donc davantage l’obésité et l’obésité
sarcopénique qui ont un impact sur la performance. [18]
En l’absence de groupe de référence
Une dernière façon de classifier l’obésité sarcopénique se passe de groupe de référence jeunes. Elle fait appel à des quintiles de données, tant pour le pourcentage de
masse grasse que pour l’indice de masse musculaire. L’obésité est le plus souvent
définie par les deux quintiles supérieurs de pourcentage de masse grasse et la sarcopénie par les deux quintiles inférieurs de masse musculaire. Une étude utilisant
ces critères a démontré une prévalence de 8 % pour l’obésité sarcopénique, de 28 %
pour la sarcopénie et de 33 % pour l’obésité. Seules les femmes obèses définies
selon ces critères, et non les obèses sarcopéniques, avaient des difficultés accrues
dans l’accomplissement des tâches du score de Nagi.[19]
L’étude québécoise NuAge
L’étude québécoise NuAge a été menée en vue d’évaluer les déterminants d’un
vieillissement réussi. Dans cette perspective, nous avons recruté un échantillon aléatoire d’une population de 36 000 personnes âgées dans trois strates d’âge (68–72,
73–77, 78–82 ans).[20] Les personnes incluses devaient être en assez bonne santé,
66
ne pas avoir de problèmes cognitifs et être suffisamment indépendantes pour mener
les activités de la vie quotidienne. Leur composition corporelle a été mesurée par
bio-impédancemétrie pour le groupe de Montréal et par DXA pour le groupe de
Sherbrooke. De très nombreuses composantes de performance ont été mesurées :
TUG, vitesse de marche, force de plusieurs groupes musculaires (préhension, extension du genou, flexion du coude, test assis-debout 5 fois et équilibre sur une jambe).
Des examens sanguins, une analyse des apports nutritionnels, etc. ont également été
effectués. Nous avons inclus 1 300 sujets sans diabète connu pour, au final, disposer
des données complètes de 1 062 sujets.
Les quintiles d’indice de masse maigre (IMM) et de pourcentage de gras corporel ont été calculés. La sarcopénie a été définie comme correspondant aux deux
quintiles d’IMM les plus bas, alors que l’obésité correspondait aux deux quintiles
de pourcentage de gras corporel les plus élevés. Nous avons formé quatre groupes
(obésité sarcopénique, sarcopénie, obésité, normal) qui ont été comparés à l’aide
de modèles linéaires généralisés qui prenaient pour co-facteurs l’âge, le sexe, le
tabagisme, le nombre de maladies chroniques et l’activité physique (questionnaire
Physical activity scale for the elderly, PASE).
La population incluse comportait environ 16 % d’obèses sarcopéniques, 24 % de
sarcopéniques, 24 % d’obèses purs et 36 % de sujets normaux. La moyenne d’âge
était légèrement plus élevée chez les sujets sarcopéniques avec ou sans obésité, alors
que les sujets normaux étaient plus jeunes d’environ 2 ans. L’IMM était plus bas chez
les sarcopéniques avec ou sans obésité et il était plus élevé chez les sujets obèses
purs et normaux. Les personnes obèses avec ou sans sarcopénie avaient d’avantage
de gras corporel. L’indice de masse corporelle différait entre tous les groupes. Les
obèses non sarcopéniques présentaient un IMC plus élevé.
Pour ce qui concerne les performances des sujets inclus, le TUG était prolongé
chez les obèses et raccourci chez les sujets normaux. Les deux autres groupes
ne se différenciaient pas. Les groupes sarcopéniques et normaux avaient une
vitesse de marche supérieure à celle des obèses, mais pas vis-à-vis des obèses
sarcopéniques.
La force de préhension ne différait pas entre les quatre groupes. Les sarcopéniques
avec ou sans obésité réalisaient des valeurs inférieures aux deux autres groupes à
l’évaluation des groupes musculaires, biceps, quadriceps et ischio-jambiers. Les
personnes sarcopéniques et normales pouvaient rester plus longtemps en équilibre
unipodal sur le pied dominant par rapport aux deux autres (cf. figure 2).
Nous avons reclassé les sujets selon les critères définissant le syndrome métabolique, c’est-à-dire d’après le tour de taille (hommes ≥ 108 cm ; femmes ≥ 88 cm).
L’utilisation de ce critère a entraîné une diminution de 24 % à 14 % de la prévalence
de l’obésité et de la sarcopénie et une augmentation de 16 % à 25 % de l’obésité
sarcopénique et de 36 % à 48 % les sujets normaux. Les résultats aux différents tests
67
José A. Morais
N (%)
Age (any)
IMM (kg/m2)
%GC
IMC
TUG (s)
Vitesse marche
(m/s)
Préhension D
Force bicep
D
Force quads
D
Force
ischiojamb D
équilibre
unipodal
Figure 2. Étude NuAge : Composition corporelle et performance. (20) L’étude québécoise NuAge qui
incluait 1 062 personnes âgées non-diabétiques dans trois strates d’âge (68–72, 73–77, 78 82 ans) a
comparé les performances de 4 groupes obésité sarcopénique, sarcopénie, obésité, normal. a : OS vs
S ; b : OS vs O ; c : OS vs N ; d : S vs O ; e : O vs N ; f : S vs N.
ont été similaires, mais l’utilisation de critères différents a abouti à définir différemment les sujets, ce qui a évidemment des conséquences pratiques.
Pour conclure sur les résultats provenant de l’étude NuAge, bien que la sarcopénie
contribue à diminuer la force dans plusieurs groupes musculaires, elle n’a pas autant
d’impact que l’obésité sur la fonction musculaire évaluée par le TUG ou la vitesse de
marche. L’effet de l’obésité sur la fonction musculaire paraît médié par une altération
de l’équilibre.
68
Il faut par ailleurs souligner que toutes les études effectuées dans ce domaine,
à l’exception d’une, sont des études transversales. Il existe donc un réel besoin
d’études longitudinales qui permettront de mieux définir l’impact de la sarcopénie seule, de l’obésité sarcopénique et de l’obésité sur la fonction et sur les
incapacités.
Réflexions sur l’obésité sarcopénique et ses critères
––Un consensus sur les modalités de définition de l’obésité, de la sarcopénie et de
l’obésité sarcopénique est nécessaire. Quel qu’il soit, un choix aura toutefois
toujours ses limites. Ainsi, la définition de l’obésité d’après l’indice de masse
corporelle masque des cas d’obésité en raison de la perte de masse musculaire au
cours de l’avancée en âge. La définition de l’obésité fondée sur le pourcentage de
gras corporel peut entraîner une sous-estimation de la sarcopénie en raison d’une
plus grande masse musculaire chez les personnes obèses dont le poids corporel
impose un certain niveau d’exercice.
––Nous avons besoin de davantage de données longitudinales. Être obèse sarcopénique est-il pire qu’être seulement obèse ou seulement sarcopénique après 75 ans ?
Les études menées chez des sujets très âgés ont montré que seule la sarcopénie
isolée exerce un impact négatif sur la fonction.
––Il faut également considérer les besoins des cliniciens. Le dépistage doit pouvoir
se faire à l’aide d’un minimum d’instruments. Le médecin doit pouvoir aisément reconnaître au cabinet une personne sarcopénique ou obèse sarcopénique
et pouvoir agir sans avoir recours à des instrumentations sophistiquées. Dans
cette situation, il nous faut accepter les limites des définitions fondées sur l’IMC
et la circonférence de la taille car ce sont des mesures accessibles en pratique
courante.
––Enfin, il faut intervenir, et cela dès l’âge moyen, par l’exercice et une alimentation
saine.
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La Sarcopénie
Sarcopenia
En pratique clinique :
Appréciation du volume, de la force
et de la fonction musculaires
Yves Rolland
La définition actuelle de la sarcopénie repose sur les caractéristiques à la fois
quantitatives et fonctionnelles du tissu musculaire. Il en découle des problèmes
méthodologiques car aucune technique d’évaluation ne peut englober l’ensemble de
ces caractéristiques. L’absorptiométrie biphotonique (Dual X-ray Absorptiometry,
DXA) corps entier permet de quantifier la masse musculaire squelettique des
membres. La masse maigre de tissus mous des quatre membres peut être assimilée
à la masse musculaire des quatre membres (dite masse musculaire appendiculaire).
L’index de masse musculaire squelettique (SMI) est défini par la masse musculaire
appendiculaire divisée par la taille au carré. Des seuils sont proposés pour définir
les sujets sarcopéniques. L’appréciation de la masse musculaire présente différentes
limites car la DXA ne permet pas d’apprécier certaines caractéristiques du tissu
musculaire (infiltration graisseuse, rétention d’eau). Par ailleurs, cette approche
sous-estime la prévalence de la sarcopénie chez les sujets obèses et la surestime
chez les sujets maigres. Surtout, la fonctionnalité du muscle échappe à cette
méthode. D’autres techniques d’évaluation quantitative comme l’impédancemétrie
permettent de connaître, à faible coût, le pourcentage de la masse maigre, mais
l’état d’hydratation du sujet limite sa fiabilité. L’imagerie par résonance magnétique
nucléaire (IRM) est coûteuse, mais permet de détecter des modifications minimes
de la masse musculaire et d’apprécier son infiltration graisseuse. La tomodensitométrie permet également d’évaluer la masse musculaire et son infiltration
graisseuse.
Toutefois, ces méthodes appartiennent actuellement au domaine de la recherche et
ne sont pas utilisées en pratique courante comme outils de dépistage de la sarcopénie.
Dans l’idéal, un test de mesure clinique de la sarcopénie, utilisable en pratique
quotidienne, devrait être validé, fiable, spécifique du muscle, sensible au changement
et capable de prédire les événements péjoratifs. Il devrait également être non invasif,
pratique, non coûteux, réalisable en tous lieux, constant d’une population à l’autre.
Toutes ces conditions ne sont, malheureusement, que rarement réunies.
71
Yves Rolland
LES MESURES
ANTHROPOMÉTRIQUES
Les mesures anthropométriques visent à évaluer la masse et le volume musculaires,
mais constituent-elles un bon marqueur de la sarcopénie ?
Dans le cadre de l’étude EPIDOS (Épidémiologie de l’ostéoporose) menée à
Toulouse chez 1 500 femmes, nous avons recherché les corrélations entre la masse
musculaire appendiculaire (MMA) définie par DXA et les variables anthropométriques. L’âge, le poids, la taille, l’IMC, le tour de taille, le tour de hanche, la circonférence du mollet et la force du membre supérieur sont apparus corrélés de façon
significative avec la masse musculaire appendiculaire. Cette relation restait toutefois
faible, à l’exception notable de la circonférence du mollet qui semblait constituer
la variable anthropométrique la plus pertinente pour identifier les personnes âgées
ayant une faible masse musculaire. Le seuil le plus déterminant pour distinguer
les sujets sarcopéniques et non sarcopéniques était de 31 cm en position allongée,
les jambes à 90°. Ce seuil permet de définir une population sarcopénique avec une
spécificité de 91 %, ce qui signifie que dans 9 cas sur 10, une personne présentant
une circonférence du mollet supérieure à 31 cm n’est pas sarcopénique selon sa
définition densitométrique. Le test reste toutefois insuffisamment discriminant
avec une sensibilité de 44,3 %, ce qui veut dire qu’une fois sur deux, une circonférence du mollet inférieure à 31 cm ne signifie pas que la masse musculaire soit
diminuée.[1]
Nous avons effectué une étude transversale en vue de rechercher des associations
de la sarcopénie définie soit par DXA, soit par une circonférence du mollet inférieure
à 31 cm, avec l’autonomie, les capacités fonctionnelles et le risque de chute. La sarcopénie définie par DXA (index de MMsq < 5,45) n’était jamais associée de façon
significative avec les items caractérisant l’autonomie. À l’inverse, la circonférence
du mollet était significativement associée avec l’autonomie pour les activités de
base (difficultés dans la marche, la toilette et l’habillage), avec l’autonomie pour les
activités instrumentales (échelle IADL 5 items, instrumental activity of daily living)
et les capacités fonctionnelles (difficultés pour monter et descendre les escaliers,
soulever un objet lourd, se mouvoir).
La pertinence clinique de la mesure de la circonférence du mollet apparaît
indéniable. C’est un test validé, simple, dont la fiabilité est correcte, mais sans être
spécifique du muscle. Elle témoigne sans doute de l’état nutritionnel du patient.
Nous ne savons pas si elle est sensible aux changements ou prédictive d’événements péjoratifs. Cette méthode présente l’avantage d’être un test clinique simple,
non invasif, pratique. Elle peut être utile pour effectuer un screening ou un préscreening dans des populations susceptibles d’être incluses dans des protocoles
de recherche.
72
En pratique clinique : Appréciation du volume, de la force et de la fonction musculaires
niveau des jeunes adultes
100
masse musculaire
Chair rise, Stair climb
force musculaire
Gait speed, Balance
50
puissance musculaire
Âge (années)
100
Figure 1. Lien entre masse musculaire, force et puissance (D’après Mylène Aubertin-Leheudre,
Congrès «Biomarker in Sarcopenia». Toulouse 2012)
MESURE
DE LA FORCE ET DE LA PUISSANCE
Il n’existe pas d’association nette entre les difficultés motrices et la masse musculaire. Entre 30 et 80 ans, nous perdons environ 30 % de notre masse musculaire,
mais, et cela est bien plus décisif, notre force et, surtout, notre puissance musculaire
diminuent beaucoup plus vite. En d’autres termes, nous perdons de la masse musculaire avec l’âge, mais en outre, la masse musculaire restante est de moins bonne
qualité qu’elle ne l’était précédemment (cf. figure 1).
La perte de masse musculaire est de l’ordre de 30 % entre 30 et 80 ans, mais la
perte de force et de puissance musculaires est beaucoup plus rapide.
Mesure de la force
L’évaluation de la force musculaire peut être réalisée à l’aide d’une poignée de
force (ou grip strength). L’outil est bien standardisé et permet d’obtenir des données
reproductibles et autorisant des comparaisons d’une cohorte à l’autre. Le protocole
de Southampton dans lequel la mesure du grip strength a été standardisée a récemment été proposé.
Le grip strength est une mesure fiable, mais assez peu spécifique du muscle.
Sa faible sensibilité au changement constitue sa principale limite. Une personne
qui bénéficiera d’un protocole d’exercice physique va améliorer ses performances
motrices de façon radicale, mais ses résultats au grip strength ne seront pas modifiés.
Cet outil est donc intéressant pour dépister des personnes à risque de dépendance,
73
Yves Rolland
mais il n’est pas approprié pour le suivi et l’appréciation de l’efficacité d’une
intervention thérapeutique. Très peu de médecins généralistes possèdent actuellement cet appareil qui reste du domaine des spécialistes et de certains services de
gériatrie.
Différents groupes musculaires peuvent être étudiés, mais la force quadricipitale
est souvent privilégiée en raison de l’importance des membres inférieurs dans le
maintien des performances motrices. De nombreux équipements sont disponibles,
certains paraissant plus adaptés à la personne âgée que d’autres.
L’évaluation plus précise de la force fait appel à l’utilisation d’équipement
plus complexes qui vont permettre d’étudier différentes formes de diminution de
la force comme les forces isométrique (le sujet contracte et essaie de retenir son
bras sans en modifier l’angulation), concentrique, excentrique et isocinétique. Ces
différentes formes de force diminuent de façon variable au cours du vieillissement.
Globalement, la force isométrique reste assez bien préservée avec l’âge, alors que les
forces concentriques et excentriques sont plus rapidement dégradées. Ces dispositifs
sont du domaine de l’expertise.
Mesure de la puissance
La puissance musculaire décline considérablement au cours du vieillissement
et de façon plus rapide que la force. Son évaluation est plus complexe car elle
Psit-stand =
(L – 0.4) × body mass × g ×10
Tsit-stand
400
y = 3.96x + 17.0
Psit-stand (W)
300
r = 0.801
p < 0.001
200
100
0
20
40
CSAKE (cm2)
60
80
Figure 2. Protocole de Takai : 10 levers de chaise aussi rapidement que possible.[3]
74
intègre la notion de temps pour réaliser une tâche motrice, mais elle permet d’appréhender certains paramètres de la qualité musculaire.
Conserver une bonne puissance chez la personne âgée est utile au quotidien. Elle
permet, par exemple, d’éviter une chute, ce qui impose de mobiliser une énergie importante sur un bref laps de temps. Se lever d’une chaise oblige également à développer
une force importante sur un temps très court. La mesure de la puissance est ainsi très
prédictive d’événements péjoratifs. Il existe des tests bien codifiés en médecine du
sport. Par exemple, il sera demandé à un athlète de pédaler à une puissance maximale
le plus vite possible.[2] Ces tests sont toutefois peu adaptés aux personnes âgées, fragiles, qui ont du mal à se déplacer, et il faut donc avoir recours à d’autres techniques.
Dans le protocole de Takai, la personne doit se lever le plus vite possible d’une chaise,
10 fois de suite, les bras croisés (cf. figure 2).[3] Cette procédure est plus ou moins
validée, elle est fiable, bien standardisée, spécifique de la fonction musculaire, sensible
aux changements, prédictive d’événements péjoratifs et non invasive. Elle semble
difficile à mettre en œuvre en pratique quotidienne par les médecins généralistes, mais
peut être d’un grand intérêt dans le cadre d’essais thérapeutiques.
Le protocole de Takai est une méthode de mesure de la puissance fiable et bien
standardisée.
Performances fonctionnelles
Nous disposons de nombreux tests permettant l’étude des limitations fonctionnelles
comme la difficulté à monter un escalier, à se lever d’une chaise, à marcher. Nous
citerons, pour exemples, le test de marche sur 6 minutes (6-minutes walk test) dans
lequel il est procédé à la mesure de la distance parcourue en 6 minutes, et le Short
physical performance battery (SPPB) qui est le gold standard gériatrique des tests de
performance fonctionnelle. Ce dernier s’appuie sur 3 épreuves : le temps nécessaire
pour 5 levers de chaise, un test d’équilibre avec trois stations différentes (pieds joints,
position semi-tandem, position tandem) et une mesure de la vitesse de marche sur
4 mètres.[4] Le SPPB est très prédictif des événements péjoratifs. Appliqué chez
1 122 personnes âgées (71 ans en moyenne) n’exprimant aucune plainte et parfaitement autonomes, il a révélé de grandes disparités de performances d’un individu
à l’autre. Le suivi dans le temps (4 ans) a montré que les personnes dont les performances étaient les plus médiocres entraient plus précocement dans la dépendance (cf.
figure 3).[5]
L’étude portait sur 1 121 sujets âgés de 71 ans en moyenne, sans incapacité à
l’inclusion.
Le SPPB est donc pertinent d’un point de vue clinique. L’épreuve de vitesse de
marche que comporte la batterie de tests paraît particulièrement intéressante. Il a en
effet été montré que l’étude de la vitesse de marche dans une population âgée permet
75
Yves Rolland
pourcentage
100
80
non
handicapés
60
mobilité,
handicap
40
ADL +
mobilité,
handicap
20
0
4
5
6
7
8
9
10
11
12
score de rendement
Figure 3. Statut d’incapacité à 4 ans selon les scores à la SPPB à l’inclusion.[5]
limitation de la mobilité
60
50
40
hommes
P < 001
30
20
10
femmes
70
60
70
Excluded
Stopped
Quartile 1
Quartile 2
Quartile 3
Quartile 4
50
P < 001
40
30
20
10
0
0
0 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
années
0 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
années
Figure 4. Vitesse de marche sur 400 m et risque de limitation de la mobilité.[6]
de discriminer les sujets qui vont rentrer dans la dépendance et qui vont avoir des
difficultés et incapacités motrices quelques années plus tard (cf. figure 4).[6]
La vitesse de marche sur 400 m a été établie chez 3 075 sujets âgés de 70 à 79 ans.
Chaque minute supplémentaire était associée à un risque relatif de limitation de la
mobilité à 4,9 ans en moyenne égal à 1,52.
76
Le test d’incapacité motrice le plus utilisé actuellement est le test de marche de
400 mètres (400-meter usual pace walk test). Il vise simplement à déterminer si la
personne est capable ou non de parcourir 400 mètres. Il est cliniquement pertinent
(il traduit une incapacité à réaliser une tâche motrice) et assez simple à réaliser en
pratique : il nécessite un couloir, deux plots distants de 20 mètres, et la personne doit
réaliser 10 allers-retours dans un laps de temps de 15 minutes.[7] Ce test n’est pas
spécifique du muscle et est sensible aux changements. L’incapacité à le réaliser est
en soit un événement péjoratif. Il n’est pas invasif et relativement pratique même s’il
n’est pas facilement réalisable dans un cabinet de ville.
CONCLUSION
La mesure de la circonférence du mollet et le grip strengh peuvent être intéressants
dans le screening des patients à risque de sarcopénie et sont prédictifs d’événements
péjoratifs. La diminution de la puissance apparaît plus précocement que la diminution de la masse ou de la force et possède une valeur pronostique. Le SPPB permet
de dépister une population à risque, de porter un diagnostic et un pronostic. Le test
d’incapacité à parcourir 400 m est un test d’incapacité motrice permettant de savoir
si une personne est ou non capable de réaliser une tâche motrice.[8]
Tous ces tests relèvent encore d’une certaine expertise et n’entrent pas dans la
pratique des médecins généralistes. Cela pourra changer lorsque le dépistage, la
prévention et le traitement de la sarcopénie seront des priorités pour les médecins
généralistes.
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La Sarcopénie
Sarcopenia
En recherche clinique :
Apport de l’imagerie
Anne Miquel
L’évaluation de la masse musculaire fait partie intégrante du diagnostic de sarcopénie. Cette évaluation peut s’effectuer par différentes méthodes, parmi lesquelles
l’imagerie occupe une place majeure.
ÉTUDE DE LA COMPOSITION CORPORELLE
Analyser la composition corporelle du corps humain consiste à le diviser en compartiments distincts. Les nutritionnistes s’y emploient depuis longtemps dans la prise en
charge de l’obésité. Les oncologues s’y sont également intéressés quand il leur est
apparu que la masse musculaire intervenait dans la survie des patients et la toxicité
des chimiothérapies. La composition corporelle est analysée en médecine du sport
dans le cadre des programmes d’entraînement musculaire. Enfin, en gériatrie, elle
entre dans le diagnostic et la prise en charge de la sarcopénie.
Le modèle anatomique est le plus ancien des modes de division du corps humain
en différents compartiments. La dissection de cadavre a permis d’établir que le
muscle squelettique compte pour 40 % du volume corporel, les tissus adipeux et
osseux pour 20 % chacun, la peau pour 7 % et les différents organes pour 0,5 %
chacun.
Le modèle biochimique est une autre façon de compartimenter l’organisme qui
s’appuie également sur des études sur cadavres. Selon ce modèle, le corps est composé à 65 % d’oxygène, à 18 % de carbone, à 10 % d’hydrogène, à 3 % d’azote, à
1,5 % de calcium et à 1 % de phosphore.
C’est toutefois le modèle physiologique qui nous intéresse plus particulièrement
ici. Le plus simple est le modèle à deux compartiments qui distingue la graisse
(20 %) et la masse non grasse (80 %). Le modèle à trois compartiments subdivise
la masse non grasse en masse maigre (60 %) et en contenu minéral osseux (20 %).
Dans le modèle à quatre compartiments, la masse maigre est à son tour subdivisée
en deux compartiments qui sont l’eau extracellulaire (20 %) et la masse cellulaire
active (40 %). Enfin, la masse cellulaire active est scindée en organes et en muscles
dans le modèle à cinq compartiments.
79
Anne Miquel
HYDRODENSITOMÉTRIE ET PLÉTHYSMOGRAPHIE
Les méthodes estimant la masse musculaire à partir de la mesure de la densité
corporelle totale font appel à l’hydrodensitométrie ou à la pléthysmographie. Ces
techniques nécessitent un équipement lourd qui rend leur utilisation impossible en
pratique quotidienne.
Dans l’hydrodensitométrie, le sujet est placé en totalité dans une cuve d’eau
et, conformément au principe d’Archimède, le volume d’eau déplacé est corrélé
au volume du sujet. La pléthysmographie consiste à introduire le sujet dans une
cabine de volume connu et le volume du sujet est déterminé à l’aide de la loi de
Mariotte (PXV = cte). La densité corporelle totale peut être déduite du volume du
sujet (D = M/V), l’équation de Siri (MG % = 100(4,95/d-4,5) permettant ensuite de
déterminer les pourcentages de masse grasse et maigre.
IMPÉDANCEMÉTRIE
Beaucoup plus simple, l’impédancemétrie est utilisée en pratique courante par
les nutritionnistes et les médecins du sport. Cette technique de mesure indirecte
repose sur la différence de capacité de conduction d’un courant électrique selon
la nature du tissu traversé (la matière grasse ne contient pas d’eau alors que la
matière non grasse en contient 73 %). Elle a pour atout sa simplicité de réalisation
et son caractère non irradiant. Ses limites principales sont les variations selon le
modèle de l’appareil utilisé et l’état d’hydratation du patient, le manque de fiabilité
chez les patients obèses et l’absence d’évaluation précise de la masse musculaire
squelettique.
ABSORPTIOMÉTRIE BIPHOTONIQUE
L’absorptiométrie biphotonique (ou DXA) est actuellement la technique de référence pour l’évaluation de la masse maigre. C’est une méthode de mesure directe
qui repose sur les différences d’atténuation, selon le tissu traversé, d’un faisceau de
rayons X émis à deux niveaux d’énergie différents. Elle permet de distinguer trois
compartiments : la masse grasse, la masse non grasse et le contenu minéral osseux.
Une approche de la masse musculaire squelettique appendiculaire peut être réalisée par une étude régionale du tronc ou des membres. L’index de masse musculaire
squelettique est le rapport entre la masse musculaire appendiculaire mesurée par
absorptiométrie et la taille élevée au carré. Une définition chiffrée de la sarcopénie est alors possible : celle-ci est dite modérée lorsque l’index est inférieur à un
écart-type par rapport à une population de référence plus jeune, et sévère au-delà de
deux écarts-types.[1] Les limites de l’absorptiométrie sont son coût, l’irradiation et
80
En recherche clinique : Apport de l’imagerie
l’absence de prise en compte de l’infiltration graisseuse de la masse musculaire chez
les sujets obèses.
IMAGERIE
Le scanner, l’IRM et l’échographie permettent de faire de l’imagerie du muscle.
Leur principal avantage est leur disponibilité bien plus importante que celle de
l’absorptiométrie biphotonique.
Scanner
La sarcopénie est détectée grâce à une coupe scanographique passant par la vertèbre
L3, sur laquelle on mesure la surface (cm2) des muscles (SM) et de la graisse souscutanée et périviscérale (SG). L’équipe de Mourtzakis, une nutritionniste canadienne,
a élaboré des équations qui nous permettent de déduire la masse maigre, évaluée en
kilos, à partir de la mesure de la surface musculaire en L3 (cf. figure 1). La masse
maigre (kg) égale 0,3 SM + 6,06 ; la masse grasse (kg) égale 0,042 SG + 11,2 et l’IMS
(indice de masse musculaire squelettique) lombaire égale SM en L3/taille2. Selon
Mourtzakis, la sarcopénie est définie par un IMS lombaire inférieur à 38,5 cm2/m2
chez les femmes et 52,4 cm2/m2 chez les hommes.[2]
Figure 1. Coupe scanner axiale en L3 permettant la visualisation de la masse grasse sous-cutanée et
viscérale.[2]
81
Anne Miquel
Le scanner est notamment employé en oncologie pour dépister la sarcopénie.[3] Il est
également utilisé chez le patient porteur du HIV pour l’évaluation de la dystrophie
lipomateuse et en endocrinologie, pour évaluer le retentissement de l’hypercorticisme sur le muscle (densité psoas).[4, 5]
IRM
L’IRM corps entier permet d’obtenir, en un temps relativement court, des images de
l’ensemble de l’organisme dans n’importe quel plan de référence. La pondération
T1 offre un excellent contraste entre les structures musculaires et la graisse qui les
entoure. L’IRM corps entier est donc une alternative possible à l’absorptiométrie
pour la mesure de la masse musculaire totale. Son utilisation en pratique courante est
toutefois limitée par le temps nécessaire à l’acquisition puis au traitement des images.
Song et al. ont fait appel à cette technique dans une étude menée chez 26 femmes de
75 ans en moyenne, en bonne santé, avec un IMC moyen de 27 kg/m2 (cf. figure 2). Une
IRM corps entier en coupe axiale a été effectué pour quantifier la masse musculaire
squelettique, la graisse viscérale, la graisse sous-cutanée et la graisse intermusculaire.
tronc (L4-L5)
bras supérieur
SM
IMAT
VAT
mi-mollet
mi-cuisse
SAT
Figure 2. Images en coupe du bras, du tronc, de la mi-cuisse et du mi-mollet d’une femme de 72 ans.[6]
IMAT : tissu adipeux intermusculaire ; SM : muscle squelettique ; SAT : tissu adipeux sous-cutané ;
VAT : tissu adipeux viscéral.
82
Les résultats ont confirmé le remodelage de la composition corporelle avec l’âge, la
masse musculaire diminuant au rythme de 0,37 kg par an, alors que la graisse périviscérale et la graisse intermusculaire augmentaient dans le même temps. Cette perte de
masse musculaire n’avait pas de conséquence sur la performance physique.[6]
Il est possible de limiter l’exploration à la cuisse pour, par exemple, exprimer le
rapport de la masse musculaire du biceps fémoral au volume total de la cuisse. La
surface de la graisse intra-musculaire peut également être mesurée. Il a été montré
qu’il existe une corrélation significative entre l’infiltration graisseuse intramusculaire et le déficit de la force et de la fonction musculaires. Ainsi, Marcus et al.
ont procédé à des coupes axiales en pondération T1 sur le tiers moyen de la cuisse
chez 109 patients (32 hommes et 77 femmes) de 75 ans d’âge moyen (cf. figure 3).
Après avoir éliminé par contourage manuel la graisse sous-cutanée et les structures
osseuses, les investigateurs ont mesuré la graisse et le muscle au sein de chaque pixel
(unité de surface de la coupe IRM) de façon à pouvoir estimer l’infiltration graisseuse.
Cet examen était accompagné d’une évaluation de la force et de la performance
musculaires. Comme attendu, cette étude a retrouvé une corrélation positive entre la
surface musculaire et la performance, et inversement, une corrélation négative entre
la surface graisseuse et la performance physique.[7]
Figure 3. image IRM représentative d’une section au niveau de la région mi-cuisse montrant les
surfaces de tissu maigre et de tissu adipeux intermusculaire.[7]
83
Anne Miquel
Pour clore le chapitre, une IRM dynamique après injection de gadolinium a été
effectuée dans deux groupes de rats, l’un jeune, l’autre âgé. Vingt coupes T1 ont été
effectuées pendant 3 à 5 minutes, ce qui a permis de réaliser des courbes de rehaussement, au niveau du muscle gastrocnémien. Le muscle du jeune rat a plus pris le
contraste que le muscle du rat âgé, ce qui signifie que la microcirculation musculaire
était altérée chez ce dernier. Cette hypoperfusion pourrait être une des explications
de la diminution de la performance musculaire dans la population âgée.[8]
Échographie
L’échographie n’est pas utilisée actuellement pour l’évaluation et le diagnostic de sarcopénie. Plusieurs études ont cependant prouvé que cette technique permet une mesure
fiable de la surface de section d’un muscle (l’IRM ou le scanner restent les méthodes
de référence). L’échographie pourrait vraisemblablement constituer un moyen simple,
non invasif et peu onéreux de montrer l’efficacité sur la trophicité musculaire d’une
thérapeutique comme un programme d’entraînement physique. Ainsi, Thomaes et al.
ont fait appel à l’échographie et au scanner pour mesurer le diamètre antéropostérieur
du droit fémoral chez 45 patients âgés coronariens (cf. figure 4). La force et la performance musculaires ont été déterminées à l’aide de tests cliniques appropriés. Les
Figure 4. Image échographique du droit fémoral avec indication du diamètre.[9]
84
résultats ont montré une excellente corrélation entre la mesure à l’échographie et au
scanner de l’épaisseur musculaire et la force musculaire. Pour les auteurs, l’échographie constitue donc une technique fiable de mesure du diamètre antéropostérieur du
droit fémoral.[9]
CONCLUSION
La méthode de référence d’évaluation de la masse musculaire reste l’absorptiométrie
biphotonique, mais l’imagerie, en dépit de son caractère indirect, paraît d’un grand
intérêt en raison de sa simplicité et de la plus grande disponibilité des appareils.
Les systèmes de mesure doivent toutefois être validés dans des populations plus
générales que celles des essais qui les ont évalués et plus particulièrement dans une
population de personnes âgées.
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85
La Sarcopénie
Sarcopenia
Sarcopénie, mobilité et équilibre :
importance de l’exercice physique
René Rizzoli et Mélany Hars
La sarcopénie se réfère à une diminution de la masse et de la fonction musculaires
apparaissant avec l’avancée en âge. La réduction de la force et de la puissance musculaires des membres inférieurs est de plus grande amplitude que celle de la masse
musculaire. L’origine de ce déficit est multifactorielle, comprenant une moindre
utilisation (immobilisation), des altérations hormonales, des maladies et une inflammation chroniques, une résistance à l’insuline et une malnutrition. Parmi les mesures
préventives ou curatrices, il est généralement admis que l’exercice physique est
efficace pour améliorer la force, et dans une moindre mesure, la masse musculaire.
EXERCICE ET ACTIVITÉ PHYSIQUE
La notion d’activité physique désigne tout mouvement corporel produit par la contraction des muscles squelettiques et qui se traduit par une augmentation de la dépense
énergétique au-dessus de la dépense de repos ou une augmentation de la fréquence
cardiaque. En revanche, l’exercice constitue une activité physique planifiée, structurée, répétée et dont le but est d’améliorer ou de maintenir les capacités physiques.
On distingue l’activité physique dite « modérée » de l’activité physique dite
« intense» ou « vigoureuse ».
Il existe également différents types d’exercices. L’exercice dit d’endurance ou
« aérobique » est une activité d’intensité moyenne et de longue durée, caractérisée
par des mouvements rythmiques et répétitifs. La marche, le jogging ou les activités
aquatiques sont des exercices aérobiques typiques. Les exercices dits « en résistance » correspondent à des activités dans lesquelles les muscles doivent travailler
contre une force comme des poids libres ou des élastiques. Ils sont effectués en petit
nombre, pendant une courte période de temps. Les exercices dits « d’étirement »
concernent les tissus musculaires et conjonctifs qui sont étirés en vue d’augmenter
et/ou de conserver l’amplitude des mouvements (stretching, yoga). Les exercices
« d’équilibre » sont à base de mouvements dynamiques qui perturbent le centre de
gravité, de postures réduisant la base des appuis, de marche sur une surface instable,
afin d’améliorer l’équilibre.
86
IMPACTS DE L’EXERCICE PHYSIQUE
Tous les systèmes sont influencés par l’exercice physique : le muscle bien sûr, mais
également le cœur, le cerveau et certaines sécrétions hormonales. Un exercice physique insuffisant peut conduire à des défaillances d’organes.[1]
Le premier objectif de l’exercice physique est d’augmenter la force, mais aussi la
puissance musculaire, c’est-à-dire la force pouvant être déployée par unité de temps.
Différents types d’exercices permettent de développer l’une et/ou l’autre.
L’exercice physique vise également à améliorer les performances physiques
mesurées par différentes épreuves comme le test de vitesse de marche (Gait speed),
la Short physical performance battery (SPPB), le test de montée d’escaliers (Stair
climb power test), le test de marche de 6 minutes (6-minutes walking test), le Timed
get-up-and-go test (TUG), etc.
Ces épreuves mesurent la force ainsi que la puissance musculaires. Leur intérêt est
de révéler les altérations de la fonction musculaire plus précocement que la simple
mesure de la masse musculaire. De nombreuses études ont en effet montré que la
perte avec l’âge de la force et de la puissance est plus importante que la perte de
masse musculaire. Ainsi, l’étude américaine Health, aging and body composition
study qui a procédé au suivi longitudinal sur 3 ans de 1 880 sujets âgés de 73 ans en
moyenne, a montré que la perte de force musculaire pouvait atteindre 12 % quand la
perte de masse n’était que de 7 % environ (cf. figure 1).[2] Cette même étude a en
hommes
femmes
masse maigre
force
masse maigre
force
p<.001
p<.301
p<.001
p<.016
2
modifications par rapport
aux données de base
0
–2
–4
–6
–8
–10
–12
–14
–16
perte de poids
(<–3%)
poids
stable
gain de poids
(>3%)
Figure 1. Évolution sur trois ans de la masse et de la force musculaires chez des sujets âgés selon le
sexe et les modifications de leur poids corporel.[2]
87
René Rizzoli, Mélany Hars
outre montré que la perte de puissance avec l’âge est encore plus importante que la
perte de force musculaire.[3]
Les modifications de la masse et de la force musculaires ont été déterminées chez
1 880 sujets âgés. La force des extenseurs du genou a été mesurée par dynamométrie
isocinétique. La masse maigre a été mesurée par absorpsiométrie biphotonique et par
tomographie assistée par ordinateur. La baisse de la force musculaire a été beaucoup
plus rapide que la perte concomitante de masse musculaire.
QUELLES PREUVES DE L’EFFET BÉNÉFIQUE DE L’EXERCICE ?
Selon un dogme largement accepté, il est admis que l’exercice ou l’activité physiques
sont bons pour les os, le muscle et différents organes comme le cœur. Des études
bien conduites ne parviennent pourtant pas toujours à démontrer ces bénéfices de
façon claire chez le sujet âgé. Certains de ces travaux ont montré que les exercices en
résistance entraînent des améliorations de la masse et de la force musculaires similaires, que les sujets soient jeunes ou âgés, alors que d’autres montrent de meilleurs
résultats chez les plus jeunes.
Au final, une méta-analyse de ces études par Cochrane n’a pu démontrer qu’une
différence de 12 % entre les groupes ayant bénéficié d’un programme d’exercice
physique et les groupes contrôles.
L’imprécision quant au degré d’évidence attestant l’effet bénéfique de l’exercice
physique sur la force et la masse musculaires, provient de l’hétérogénéité des études
et de leur contenu :
––études d’observation (transversale ou longitudinale) ou d’intervention contrôlée ;
––genre d’intervention ou de variable indépendante ;
––population (normale, sarcopénique) ;
––âge lors de l’intervention ;
––durée de l’intervention, réversibilité de l’effet mesuré ;
––observance ;
––
variable étudiée (masse, force et puissance musculaires, vitesse de marche,
voire chutes, ces dernières variables pouvant impliquer aussi la coordination ou
l’équilibre) ;
––présence de variables confondantes (nutrition, statut ou traitement hormonaux,
obésité, condition sociale, fonctions cognitives, atteintes ostéoarticulaires, altérations métaboliques).
Ainsi, les durées des essais randomisés et contrôlés varient de 10 semaines à
18 mois pour des effectifs de 23 à 246 sujets. Les exercices sont variables. L’évolution
des paramètres musculaires après arrêt de l’intervention est rarement quantifiée et
rapportée.
88
EXEMPLES DE DÉMONSTRATION D’UN EFFET BÉNÉFIQUE
modification de la force musculaire
Différents travaux ont toutefois fait apparaître un bénéfice clair chez des personnes
âgées, voire très âgées, suivant un programme d’entraînement physique. Par exemple,
l’étude de Fiatarone, pionnière dans ce domaine, a inclus 100 sujets soumis à
45 minutes quotidiennes d’exercice en résistance portant sur les membres inférieurs
associées à une supplémentation nutritionnelle. Ce travail présentait d’importantes
difficultés de mise en œuvre, l’âge moyen des sujets étant de 87 ans (de 72 à 98 ans)
avec un suivi de 10 semaines. Quatre-vingt-quatorze patients sont parvenus au terme
de l’étude. Leur force musculaire avait presque doublé, la vitesse de marche avait été
augmentée de près de 10 % et la puissance évaluée par le test de la montée d’escalier
avait progressé de 24 % (cf. figure 2).[4]
200
175
150
125
100
75
50
25
0
–25
–50
–75
–100
P = 0.001
P = 0.001
exercice
exercice + supplément
supplément
control
groupe d'étude
Figure 2. Évolution moyenne de la force musculaire après un programme d’exercice et une supplémentation nutritionnelle.[4]
Les histogrammes indiquent la variation moyenne de la force musculaire des
muscles entraînés par rapport à sa valeur à l’inclusion. L’effet de l’exercice était
significatif après ajustement pour l’âge, le sexe, le statut fonctionnel, la force musculaire à l’inclusion et l’hypertension.
Une autre étude menée chez un petit nombre de sujets (traitement actif : n = 11 ;
contrôles : n = 12) âgés de 85 à 97 ans a évalué l’impact de 12 semaines d’exercices
en résistance progressifs. L’entraînement a permis une augmentation de la force isométrique des extenseurs du genou de 37 % et de la force isocinétique du genou de 41
à 47 %. Des biopsies ont montré une hypertrophie des fibres musculaires de type 2,
à contraction rapide, alors que les fibres de type 1, à contraction lente, paraissaient
moins influencées.[5]
89
Enfin, il semble que la puissance musculaire soit plus étroitement associée avec la
performance fonctionnelle et à l’incapacité que la force musculaire. L’entraînement
en résistance à vitesse rapide améliore plus efficacement la puissance musculaire et
l’évolution fonctionnelle que les entraînements en résistance à allure lente.
DES BÉNÉFICES DIFFÉRENTS CHEZ LE SUJET JEUNE
ET LE SUJET ÂGÉ ?
Quelles sont les raisons pour lesquelles les sujets âgés paraissent moins bénéficier
d’un programme d’entraînement physique que les sujets plus jeunes ?
La diminution de la synthèse protéique avec l’avancée en âge est un premier facteur de moindre efficacité. La comparaison de la synthèse protéique musculaire en
réponse à l’exercice physique montre ainsi l’existence d’une résistance anabolique
chez les patients âgés.[6] Dans le même ordre d’idée, il a été montré que pour une
même quantité d’acides aminés administrés par voie orale, la synthèse de protéines
myofibrillaires va être plus faible chez la personne âgée que chez l’individu plus
jeune (cf. figure 3).[7]
L’état du patient au moment de son entrée dans un programme d’exercice physique
paraît également jouer un rôle. Une étude menée chez 188 sujets fragiles, de 75 ans
d’âge moyen, ayant bénéficié d’un programme de physiothérapie à domicile, suivi
sur 6 mois, a montré que les sujets avec fragilité modérée bénéficiaient de l’intervention alors que ses effets étaient nuls chez les sujets avec fragilité sévère (cf.
figure 4).[8] Il semble donc illusoire d’espérer tirer un bénéfice d’un programme
physiothérapeutique chez les patients très fragiles, ne serait-ce que parce qu’ils
peuvent être incapables d’effectuer les exercices requis.
proteines musculaires FSR (%.h-1)
jeunes
0.12
personnes
âgées
0.08
**
**
0.04
0.00
Figure 3. Synthèse de protéines musculaires en fonction de l’âge. Vitesse de synthèse fractionnelle.[7]
Comparaison des taux de synthèse des protéines myofibrillaires dans le vaste externe (déterminées
d’après la leucine marquée intracellulaire et son profil temporel) selon l’âge des sujets (moyenne jeunes :
26 ans ; moyenne âgés : 70 ans) et selon la dose d’acides aminés essentiels donnée par voie orale.
90
score du handicap
A globalement
B participants avec une
fragilité modérée
C participants avec une
fragilité sévère
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Base
Line
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Base
Line
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Base
Line
Control
Intervention
3
7
mois
12
Control
Intervention
3
7
12
mois
Control
Intervention
3
7
12
mois
Figure 4. Incapacité moyenne à la baseline et après 3, 7, 12 mois d’un programme de physiothérapie
chez des patients avec fragilité modérée ou sévère.[8] Les résultats sont rapportés en scores moyens
d’incapacité dans les groupes traitement et le groupe contrôle. Leur calcul a fait appel à des modèles
binomiaux négatifs avec ajustement selon le mode de recrutement (en consultation ou sur dossier), la
fragilité physique (graphique A seulement) et le score d’incapacité à l’inclusion.
L’alimentation est un troisième facteur de moindre efficacité. Le bénéfice d’un
programme de physiothérapie en termes d’augmentation de la masse maigre mesurée par absorptiométrie biphotonique n’apparaît que lorsque les sujets mangent plus
de 1,1 g de protéines par kilo de poids corporel. Il importe donc que les sujets aient
une alimentvation suffisante pour pouvoir détecter l’effet de la physiothérapie.[9]
RECOMMANDATIONS POUR LES SUJETS ÂGÉS
Des recommandations pour le sujet âgé ont été émises par différents organismes.
Par exemple, l’American college of sport medicine et l’American heart association
préconisent la pratique quotidienne d’exercices physiques aérobiques modérés pendant 30 à 40 minutes ou vigoureux pendant 20 à 30 minutes, auxquels s’ajoutent des
exercices de force tels que le lever de chaise et des exercices de souplesse au moins
deux jours par semaine. Des exercices d’équilibre sont recommandés si le sujet est
à risque de chute ou s’il est déjà tombé plusieurs fois. On conviendra qu’il n’est pas
aisé de conseiller un tel programme d’entraînement, avec toute la conviction requise
pour obtenir une adhésion à long terme, de sujets âgés de plus de 80 ans, et qu’on
peut se poser la question de la faisabilité de suivre ces recommandations.
Exercices multitâches basés sur la musique
Des stratégies efficaces de prévention de la sarcopénie chez le patient âgé doivent
pourtant être proposées. La rythmique « Jaques Dalcroze » pourrait constituer une
alternative intéressante. Il s’agit d’une méthode d’éducation musicale développée à
91
Genève au début du XXe siècle, fondée sur la musique, le mouvement et l’improvisation. Elle consiste en des mouvements des membres inférieurs et supérieurs dissociés, exécutés au rythme d’une musique improvisée au piano. Elle engage le sujet
âgé dans une forme nouvelle d’exercice physique en favorisant un lien fort entre
le mouvement et la musique, et sollicite l’équilibre et la marche, la coordination,
l’attention et la mémoire.
Un essai randomisé, contrôlé, conduit à Genève, incluant des sujets âgés de 65 ans
et plus, ayant chuté ou présentant un trouble de l’équilibre, montre que cette pratique
améliore la marche en condition de simple et double tâche ainsi que l’équilibre, et
qu’elle réduit le risque de chute chez le sujet âgé à haut risque. Si cette étude ne
s’intéressait pas directement à la prévention de la sarcopénie, ses résultats montrent
que la rythmique Jaques Dalcroze pourrait également être bénéfique dans les conséquences de cette pathologie, à savoir les troubles de la marche.
Le programme d’entraînement était pratiqué une heure par semaine pendant
6 mois. L’essai était mené en permutation, c’est-à-dire que les sujets contrôles recevaient l’enseignement pendant une seconde période de 6 mois alors que les sujets
précédemment traités ne l’étaient plus.
Après 6 mois de pratique, la variabilité de la marche était diminuée de façon très
significative. L’effet bénéfique restait significatif 6 mois après l’arrêt. L’évaluation
fonctionnelle par le TUG, l’équilibre mesuré par le test simplifié de Tinetti et la
mesure de la durée d’équilibre sur un pied, ainsi que la vitesse angulaire des mouvements mesurée à l’aide d’accéléromètres placés dans le dos des sujets étaient
également améliorés. L’incidence des chutes a été réduite de près de 50 %.[10]
L’aspect social de cette pratique lié à sa dimension ludique et conviviale doit être
d’autant plus souligné qu’il contribue au maintien de l’intérêt pour cet exercice
physique.
CONCLUSION
Dans la plupart des études, les programmes d’entraînement physique permettent des
résultats positifs. L’efficacité de l’implémentation va dépendre du genre d’exercice
et de la fréquence des séances, ainsi que de l’observance à ces programmes. Seules
des interventions associant efficacité et acceptabilité à long terme sont susceptibles
d’influencer favorablement la sarcopénie du sujet âgé.
Bibliographie
1
92
Pedersen BK, Febbraio MA. Muscles, exercise and obesity: skeletal muscle as a secretory organ.
Nat Rev Endocrinol 2012;8:457-65.
2
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93
La Sarcopénie
Sarcopenia
Traitement nutritionnel en réponse
à la sarcopénie
Cornel Sieber
La sarcopénie, ou perte de la masse maigre (principalement musculaire) liée à l’âge,
est fortement liée au syndrome de fragilité. La physiopathologie qui sous-tend la
sarcopénie est multifactorielle, mais la malnutrition, comme le manque d’exercice
physique, en sont la pierre angulaire. La sarcopénie se rencontre aussi chez les
obèses. On parle alors d’obésité sarcopénique. Comme la sarcopénie pure, elle est
due à la malnutrition.
Nous analyserons ici les définitions actuelles de la sarcopénie de même que leurs
différences avec celle de la cachexie. La distinction est d’importance car, contrairement à la cachexie, la sarcopénie peut le plus souvent être traitée.
LE VIEILLISSEMENT DE LA POPULATION :
UN SUCCÈS QUI DEVRAIT ÊTRE CÉLÉBRÉ
Je souhaiterais débuter cette présentation par une citation de Lloyd-Sherlock parue
cette année dans le Lancet qui nous rappelle que, plus qu’un problème, le vieillissement de la population est d’abord un succès dont nous devrions plus nous féliciter :
« Nous vous écrivons pour exprimer notre inquiétude sur la façon dont les conséquences du vieillissement de la population sont mal interprétées dans les médias,
les débats politiques et parfois par la recherche universitaire. Le vieillissement est
le plus souvent formulé en termes négatifs parce qu’il pourrait remettre en cause
le maintien d’une sécurité sociale et de la croissance économique. Nous soutenons
que, plutôt que d’être envisagée comme un problème, l’augmentation de la longévité
humaine devrait être célébrée… ».[1]
ÉTABLIR LE DIAGNOSTIC DE MALNUTRITION
CHEZ LA PERSONNE AGÉE
Le Mini Nutritional Assessment (MNA-SF) est un score de dépistage indiqué
chez les sujets adultes de plus de 70 ans. Il se fonde sur la présence d’une baisse
94
de l’appétit, du poids corporel et de la motricité, la survenue d’une maladie
aiguë ou d’un stress psychologique au cours des 3 derniers mois, la présence de
troubles neuropsychiques et l’indice de masse corporelle (IMC). Le total maximum est de 14 points (un score inférieur ou égal à 11 indiquant une possibilité
de malnutrition). Il faut souligner que l’IMC apporte peu d’informations sur le
fonctionnement car une obésité peut être associée à une altération de la fonction
physique.
LA FRAGILITÉ
La sarcopénie et le syndrome de fragilité sont clairement interdépendants. Selon
la définition de Linda Fried, la fragilité est un syndrome clinique caractérisé par
au moins 3 des critères suivants : une perte de poids supérieure à 5 % au cours de
l’année passée, une fatigue (auto-rapportée), une faiblesse (test de la force de préhension), une vitesse de marche et une activité physique réduites.[2] Le phénotype
correspondant à cette définition correspond clairement à celui de la sarcopénie.
Cette définition s’adresse-t-elle uniquement aux chercheurs ou a-t-elle un intérêt
en pratique médicale courante ? Une étude de la prévalence de la fragilité selon
les critères de Fried a été menée chez les personnes âgées vivant à leur domicile et
consultant en médecine de ville à Nuremberg. Le diagnostic de fragilité a été porté
chez près de 30 % des sujets évalués. La fonction physique apparaît prédominante
dans le syndrome de fragilité, plus de 80 % d’entre eux présentant une réduction de
la vitesse de marche.[3]
LE PARADOXE DE L’IMC
Nous avons conduit une étude incluant 200 personnes en établissement de soins
infirmiers (F : 147 ; H : 53), âgées de 85,6 ans en moyenne. Les patients ont été
classés selon leur IMC en groupes IMC bas (< 20 kg/m2), normal (20–30 kg/m2)
et élevé (> 30 kg/m2). La mesure des paramètres fonctionnels à l’inclusion et après
1 an de suivi a fait appel au test de force de préhension (Handgrip strength), au
test du lever-marcher chronométré (Timed « up and go », TUG) et à l’autotest
de Barthel activités de la vie. L’obésité a été associée à une survie augmentée (12,8 % contre 58,8 % dans le groupe IMC bas) et à une fonction physique
stable, alors qu’elle était significativement altérée chez les patients avec IMC
normal. Aucun décès n’a été à déplorer chez les résidents dont l’IMC était de
35 kg/m2 ou plus.
Paradoxalement, un IMC élevé apparaît donc protecteur, peut-être parce que la
musculature des personnes obèses reste fonctionnelle.[4]
95
Cornel Sieber
TRAITEMENT NUTRITIONNEL DE LA SARCOPÉNIE
Un apport de 0,8 g de protéines par jour est recommandé chez les personnes âgées
en bonne santé. Il est toutefois plus habituel en gériatrie que ces personnes souffrent
de multimorbidités et soient polymédiquées. Nous avons récemment réalisé une
méta-analyse pour la Commission de la sécurité sociale et de la santé publique
suisse. Nous y énoncions que l’étude du bilan azoté chez les personnes âgées donne
des résultats contradictoires. Certaines études suggèrent que les personnes âgées ne
peuvent pas toutes atteindre un équilibre azoté avec un apport protéique de 0,8 g/kg
de poids corporel par jour, notamment si les apports énergétiques sont insuffisants.
De plus, les besoins en protéines de personnes âgées fragiles et en mauvaise santé
sont mal connus. En l’attente de données supplémentaires, il semble raisonnable de
préconiser des apports protéiques de 1 à 1,2 g/kg de poids corporel par jour chez les
personnes âgées fragiles.[5]
Les besoins protéiques pourraient être plus élevés dans les états cataboliques. On
peut rapporter à ce propos une étude menée par Bartali et al. chez des sujets âgés qui
a montré que de faibles apports protéiques étaient associés à un déclin de la force
musculaire en cas de niveaux élevés de marqueurs inflammatoires (CRP, IL-6 et
TNF-a.).[6]
IMPORTANCE DE LA VITAMINE D
Les micronutriments jouent un rôle essentiel dans la nutrition et il importe d’anticiper
les déficits si l’apport calorique quotidien est inférieur à 1 200 kCal. La vitamine D
est le plus important d’entre eux. Une méta-analyse a montré que la supplémentation
en vitamine D réduit de plus de 20 % le risque de chute chez les personnes âgées.[7]
Une autre méta-analyse réalisée par la même équipe a montré qu’un apport quotidien
de 700 à 800 UI de vitamine D chez des personnes âgées réduit le risque de fractures
de la hanche et de fractures non vertébrales de 26 % et 23 % respectivement. Les
investigateurs soulignaient qu’un apport quotidien de 400 UI de vitamine D est
insuffisant dans cette population.[8]
ACTIVITÉ PHYSIQUE ET SUPPLÉMENTATION
Une étude randomisée, contrôlée contre placebo, incluant 100 patients fragiles
(F : 63 ; H : 37) âgés de 87,1 ans en moyenne a évalué les effets d’un programme
progressif d’exercices en résistance et d’une supplémentation nutritionnelle pendant
10 semaines. La supplémentation nutritionnelle associée à un programme d’entraînement de haute intensité s’est avéré un moyen approprié et efficace de lutte contre la
faiblesse musculaire (doublement de la force musculaire) et la fragilité physique chez
96
les personnes très âgées. En revanche, la supplémentation nutritionnelle seule n’a pas
eu d’effet, probablement en raison de la grande fragilité des patients inclus.[9]
APPORT PROTÉIQUE ET ALIMENTATION RÉELLE
Si l’apport d’acides aminés essentiels libres stimule la synthèse protéique musculaire
chez les personnes âgées, l’alimentation réelle aboutit-elle aux mêmes résultats ?
Une étude a quantifié la synthèse protéique musculaire, chez des sujets jeunes (âge
moyen : 41 ans) et âgés (âge moyen : 70 ans) en bonne santé, après l’ingestion de
113 g de viande bovine maigre. Le taux de synthèse musculaire a été augmenté de
façon égale dans les deux groupes d’âge. Le vieillissement ne paraît donc pas porter
atteinte à la capacité de synthèse aiguë des protéines musculaire après l’ingestion
d’un aliment banal riche en protéine.[10] Il existe pourtant un effet plafond limitant
la réponse anabolique au-delà d’un apport protéique de 25–30 g. Un apport protéique
de 10 g au petit-déjeuner entraînera donc une réponse anabolique inférieure aux
capacités de synthèse des protéines musculaires alors qu’un dîner apportant 60 g de
protéines les excèdera (cf. figure 1). Plutôt que de recommander une forte augmentation globale des apports protéiques, il faut par conséquent souligner l’importance
de la répartition des apports protéiques au cours de la journée. Les auteurs de l’étude
suggèrent d’optimiser la synthèse protéique musculaire avec un régime comprenant
25 à 30 g de protéines de haute qualité à chaque repas.[11]
A. distribution des proteines
adéquates
B. distribution des proteines
inadéquates
synthèse
maximale
des proteines
petit-déjeuner déjeuner
~30 g
~30 g
proteine
proteine
diner
~30 g
proteine
petit-déjeuner déjeuner
~10 g
~20 g
proteine
proteine
diner
~60 g
proteine
Figure 1. Relations entre les quantités de protéines ingérées par repas et la réponse anabolique correspondante.[11] (A) Ingestion de 90 g de protéines réparties uniformément sur 3 repas. (B) Ingestion
de 90 g de protéines inégalement réparties dans la journée. La stimulation de la synthèse des protéines
musculaires postprandiales est soumise à un effet plafond. La répartition uniforme des apports dans
la journée est plus susceptible d’entraîner une réponse anabolique élevée que des apports protéiques
inégalement répartis dans la journée.
97
Cornel Sieber
QUELLES PROTÉINES POUR UNE EFFICACITÉ
ANABOLIQUE OPTIMALE ?
modifications de la balance phénylalanine
(nmol/min/kg lean leg mass)
Il est reconnu que les acides aminés essentiels (AAE) et les protéines du lactosérum
stimulent efficacement l’anabolisme protéique musculaire chez la personne âgée.
Une étude randomisée a comparé l’effet, chez des personnes âgées, de l’ingestion
de 15 g de protéines du lactosérum, de 6,72 g d’acides aminés essentiels (soit le
contenu en AAE de 15 g de protéines du lactosérum) et de 7,57 g d’acides aminés
non essentiels (AANE). La mesure des concentrations de phénylalanine au niveau
de la jambe dans les 3,5 h suivant l’ingestion a été employée comme indice de la
synthèse de protéines musculaires (les concentrations plasmatiques de phénylalanine
augmentent en situation catabolique et diminuent en phase d’anabolisme).
La balance de la phénylalanine (nmol/min/kg de masse maigre de la jambe) a été
améliorée après la prise de protéines du lactosérum, mais pas après celle d’AAE et
d’AANE (cf. figure 2). De plus, la réponse insulinique a été plus faible avec les AAE
et les AANE qu’avec les protéines du lactosérum.
L’ingestion de protéines du lactosérum améliore la synthèse des protéines musculaires squelettiques grâce à des mécanismes indépendants de son contenu en AAE.
Les investigateurs concluaient que cette observation pourrait avoir des conséquences
pour la formulation de compléments nutritionnels destinés à améliorer l’anabolisme
musculaire chez la personne âgée.[12]
150
125
100
75
*
50
25
*
0
–25
proteines de
Lactoserum
acides aminés
essentiels
acides aminés
non essentiels
Figure 2. Modifications de la balance phénylalanine après ingestion de différents types de protéines.[12]
Modifications de la balance phénylalanine (différence entre la valeur moyenne en période postprandiale
et la valeur correspondante en postabsorption) résultant de l’ingestion soit de protéines du lactosérum,
soit d’un mélange d’acides aminés essentiels ou non essentiels. N = 5 dans chaque groupe. Les valeurs
sont données en moyenne ± écart-type à la moyenne. * Différence statistiquement significative (p < 0,05).
98
STIMULER L’ANABOLISME MUSCULAIRE EN L’ABSENCE
D’ACTIVITÉ PHYSIQUE CHEZ LES PERSONNES ÂGÉES
Il est fréquent, en gériatrie, que les patients ne veuillent pas ou ne puissent pas faire
de l’exercice. Est-il possible de faire quelque chose chez ces sujets ? Des patients
âgés intolérants au glucose ont ingéré 11 g d’AAE et d’arginine deux fois par jour
entre les repas pendant 16 semaines sans que l’alimentation et l’activité habituelles
soient modifiées. La masse maigre a été mesurée par absorptiométrie biphotonique
(DXA) toutes les 4 semaines. La force de la jambe a été mesurée et des tests fonctionnels ont été effectués à l’inclusion et après 8, 12 et 16 semaines de ce traitement.
Au terme de l’étude, la masse maigre était augmentée ainsi que la force des
fléchisseurs et des extenseurs des genoux (cf. figure 3). Des améliorations de la
vitesse de marche ont également été constatées. L’apport de quantités d’acides
aminés acceptables pour une personne anorexique a donc permis des améliorations
positives.[13]
La combinaison bêta-hydroxy-bêta-méthylbutyrate (HMB), arginine et lysine est
beaucoup utilisée aujourd’hui. Ce cocktail a été donné pendant une année à des
personnes âgées (76 ans en moyenne) dans une étude contrôlée en double aveugle
(le groupe témoin recevait un supplément isoazoté) pendant 1 an. La masse maigre
a été mesurée par bio-impédance (BIA) et par DXA. La masse maigre a augmenté
Delta 1RM score (kg)
20
15
10
5
0
8
12
16
semaines
Figure 3. Modifications du score du maximum de répétitions de flexions du genou.[13]. Modifications
du score du maximum de répétitions d’extensions/fléchissements du genou par rapport à sa valeur
à l’inclusion après 8, 12 et 16 semaines de supplémentation en acides aminés (moyenne écart-type,
n = 10). * p < 0,05 vis-à-vis de la valeur à l’inclusion.
99
Cornel Sieber
(BIA : + 1,6 %, p = 0,002 ; DXA : + 1,2 %, p = 0,05) chez les sujets qui prenaient
l’association HMB-Arg-Lys alors qu’elle n’a pas été modifiée dans le groupe témoin.
Le taux de renouvellement des protéines a été significativement augmenté (+ 10 %)
dans le groupe HMB-Arg-Lys alors qu’il avait diminué (– 10 %) dans le groupe
témoin (p < 0,01).[14]
CONCLUSION
La malnutrition est extrêmement fréquente chez les personnes âgées. La sarcopénie est au centre de la notion de fragilité nutritionnelle. Chez la personne âgée, la
sarcopénie est liée à la malnutrition protéino-énergétique et un apport protéique
de 1,2 g/kg de poids corporel par jour doit être réalisé. La malnutrition protéinoénergétique peut être combattue par une supplémentation orale riche en protéines
(400 à 500 kCal/j). Des apports suffisants en vitamine D sont par ailleurs déterminants (800 UI/j). Certains acides aminés spécifiques paraissent prometteurs dans la
lutte contre la sarcopénie. Enfin, il ne faut pas oublier que la nourriture doit rester
très diverse, même le chocolat a sa place !
Bibliographie
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protein metabolism in elderly men and women supplemented with a nutrition cocktail of ß-hydroxy-ß-methylbutyrate (HMB), L-arginine, and L-lysine. J Parenter Enteral Nutr 2009;33:71-82.
101
La Sarcopénie
Sarcopenia
Quelles sont les nouvelles approches
thérapeutiques de la sarcopénie ?
Matteo Cesari et Bruno Vellas
La sarcopénie, c’est-à-dire la diminution de la masse et de la force musculaires avec
le vieillissement, est un phénomène courant chez les personnes âgées. Elle constitue
un important facteur de risque pour différents événements cliniques majeurs et peut,
notamment, conduire à la dépendance. Dans cette présentation, nous discuterons
plus particulièrement des interventions thérapeutiques susceptibles de prévenir ou
de ralentir le déclin du muscle au cours du vieillissement. Nous nous intéresserons
ainsi aux données actuelles sur le rôle de l’exercice physique, de la nutrition, de
la supplémentation en hormones anabolisantes, des modulateurs des récepteurs
androgéniques et des antagonistes de la myostatine.
LA SARCOPÉNIE : UNE ENTITÉ CLINIQUE RÉCEMMENT DÉFINIE
En 1988, Rosenberg a proposé une définition originale de la sarcopénie dans laquelle
il soulignait qu’ « aucun déclin lié à l’avancée en âge d’un facteur unique n’affecte
autant la mobilité, la consommation énergétique, le statut nutritionnel et l’apport global en nutriment, l’autonomie et la respiration. J’ai réfléchi à la raison pour laquelle
nous n’y avions pas porté plus d’attention et j’ai suggéré que nous lui donnions un
nom qui permettrait sa reconnaissance par la communauté scientifique et le National
Institutes of Health. J’ai proposé les termes de sarcomalacie ou sarcopénie ».[1]
Ainsi, Rosenberg soulignait que la sarcopénie a un impact clinique, qu’elle est à la
base de l’apparition de différents événements négatifs et que cette condition relève
du domaine de la recherche.
QUELLE DÉFINITION OPÉRATIONNELLE DE LA SARCOPÉNIE ?
Le développement de la sarcopénie avec l’âge est retrouvé dans tout le monde animal. Par exemple, il a été démontré qu’un organisme aussi primitif que le nématode
Cænorhabditis elegans développe une sarcopénie en vieillissant.[2]
La recherche en ce domaine s’est initialement focalisée sur la seule perte de masse
musculaire (cf. illustration 1).[1]
102
Illustration 1. Proportions des masses maigres et grasses dans la cuisse d’une jeune femme et d’une
femme âgée. (Reproduit avec la permission d’Evans et Rosenberg, 1991).
Les premières études qui ont tenté de relier quantité et qualité musculaires ont
abouti à des résultats contrastés. Ainsi, Marjolaine Visser a suivi pendant 2,5 ans
3 075 sujets âgés (70–79 ans) afin de déterminer si la diminution des masses et forces
musculaires et l’augmentation de l’infiltration lipidique du muscle sont prédictives
d’une limitation de la mobilité. Elle a montré que qualité et quantité musculaires
ne sont pas directement superposables, que leur rythme d’évolution dans le temps
diffère, ainsi que leur valeur prédictive d’évènements négatifs.[3]
103
Matteo Cesari, Bruno Vellas
Tableau 1. Les quatre consensus sur la sarcopénie [4, 5]
Groupes IANA Sarcopenia
Task Force
Special Interest
European Working
Group on Sarcopenia Group : Cache
xia-anorexia in
in Older People
Chronic Wasting
diseases
Population
cible
Sujets avec déclins
cliniques de la
fonction physique,
force ou état de
santé
Toutes personnes
âgées de 65 ans
ou plus
Dépistage
Fonction physique
(vitesse de marche
sur 4 m). Si vitesse < 1,0 m/sec,
procéder à une
évaluation de
la composition
corporelle.
Vitesse de marche. Si
vitesse ≤ 0,8 m/sec,
procéder à une évaluation de la composition
corporelle. Si vitesse
> 0,8 m/sec, mesurer la
force de préhension ;
si force musculaire
faible, procéder
à une évaluation
de la composition
corporelle.
Définition
opérationnelle
Fonction dégradée
plus bas rapport
entre masse maigre
appendiculaire
(établie par DXA)
et taille au carré
(≤ 7,23 kg/m2 chez
les hommes,
≤ 5,67 kg/m2 chez
les femmes).
Masse musculaire
basse chez les patients avec vitesse de
marche < 0,8 m/sec
ou vitesse de marche
normale, mais force
musculaire basse.
104
Personnes âgées
Sarcopénie avec
mobilité réduite
Personnes âgées de plus
de 60 ans avec déclins
cliniques de la fonction
physique, force ou état
de santé. À l’exception
des maladies musculaires
spécifiques, des maladies
vasculaires périphériques
avec claudication intermittente, des désordres
du système nerveux
central ou périphérique
et de la cachexie.
Distance parcourue
au test des 6 minutes
de marche (seuil :
400 m) ou vitesse de
marche < 1,0 m/sec
(test de vitesse de
marche sur 4 ou 6 m).
Masse musculaire basse
(≥ 2 déviations
standard sous
la moyenne
mesurée chez de
jeunes adultes
de même sexe
et même groupe
ethnique).
Fonction dégradée plus
masse maigre appendiculaire basse (≥ 2 déviations standard sous la
moyenne mesurée chez
des personnes en bonne
santé âgées de 20 à
30 ans du même groupe
ethnique).
Les quatre consensus sur la sarcopénie publiés depuis 2010 proposent des définitions opérationnelles différentes de la sarcopénie, bien qu’elles soient toutes fondées
sur des mesures qualitatives et quantitatives du muscle (cf. tableau 1).
L’hétérogénéité des définitions de la sarcopénie pose problème dans le choix des
critères d’efficacité des études évaluant les médicaments susceptibles d’être utilisés
dans cette indication. Le choix d’un critère d’efficacité donné va imposer un protocole d’étude et des critères d’inclusion différents, ce qui va aboutir à des résultats
également différents et donc difficilement comparables.[6]
Plusieurs molécules ont été étudiées ces dernières années (il faut rappeler que
le concept de sarcopénie est né il n’y a que 20 ans), mais il n’existe toujours pas
d’indication vraie pour la sarcopénie, probablement en raison de l’hétérogénéité des
études effectuées. Les classes de médicaments dont l’indication est la plus proche
de celle de la sarcopénie sont la testostérone, qui est indiquée chez les hommes avec
déficit androgénique, la vitamine D, indiquée chez les personnes qui ont une carence
en vitamine D et, peut-être, la créatine.[7]
TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE DE LA SARCOPÉNIE :
LA SUBSTITUTION HORMONALE
Cinq hormones sont des candidats potentiels dans le traitement de la sarcopénie : la
testostérone, la déhydroépiandrostérone (DHEA), les œstrogènes, ainsi que l’hormone de croissance et la ghréline. Elles ont toutes des effets anaboliques évidents et
ont été évaluées dans la sarcopénie.
Testostérone
La testostérone n’a pas un effet anabolique identique selon l’âge du patient. De plus,
les effets indésirables associés à la testostérone, l’hyperviscosité sanguine ou le risque
de cancer de la prostate, posent des problèmes majeurs en pratique clinique.[8]
Un essai thérapeutique, contre placebo, avec un suivi de 6 mois, a évalué la testostérone chez des sujets âgés de 65 à 89 ans pré-fragiles ou fragiles. Ses résultats
ont montré qu’une substitution hormonale par la testostérone permet d’augmenter
l’épaisseur musculaire.[9] Cependant, cette étude montre également combien la
comparaison des résultats d’une étude à l’autre est difficile. Seule l’épaisseur du
muscle a été mesurée, soit l’une seulement des dimensions de la sarcopénie, et elle
néglige la force musculaire. Ses résultats pourraient en outre être aisément contredits par une étude employant une autre méthodologie. Ici, la masse musculaire a été
mesurée à l’aide de l’échographie, mais des résultats différents auraient été obtenus
si elle l’avait été par bio-impédancemétrie ou scanner.
Il demeure que la testostérone est potentiellement d’un grand apport dans le
traitement de la sarcopénie et il importe qu’elle soit étudiée dans cette indication.
105
À l’heure actuelle, nous ne sommes toujours pas en possession des données définitives qui permettraient de conclure à son efficacité. Nous disposerons cependant de
plus d’informations lors de la publication prochaine des résultats du Testosterone
Trial (T-Trial), un projet américain qui a regroupé plusieurs essais thérapeutiques
évaluant l’efficacité et la sécurité de la testostérone chez 800 patients avec carence
androgénique.[10]
DHEA
Une revue systématique a été menée en vue de préciser l’effet de la DHEA sur la
force musculaire et la fonction physique chez des sujets âgés de 50 ans et plus. Elle
a montré que les bénéfices de la DHEA sur ces variables sont peu concluants.[11]
Cependant, ici encore, l’étude ne porte que sur les dimensions force et fonction
musculaires de la sarcopénie, sans apporter d’information sur cette autre dimension
de la maladie qu’est la masse musculaire.
Hormone de croissance (GH)
Certains confrères sont convaincus que la diminution des taux d’hormone de croissance est impliquée dans le développement de la sarcopénie et qu’un traitement de
substitution par la GH pourrait exercer, via l’IGF-1, des effets à la fois anaboliques et
antagonistes du catabolisme en bloquant l’apoptose et l’atrophie musculaire.[12, 13]
Ghréline et leptine
La ghréline et la leptine sont des hormones intervenant dans l’appétit et elles pourraient, à ce titre, améliorer l’état nutritionnel des patients sarcopéniques.[14] Les
données disponibles sont toutefois rares, notamment pour ce qui concerne la leptine.
Une étude récente, incluant des sujets en bonne santé, âgés de 60 à 81 ans, a
montré la capacité de la ghréline à modifier la composition corporelle dans cette
population. La prise d’un analogue de cette hormone a en effet permis une augmentation du poids corporel et de la masse musculaire des sujets, indépendamment de la
méthodologie utilisée pour mesurer cette masse musculaire.[15]
TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES DE LA SARCOPÉNIE :
AGENTS NON HORMONAUX
Vitamine D
L’effet de la vitamine D ne se limite pas à son effet régulateur du métabolisme osseux
et des récepteurs ont été identifiés dans de nombreux tissus et, plus particulièrement,
au niveau du muscle. Son effet sur le muscle squelettique et le déclin de la fonction
106
musculaire ainsi que la fréquence élevée des carences en vitamine D chez le sujet
âgé en font une des options thérapeutiques les plus pertinentes dans le contexte de
la sarcopénie liée à l’âge. Une étude a montré que la supplémentation en vitamine
D de patients âgés victimes de chutes permet une amélioration de la performance
fonctionnelle, du temps de réaction, de l’équilibre, mais la force musculaire n’a pas
été modifiée. Les auteurs suggéraient que la supplémentation améliore la fonction
neuromusculaire. Il faut souligner que les patients présentaient des taux bas de
vitamine D lors de leur inclusion.[16]
Antagonistes de la myostatine
Des études chez l’animal ont montré que l’absence de myostatine est associée au
développement d’une hypertrophie musculaire et à une augmentation de la force
musculaire. Un travail publié il y a quelques années dans le New England Journal of
Medicine a également présenté le cas d’un enfant avec hypertrophie musculaire liée
à une mutation des myostatines (cf. illustration 2).[17]
nouveau-né
7 mois
Illustration 2. Mutation de la myostatine associée à une hypertrophie musculaire chez un nourrisson [17]
107
L’utilisation d’antagonistes de la myostatine pourrait donc constituer une alternative thérapeutique. Des études précliniques sont actuellement en cours. Ainsi, un
travail sur des souris sarcopéniques a montré qu’elle permet une augmentation de
la régénération des fibres musculaires et une réduction de la fibrose musculaire.[18]
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC)
Les IEC ont suscité beaucoup d’intérêt au début des années 2000. Plusieurs études
de cohorte tendaient à montrer qu’ils exerceraient des effets positifs sur la fonction
physique des personnes âgées. Une étude incluant 2 341 sujets âgés de 70 à 79 ans
a comparé l’effet des IEC, bêta-bloquants, thiazidiques, inhibiteurs calciques ou du
placebo sur la masse musculaire des membres inférieurs (MMMI). Ses résultats ont
montré que la MMMI des sujets du groupe IEC était significativement plus élevée
que dans les autres groupes de traitement.[19] Cependant, dans une étude en double
aveugle, croisée, randomisée contre placebo que nous avons conduite aux ÉtatsUnis chez 250 personnes âgées à risque cardiovasculaire, les mesures de fonction
physique à l’aide de la Short Physical Performance Battery et du test de force de
préhension ne montraient pas de différence vis-à-vis du placebo après 6 mois de
suivi.[20]
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA2)
Les ARA2 pourraient également avoir leur intérêt dans le traitement de la sarcopénie. Des études précliniques sur des souris ont montré que le traitement par losartan
permet une amélioration de la masse et de la qualité musculaires.[21]
Créatine
La créatine est très utilisée par les athlètes pour améliorer leurs performances physiques. Les données chez les personnes âgées sont limitées et nous ne pouvons toujours pas affirmer avec certitude que ce traitement est efficace ou non. Par exemple,
une étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, incluant des patients âgés
de 48 à 72 ans a échoué à montrer un effet de la créatine donnée en association avec
un protocole d’exercice physique de 14 semaines.[22] La même année, un autre
groupe a présenté des résultats allant dans le sens opposé.[23]
Ginkgo biloba
Les résultats d’études précliniques suggèrent un effet positif pour le Ginkgo biloba.
Ce dernier possède des propriétés anti-oxydantes et exerce un effet au niveau neurofonctionnel.[24] Les consensus n’incluent toutefois pas les anti-oxydants parmi les
traitements candidats potentiels de la sarcopénie.[25]
108
CONCLUSION
Il faut bien admettre que les résultats des études évaluant les traitements candidats
de la sarcopénie aboutissent à des résultats négatifs. Les ambiguïtés présentes dans
la définition de la sarcopénie en sont probablement la première cause. Les définitions
actuelles pourraient surestimer l’importance des mesures musculaires quantitatives
(les résultats sont conditionnés par les notions de qualité et de fonction). D’autre
part, il subsiste des incertitudes quant à la technique d’imagerie à adopter (DXA,
bio-impédancemétrie, tomodensitométrie assistée par ordinateur, IRM, anthropo
métrie ?).[26]
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110
Sarcopenia
Sarcopenia
La Sarcopénie
Introduction:
Why the interest in sarcopenia?
Pierre Godeau
The topic of sarcopenia is well aligned with the objectives of l’Institut Servier. In
fact, while the 2012 symposium focused on muscle aging, discussion had taken
place previously, in 2003, with a first meeting on “Vulnerability, frailty and aging”,
and in 2007, when speakers talked about the study of states of functional dependence. Presentations and discussions at both gatherings touched briefly on the role of
muscle aging, but it was not addressed specifically.
Muscles have indeed spent decades as the “poor relation” in the field of research,
while osteoporosis, heart disease, neurological disorders and diseases, and dementias
have featured prominently at numerous conferences, with researchers and clinicians
engaging in hundreds of therapeutic trials that rarely achieve conclusive success.
Medical practitioners were clearly aware of the importance of maintaining or
regaining proper muscle function after immobility and ensuring that suitable
physiotherapy is provided to help patients recover adequate musculature, before the
concept of sarcopenia was identified.
Lessons learned from sports settings have shown that, even at an advanced age and
without doping, it is possible to develop a powerful musculature.
Nonetheless, it was not until 1997 that the term sarcopenia was put forward, by
Irving Rosenberg, to denote the decline in muscle structure and function in the
elderly. In fact, as early as 1988, the same author had highlighted the correlation
between involuntary weight loss and a decline in lean body mass on the one hand,
and falls, fractures and loss of autonomy on the other. The term stuck, and the simple
fact of having devised a word doubtless played a part in attracting the attention
of a generation of geriatric specialists, despite ongoing discussion surrounding the
definition of sarcopenia.
There is really no need to highlight the importance of developing research in this
area, given that 30% of the population aged over 65 years are affected by this form of
muscle wasting and that 45 – 55% of total body mass is made up of over 600 skeletal
muscles.
As J.-P. Michel and P.O. Lang reiterated in an editorial in 2011, sarcopenia and
frailty are closely linked. The reason that the two concepts have developed in
115
Pierre Godeau
parallel, without the interaction that would appear to be crucial, is that sarcopenia
has primarily been studied by nutritionists while frailty was essentially a concern for
geriatric medicine.
In fact, the European scientific community has recently adopted a definition of
sarcopenia: “Sarcopenia is a syndrome characterized by progressive and generalized
loss of skeletal muscle mass, strength and function with a risk of adverse outcomes
such as physical disability, poor quality of life and death.”
The interest of this geriatric syndrome lies in its potential reversibility, as demonstrated by prospective studies. The role played by the combination of physical
exercise and nutritional supplements with the positive impact of particular amino
acids, such as leucine, is good reason to intensify research efforts.
The formation of the European Working Group on Sarcopenia in Older People
(EWGSOP) in 2010 led to the consensus definition of sarcopenia set out above.
The next step is to undertake therapeutic trials and evaluate the results. Our symposium has a rather more modest theme: providing useful information to members
of the medical community with no specialist knowledge in this narrow field.
There were four parts to the programme for the day, which was kindly coordinated
by Professor Jean-Pierre Michel:
During the morning, three presentations addressed the complexity of the skeletal
neuromuscular system and then examined the internal mechanisms of sarcopenia.
The imbalance between the processes of protein synthesis and protein degradation
is the result of a decreased uptake of dietary protein and a reduced muscular ability to respond to factors stimulating protein anabolism. The role of calcium (Ca++)
in muscle contraction is better understood now that it is known that the ryanodine
receptor (Ry A) calcium channel (particularly the type 1 isoform) mediates the release
of calcium from storage in the sarcoplasmic reticulum for use in skeletal muscle,
the action of which is modulated by regulatory proteins that form part of a macromolecular complex. The impact of muscle aging on this channel complex is justification for research into targeted pharmacology, which will be a major challenge for
future therapeutic trials.
Following on from a consensus definition of sarcopenia, the next three presentations addressed the differential diagnosis between undernutrition, sarcopenia and
cachexia, and evaluated the respective roles of an increase in body fat and a loss of
lean mass in muscle aging. These two processes are not independent, because the
production of adipokines by fatty tissue predisposes to muscle loss. The difficulty
lies in identifying the fatty zone and the muscle mass proper within the muscle.
Communication on sarcopenic obesity has already raised this issue, and it will
be covered in depth this afternoon in the third part of this symposium, where two
presentations will focus, first, on the clinical assessment of muscle strength and
function, and second, on the role of imaging at the boundary between research
116
Sarcopenia
and practical usage. Impedance analysis, dual-energy absorptiometry, whole body
magnetic resonance imaging scans, computerised tomography scans and ultrasound
all have their advantages and disadvantages, and the foci of current thinking are
cost price, the time taken for an examination, and the ease of use and availability of
equipment. This variety of factors impacts on the spread of the technique and the
transition from research to everyday practice.
The interest of this discussion is not just theoretical: the use of indices is undoubtedly essential in assessing the degree of sarcopenia and the effectiveness of any
treatment as accurately as possible.
The focus of the last three presentations of the day is exactly this point: the role
of sarcopenia in declining mobility and balance disorders encourages physical exercise, to limit the pathology and to stimulate recovery, assuming that the programmes
proposed are effective and suitable in the long term.
Nutrition clearly continues to feature prominently in the prevention and treatment
of sarcopenia.
These simple physiological methods (suitable physical exercise and diet and, when
appropriate, dietary supplements such as amino acids, calcium, vitamins and trace
elements) do not preclude targeted pharmacological research, and the challenge in
this area over the next few years will be the transition from theory to practice.
117
Sarcopenia
La Sarcopénie
Patrick Cherin
THE NEUROMUSCULAR SYSTEM
Voluntary movement and the nervous system
The nervous system comprises the encephalon, spinal cord and many connections
linking them to various receptors, including muscle receptors. The central nervous
system is responsible for coordinating and automatically adjusting voluntary movement so that it is adapted to initial mental representation.
Motor cortex
Oropharyngeal
muscles
Medulla
oblongata
Brainstem
Bulbar motor
neuron
Cervical
spine
Thoracic
spine
Limb muscles
Spinal
cord
Lumbar
spine
Spinal motor
neuron
Figure 1. The neuromuscular system.
118
Voluntary movement involves a large number of neurological and muscle structures. Nerve centres responsible for the realization of voluntary movement are spread
over the entire central nervous system from the cortex to the alpha motor neurons
(see fig. 1).
In the cerebrum, these include: (1) cortical areas, including somatic motor areas
that occupy the ascending frontal convolution, in front of the central sulcus; (2) premotor areas located immediately in front of the aforementioned areas; (3) various
associative areas including the basal ganglia; and (4) the caudate and lenticular
nuclei.
The subcortical structures, including the cerebellum, play an essential role in the
smooth functioning and correct coordination of movement. The cerebellum is the
only centre that receives information from neuromuscular spindles.
The somatic motor area offers precise topographical representation of the various
parts of the locomotor system. The surface of each of these parts is proportional to
the number of motor neurons that control their musculature, determining the accuracy and fineness of movement that can be performed.
The muscular system accurately executes motor pulses triggered by the somatic
motor areas and extends along the pyramidal tract as far as the alpha motor neurons,
which in turn each innervate several skeletal muscle fibres (or cells) via a nerve
terminal called the motor plate.
Neuromuscular junction
At the neuromuscular junction, the electrical excitation of the motor neuron (cholinergic) causes, as the result of released calcium, the vesicles loaded with neurotransmitters (acetylcholine) to fuse with the muscle plasma membrane, discharging
their contents into the synaptic cleft. The neurotransmitters then bind to specific
receptors of the motor plate of the striated muscle, causing it to contract. The excess
neurotransmitters are then broken down by acetylcholinesterase that releases acetic
acid and choline, which can then be recaptured by the receptors of the presynaptic
axon and recycled (see fig. 2).
119
Patrick Cherin
Motor neuron
synaptic knob
Synaptic knob
membrane
Muscle cell
membrane
Muscle cell
Synaptic cleft
Contractile fibres
Synaptic vesicles
containing
acetylcholine
Figure 2. The neuromuscular junction.
Muscle contraction
Muscle contraction is triggered by an increase in intracellular calcium concentration.
At rest, this concentration is around 0.1 μmol/l. When stimulated, this concentration
can increase to 0.1 mmol/l (× 1000). In skeletal muscle, this increase is mainly due
to the massive release of calcium ions stored in the sarcoplasmic reticulum.
The occurrence of an action potential in the nerve ending of a motor neuron triggers the release of the neurotransmitter (acetylcholine) in the synaptic cleft. After
release into the intersynaptic space, acetylcholine will bind to its specific receptor,
120
the nicotinic acetylcholine receptor (cation channel receptor). Its opening causes local depolarization of the post-synaptic muscle membrane, which spreads throughout
the entire sarcolemma (muscle cell membrane) corresponding to a muscle action
potential. The propagation of this depolarization is due to the opening of voltagedependent sodium and calcium channels (L-type channels [L for “late” as inactivation is slow], also known as dihydropyridine receptors [DHPRs]). There is thus an
influx of extracellular calcium, increasing intracellular concentration.
Furthermore, the wave of depolarization penetrates the cells via the transverse tubules. Ryanodine receptors (RyR1 in skeletal muscle) can be found in the membrane
of the terminal cisternae of the sarcoplasmic reticulum. This protein is a four-leaf
clover-shaped calcium channel that almost comes into contact with the membrane
of the transverse tubules. The depolarization of the membrane and the increased
intracellular calcium concentration owing to the opening of the DHPRs causes the
RyR to open, which is also encouraged by calcium and ATP. Nevertheless, this result
is achieved even without extracellular calcium, demonstrating that depolarization
of the plasma membrane alone is sufficient to cause the RyR to open. The DHPR
can thus be regarded as a depolarization sensor leading to the opening of the RyR,
probably due to the direct link between these two types of channels.
Calcium is stored in the sarcoplasmic reticulum by binding to a soluble protein:
calsequestrin, itself bound to RyRs. The opening of RyRs allows a massive release
of stored calcium, leading in turn to an extreme increase in its cytoplasmic concentration, and in the immediate vicinity of the myofibrils (contractile proteins).
Muscle
In muscle, motor neurons and its innervated cells form a motor unit. Excitation of a
motor neuron excites several muscle cells.
In skeletal muscle, the muscle cells of the same motor unit are distributed throughout the muscle: contraction is distributed throughout the muscle. A growing number
of motor units are recruited so that the muscle has increasing force.
Muscle consists of fascicles of thousands of muscle fibres in an external fibrous
envelope, the epimysium. It ends with the tendon that is attached to the bones.
Muscle fibres are gathered in large bundles (fascicles) and each bundle is surrounded by perimysium (a layer of collagen-producing fibroblasts). The muscle
fibres are securely held by connective tissue, the endomysium.
In skeletal muscle, the cells have an elongated shape, are mutually parallel and
striated on optical microscopy. The striae correspond to the organization of contractile proteins. Contractile proteins, present in large quantities in the muscle, are made
up of actin and myosin filaments. The mutual sliding of these filaments shortens the
muscle fibre and enables the muscle to contract.
121
Patrick Cherin
The muscle is a heterogeneous tissue. It consists of several different types of
muscle fibres. Slow muscle fibres, type I, are small in diameter, slow in contraction
rate, but have a high resistance to fatigue. Glycogen reserves are low but triglyceride
reserves are substantial. Above all, their predominant metabolism is oxidative with
aerobic respiration, with a large number of mitochondria. They are predominant in
high-level endurance athletes (cycling, marathon, etc.).
In contrast, fast muscle fibres, type IIB, are large in diameter, fast in contraction, with no resistance to fatigue. Glycogen reserves are high with low triglyceride
reserves. Their predominant metabolism is glycolytic with anaerobic respiration,
with a small number of mitochondria. The maximum force that a muscle group can
develop is directly related to its type II fibre content.
The proportion of these different types of fibres in a given individual is genetically determined. It thus determines the ability of the individual to a particular type
of sport. However, regular sports training can help develop, depending on the type
of exercise, endurance or counterresistance, the proportion of slow or fast muscle
fibres within the muscle mass. Specialization in a discipline is associated with a high
proportion of specific fibres of the type sought. On average, 100-m runners have
75% type II fibre while marathon runners only have 20%. Between the two types,
there are intermediary fibres, known as type IIA.
Muscle function
The proper functioning of muscle, and the sliding of actin and myosin filaments that
allows muscle contraction, requires energy in the form of ATP.
In the first seconds of exercise, the required ATP is provided by creatine phosphokinase. ATP reserves in the cell and the creatine phosphate system enable the
muscles to work during the first 10–15 s of intense activity. A 100-m sprint relies
principally on this source of ATP.
Continued exercise requires an energy source supplied by sugar or fats from food
(fuel) and oxygen taken from the air by the lungs (oxidizer).
This transformation of food substrates into energy then into movement is realized
by the Krebs cycle in the muscle mitochondria. The Krebs cycle consists of a series
of biochemical reactions the purpose of which is to produce energy intermediaries,
which are used in the production of ATP in the mitochondrial respiratory chain.
The cycle is the final and common conclusion of the catabolism of carbohydrates
(glycolysis, pentose phosphate pathway), lipids (β-oxidation) and amino acids. This
muscle cell activity generates heat and toxic metabolites (carbon dioxide, ammonium ions, lactates, etc.) of which intracellular accumulation is partly responsible for
muscle fatigue and stopping exercise.
122
SARCOPENIA
Epidemiology
Muscle mass decreases by an average of 1–2% per year after the age of 45–50 years,
while muscle strength declines by an average of 1.5% per year from 45 to 50 years
and 3% per year from the age of 60 years [1]. The more rapid decline in strength
compared to mass is the reason for the decline in muscle quality. The extent of
muscle aging varies according to the individual, depending on many genetic and
environmental factors [2]. The prevalence of sarcopenia also varies according to
the diagnosis criteria used. However, it is estimated that between 27% and 59%
of women over 60 years (defined by a threshold of 5.45 kg/m2) have moderate
sarcopenia and 10% have severe sarcopenia when assessed using biphotonic X-ray
absorptiometry (DXA). In men over 60 years, the prevalence of moderate sarcopenia
is 45% (defined by a threshold of 7.26 kg/m2) and 7% for severe sarcopenia [3, 4].
According to the New Mexico Aging Study, the prevalence of sarcopenia is 20% for
men aged 70–75 years and 50% for men aged over 80 years, according to criteria
based only on the extent of muscle mass [3]. In the same age group, 25–40% of
women were sarcopenic according to the same study. More recently, a French study
showed, according to new international standards (DXA plus hand grip test) in 1445
apparently healthy outpatients, a prevalence of sarcopenia of approximately 9% after
45 years of age, increasing to 64% in men in the 75–84 year age group [5].
Isolated camptocormia will be dealt with separately; apparently idiopathic (lateonset spinal extensor myopathy – INEM), a reduced form of sarcopenia of the
spinal extensor muscles, (dropped head syndrome) with, on examination, a deficit
of cervical spinal extensors, reducible in the lying position [6]. Different, normal
assessments, can eliminate conventional aetiologies of camptocormia (neurological disorders, myopathies, endocrinopathies, etc.) [7–12]. In this instance, medical
imaging shows no particular disco-vertebral or bony abnormalities, but inhomogeneous fatty muscle degeneration. All spinal extensor muscles (multifidi and long
spinal extensors) generally appear heterogeneous, with fatty replacement in contrast
to the normal psoas and abdominal muscles. Muscle biopsy (generally unnecessary
for diagnosis) performed in suspected territory without fatty involution, identifies
degeneration of fibres, especially type II fibres, inhomogeneous and irregular in
distribution. Due to the risk of cervical myelopathy, treatment of INEM is based
primarily on equipment and the symptomatic treatment of pain [13].
Muscle histology in sarcopenia
During aging, the relative number of type I fibres (muscle cells rich in mitochondria
and glycogen, responsible for slow contractions, and which are fatigue resistant)
increases. This is largely due to the atrophy of type II fibres (muscle cells causing
123
Patrick Cherin
powerful and fast muscle responses, but which fatigue quickly), but also to the conversion of type II fibre to type I. This phenomenon is related to aging, but also to the
more limited physical activity of older people.
Therefore, the histological study of the muscle (in general unnecessary in diagnosis)
shows a sharp decrease in the number and diameter of muscle fibres, of approximately 50% in patients aged 70 years or older. This decrease preferentially affects
type II fibres, especially type IIB fibres, involved in fast muscle responses and fine
movements. This explains the loss of strength and muscle force, well before the
reduction of muscle mass, while older individuals display relatively good endurance
during prolonged exercise.
Mechanisms of sarcopenia
The mechanisms involved in age-related muscle wasting are multifactorial. This is
based on the fact that muscle consists almost entirely of protein, part of which is
renewed daily, with a normal balance between synthesis and muscle protein catabolism. However, over time, this balance will disappear with a reduction in synthesis
and increase in catabolism. The main factors are lack of exercise, physical inactivity,
inadequate supply of protein and various hormonal disturbances [14]. These factors
are addressed by other speakers in this conference and we focus particularly on the
role of decreased neuromuscular function.
“Neurogenic factors” appear to be involved, with a decrease in the number of alpha
motor neurons and denervation of motor units. After 70 years of age, the person loses
an average of 50% of his or her motor neurons, particularly in the lower limbs, and
especially to the detriment of the alpha motor neurons that innervate type II fibres.
In addition, with aging, the slow process of denervation–reinnervation of motor
units contributes to inefficient muscle remodeling, leading to a group of muscle
fibres favoring type I fibres (slow oxidative fibre).
“Muscle factors” also seem to be involved, with alterations in signal transduction
leading to a decrease in intracellular calcium mobilization with the role of RyR1
suspected [15–18].
CONCLUSION
In total, the neuromuscular system is a delicate and complex system with many
functions. These are mainly the production of strength and movement, maintaining
posture and the stabilization of joints. Muscle also plays an active role in the production of energy during exercise and heat to maintain body temperature. Muscle also
contributes to the balance of basal metabolism and blood glucose regulation via its
role as carbohydrate, lipid and amino acid storage. Finally, skeletal muscles (more
124
than 600 in humans, representing 40–45% of total body mass) constitute more than
50% of the body’s protein reserves. As such, they play an essential role in protein
and immunological synthesis (immunoglobulin, etc.) and defence against infection.
Any muscle disease, and especially muscle aging, will interfere with these different
roles.
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125
Sarcopenia
La Sarcopénie
Yves Boirie
Aging is characterised by a variable decline in a number of biological functions that
may have a serious impact on the quality of life of elderly people [1]. One of the
changes associated with the process of aging, muscle wasting, also known as sarcopenia, equates to a loss of skeletal muscle mass, quality and strength. This process
should be distinguished from cachexia, a more rapid loss of muscle and fat by a
mechanism that is often the result of inflammation [2]. This form of muscle wasting
has multiple consequences, such as weakness, fatigue, an increased risk of falls and
fractures and loss of autonomy, which contribute to the additional healthcare costs
associated with increased morbidity in this population.
It is therefore important to understand the underlying mechanisms of age-related
muscle loss, to be able to devise nutritional strategies that will slow the progression
towards dependence and the loss of autonomy.
INTEGRATED APPROACH TO MUSCLE FUNCTION
First and foremost, muscle is the contractile organ that enables movement and
balance, but it also plays a key role in bone maintenance through the force that it
exerts on the bone. The muscle is also a metabolic organ mainly involved in glucose
uptake, lipid oxidation, the production of heat and the release of amino acids.
Beyond its role in motor function, muscle also ensures good overall metabolic
equilibrium. Lastly, it contributes indirectly to immune response, particularly as a
“reservoir” of rapid-access amino acids for servicing the needs of other tissues such as
immunocompetent cells.
GENERAL FEATURES OF PROTEIN METABOLISM
The two mechanisms of muscle protein synthesis (anabolism) and degradation
(catabolism), which are in equilibrium in adults, exert a constant influence on the
maintenance of body protein mass. Both these components of protein metabolism
are dependent on a number of factors, such as nutritional intake (of proteins and
energy in particular), hormonal regulation, and also physical exercise [3].
126
Protein synthesis requires sufficient amino acids, either derived from dietary intake
or recycled post-proteolysis. It also requires sufficient underlying energy and may
slow down if there is a chronic energy deficit. A third significant factor in protein
synthesis is the intracellular signaling process that triggers anabolism. The signal
is transmitted mainly through the IGF-1 insulin receptor pathway (IGF-1/AKT/
mTOR), which, when activated, stimulates protein synthesis and simultaneously
inhibits protein degradation. The role of genetics and epigenetics in modulating
global protein synthesis remains poorly understood.
Catabolism involves a number of specific proteolytic pathways, particularly the
ATP-dependent ubiquitin proteasome complex. As with anabolism, catabolism is
affected by a number of factors that can lead to muscle loss: poor nutritional intake,
physical inactivity, hormone deficiencies, inflammation (inflammatory cytokines
stimulate protein degradation), insulin resistance and, in some cases, specific abnormalities such as metabolic acidosis in kidney disease.
Ultimately, the increase or decrease in muscle protein mass, and the quality of this
mass, is determined by the balance between protein synthesis and proteolysis [4].
EXAMINING PROTEIN METABOLISM USING STABLE ISOTOPES
Examination of the protein metabolism in humans involves the use of amino acids
marked by stable isotopes. First, these marked amino acids are injected into the
general circulation and isotopic enrichment measurements are taken by means of
biopsy, to determine the rate of renewal of amino acids at the systemic level, or at the
level of an individual organ, such as the muscles. Measurement of the general protein
metabolism balance shows that the body synthesises and degrades 300 g of protein
per day—an enormous amount when you consider that a 100 g steak contains 18 g
of protein! This protein renewal accounts for 30 – 40% of daily energy expenditure.
At the muscular level, proteins are renewed at the relatively low rate of 2% per day
(compared with 40% for the intestine and 25% for the liver), but given the body’s
total muscle mass, muscle protein metabolism accounts for around a third of total
protein synthesis, at approximately 100 g/day.
SARCOPENIA:
FEWER SIGNALS OR GREATER ANABOLIC RESISTANCE?
Despite the profusion of studies and hypotheses in this field, the mechanisms of sarcopenia remain poorly understood. A decline in muscle protein mass necessarily results
from an imbalance between proteolysis and proteosynthesis. Studies in humans have
shown that the synthesis of muscle proteins, including proteins involved in muscle
contraction and mitochondria, declines progressively with advancing age [5].
127
Yves Boirie
However, the reduction in muscle protein synthesis in the basal situation does
not explain the age-related decline in muscle mass, suggesting that muscle protein
degradation also declines with age, but the data on the subject remain contradictory.
A reduction in the mitochondrial capacity for ATP synthesis is likely to be a limiting
factor in the ATP-dependent processes of synthesis and degradation [5].
CHANGES IN POST-PRANDIAL ANABOLIC RESPONSE
Anabolic resistance develops with age
The idea that emerges from all the studies on the subject is that aging is associated
with a reduced anabolic response to food intake rather than a basal disturbance of
protein renewal (see fig. 1). On fasting, the rate of proteolysis exceeds the rate of
synthesis and the protein balance is negative. Conversely, the post-prandial protein
balance is positive, with increased protein synthesis and a reduction in catabolism on
food intake, particularly in young adults ingesting protein-rich foods. The capacity
0.12
Young
Elderly
*
0.10
0.08
%h
§
0.06
0.40
0.02
0
Basal
Amino Acids
with Glucose
Figure 1. Loss of the anabolic effect of meals over the course of aging. The rate of synthesis of muscle
proteins in healthy young people (average age 30 years) and elderly people (average age 72±1 years)
in the basal state and after taking a mixture of amino acids and glucose. Values are expressed as mean
averages plus or minus standard deviations from the mean; *P<0.01 versus basal; §P<0.05 versus
young people.
128
for protein synthesis in response to different nutritional factors, particularly dietary
protein or the oral administration of amino acids, appears to be impaired over the
course of aging [6, 7]. Old muscle tissue incubated in vitro with increasing concentrations of amino acids requires twice as much leucine as young muscle tissue
to obtain the same stimulant effect on protein synthesis. A number of studies have
highlighted this concept of leucine resistance [8, 9]. Similarly, beyond carbohydrate
metabolism disorders, insulin resistance of protein metabolism, i.e. a reduced
anabolic response, has been demonstrated in elderly patients, compared with young
patients [10, 11].
In other words, the muscle tissue of older patients is more “resistant” to the action
of anabolic factors in normal protein intake and even more so when protein ingestion
is reduced.
Reduced activation of intracellular signaling pathways
Eating stimulates post-prandial muscle anabolism at the cellular level by activating
the intracellular signaling pathways linked to translation initiation. This activation
is reduced with age and does not compensate for the protein mobilisation that
occurs in the post-absorptive state. This translates as a regular, day-to-day loss of
protein reserves, which may explain the slow erosion of protein observed during
aging. Another hypothesis is that of reduced recovery following a catabolic episode,
with a reduced capacity for reversion to the previous state, hence the requirement to
encourage muscle gain during convalescence [12].
Age-related reduction in the pro-anabolic action of insulin
It is also important to consider aspects of hormone regulation. Meal-induced insulin is
a hormone that has a potent anabolic effect on protein metabolism in combination with
a protein intake-induced rise in aminoacidemia. Insulin acts on protein metabolism
at different levels: in the cellular transport of amino acids, proteosynthesis and
proteolysis. It stimulates the transport of amino acids into tissues and protein synthesis,
and inhibits proteolysis, but as highlighted above, it appears to become less effective
with age [13]. Persistent insulin resistance to glucose metabolism may impact on the
capacity for anabolic response. This metabolic change is associated with internal
disturbances in the intracellular transmission of the insulin-induced signal [10].
These elements are a major aid to understanding protein loss in the elderly.
Other hormones (GH, IGF-1, glucocorticoids and androgens) are associated with
age-related changes in protein metabolism. For the moment, they have not been
identified as potential therapeutic tools to treat the loss of muscle protein, although
they (particularly androgens) are so effective that they may support muscle recovery
following a catabolic episode.
129
Yves Boirie
SARCOPENIC OBESITY AND LIPOTOXICITY
Comparison of the muscle metabolism in obese patients with the metabolism of those
whose weight is normal has shown that in overweight patients, protein synthesis is
abolished in response to insulin, particularly in the muscle mitochondria. It is interesting to note the inverse correlation of muscle protein renewal with body fat. This type
of observation raises the possibility that fat mass is deleterious to protein synthesis.
A study in rats confirmed this hypothesis of lipotoxicity, showing that the synthesis
of muscle protein is slowed when there is fat infiltration in the muscle [14]. Trials
involving muscle cell cultures have also shown that the accumulation of ceramides
in muscle cells modifies particular regulatory pathways and induces insulin resistance and anabolic protein resistance. Lastly, it has been shown that in elderly animals
receiving a high-fat diet, the expandability of adipose tissue is reduced in response
to a hyperlipidic diet. As a result, the ability of adipose tissue to capture lipids is
reduced in elderly animals, and the toxicity of lipids to non-adipose ectopic tissues,
particularly muscle, where they accumulate as a result of steatosis, is increased.
In this situation, it is reasonable to assume that lipid accumulation in muscle may
encourage sarcopenic obesity.
REACHING THE POST-PRANDIAL ANABOLIC
MUSCLE RESPONSE THRESHOLD The identification of the phenomenon of anabolic resistance has led to two types of
proposed strategy: (1) increasing the signal to the level of the anabolic threshold;
(2) lowering the anabolic threshold.
Michael J. Rennie’s team showed that taking omega-3 fatty acid dietary supplements for 3 months improves anabolic response to insulin and increases the rate of
protein synthesis in the elderly [15]. This study shows that it is therefore possible to
modulate the anabolic threshold in response to insulin in the elderly. A similar effect
is demonstrated by oleic acid in animals, when insulin-triggered muscle protein
synthesis is restored [16].
The distribution of protein intake throughout the day may impact on the nutritional
regulation of protein metabolism throughout the aging process. A series of experiments [17, 18] showed that ingesting 80% of protein requirements during a meal
increases the effectiveness of nitrogen retention in elderly women, particularly in
stimulating protein synthesis, compared with an intake spread throughout the day. In
addition, younger patients do not show an improvement in protein anabolism with
a protein loading diet [19], indicating that the effect of the specific modulation of
protein metabolism that derives from the rate of protein intake is the result of aging
rather than the effect of diet. Protein anabolism may therefore be stimulated during
130
45
Incorporation AA
30
15
0
–15
–30
Repos
Exercise
Repos
+ AA
Exercise
+ AA
Figure 2. Physical exercise and amino acid supplementation. Physical exercise enhances the positive
impact of amino acid (AA) supplementation on protein synthesis.
aging by increasing the peripheral availability of amino acids through, for example,
modifying the circadian rhythm of nitrogen intake [17, 18] or by supplementing
meals with amino acids such as leucine [8, 20]. The use of rapid-absorption proteins
may also encourage post-prandial protein anabolism [21–23]. Finally, it has been
shown that physical exercise enhances the impact of amino acid supplementation
(see fig. 2) [24]. All these avenues for exploration are possible strategies for combating sarcopenia.
CONCLUSION
The main impact of aging on protein metabolism is a reduction in lean mass, corresponding to a loss of protein occurring primarily in the muscles. These changes are
a result of the imbalance between the processes of protein synthesis and degradation,
but may also stem from a reduction in the capacity of muscle to respond to the factors that stimulate protein anabolism. Therefore, the elderly experience a daily loss
of a protein fraction associated with the reduced uptake of dietary protein, which
translates into a decrease in muscle reserves. For this reason, it is essential that
the elderly maintain an adequate protein intake. However, beyond the quantitative
aspect, the distribution and speed of protein administration and their association
with non-protein nutrients may encourage their assimilation or restrict their uptake.
Current strategies for combating age-related protein loss rely on nutritional factors,
physical exercise and the potential use of hormone treatments.
131
Yves Boirie
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Sarcopenia
La Sarcopénie
Ryanodine receptors
and muscle pathophysiology
Alain Lacampagne and Yannis Tsouderos
In striated muscles, changes in intracellular free calcium concentration ([Ca2+]) can
precisely determine the magnitude and duration of contractile activity. This variation in Ca2+ concentration is essentially determined by the excitation–contraction
(EC) coupling mechanism, which is characteristic of contractile cells in skeletal and
cardiac muscle. EC coupling refers to the processes that ensure the conversion of
an exciter electrical stimulus (action potential) into an intracellular signal effector,
activating the contraction of the muscle cell (fig. 1). In skeletal muscle, membrane
depolarization leads to the activation of L-type calcium channels (also called dihydropyridine receptors [DHPRs]) located mainly on membrane invaginations known
as transverse tubules. Affixed to the T-tubules is the sarcoplasmic reticulum (SR),
the main intracellular reservoir of Ca2+, which has a second calcium channel on its
membrane that is known as a ryanodine receptor (RyR). DHPRs and RyRs interact
both structurally and functionally. DHPR activation leads to the activation and opening of RyRs. Therefore, cytoplasmic [Ca2+] changes locally from a concentration
of ~100 nM at rest to 1 µM, sufficient to activate contractile proteins and muscle
contraction. This highly specialized cellular function, which regulates intracellular
variations in [Ca2+], is based on membrane architecture, cellular compartmentalization and perfectly adapted molecular organization, which render RyRs central to EC
coupling in physiological conditions but also during pathological processes.
RyRs: A MACROMOLECULAR COMPLEX
Three RyR isoforms (RyR1, RyR2, RyR3) have been identified and cloned. They
are encoded by three different genes and are highly homologous (70%) [1]. The
RyR1 isoform is predominantly expressed in skeletal muscle. It is a homotetrameric
receptor (565 kDa per subunit). The quadrangular association of the subunits creates a central pore allowing Ca2+ ions to be diffused. The entire three-dimensional
structure of this macromolecule is not yet known. However, it is known that each
subunit comprises a C-terminal transmembrane part spanning the channel pore
region and a large N-terminal cytoplasmic “foot” part, involved in the regulation of
134
RyR activity by “protein–protein” interactions [2]. This foot is a globular structure
of about 12 nm, which ensures interaction between the SR membrane and the transverse tubule membrane [3]. The three-dimensional data currently available for the
channel indicate that the pore opening is created by transconformational changes
in both the transmembrane and cytoplasmic domains that open and close like the
diaphragm iris of a camera [4]. Each subunit is associated with regulatory proteins
to form a macromolecular complex. Among the principal regulatory proteins interacting with RyR1 is calstabin-1 (FKBP12), a 12 KDa peptidyl-prolyl-cis-trans
isomerase enzyme, which binds to each RyR1 monomer with high affinity and 1:1
stoichiometry. Electrophysiological measurements of RyR1 activity show that its
interaction with calstabin-1 stabilizes the closed state of the channel and its dissociation increases the opening probability and induces subconductance states [5]. RyR1
interacts strongly with calmodulin (CaM), which is a ubiquitous 17 kDa protein
with a high affinity for Ca2+, which can also bind with 1:1 stoichiometry to each RyR
monomer [6]. When [Ca2+] is low (100 nM), CaM, also known as apo-CaM, slightly
increases RyR1 activity, whereas when high in concentration (≥1 µM), Ca-CaM
strongly inhibits channel activity. The interaction of CaM on RyR1 also protects it
from proteolytic cleavages at residues 3630 and 3637. Moreover, RyR/CaM interaction depends heavily on the redox environment. The S100A1 protein is a dimeric
protein (21 kDa per monomer), which, like CaM, interacts strongly with Ca2+. It has
a high-affinity site for Ca2+ (1–50 μM) and a low-affinity site that binds Ca2+ in a
concentration range of 100–500 μM. The low-affinity site may be potentiated by glutathionylation. S100A1 and CaM competitively bind to RyR1 near to residue 3625.
At rest, the interaction site is predominantly occupied by S100A1, which activates
the channel and potentiates the release of Ca2+ from the SR and the production of
force. During sustained electrical stimulation, increased Ca2+ concentration encourages Ca–CaM interaction, leading to the inactivation of the channel [6]. The CaM/
S100A1 couple is therefore considered a late EC coupling regulator, the disruption
of which might contribute to alterations in muscle performance. Pathophysiological
conditions that may affect the competitive interaction between CaM/S100A1 and
RyR1 are nevertheless yet to be demonstrated [6].
PKA is linked to RyR1 by the anchor protein mAKAP; it phosphorylates serine
2844. mAKAP also binds phosphodiesterase 4D (PDE4D3) [2] to this macromolecular complex and regulates cAMP levels in the channel. The rate of RyR phosphorylation at S2844 is regulated by type 1 phosphatase on the RyR by its anchoring
protein, spinolipine.
The proteins mentioned above exert their action on RyR1s by interacting on the
cytoplasmic loop or channel foot. There are, however, important regulations that
operate via the luminal surface or inner surface of the SR membrane. Such regulation particularly involves the high chelating proteins of Ca2+ such as calsesquestrin
135
or histidine-rich Ca2+-binding protein, which maintain high levels of [Ca2+] in the
SR in bound and free form (~1 mM). Calsequestrin interacts directly with RyR1 and
modulates its activity. Moreover, a significant reduction in [Ca2+] of the SR leads to
the closure of RyR1s and to a refractory period that is maintained until SR calcium
is replenished by Ca2+ ATPase of the SR (SERCA). Other transmembrane proteins
interacting with RyRs have finally been identified, such as triadin, the specific role
of which has yet to be explored. Most importantly, it should be noted that this list is
certainly not exhaustive.
REGULATION OF RyR1
Due to its complex macromolecular structure, RyR1 has different levels of channel activity regulation, with an important role in post-translational modifications
(phosphorylation, nitrosylation, oxidation). However, RyR1s are also regulated by
various “small molecules” and essential non-protein regulatory factors.
The integrity of their interaction with RyR1 subunits plays a determining role in
heart disease.
Cationic regulation
RyR1 focuses on creating two binding sites for Ca2+ of which one, with high affinity,
is responsible for activation and channel opening. The other site, with low affinity,
is responsible for channel inactivation. These two sites may also bind Mg2+, which,
however, exerts an inhibitory activity on both sites. In normal conditions, the concentration of Mg2+ is relatively stable [7, 8]. Ca2+ is thus the only divalent cation to
exercise an important functional role. RyR1 is also described as sensitive to protons,
and consequently to intracellular pH. Although its role is disputed, pH effects may
be produced for significant cytosol acidification. It seems, however, that the effect of
pH is more related to changes in the concentration of free Ca2+ and ATP [9].
Purinergic regulation
The cytoplasmic loop of RyR1s has a binding site for ATP [7]. In the presence of
Ca2+, ATP plays an activating role. However, just like Mg2+, ATP concentration is
relatively stable during normal EC coupling. The role of ATP seems to take into
account physiopathological conditions during which a drop in ATP concentration
could lead to an inhibition of RyR1 activity.
Regulation by redox potential
Each RyR monomer contains a significant number of cysteine residues of which
25–50 are in a reduced state, with eight of them considered as hyper-reactive to
136
oxidation reactions [10, 11]. Reducing elements generally have an inhibitory effect
on the channel while oxidants are activators. Glutathione, which is the predominant
redox buffer in eukaryotic cells, inhibits the channel in its reduced form (GSH)
and activates it in its oxidized form (GSSG). Nitric oxide is also regarded as a
physiological modulator of the RyR redox state by S-nitrosylation [12]. Oxidation of
certain thiol functions modifies the channel’s response to modulating agents such as
nucleotides or caffeine, and modifies the channel’s sensitivity to Ca2+ and Mg2+. The
effects of redox agents can therefore be direct or can also modify the protein–protein
interactions of the macromolecular complex. In this context, it has been shown that
oxidizing agents can dissociate CaM [11].
ROLE OF RyRS IN THE CONTROL OF MUSCLE CONTRACTION
In skeletal muscle, muscle contraction is triggered by electromechanical coupling
[13, 14]. The conformational change of DHPR during a membrane potential variation results in a shifting of intramembrane charges carried by the channel. This low
amplitude electrical signal, also called intramembrane charge movement or gating
current, describes a sigmoidal proportional relationship to the membrane potential of
the muscle fibre. This relationship is superimposed on the contraction variation [13]
Sarcolemma
SR
REST
Contraction
Figure 1. Muscle excitation–contraction coupling in physiological situations. At rest, cytosolic Ca2+
is kept at a low concentration by SERCA activity and a low probability of RyR1s opening. During an
action potential, activation of DHPR causes the RyRs to open and allows a massive release of Ca2+ into
the cytosol and the activation of contractile proteins.
137
and the overall variation in the cytoplasmic concentration of Ca2+ [15]. Since DHPR
was identified as a membrane channel involved in EC coupling [14], the sequences
of this channel interacting specifically with RyR1s have been clearly identified [16].
Furthermore, electron microscopy has precisely revealed the respective organization
of these two channels on the surface of SR membranes and T-tubule membranes [17].
RyRs are in clusters and only one channel in two is coupled to a DHPR. At rest, RyRs
can open at a very low frequency and release a small amount of Ca2+ into the cytosol
(fig. 1). These random and spontaneous RyR openings, measurable on confocal
microscopy using Ca2+ are called Ca2+-sparks [18, 19]. These calcium sparks are
literally elementary releases of Ca2+ by the SR at rest. The overall variation of Ca2+
during an electrical stimulus results from the summation and recruitment of these
elementary releases or Ca2+-sparks [20–22] (fig. 1). RyR1 is thus a major player in
normal EC coupling and any structural-functional violation of this channel is likely
to affect this EC coupling in one way or another.
RyR PHARMACOLOGY
RyRs owe their name to the plant alkaloid that it binds with high specificity.
Ryanodine binds to two high and low-affinity sites located on the C-terminal end
of the foot [23]. Low in concentration (~10 nM), it maintains the channel in a state
of subconductance, which in turn causes Ca2+ to leak and the SR to drain. High in
concentration (>1 µM), the channel is maintained in a closed state. Ruthenium red
is a powerful RyR blocker, but it is rarely used due to its low specificity for RyRs.
Dantrolene is a powerful RyR antagonist. It is currently one of the few pharmacological agents clinically used to block RyR function in muscle diseases associated
with channel mutations, such as malignant hyperthermia or contractures related to
pyramidal hypertonia in spinal cord injuries.
Caffeine is another plant alkaloid widely used in the functional analysis of RyRs
and the level of SR calcium load. By binding to the RyR, this agent increases its
sensitivity to Ca2+, its opening probability, average opening time, and induces a
significant and transient release of Ca2+, which leads to a rapid draining of the SR.
RyRs are very sensitive to the anaesthetic agents commonly used clinically.
Volatile compounds such as halothane or isoflurane exert an agonist effect on the
channel. Local anaesthetic agents such as tetracaine, procaine and bupivacaine are
agonists or antagonists depending on the molecule used.
Significant efforts have recently focused on the development of a benzothiazepine
derivative more commonly known as JTV-519. This pharmacological agent has been
widely studied in cardiac pathophysiology but has a low specificity as it can also
inhibit DHR. Analysis of the effects of this molecule indicates that it stabilizes the
closed state of diastolic cardiac RyRs via a better binding of calstabin-2. In functional
138
terms, this results in a decrease in spontaneous Ca2+ leak from the SR [24]. By acting
on the RyR2, this molecule could improve systolic function and could have great
anti-arrhythmic potential [24, 25]. More recently, a similar derivative, S107, with
good specificity for RyRs, was developed and used in cardiac or peripheral muscle
pathophysiology [26] with promising results that are described below [27].
RyRS AND MUSCLE PATHOPHYSIOLOGY
In view of the major roles played by RyR1 in the normal function of skeletal muscle,
and given the complexity of its structure, it appears intuitive that dysfunction of
RyR1 or one of its protein partners may have significant functional consequences.
Certain muscle diseases are directly attributable to point mutations of RyR1.
This is the case in, for example, malignant hyperthermia or even central core myopathy [28]. However, some acquired pathologies, such as heart failure, also induce
RyR1 and RyR2 dysfunction, respectively, involving the dissociation of calstabin-1
and calstabin-2 [29, 30] by analogy with the pathophysiological mechanisms observed in the heart during heart failure [31].
Stress
ROS/NO
Chronic βAR stimulation
Sarcolemma
SR
REST
Contraction
Figure 2. Role of RyR1s in the pathophysiology of skeletal muscle. Different post-translational modifications of RyR1 lead to the dissociation of the RyR1/calstabin-1 complex, Ca2+ leaking from the SR
at rest, a partial depletion of Ca2+ content in the SR and reduced contractile activity.
139
Therefore, the regulation of RyRs by calstabin is probably the signaling pathway
that has generated the greatest interest in terms of mechanics, because of its important role in muscle physiology and pathophysiology and the potential therapeutic
perspectives (fig. 2) that it opens up.
Heart failure and muscle fatigue
During heart failure, there is a major functional impairment of peripheral and
respiratory skeletal muscle, which increases the severity of the heart disease. This
muscle dysfunction is characterized by a loss of contractility and an intolerance to
exercise. At a cellular level, these effects seem to be explained by an impairment
of the EC coupling with alteration of transient calcium signals [29, 32]. Abnormal
recapturing has been described as the reason for partial depletion of Ca2+ content
of the SR. In addition, it has been suggested that during heart failure, chronic
b‑adrenergic stimulation could cause hyperphosphorylation of the channel, leading
to the dissociation of calstabin-1 from RyR1s similar to what is observed in the heart
on RyR2 [29, 30]. These post-translational changes are responsible for changes in
the electrophysiological properties of RyR1s that result in the in vivo disruption
of spatiotemporal properties of calcium sparks and consequently transient calcium
signals [29, 30]. More surprisingly, these RyR1 post-translational modifications
are perfectly correlated with muscle fatigue [30], and lead to the conclusion that
exercise intolerance in heart failure patients may be partly due to a RyR dysfunction. This was also confirmed in an animal model of fatigue following high-intensity
exercise that demonstrated a major alteration of the RyR1 channel characterized by
a dissociation of the RyR1/calstabin-1 complex, following dependent phosphorylation of PKA as well as S-nitrosylation of the channel [27] (fig. 2). During muscle
fatigue, dissociation of the RyR1/calstabin-1 complex was prevented by chronic
treatment of animals with a JTV-519 analogue, known as S107. Remarkably, this
treatment restored normal muscle calcium homeostasis in these animals subjected
to high-intensity exercise, but also slowed down the development of muscle fatigue,
demonstrating for the first time the direct involvement of this channel in the process
of muscle fatigue [27].
RyR1 and muscular dystrophy
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common and severe myopathy
caused by a mutation carried by the X chromosome, resulting in the absence of
the expression of dystrophin, a 427 kDa protein that binds the cytoskeleton to a
membrane protein complex linked to the extracellular matrix. DMD is characterized by progressive skeletal muscle degeneration and loss of muscle regeneration
capacity over time. This condition affects one in every 3500 newborns. Patients
140
with this disease die at around the age of 30 years from respiratory and/or cardiac
complications.
Despite extensive research conducted to understand the pathophysiology of this
disease, there is still no effective treatment. However, it is now widely accepted that
an alteration of calcium homeostasis is central to the pathophysiological mechanisms responsible for this disease, triggering intracellular signaling pathways such
as apoptosis, the activation of proteolytic enzymes and the activation of inflammatory processes [33]. In this context, it was recently demonstrated at a very early stage
of the disease that RyR1 was the main actor involved in these changes in calcium
homeostasis [34]. In mdx mice (DMD mouse model), it has been demonstrated
that there is a leak of calcium from the SR via the RyR1 calcium channels due
to progressive nitrosylation of the channel and the dissociation of the RyR1/calstabin-1 (FKBP12) complex (fig. 2). Remarkably, stabilizing RyR1 function using
Rycal S107, by promoting the integrity of the RyR1/calstabin-1 complex, reduces
calcium leakage from the SR and prevents disturbances of the contractile function of
peripheral muscle, but also protects against this disease’s characteristic proteolytic
damage [34].
This study thus demonstrates for the first time the importance of RyR1s in the
establishment of early pathophysiological mechanisms in DMD and opens up major
perspectives in the therapeutic management of patients. However, there are many
DMD patients who die from cardiac causes. The cardiac phenotype is highly variable. Dilated cardiomyopathy (DCM) leading to heart failure is observed most frequently. The incidence of DCM increases significantly with age and was estimated at
25% at the age of 6 years, 59% at 10 years, and reaching 100% in adults. Moreover,
cardiac electrical activity measured by electrocardiogram in DMD patients shows
abnormalities, such as extrasystolic arrhythmias (tachycardia) that precede contractile dysfunction and can cause sudden death [35]. In this context, and by analogy
to skeletal muscle, it was demonstrated on the ventricular cardiomyocytes of mdx
mice that a leak of calcium from the SR via RyR2 calcium channels is also due to a
progressive nitrosylation of the channel and the dissociation of the RyR2/calstabin-2
complex. These RyR2 alterations are responsible for a rise in diastolic Ca2+ concentration likely to trigger calcium waves responsible for inducing arrhythmias [36].
Interestingly, these arrhythmic processes measured at the cellular level as in vivo
are significantly potentiated by catecholamine stress and their release is stopped by
S107 treatment [36].
In the heart and peripheral muscle, RyR1/2 nitrosylation is due to the relocation
of nitric oxide synthase (NOS). Indeed, the neuronal NOS and inductive NOS forms
interact with the RyR, and their activity in a pro-oxidant context nitrosylates the
channel, probably by forming peroxynitrite, a nitrate derivative deriving in vivo from
the rapid reaction of nitric oxide with superoxide anion O2- [36]. Stabilization of
141
RyRs by S107 prevents calcium from leaking from the SR, restores the interaction
of the RyR/calstabin complex but does not change the nitrosylation level of the
channel [34, 36].
In mdx mice, arrhythmias recorded in vivo are comparable to those observed
in models of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT-1).
CPVT‑1 is an orphan genetic disease caused by mutations in RyR2s, the prevalence
of which is estimated at 1/10,000. It induces arrhythmias and cardiac arrests causing
sudden death. It manifests itself during stress or significant muscle exercise from
early childhood (mean age at diagnosis: 7 years). The therapies available (b-blockers,
defibrillators) provide only incomplete protection, and 50% of patients continue to
receive electric shocks in order to reduce episodes of ventricular tachycardia, despite
drug treatment. In this context, the stabilization of RyR2 function by Rycal S107
reduces calcium leakage from the SR and prevents the onset of arrhythmias [26].
RyR1 and sarcopenia
During the aging process of humans and numerous animal species, there is a gradual
decline in the strength exerted by striated muscles and an inability to maintain muscle tension after a prolonged activation of the muscle [37]. It now seems accepted
that muscle dysfunction related to age, known as sarcopenia, cannot be explained by
loss of muscle mass alone. Indeed, various studies report a violation of the intrinsic
properties of the contractile function of muscle fibres with alteration of EC coupling
in particular. It was originally suggested that EC decoupling was characterized
by a greater number of RyRs functionally decoupled from DHPRs [38]. In rats,
a decrease in DHPR expression during aging also seems to have been observed,
contributing to the DHPR/RyR functional decoupling and decrease in contractile
activity [39]. Abnormal Ca2+ release by the SR associated with a disruption of the
transverse tubules was also demonstrated [40]. These authors postulate that the
decoupling between DHPR and RyR could be explained by the reduction in expression of the mitsugumin-29 (MG29) protein involved in membrane maintenance and
ultrastructure and, more specifically, of the transverse tubules [40].
Recently, analyses of older mice (24 months) highlighted RyR1 dysfunction, characterized by S-nitrosylation, oxidation of the channels and dissociation of the RyR1/
calstabin-1 complex, resulting in an increased probability of the channels opening
and of a calcium leak from the SR [41] (fig. 2). Treatment with Rycal S107 in older
mice, as with myopathic mice (see above), prevents these RyR1 functional abnormalities by encouraging the re-binding of calstabin-1. Moreover, this treatment improves
contractile function in these older mice but is inefficient in the knock-out calstabin-1
mouse that, at a young age, has a phenotype comparable to that of 24-month-old
wild mice [41]. In this study, an excessive production of reactive oxygen species by
142
the mitochondrion during aging may partly account for the oxidation and nitrosylation of the channel [41]. These data demonstrate for the first time the involvement of
RyR1s as potential targets of the intrinsic pathophysiological mechanisms involved
in sarcopenia. However, calstabin-1 exercises significant control in the physical
and functional coupling between RyRs and DHPRs [42]. Therefore, damage to the
integrity of the RyR/calstabin-1 complex could partially account for the decoupling
between DHPRs and RyRs originally proposed [38]. Finally, a calcium leak from
the SR could also contribute during aging to the activation of calpains, proteolytic
enzymes sensitive to Ca2+ whose activity seems responsible for cleaving sarcomeric
proteins – alpha-actinin-3-, mitochondrial proteins – subunit α of ATP synthase – or
even SR proteins and in particular RyRs [43]. It seems that RyR1s are heavily involved in early pathophysiological processes established during sarcopenia.
Overall, RyRs play an essential role in the physiology of muscle contraction
and in the pathophysiology of muscle diseases of the heart or striated muscles.
Consequently, they are the subject of research into new drugs for the treatment of
unmet medical needs.
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145
Sarcopenia
La Sarcopénie
Jean-Pierre Michel
The short history of the term sarcopenia (devised in 1989), the various definitions
put forward since then, and the incorporation of sarcopenia within the narrow sphere
of geriatric syndromes have led to a first European consensus definition, which has
now been endorsed at world level. The ongoing discussions regarding the diagnostic
criteria for sarcopenia demonstrate the importance of recognizing the key role played
by age-related muscle decline and its impact on function. However, significant research is still required for better understanding of the interplay between lean and fat
body mass, the mechanisms of sarcopenic obesity and the pathophysiological differences between sarcopenia and cachexia. Another key—and highly topical—question
concerns the relationship between sarcopenia and physical frailty.
BACKGROUND TO THE TERM SARCOPENIA
AND DEVELOPMENT OF THE DEFINITIONS
PUT FORWARD UP TO 2010
In 1988, a research symposium on the theme of “age–nutrition–health and associated
pathologies” took place in Albuquerque in the USA. At the end of this symposium,
I.H. Rosenberg declared that, ”There is probably no more dramatic loss of structure
or function than the lifelong decline in lean body mass (muscles)”. The following
year, he proposed assigning the name “sarcopenia” to this muscle decline, based on
two Greek roots, sarx, or flesh, and penia, or loss, defining it as “the age-related loss
of skeletal muscle mass” [1].
A second symposium on the same theme was organized in 1994. These two research
symposia mark the start of intensive efforts to create a better definition of the term
sarcopenia through the progressive incorporation of new elements of knowledge. As
a result, in 1995, sarcopenia was defined as “normal age-related muscle wasting” [2].
In 1997, I.H. Rosenberg refined his original definition, adding the amplification that
sarcopenia is “an involuntary age-related loss of skeletal muscle mass” [3]. In the same
year, it was stated for the first time that “in addition to the loss of protein mass, there
is a loss of muscle strength and function” [4]. The new definitions include elements
of pathophysiological knowledge: “atrophy and loss of muscle cells are linked to a
146
reduction in muscle protein synthesis and mitochondrial dysfunction” and “to the loss
of myofibrils, mainly type II ‘rapid’ myofibrils” [5, 6]. It was not until 2006 that a
definition incorporating the functional impacts of sarcopenia finally appeared: “Human
age-related loss of skeletal muscle mass, a major factor in the decline in muscle strength
that causes mobility disorders, falls and functional dependence” [7]. In 2008, sarcopenia
was finally defined as a “complex, multifaceted process encouraged by a combination
of voluntary and involuntary elements such as a sedentary lifestyle and poor diet” [8].
In less than two decades (1989–2008), the definition of sarcopenia has therefore
clearly developed: (1) through the addition of the concepts of loss of muscle strength
and function to that of loss of skeletal muscle mass; (2) next, by specifying its possible aetiologies: aging, undernutrition and inactivity, and certain internal mechanisms
such as the loss of type II myofibrils and mitochondrial dysfunction; (3) and lastly,
by introducing the relationship between sarcopenia and decline, then functional
dependence and death.
SARCOPENIA APPEARS TO BE A GENUINE GERIATRIC SYNDROME
In 2007, an article by outstanding US geriatricians questioned the traditional use of
the label of geriatric syndromes, asserting that, according to data from randomized,
controlled longitudinal studies, this label could be applied to only five clinical conditions: falls, delirium, functional decline, urinary incontinence and pressure ulcers
[9]. These five conditions did not meet the traditional definition of a “disease”, which
corresponds to a clinical entity that is clearly defined by a single aetiology, a unique
pathophysiology and one, or a combination of, well-defined clinical signs [9, 10].
Conversely, the label “geriatric syndrome”, deriving from evidence-based medicine,
must apply to highly prevalent, multifaceted clinical conditions, associated with a
variety of chronic diseases with a poor prognosis, such as functional dependence,
impaired quality of life and increased mortality [9].
Can it be concluded from a study of the literature published on sarcopenia that it
is a “real” geriatric syndrome?
• The prevalence of sarcopenia (mass in kilograms divided by the square of the
height in square meters) increases from 13% to 24% in individuals aged under
70 years and to more than 50% in individuals aged over 80 years [11].
• Sarcopenia is multifactorial in origin, as evidenced by its multiple risk factors (see
table 1) [12].
°° Aging is responsible for the increased renewal of muscle protein: catabolism is
increased and protein anabolism declines, leading to a reduction in the number of
muscle cells, particularly motor neurons [13–15]. These losses are compounded
by mitochondrial dysfunctions and intensive apoptosis involving a decline in the
number and function of neuromuscular junctions [16, 17], phenomena that are
147
Jean-Pierre Michel
Table 1. Risk factors for sarcopenia [12].
Constitutional
factors
Female gender
Low birth weight
Genetic susceptibility
Lifestyle
+ Poor nutrition
Low protein intake
Alcohol abuse
Tobacco dependency
++ Physical inactivity
Living conditions
Fasting
Prolonged bed rest
Weightlessness
Aging
 Muscle protein renewal
 Catabolism
  Protein degradation
 Subclinical inflammation
 Anabolism
  Synthesis
 Number of muscle cells
 Cellular uptake
 Apoptosis
Hormonal dysfunction
 Testosterone and DHEA
production
 Oestrogen production
 Vitamin D1-25 (OH)2
 Thyroid function
 Growth hormone and IGF-1
 Insulin resistance
Changes in the nervous system
Motor neuron loss α
Changes in the neuromuscular
junction
++ Mitochondrial dysfunction
 Peripheral vascularization
Chronic clinical
conditions
Cognitive disorders
Emotional disorders
Sugar diabetes
Failures
 Cardiac,
 hepatic,
 renal or
 respiratory
Osteoarthritis
Chronic pain
Obesity
Drug-induced
catabolism
Cancers?
Chronic inflammatory
diseases?
exacerbated by multiple hormonal irregularities (relating to growth hormone,
IGF-1, thyroid hormones, testosterone, DHEA and vitamin D1-25 (OH)2 and
insulin resistance). Lastly, the decline in peripheral vascularization simply compounds these changes related to increasing age.
°° It is clear that aging is itself influenced by particular constitutional risk factors such as being female, possible genetic susceptibility and low birth weight
[18–20].
°° Aging is also modulated by lifestyle habits such as dietary imbalance or inadequate protein intake and smoking or alcoholism, as well as a lack of exercise,
or complete inactivity [21, 22].
°° Living conditions also have an impact on the quality of aging: fasting and/or
prolonged bed rest and periods of weightlessness are deleterious to the muscles.
°° Lastly, diseases such as organ failure (affecting the heart, liver, kidneys or respiratory system), cognitive, emotional or mobility disorders, metabolic diseases,
particularly sugar diabetes, and the catabolic side effects of some medicines,
have an adverse effect on muscle metabolism [23]. These multiple aetiological
factors may also be associated with numerous chronic diseases that exacerbate
the loss of muscle mass, strength and function.
148
Sarcopenia thus appears to be a critical element of the pathological cycle leading
to frailty, which is characterized by anorexia, a decrease in walking speed, increased
levels of fatigue, a feeling of exhaustion and, of course, a reduction in physical
activity [24]. The consequences of this condition of frailty are the same as those
of sarcopenia itself, i.e. functional decline, then physical dependence leading to
institutionalization and then death [25].
It therefore seems clear that sarcopenia conforms to the new evidence-based definition of a genuine geriatric syndrome.
THE EUROPEAN CONSENSUS DEFINITION
OF SARCOPENIA
In 2010, the European Working Party on Sarcopenia put forward the following
definition of sarcopenia: “a syndrome characterized by a progressive, generalized
loss of skeletal muscle mass, strength and function with increased risk of physical
dependency, impaired quality of life, and death” (see fig. 1) [26].
This new approach makes it possible to evaluate the severity of sarcopenia, which
is useful in both epidemiological research and in daily clinical practice.
• A pre-sarcopenic state corresponds simply to a decrease in muscle mass.
• A sarcopenic state comprises a decrease in muscle mass combined with a loss of
muscle strength or function.
Figure 1. Sarcopenia is a geriatric syndrome characterized initially by a decrease in muscle mass,
which results in a deterioration in muscle strength and physical performance as it worsens [26].
149
Jean-Pierre Michel
• Severe sarcopenia, or sarcopenia with mobility disorders, reflects the loss of a
combination of muscle mass, strength and function [26].
• This working group also distinguished the two broad aetiologies of sarcopenia:
• Primary sarcopenia is merely age related.
• Secondary sarcopenia, however, may result from:
°° an absence of physical activity, inactivity, prolonged bed rest or weightlessness;
°° inadequate protein and/or energy intake, malabsorption, gastrointestinal disorders
or the catabolic side effects of certain medicines;
°° one or more diseases: organ failure (of the heart, liver, lungs or kidneys), inflammatory disease, cancer or endocrinopathy [26].
To identify sarcopenia in clinical practice (from the pre-sarcopenic state to severe
sarcopenia), this same working group proposed a systematic exploration of muscle
function (with a reference walking speed of less than 0.8 m/s over a distance of 4 m)
and strength (reference grip strength of less than 30 kg in men and less than 20 kg in
women). If both tests are normal, sarcopenia is unlikely to be present, but the measurement of muscle mass using bioimpedance or X-ray dual-energy absorptiometry
may provide evidence of a pre-sarcopenic state (in which the measurement is lower
than two standard deviations from the young, ethnically homogeneous, reference
population). If one of the tests is abnormal, muscle mass must be measured using
one of the techniques above. This will establish whether or not a disorder, sarcopenia
or severe sarcopenia is present [26].
Since it emerged, this European consensus definition of sarcopenia, involving loss
of muscle mass, strength and function, appears to have received international validation [27–29].
BY WAY OF CONCLUSION
It is important to remember that the term “sarcopenia” has developed rapidly since
its creation and initial description in 1989, which was then limited to the loss of muscle mass only. Sarcopenia is currently recognized as a genuine geriatric syndrome
combining multiple aetiologies, a complex pathophysiology and, in the absence of
the combination therapeutic approach required (which currently combines physical
activity and nutrition), a poor prognosis. Despite a new European, now internationally recognized, definition that extends the sarcopenic syndrome to encompass
muscle mass, strength and function, there remain numerous questions that require
prompt resolution. In the short term, simple, reproducible diagnostic criteria tailored to different ethnic backgrounds are a must, if mass intervention is planned to
prevent frailty and functional decline. These questions can only be resolved through
translational studies of the relationship between lean and fatty tissue and large-scale
epidemiological studies within different ethnic groups.
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26 Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, Boirie Y, Cederholm T, Landi F, et al. Sarcopenia:
European consensus on definition and diagnosis: report of the European Working Group on
27 Cederholm TE, Bauer JM, Boirie Y, Schneider SM, Sieber CC, Rolland Y. Toward a definition of
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152
Sarcopenia
La Sarcopénie
Differential diagnosis between undernutrition,
sarcopenia and cachexia
Stéphane Schneider
Semantics is essential in medicine and the field of nutrition is no exception. Accurately
defining the three key terms of this paper aims to ensure that health professionals
and researchers employ the same language, that various nutritional status disorders
are better diagnosed and, consequently, that the latter are treated more effectively.
The term “undernutrition” is Latin in origin (under [lower] nutritio [feed]) and
“sarcopenia” (sarcos [flesh] penia [lack]) and “cachexia” (kakos [bad] hexis [state])
are Greek in origin. The term “malnutrition” refers to a mismatch between nutrient
intake and expenditure that leads to disorders, either by excess or the contrary. We
therefore prefer the term “undernutrition”, which is more suited to the problem addressed in this paper. As for the terms “emaciation” (extreme leanness), “starvation”
(which was very popular during the 18th and 19th centuries), “de-assimilation”
or “kakotrophy” (poor nutrition), these are indicative of an extremely incomplete
pathophysiological approach. Sarcopenia has long been defined as the only loss of
muscle mass. Definitions integrating the notions of strength and function have in
turn led to the emergence of “myopenia” (loss of mass), “dynapenia” (loss of function) and “kratopenia” (loss of muscular power).
DEFINITIONS OF UNDERNUTRITION,
SARCOPENIA AND CACHEXIA
Undernutrition
In the past, “undernutrition” was defined as “the process by which living matter is
separated from the body to become residue”. According to this definition, undernutrition occurs when a person can no longer assimilate the amount of energy the body
needs. A more recent definition, better suited to current knowledge, describes it as
“primarily an energy and protein deficit, or of any other specific macro/micronutrient, producing a measurable change in bodily functions and/or body composition,
associated with a worsened disease prognosis”. This definition thus evokes the negative consequences of undernutrition on prognosis.
153
Stéphane Schneider
The World Health Organization distinguishes two forms of undernutrition. Pure
marasmic form or marasmic form of protein-calorie malnutrition, is linked to a lack
of energy and protein intake, with a loss of more than 20% of ideal body weight,
mainly affecting fat mass. It has little impact in terms of morbidity and mortality.
The hypoalbuminaemic form of protein-calorie malnutrition has a clinical picture
similar to kwashiorkor, with less weight loss, but affecting lean mass, and with a state
of metabolic stress in response to aggression. It has a strong impact on morbidity
and mortality [1].
There is a pathophysiological continuum between these two forms: first, there is
loss of fat mass in situations of deficiency, with few consequences for prognosis.
Second, often in favour of aggression, lean mass is affected, albuminaemia decreases
and oedemas appear with worsened prognosis. We cite as an example the death of
a model reported in an article in Le Monde newspaper. She had been eating only
apples and tomatoes. She contracted a urinary infection that developed complications: pyelonephritis, followed by renal failure, septicaemia and death. The urinary
infection pushed the diagnosis of this anorexia nervosa patient from marasmus to
kwashiorkor.
Sarcopenia
European consensus on the definition and diagnosis of sarcopenia has defined it as a
genuinely geriatric syndrome: “It is a syndrome characterized by a progressive and
generalized loss of mass and skeletal muscle strength with a risk of complications
such as disability, poor quality of life and death” [2, 3]. Sarcopenia is everything
but physiological loss, with age, of mass, muscle strength and function, but denotes
a situation in which the prognosis is compromised. It should be noted that it has
long been the source of opposition between nutritionists and geriatricians because
sarcopenia, whatever the definition, can be observed in situations other than aging,
like osteoporosis, which may occur in young patients.
Cachexia
Cachexia can be defined as a multifaceted syndrome characterized by weight loss
and increased catabolism in connection with an underlying disease. This syndrome
increases morbidity and mortality. Contributing factors are anorexia and inflammatory syndromes that cause increased muscle proteolysis and impaired metabolism of
carbohydrates, fats and proteins [4].
This term is often incorrectly used to describe what is, in reality, emaciation. It is
said, incorrectly, that a patient who is mere skin and bones is cachectic. In reality,
cachexia is a syndrome in which undernutrition is placed in the context of a chronic
disease with an inflammatory component. It has severe consequences and, in chronic
154
obstructive pulmonary disease or cancer, cachexia is a decisive step in the prognosis
of the patient.
DIAGNOSTIC CRITERIA OF UNDERNUTRITION,
SARCOPENIA AND CACHEXIA
Undernutrition
Historically, weight is the first criterion to be considered in the diagnosis of under
nutrition. The 2007 HAS report on the strategy of care management in proteinenergy undernutrition in the elderly states that the diagnosis of malnutrition is
based on weight loss, body mass index (BMI) (weight/[height]2), albuminaemia
and mini nutritional assessment (MNA) [5]. The BMI is insufficiently sensitive in
the diagnosis of undernutrition. Weight loss, with thresholds at 1 month (≥5%) and
6 months (≥10%), is, however, a more relevant diagnostic criterion. Albuminaemia
signals protein undernutrition and kwashiorkor. The use of MNA, an extremely
well-validated index in the elderly, aims to increase the diagnostic sensitivity of
the definition. There are also many other indexes (NRS-2002, MUST, SNAQ, APG,
PG-SGA, NRI, GNRI, etc.) [5, 6].
Sarcopenia
Consideration of mass
As it is cell mass and not weight that bears the consequences of undernutrition,
body composition should be explored. Baumgartner et al. [7] defined sarcopenia as a
decrease of two standard deviations of appendicular skeletal muscle mass measured
by dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) divided by height squared (kg/m2)
compared to the average of this ratio in healthy individuals aged under 30 years
included in the study, i.e. a value of less than 7.26 kg/m2 in men and less than
5.45 kg/m2 in women. A study by Janssen and colleagues [8], which used a North
American database, showed that aging, in both sexes, produces a loss of muscle
mass accompanied by a gain in fat mass.
A longitudinal study, conducted in Boston and published in 2002, determined the
changes in body composition in response to changes in weight in 53 healthy men and
78 healthy women followed-up over 10 years. Body composition was determined
by densitometry, an old technique, but well validated. This work demonstrated that
in people who had lost weight during follow-up, weight loss involved lean mass
as much as fat mass in men, and preferentially fat mass in women. Weight gain
corresponded to a gain of fat mass, and when weight remained stable, there was loss
of lean mass and a gain of fat mass (see fig. 1) [9].
155
Stéphane Schneider
8
Weight changes (kg)
6
4
2
FM
0
LM
–2
–4
–6
–8
decreased stable increased decreased stable increased
Figure 1. Changes in body composition in accordance with weight changes in healthy, elderly subjects
(adapted from Hughes et al. [9]). FM: fat mass; LM: lean mass
The longitudinal study included 53 men and 78 women evaluated by densitometry at 60.7 ± 7.8 years
then 9.4 ± 1.4 years later.
Our team used impedancemetry to study the body composition of 97 patients
treated for undernutrition due to deficient intake. Patients were divided into two age
groups (young average age 48 ± 15 years; older 79 ± 6 years). In the young group,
weight loss was adaptive by essentially concerning fat mass while lean mass was
60
60
Weight (kg)
BCM
ECFV
MG
BCM
50
50
40
40
30
30
20
45,9 ±
5,5 %
10
MG
20
46,8 ±
6,4 %
42,5 ±
6,5 %
0
10
41,1 ±
6,4 %
31,4 ±
5,8 %
0
18,5–20
ECFV
16–18,5
Young patients
<16
BMI
18,5–20
16–18,5
23,9 ±
9,2 %
<16
Old patients
Figure 2. Body composition in undernourished patients. (Adapted from Schneider et al. [10]). BMI:
body mass index; BCM: body cell mass; ECV: extra-cellular volume; FM: fat mass. Ninety-seven
undernourished patients (C-reactive protein [CRP] <5 mg/l) were divided into two groups, young
(48 ± 15 years) and older (79 ± 6 years). Body composition was measured by impedancemetry.
156
preserved. In the older patients, however, weight loss primarily concerned lean mass
while fat mass was largely unaffected (see fig. 2) [10].
In elderly individuals, weight loss clearly occurs with an increase in the proportion
of fat mass to the detriment of lean mass.
Consideration of strength
Muscle mass only accounts for about half of the variation in muscle strength, and
this is especially true in the elderly. Other determinants come into play. Therefore,
the longitudinal study in Boston that has already been cited showed that the loss of
muscle strength was faster than the loss of muscle mass in the knee (see fig. 3) [11].
Grip strength (handgrip strength; HGS) can be easily assessed using a hand dynamometer. A study involving the measurement of HGS in a healthy elderly population demonstrated that it was directly related to functional, psychological and social
health. An impaired score predicted dependence and faster cognitive decline [12].
It is therefore possible to achieve greater accuracy in prognosis by taking strength
into account. Re-analysis of data in the USA appears to show that the criterion of
muscle mass could be removed from mortality-predictive equations, retaining only
the criterion of force.
–2,3%/year
–1,25%/year
1 800
140
1 600
135
Muscular surface (cm2)
Muscular work (J)
1 400
1 200
1 000
800
600
400
200
130
125
120
115
110
105
0
1985-
1997-
Total work of
knee extensors
(25 contractions)
1985-
1997-
Muscular
surface
Figure 3. Change in muscle strength and mass of the thigh between 65 and 72 years. (Adapted from
Frontera et al. [11]). Muscle strength and mass (tomodensitometry) of nine healthy subjects were
evaluated in 1985–6 (age 65.4 ± 4.2 years) and reassessed in 1997–8.
157
Stéphane Schneider
Table 1. European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP) stages of sarcopenia.
Stage
Pre-sarcopenia
Muscle mass
Muscle strength
Performance
÷
Sarcopenia
÷
÷
Severe sarcopenia
÷
÷
or
÷
÷
Adapted from Cruz-Jentoft et al. [2].
Consideration of muscle function
In addition to muscle strength, muscle function is also a criterion that falls into
the definition of sarcopenia. European consensus on the definition and diagnosis
of sarcopenia thus takes into account muscle mass, strength and performance in
order to define and distinguish the stages of pre-sarcopenia, sarcopenia and severe
sarcopenia (see table 1) [2].
Cachexia
In 2008, a consensus conference on cachexia suggested a new definition of cachexia.
Its criteria are weight loss (≥5% in the past year or BMI <20) with concomitant
chronic illness plus at least three of the following five criteria: decreased muscle
strength (lowest tertile); fatigue; anorexia (<70% of normal ingesta, <20 kcal kg/
day, VAS, etc.); lean mass index (MAMC <10th percentile, DXA according to
Baumgartner et al.); biological abnormalities (inflammation [CRP >5], anaemia
[<12], hypoalbuminaemia [<32]) [13].
Again, this definition of cachexia overlaps that of sarcopenia.
More recently, a British group has proposed a definition of cancer-related cachexia as
characterized by an involuntary weight loss greater than 5% in 6 months or a BMI of
less than 20 and a weight loss greater than 2% or sarcopenia based on muscle mass [14].
This group very clearly stated that sarcopenia forms part of the definition of cachexia. Therefore, it is clear that a cachectic patient is also sarcopenic and that the
negative prognosis of cachexia is largely due to the existence of sarcopenia.
What is the differential diagnosis between sarcopenia and cachexia?
The European definition distinguishes between primary and secondary sarcopenia.
According to this definition, primary (or age-related) sarcopenia occurs in the absence of any obvious cause other than age. Secondary sarcopenia is related to the
presence of one or more causes: low muscle use (bed rest, inactivity, deconditioning,
lack of severity); disease (organ failure, inflammatory disease, cancer, endocrine
disease, etc.); deficient intake or other [2].
158
This definition clearly raises the question of the distinction between cachexia and
sarcopenia secondary to a disease with inflammatory syndrome.
Changes in body composition, however, seem different in sarcopenic and cachectic
patients. We have seen that in age-related sarcopenia, the loss of mass, strength and
function is accompanied by an increase in or maintenance of fat mass. In a recent
Norwegian study, cancer patients with an average age of 63 years were divided into
three groups: (1) cachectic; (2) patients with stable weight over recent months;
(3) patients with digestive obstruction. That study showed a significant decrease
in subcutaneous and perivisceral adipose tissue in cachectic patients [15]. Body
composition thus appears different depending on whether the patient has age-related
sarcopenia or cachexia.
Why an accurate diagnosis?
What is ultimately the interest, in terms of management, in specifying whether
a person is malnourished, cachectic or sarcopenic? We have seen that there is a
continuum between the different forms of undernutrition, marasm, cachexia, and
overlaps between secondary sarcopenia and cachexia. In addition, undernutrition,
sarcopenia and cachexia have many common determinants.
Table 2 illustrates the distinction between different situations.
However, tools are needed that allow us to perform a differential diagnosis because,
depending on the case, the picture may be reversible, for example, at the stage of
cancer-related pre-cachexia, whereas at the stage of cachexia there is unfortunately
nothing more to be done. In our department, we followed up patients fed enterally,
divided into one “good responder” group and a second “resisting renutrition” group,
the latter is more likely to have cancer and always presenting with inflammatory syndrome. In such a situation, as is common in clinical practice, it would be interesting
to establish a more accurate syndromic diagnosis, because it could lead to different
treatment.
Ideally, definitions should allow us to distinguish clearly between different situations. A recent Italian study was conducted to investigate the relationship between
sarcopenia and the risk of falls after 2 years in a population of 260 older people aged
80 years and over. The diagnosis of sarcopenia was made according to the definition
by EWGSOP, i.e. the presence of low muscle mass (mid-arm circumference) combined with low strength (grip strength) or low physical performance (walking speed
over 4 m). Sarcopenia meeting this definition has been associated with a risk of falls
increased by more than a factor of 3 during the follow-up period of 2 years [16].
The definition of sarcopenia by the European group has thus been validated. In
contrast, the relevance of the new definitions of pre-cachexia and cachexia need
to be improved. Therefore, in a study conducted in 103 patients with rheumatoid
159
Stéphane Schneider
Table 2. Differential diagnosis of nutritional status diso rders.
Starvation
Starvation
Stress-related Age-related
(young subjects) (older subjects) undernutrition sarcopenia
Cachexia
Appetite
ìèî
èî
î
è
îî
Inflammation
è
ìè
ìì
ìè
ìì
Weight
î
î
î
è
îî
Muscle
mass
èî
î
î
î
îî
Muscle
strength
èî
î
î
î
îî
Fat mass
î
èî
èî
ì
î
Marker
–
(Albuminaemia) Albuminaemia, C-terminal
CRP
agrin
fragment
CRP,
albuminemia
Prognosis
î
î
î
î
îî
Treatment
Nutrition
Nutrition
(Nutrition)
Physical
resistance
training
Antiinflammatories?
arthritis, recent definitions of pre-cachexia and cachexia have not identified or diagnosed patients despite impaired body composition and muscle function, mainly
because of a low prevalence of weight loss and loss of appetite [17].
CONCLUSION
Sarcopenia and cachexia are conditions related to undernutrition (muscle wasting)
without initially satisfying the diagnostic criteria for undernutrition. It is therefore
necessary to clarify their definitions. The interest of differential diagnosis when
the patient is undernourished currently appears very moderate. On the other hand,
the therapeutic interest of an earlier differential diagnosis is clear in sarcopenic,
non-undernourished, older outpatients and in pre-cachectic, chronic patients, when
therapeutic efficacy can still be expected. We must move from simple weighing to
the measurement of body composition and muscle strength.
160
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161
Sarcopenia
La Sarcopénie
José A. Morais
Reaching a definition of sarcopenic obesity means defining each of its components.
Firstly, it is very interesting to note that these two conditions are linked by common
aetiological factors including age, gender, dietary intake, physical activity, hormonal
context (insulin, IGF-1 insulin-like growth factor, testosterone and oestrogens, etc.)
and proinflammatory state.
Beyond this common aetiology, it will probably never be possible to determine
which of the two factors, increase in body fat or loss of muscle mass, exerts the
greater influence over the other, but it is becoming ever clearer that a change in one
creates a predisposition for a transformation in the other [1–7].
Lastly, from the perspective of function, sarcopenia is an addition to the impairments associated with obesity, which has the greatest impact on mobility disorders.
BODY COMPOSITION CHANGES WITH AGE
Aging is associated with changes in body composition, characterized by a reduction
in muscle mass and an increase in adipose tissue. Certain lifestyles may influence
this process, particularly with regard to physical exercise and dietary intake. Their
role is crucial in the development of both obesity and sarcopenia [8–10].
Increasing age is also associated with the incorporation of adipose tissue, affecting the intra-abdominal organs and the musculature. Thus, a magnetic resonance
imaging comparison of mid-abdominal cross-sections in a young woman and an
elderly woman with the same body mass index (BMI) show that the elderly patient
has a high level of perivisceral adipose tissue and significant fat infiltration of the
paravertebral and abdominal muscles. Beyond a certain point, this muscle loss
affects resting metabolism. This accounts for 60–75% of our energy expenditure,
and a reduction in energy expenditure associated with a sustained dietary intake
will result in an increase in fat mass. Adipose tissue is also an endocrine organ
secreting numerous proteins, particularly cytokines (adiponectins, leptin, TNF-a,
IL-6 and MCP-1), which play a role in muscle catabolism. An increase in fat mass in
conjunction with a reduction in muscle mass will lead to the combination of obesity
and sarcopenia (see fig. 1).
162
Aging
Muscle
Fat
Contribution
of exercise
 Adipo-nectin
 Leptin
RMT
Cytokines
 TNF-α
 IL-6
 MCP-1)
Figure 1. Relationship between muscle tissue and fat [8–10].
Thinking on sarcopenia
The European Working Group on Sarcopenia in Older People put forward a broader
definition of sarcopenia, which takes into account both the loss of muscle mass and the
loss of muscle function [11]. In this scenario, sarcopenia is defined as a reduction in
muscle mass and (grip) strength [12] associated with a decline in physical performance
in the short physical performance battery test or the walking speed test [13]. Understood
in this way, sarcopenia has much in common with another geriatric syndrome, frailty.
The syndrome of frailty is defined by the presence of at least three of the following
criteria: (1) shrinking body mass (unintentional weight loss >4.5 kg in 1 year or sarcopenia); (2) muscle weakness (grip strength <20th percentile for BMI and gender);
(3) self-reported fatigue; (4) slowness (determined via the time up and go (TUG) test
or walking speed); (5) a low level of physical activity [12]. Shrinking body mass, weakness and slowness are all features of both frailty and sarcopenia. There is a clear overlap
between the two entities, such that it would probably be reasonable to earmark the term
“sarcopenia” for use by researchers and the term “frailty” for clinicians.
Sarcopenic obesity
The definition of sarcopenic obesity combines the definitions of sarcopenia and
obesity. Both entities have their own diagnostic criteria.
163
José A. Morais
Baumgartner’s definition criteria
Baumgartner defined obesity as a body fat mass percentage above the 60th percentile
of the data from the New Mexico Aging Process Study (NMAPS) of patients aged
over 60 years. Sarcopenia was defined as a two standard deviation reduction in limb
skeletal muscle mass measured using dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) and
divided by the square of the height (kg/m2) in elderly individuals, compared with the
average value for this ratio in persons aged under 30 years, in good health, in the
young reference population [14, 15]. The threshold values for body fat are around
38% for women and 27% for men, i.e. a BMI of 27 kg/m2. According to this definition,
2% of people aged 60–69 years and 10% of people over 80 years meet the criteria
for sarcopenic obesity [14]. In the 3-year prospective NMAPS study, which aimed
to predict impairments in the activities of daily living (ADL) in a North American
population in the western USA, the prevalence of sarcopenic obesity was 5.7%; for
sarcopenia, it was 18%; and for obesity alone, it was 32.4%. Sarcopenic obesity was
associated with an incidence of ADL incapacity two or three times greater than the
incidence with either obesity or sarcopenia alone [14]. Sarcopenic obesity was a
possible predictor of incapacity occurring within the following 3 years [15].
The EPIDOS study (épidémiologie de l’ostéoporose [epidemiology of osteoporosis]) of a population of women aged over 75 years, carried out in Toulouse by
Professor Yves Rolland’s group, used the same criteria for defining sarcopenic
obesity. Sarcopenic obesity was found in 2.8% of the women, 7% of them were
sarcopenic and 33% had obesity alone. Those with sarcopenic obesity experienced
2.5 times more difficulty in undertaking three of the seven assessment activities; the obese patients experienced 1.7 times more difficulty; and the sarcopenic
individuals experienced no more difficulty in executing these tasks than normal
individuals [16].
WHO criteria
Sarcopenic obesity may also be defined using WHO criteria based on BMI.
According to this definition, any person with a BMI over 30 kg/m2 is obese. This
diagnosis of sarcopenia uses muscle mass as measured via bioimpedance spectroscopy. Results are given in the form of a lean mass index (kg/body weight × 100), in
which sarcopenia is present at more than two standard deviations below the mean in
comparison with a young population. These criteria were used in the US NHANES
III study (Third National Health and Nutrition Examination Survey), which included
approximately 2500 subjects, both men and women. This study found that sarcopenic
obesity was present in 6.9% of the population, sarcopenia alone was present in 3.2%
and obesity alone in 17%. The presence of sarcopenic obesity increased the risk of
developing insulin resistance [17].
164
National Center for Health Statistics criteria
National Center for Health Statistics (NCHS) criteria define obesity as a waist circumference measurement of 102 cm or more in men and 88 cm or more in women.
Threshold values of 94 cm for men and 80 cm for women have been used in Europe.
The NHANES III study of individuals aged over 60 years found sarcopenic obesity
in 10% of this population, sarcopenia in 3.6% and obesity in 48%, based on the
NCHS criteria. Individuals with sarcopenic obesity or obesity alone scored less
well on the Nagi physical performance scale, which includes tasks such as walking
a quarter of a mile, climbing 10 steps, standing up and sitting down and lifting
weights. It can therefore be seen that obesity and sarcopenic obesity have more of an
impact on performance [18].
In the absence of a reference group
A final approach to the classification of sarcopenic obesity dispenses with a young
reference group. It uses data quintiles for both the fat mass percentage and the
muscle mass index. Obesity is most often defined as the upper two quintiles for
fat mass percentage and sarcopenia as the lower two quintiles for muscle mass.
A study using these criteria showed an incidence of 8% for sarcopenic obesity, 28%
for sarcopenia and 33% for obesity. Only women defined as obese according to these
criteria, and not those defined as having sarcopenic obesity, had increased difficulty
in accomplishing the tasks involved in the Nagi score [19].
The Quebec NuAge study
The Quebec NuAge study was conducted to determine the critical factors for successful aging. With this in mind, a random sample was selected from a population of
36,000 elderly people in three age bands (68–72, 73–77 and 78–82 years) [20]. The
prerequisites for the inclusion of an individual were reasonably good health, an absence
of cognitive difficulties and a sufficient level of independence to carry out day-to-day
tasks. The body composition of the Montreal group was measured using bioimpedance
analysis; DXA was used to measure the Sherbrooke group. A considerable number of
performance aspects were measured: TUG, walking speed and the strength of several
muscle groups (grip, knee extension, elbow flexion, five repetitions of the sit-to-stand
test, and balancing on one leg). Blood tests were taken and nutritional intake, etc., was
also examined. One thousand three hundred individuals without known diabetes were
included, resulting in complete final datasets for 1062 subjects.
With regard to the performance of study subjects, the TUG took longer in obese
patients and less time in normal subjects. There was no difference between the other
two groups. The group of sarcopenia patients and the group of normal subjects had
a faster walking speed than the obese group, but not the sarcopenic obesity group.
165
José A. Morais
N (%)
Age (any)
LMI (kg/m2)
%BF
BMI
TUG (s)
Walking speed
(m/s)
Grip strength D
Biceps
strength D
Quad
strength D
Hamstring
strength D
One foot
balance
Figure 2. NuAge Study: body composition and performance [20]. The Quebec NuAge study, which
included 1062 non-diabetic elderly individuals in three age bands (68–72, 73–77 and 78–82 years),
compared performance in four groups: sarcopenic obesity, sarcopenia, obesity and normal. a, SO
versus S; b, SO versus O; c, SO versus N; d, S versus O; e, O versus N; f, S versus N.
There was no difference in grip strength between the four groups. The sarcopenia
patients (with and without obesity) recorded lower scores than the other two groups
on assessment of the muscle groups, biceps, quadriceps and hamstrings. The individuals with sarcopenia and the normal individuals were able to remain balanced on
their dominant leg for longer than the other two groups (see fig. 2).
Quintiles were calculated for lean mass index (LMI) and body fat percentage.
Sarcopenia was defined as corresponding to the lowest two LMI quintiles, while
obesity corresponded to the highest two body fat percentage quintiles. Four groups
166
were formed (sarcopenic obesity, sarcopenia, obesity and normal); these were
compared using generalized linear models taking age, gender, tobacco dependence,
number of chronic illnesses and physical activity as co-factors (physical activity
scale for the elderly questionnaire).
Approximately 16% of the study population was found to have sarcopenic obesity,
24% had sarcopenia and 24% had obesity alone; 36% of subjects were normal.
The average age was slightly higher in individuals with sarcopenia, with or without
obesity, while normal subjects were approximately 2 years younger. LMI was lower
in individuals with sarcopenia, with or without obesity, and higher in those subjects
who were simply obese or normal. Obese individuals (with and without sarcopenia)
had more body fat. The BMI was different for all groups. Non-sarcopenic obese
individuals had a higher BMI.
Subjects were reclassified according to criteria defining the metabolic syndrome,
i.e. according to waist circumference (≥108 cm in men; ≥88 cm in women). Using
this criterion, the prevalence of obesity and sarcopenia was reduced from 24% to
14%, and sarcopenic obesity increased from 16% to 25%; normal subjects increased
from 36% to 48%. The results of the various tests were similar, but the use of different criteria led to a different definition of the subjects, which clearly has a practical
impact.
By way of conclusion on the results of the NuAge study, although sarcopenia
contributes to a reduction in the strength of several muscle groups, it has less of
an impact than obesity on muscle function as assessed by the TUG test or walking
speed. The impact of obesity on muscle function appears to be mediated by a change
in balance.
It should also be highlighted that all the studies carried out in this area, bar one,
have been cross-functional studies. There is therefore a real need for longitudinal
studies that will enable a better definition of the impact of sarcopenia alone, sarcopenic obesity and obesity on function and incapacity.
CONSIDERATION OF SARCOPENIC OBESITY
AND ASSOCIATED CRITERIA
––Consensus is required on the way that obesity, sarcopenia and sarcopenic obesity
are defined. Any kind of choice will always impose limitations. The definition of
obesity according to BMI masks cases of obesity that result from the loss of muscle mass with increasing age. The definition of obesity based on the percentage of
body fat may underestimate sarcopenia, given that obese individuals whose body
weight necessitates some degree of exercise have a larger muscle mass.
––There is a need for additional longitudinal data. Is it worse to have sarcopenic
obesity than simply to be obese or sarcopenic after the age of 75 years? Studies
167
José A. Morais
carried out in very elderly subjects have shown that only sarcopenia in isolation
has a negative impact on function.
––The needs of clinicians must also be considered. It must be possible to carry out
screening with a minimum of instrumentation. The physician must be able to
identify a sarcopenic or obese sarcopenic patient with ease in their office and take
action without the need for sophisticated instrumentation. The limitations of the
BMI and waist circumference-based definitions must be accepted in this situation,
because these are the measures available in common practice.
––Lastly, action is needed from middle age onwards, in the form of exercise and a
healthy diet.
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169
Sarcopenia
La Sarcopénie
Evaluation of muscle volume, strength
and function in clinical practice
Yves Rolland
The current definition of sarcopenia is based on the quantitative and functional
features of the muscle tissue. This results in problems of methodology as no single
evaluation technique can capture all these characteristics. Limb skeletal muscle
mass can be quantified using whole-body dual-energy absorptiometry (DXA). The
lean soft tissue mass of the four limbs can be regarded as the muscle mass of the four
limbs (known as appendicular muscle mass). The skeletal muscle mass index is defined as the appendicular muscle mass divided by the height squared. Threshold limits have been proposed to define sarcopenia patients. There are different limitations
to the evaluation of muscle mass, as it is impossible to evaluate features of muscle
tissue such as fatty infiltration and water retention using DXA. This approach also
underestimates the prevalence of sarcopenia in obese subjects and overestimates it
in lean subjects. In particular, it fails to account for muscle function. Other quantitative evaluation techniques, such as impedance analysis, offer a cost-effective means
of determining the percentage of lean mass, but the reliability of this approach is
limited by the patient’s state of hydration. Nuclear magnetic resonance imaging is
costly, but can detect the slightest change in muscle mass and enables muscle fatty
infiltration to be evaluated. Computerized tomography scans also offer a means of
assessing muscle mass and fatty infiltration.
However, these methods currently pertain to the field of research and are not commonly used in practice as screening tools for sarcopenia.
The ideal clinical measurement test for sarcopenia for use in everyday practice
should be a validated test that is reliable, specific to muscle and sensitive to change,
with the capacity to predict adverse events. It should also be non-invasive, practical,
inexpensive, feasible in all locations and consistent from one population to another.
Unfortunately, it is rare that all these conditions are met.
ANTHROPOMETRIC MEASUREMENTS
Anthropometric measurements aim to appraise muscle mass and volume, but do
such measurements provide a good indicator of sarcopenia?
170
As part of the EPIDOS study (Épidémiologie de l’ostéoporose [epidemiology of
osteoporosis]) of 1 500 women in Toulouse, France, correlations were sought between the appendicular muscle mass as determined using DXA and anthropometric
variables. Age, weight, height, body mass index, waist measurement, hip measurement, calf circumference and upper limb strength all appeared to have a significant
correlation with appendicular muscle mass. However, this relationship remained
weak, with the noteworthy exception of calf circumference, which appeared to be
the most important anthropometric guide to identifying elderly people with a low
muscle mass. The most significant threshold value for identifying sarcopenic and
non-sarcopenic individuals was 31 cm, in a prone position, with the knee extended
and the lower legs at 90º. This threshold value defines a sarcopenic population with
91% accuracy, which means that nine times out of 10, a person with a calf circumference of more than 31 cm is not sarcopenic based on their densitometric definition.
However, with a level of sensitivity of 44.3%, the test is still not sufficiently accurate,
and in half of all cases, a calf circumference of less than 31 cm does not signify
reduced muscle mass [1].
A cross-functional study was undertaken to investigate links between sarcopenia
as defined using DXA or a calf measurement of less than 31 cm, and autonomy,
functional capability and the risk of falls. No significant association was demonstrated between sarcopenia as defined by DXA (MM2 index <5.45) and the items
that characterize autonomy. Conversely, there was a significant association of calf
circumference with autonomy in basic activities (difficulty walking, washing and
dressing), autonomy in instrumental activities (five items on the instrumental activity of daily living scale) and functional capabilities (difficulty going up and down
stairs, lifting heavy objects and moving around).
Calf circumference measurement appears to have irrefutable clinical relevance.
It is a validated, simple test with a good level of reliability, but is not specific to
muscle. It undoubtedly reflects the nutritional status of the patient. It is not known
whether it is sensitive to change or a predictor of adverse events. This method has
the advantage of being a simple, non-invasive, practical clinical test. It may be of
use in carrying out screening or pre-screening in populations likely to be included
in research protocols.
MEASURING STRENGTH AND POWER
There is no clear association between motor difficulties and muscle mass. Between
the ages of 30 and 80 years, around 30% of muscle mass is lost but, more crucially,
muscle strength and power diminish much more quickly. In other words, muscle
mass is lost with age, and the remaining muscle mass is of lesser quality than previously (see fig. 1).
171
Yves Rolland
% of young adult levels
100
Muscle mass
Chair rise, Stair climb
Muscle strength
Gait speed, Balance
Muscle power
50
Age (yrs)
100
Figure 1. Link between muscle mass, strength and power (according to Aubertin-Laheudre)
The loss of muscle mass between the ages of 30 and 80 years is in the order of
30%, but strength and power are lost much more rapidly.
Measuring strength
Muscle strength can be assessed using grip strength. This is a well-standardized tool
providing reproducible data that can be used for comparison with other cohorts. The
Southampton protocol, which standardized the measurement of grip strength, has
recently been proposed for use.
Grip strength is a reliable but rather inaccurate means of measuring muscle. Its
main limitation is its low sensitivity to change. An individual following a physical
exercise protocol may make dramatic improvements to their motor performance,
without any change in their results in the grip strength test. This tool is therefore
useful for screening those individuals at risk of dependence, but it is not well suited
to monitoring and evaluating the effectiveness of a therapeutic intervention. Very
few general physicians currently have this equipment, which remains the preserve of
specialists and some geriatric units.
Different muscle groups may be studied, but quadricipital strength is often preferred
because of the importance of the lower limbs in maintaining motor performance.
Numerous types of equipment are available, with some appearing better suited to
elderly patients than others.
A more precise evaluation of strength involves the use of more complex equipment
to examine reductions in different forms of strength, such as isometric (the subject
bends their arm and tries to hold the position without changing the angle), concentric,
172
eccentric and isokinetic strength. These different forms of strength diminish at varying rates with age. Overall, isometric strength is reasonably well maintained with
age, while concentric and eccentric strength is more rapidly impaired. Use of this
equipment requires expert knowledge.
Measuring power
Muscle power declines considerably with age and more rapidly than strength.
Its evaluation is more complex because it incorporates the idea of time taken to
accomplish a motor task, but it enables particular parameters of muscle quality to
be understood.
For the elderly individual, maintaining a good level of power is of day-to-day
benefit. For example, it enables falls to be avoided, which requires significant energy
mobilization in a short period of time. Getting out of a chair also requires the deployment of a short burst of considerable strength. The measurement of power is therefore
a very good predictor of adverse events. Sports medicine uses some well-established
tests. For example, an athlete will be asked to pedal as fast as possible at maximum
power [2]. However, these tests are not particularly suitable for frail, elderly people
who have difficulty moving around, and different techniques are therefore required.
In the Takai protocol, the individual must get out of a chair as quickly as possible
10 times in succession, with their arms crossed (see fig. 2) [3]. This procedure is
Psit-stand =
(L – 0.4) × body mass × g ×10
Tsit-stand
400
y = 3.96x + 17.0
Psit-stand (W)
300
r = 0.801
p < 0.001
200
100
0
20
40
CSAKE (cm2)
60
80
Figure 2. Takai protocol: getting out of a chair 10 times, as quickly as possible [3].
173
Yves Rolland
reasonably well validated, reliable if carefully standardized, specific to muscle function, sensitive to change and non-invasive, with the ability to predict adverse events.
It appears difficult for general physicians to implement in daily practice, but may be
of real interest within therapeutic trials.
The Takai protocol is a reliable, well-standardized measure of power.
FUNCTIONAL PERFORMANCE
There are numerous tests available for the study of functional limitations such as
difficulty climbing stairs, getting out of a chair and walking. One example is the
6-minute walk test, which measures the distance covered in 6 minutes, and the short
physical performance battery (SPPB), the gold standard of geriatric functional performance tests. The SPPB is based on three tasks: time taken to get out of a chair five
times, a balance test with three different stances (feet together, semi-tandem position, full tandem position), and a measurement of walking speed over 4 m [4]. The
SPPB is a very good predictor of adverse events. It revealed significant disparities
in performance between individuals when applied to 1 122 fully autonomous elderly
individuals with an average age of 71 years and no health complaints. Monitoring
over a 4-year period showed that the individuals who performed least well became
dependent sooner (see fig. 3) [5].
The study covered 1 121 subjects with an average age of 71 years who had no
incapacity on inclusion.
Percent
100
80
Nondisabled
60
Mobility
Disability
40
ADL +
Mobility
Disability
20
0
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Summary Performance Score
Figure 3. Incapacity status at 4 years based on SPPB scores on inclusion [5].
174
Mobility Limitation %
60
50
40
Men
Mobility Limitation
P < 001
30
20
10
Women
70
60
Mobility Limitation %
70
Excluded
Stopped
Quartile 1
Quartile 2
Quartile 3
Quartile 4
50
P < 001
40
30
20
10
0
0
0 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
Years
0 05 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
Years
Figure 4. Walking speed over 400 m and risk of mobility limitations [6].
The SPPB is therefore relevant from a clinical perspective. The walking speed test
included in the test battery appears to be of particular interest. It has been shown that
the study of walking speed in an elderly population can identify those subjects who
will become dependent and experience motor difficulties and incapacities within a
few years (see fig. 4) [6].
Walking speed over 400 m was established for 3 075 subjects aged between 70 and
79 years. Every additional minute was associated with an average risk factor of 1.52
for mobility limitations within 4.9 years.
The 400-m usual pace walk test is currently the most widely used motor capacity test. Its aim is simply to determine whether or not the individual is capable of
covering 400 m. It is clinically relevant (it translates an inability to accomplish a
motor task) and reasonably simple to carry out in practice: it requires a corridor with
two sites 20 m apart, and the individual must walk back and forth between them
10 times in a 15-minute period [7]. This test is not muscle-specific and is sensitive
to changes. The inability to accomplish the test is in itself an adverse event. It is
non-invasive and is relatively convenient, although not necessarily easy to carry out
in a physician’s office.
CONCLUSION
Calf circumference measurement and grip strength may be of interest in screening
patients at risk of sarcopenia, and both are predictors of adverse events. A reduction
175
Yves Rolland
in muscle power is manifest earlier than a decrease in mass or strength and has
prognostic value. The SPPB allows for screening of a population at risk, and delivery
of a diagnosis and a prognosis. The test of inability to cover 400 m is a motor incapacity test, which determines whether an individual is capable of completing a motor
test [8].
All these tests continue to require a degree of specialist knowledge, and do not
form part of the practice of general physicians. This may change when the screening,
prevention and treatment of sarcopenia become priorities for general physicians.
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Sarcopenia
La Sarcopénie
Anne Miquel
The evaluation of muscle mass is integral to the diagnosis of sarcopenia. Imaging
features prominently among the various methods that may be used to make this
evaluation.
STUDY OF BODY COMPOSITION
Human body composition is analyzed by dividing the body into separate compartments. Nutritionists have long used this approach in managing obesity. Oncologists
also began to take an interest when it emerged that muscle mass plays a role in patient survival and the toxicity of chemotherapy. In sports medicine, muscle training
programmes involve body composition analysis. Finally, in geriatrics, it is relevant
to the diagnosis and management of sarcopenia.
The oldest approach to dividing the human body into different compartments is the
anatomical model. Cadaver dissection has established that skeletal muscle accounts
for 40% of body volume, adipose and bone tissue for 20% each, the skin for 7% and
the different organs for 0.5% each.
The biochemical model is another approach to segmenting the body and is also
based on the study of cadavers. In this model, the body is composed of 65% oxygen,
18% carbon, 10% hydrogen, 3% nitrogen, 1.5% calcium and 1% phosphorus.
However, it is the physiological model that is of particular interest here. The simplest
is the two-compartment model, which distinguishes fat (20%) from non-fat (80%)
mass. The three-compartment model subdivides non-fat mass into lean mass (60%)
and bone mineral content (20%). In the four-compartment model, lean mass is itself
subdivided into two parts: extracellular water (20%) and active cellular mass (40%).
Finally, the five-part model splits the active cellular mass down into organs and muscles.
HYDRODENSITOMETRY AND PLETHYSMOGRAPHY
Hydrodensitometry and plethysmography are used by approaches that estimate
muscle mass based on the measurement of body density. These techniques require
the use of unwieldy equipment, making them impossible to use in daily practice.
177
Anne Miquel
In hydrodensitometry, the subject is fully immersed in a water tank, and in accordance with Archimedes’ principle, the volume of water displaced is equal to the
volume of the subject. Plethysmography consists of placing the subject in a chamber
of known volume and the volume of the subject is determined according to Mariotte’s
law (Boyle’s law), in which PV = constant. Total body density can be derived from
the volume of the subject (D = M/V), with Siri’s equation (FM% = 100(4.95/d–4.5)
used thereafter to determine the percentages of fat and lean mass.
IMPEDANCE ANALYSIS
A much simpler technique, impedance analysis, is in common usage by nutritionists
and sports physicians. This is an indirect measurement technique based on differences in electrical conductivity in response to the nature of the tissue through which
the current is passed (fat contains no water, but 73% of non-fatty mass is water). It
has the advantages of being easy to perform and is radiation free. Its major limitations are the variances introduced by the model of the device used and the patient’s
state of hydration, the fact that it is unreliable in obese patients and the lack of any
specific evaluation of skeletal muscle mass.
DUAL-ENERGY ABSORPTIOMETRY
Dual-energy absorptiometry (DXA) is the current reference technique for evaluating
lean mass. It is a direct method of measurement based on differences in the attenuation of X-rays emitted at two different energy levels, in response to the type of tissue
through which the X-ray passes. It distinguishes three compartments: fat, non-fatty
mass and bone mineral content.
Examination of the trunk or limb regions may provide an approach for estimating the appendicular skeletal muscle mass. The skeletal muscle mass index is the
appendicular muscle mass measured using absorptiometry over standing height
squared. The index offers a means of quantifying sarcopenia, which is defined as
moderate when the index is one standard deviation below the younger reference
population; beyond two standard deviations, it is defined as severe [1]. The limitations of absorptiometry are its cost, the radiation hazard, and its failure to reflect the
fatty infiltration of muscle mass in obese subjects.
IMAGING
Muscle imaging can be performed using a computed tomography (CT) scanner,
magnetic resonance imaging (MRI) or ultrasound. Their major advantage is that
they are much more widely available than DXA.
178
Figure 1. Axial scanner cross-section at L3, indicating subcutaneous and visceral fat [2].
CT scanner
A cross-sectional scan is taken at the L3 vertebral level, where the surface area (in
cm2) of the muscles (SM) and subcutaneous and perivisceral fat (SF) is measured in
order to detect the presence of sarcopenia. A Canadian nutritionist Mourtzakis and
her team developed equations to derive lean mass, in kilograms, from the measurement of the muscle surface at L3 (see fig. 1). Lean mass (kg) equals 0.3 SM + 6.06;
fat (kg) equals 0.042 SF + 11.2 and lumbar skeletal muscle mass index (SMI) equals
SM at L3/height2. According to Mourtzakis et al., sarcopenia is defined as a lumbar
SMI of less than 38.5 cm2/m2 in women and 52.4 cm2/m2 in men [2].
Oncology makes particular use of the CT scanner to diagnose sarcopenia [3]. It is
also used to assess lipomatous myopathy in HIV-positive patients and in endocrino
logy to assess the impact of Cushing’s syndrome on the muscle (psoas density) [4, 5].
MRI
Whole-body MRI provides images of the whole body in any reference plane, in
a relatively short time. T1-weighting provides an excellent contrast between the
muscle structures and the surrounding fat. Whole-body MRI is therefore a possible
alternative to absorptiometry for measuring total muscle mass. However, its dayto-day use is restricted by the time required to acquire and then process the images.
179
Anne Miquel
Trunk (L4-L5)
Upper arm
SM
IMAT
VAT
Midcalf
Midthigh
SAT
Figure 2. Cross-sectional images of the arm, trunk, mid-thigh and mid-calf of a 72-year-old woman
[6]. IMAT, intermuscular adipose tissue; SAT, subcutaneous adipose tissue; SM, skeletal muscle; VAT,
visceral adipose tissue.
Song et al. used this technique in a study of 26 women with an average age of
75 years, in good health and with an average body mass index of 27 kg/m2 (see
fig. 2). An axial section of a whole-body MRI was acquired to quantify the skeletal
muscle mass, visceral fat, subcutaneous fat and intermuscular fat. The results confirmed that body composition changes with age, with muscle mass decreasing at a
rate of 0.37 kg/year and a simultaneous increase in perivisceral and intermuscular
fat. This loss of muscle mass had no impact on physical performance [6].
The scan can be limited to the thigh to, for example, express the ratio of the mass
of the femoral biceps muscle to the total volume of the thigh. It is also possible to
measure the surface area of intramuscular fat. A significant correlation has been
shown between intramuscular fatty infiltration and a loss of muscle strength and
function. To this end, Marcus et al. took T1-weighted axial cross-sections of the
middle third of the thigh in 109 patients (32 men and 77 women) with an average
age of 75 years (see fig. 3). Having first used manual contouring to discount subcutaneous fat and bony structures, investigators measured the fat and muscle within
180
Figure 3. MRI image of a cross-section of the mid-thigh area, showing lean and intermuscular adipose
tissue [7].
each pixel (the surface unit of the MRI cross-section), to estimate fatty infiltration.
Muscle strength and performance were assessed in conjunction with this analysis.
As expected, the study found a positive correlation between muscle surface area and
performance and, conversely, a negative correlation between fat surface area and
physical performance [7].
Concluding this section on MRI scans, two groups of rats, one young and one
old, were subjected to a dynamic MRI scan after injection with gadolinium. Twenty
T1 cross-sections were taken over a period of 3–5 minutes, to show enhancement
curves in the gastrocnemius muscle. The muscle of the young rat took on more of
the contrast than the muscle of the old rat, indicating impaired muscle microcirculation in the old rat. This hypoperfusion may partly explain the decrease in muscle
performance in the elderly population [8].
Ultrasound
Ultrasound is not currently used to assess or diagnose sarcopenia. However, a number of studies have shown that this technique provides a reliable measurement of
the cross-sectional surface area of a muscle (MRI and the CT scanner remain the
181
Anne Miquel
Figure 4. Ultrasound image of the rectus femoris, indicating diameter [9].
reference methods). Ultrasound may well offer a simple, non-invasive, cost-effective
means of demonstrating the effectiveness of a therapy such as a physical training
programme in combatting muscle wasting. To this end, Thomaes et al. used ultrasound and a CT scanner to measure the anterior–posterior diameter of the rectus
femoris muscle in 45 elderly coronary patients (see fig. 4). Muscle strength and
performance were assessed using appropriate clinical tests. The results showed an
excellent correlation between the ultrasound and scanner measurements of muscle
thickness and strength. The authors therefore consider ultrasound a reliable technique for measuring the anterior–posterior diameter of the rectus femoris [9].
CONCLUSION
DXA remains the reference method for evaluation of muscle mass, but imaging appears to be of significant interest, despite its indirect nature, because of its simplicity
and the widespread availability of equipment. However, measurement systems must
be validated in wider populations than the trial populations used to evaluate them,
and more specifically, in an elderly population.
182
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183
Sarcopenia
La Sarcopénie
Sarcopenia, mobility and balance:
the importance of physical exercise
René Rizzoli and Mélany Hars
Sarcopenia refers to a decrease in muscle mass and function with advancing age. The
muscular strength and power of the lower limbs is diminished to a greater extent than
muscle mass. This deficiency is the result of multiple factors, including dwindling
use (immobilization), hormonal changes, disease and chronic inflammation, insulin
resistance and malnutrition. It is generally acknowledged that, of the measures for
prevention and treatment, physical exercise is effective in increasing muscle strength
and to a lesser extent, muscle mass.
EXERCISE AND PHYSICAL ACTIVITY
The concept of physical activity denotes any bodily movement produced by skeletal
muscles in conjunction with an increase in energy expenditure above resting level or
an increase in heart rate. By contrast, in exercise, movements are planned, structured,
repetitive, and purposeful with the aim of improving or maintaining physical fitness
or functioning.
“Moderate” physical activity is distinguished from “intense” or “vigorous” physical
activity.
There are also various types of exercise. Endurance or “aerobic” exercise is a
medium intensity activity over an extended period, featuring rhythmic and repetitive
movements. Walking, jogging and water-based exercise are typical aerobic activities.
In “resistance” activities, muscles must work against a force such as a counterweight
or elastic bands. Small numbers of repetitions of these exercises are undertaken
in a short space of time. “Stretching” exercises, such as yoga, involve muscle and
connective tissue, which are stretched to improve and/or maintain the range of motion. “Balance” exercises are based on dynamic movements that alter the centre of
gravity, postures that reduce the base of support and walking on an unstable surface,
to improve balance.
184
IMPACTS OF PHYSICAL EXERCISE
Physical exercise exerts an influence on all the body’s systems: on muscle, of course,
but also on the heart, the brain, and hormone secretions. Insufficient physical exercise may lead to organ failure [1].
The primary objective of physical exercise is to improve muscle strength and
power, i.e. the strength that can be deployed per unit of time. Different types of
exercise develop one or both.
Physical exercise also aims to improve physical performance as measured by
various tasks such as the gait speed test, the short physical performance battery, the
stair climb power test, the 6-minute walking test, and the timed get-up-and-go test
(TUG), etc.
These tasks measure muscle strength and power. They are of interest because
of their capacity to reveal changes in muscle function earlier than the measure
of muscle mass alone. Numerous studies have shown that the age-related loss of
strength and power is more pronounced than the loss of muscle mass. Thus, the US
3-year longitudinal Health, Aging and Body Composition Study of 1880 subjects
with an average age of 73 years showed that up to 12% of muscle strength could
be lost, for a loss of mass of just 7% or so (see fig. 1) [2]. This study also showed
that the age-related loss of power is even more pronounced than the loss of muscle
strength [3].
Men
Women
Lean mass
strength
Lean mass
strength
p<.001
p<.301
p<.001
p<.016
Changes from baseline (%)
2
0
–2
–4
–6
–8
–10
–12
–14
–16
Weight loser (<–3%)
Stable weight
Weight gainer (>3%)
Figure 1. Development of muscle mass and strength in elderly subjects over 3 years, by gender and
changes in body weight [2].
185
Changes in muscle mass and strength were determined in 1880 elderly individuals.
Knee extensor strength was measured using isokinetic dynamometry. Lean mass
was measured using dual-energy absorptiometry and computer-assisted tomography.
Muscle strength decreased much more rapidly than the concomitant loss of muscle
mass.
WHAT IS THE EVIDENCE FOR THE BENEFICIAL
EFFECT OF EXERCISE?
A widely accepted dogma considers that physical exercise and activity are good
for bones, muscle and various organs such as the heart. However, well-conducted
studies do not always manage to show these benefits clearly in the elderly. Some
of these studies showed that resistance exercise produced similar improvements in
muscle mass and strength in both young and elderly subjects, while others show
better results in the younger group.
Ultimately, a meta-analysis of these studies by Cochrane identified a difference of
just 12% between the groups that had followed a physical exercise programme and
the control groups.
The heterogeneous nature of the studies and their content has led to uncertainty regarding the degree of evidence that supports the beneficial effect of physical exercise
on muscle strength and mass:
––cross-sectional or longitudinal observational studies, or controlled intervention
studies;
––type of intervention or independent variable;
––population (normal or sarcopenic);
––age at intervention;
––duration of intervention, reversibility of the effect measured;
––compliance;
––variable studied (muscle mass, strength and power, or walking speed or falls,
which may also involve coordination or balance);
––presence of confounding variables (nutrition, hormonal status or treatment, obesity,
social condition, cognitive function, osteoarticular damage or metabolic changes).
Thus, the duration of randomized controlled tests varies from 10 weeks to 18 months
for groups of 23 – 246 subjects. A variety of exercises are used. The development of
muscle parameters after the end of the intervention is rarely quantified or documented.
DEMONSTRATED EXAMPLES OF A BENEFICIAL EFFECT
A variety of initiatives have, however, revealed a clear benefit to elderly and even
very elderly people following a physical training programme. For example, the
186
Change in Muscle Strength (%)
Fiatarone study, which led the way in this field, included 100 subjects who undertook
45 minutes of lower limb resistance exercise each day in association with nutritional
supplements. Significant difficulties of implementation were experienced in respect
of this study, given an average age of 87 years for study subjects (who ranged from
72 to 98 years), with a follow-up period of 10 weeks. Ninety-four patients completed
the study. Their muscle strength had almost doubled, walking speed had increased
by almost 10% and power as assessed by the stair climbing test had risen by 24%
(see fig. 2) [4].
200
175
150
125
100
75
50
25
0
–25
–50
–75
–100
P = 0.001
P = 0.001
Exercise
Exercise + Supplement
supplement
Control
Study Group
Figure 2. Average increase in muscle strength further to an exercise programme and nutritional supplements [4].
The bar chart shows the average change in the strength of trained muscles compared
with the value on inclusion. The impact of exercise was significant after adjustment
for age, gender, functional status, muscle strength on inclusion and hypertension.
A further study of a small number of subjects (active treatment: n = 11; controls:
n = 12) aged between 85 and 97 years examined the impact of 12 weeks of progressive resistance exercise. Training sessions increased isometric knee extensor strength
by 37% and isokinetic knee strength by 41 – 47%. Biopsies showed hypertrophy of
fast-twitch, type II muscle fibres, while there appeared to be less of an impact on
slow-twitch, type I muscle fibres [5].
Finally, it would seem that functional performance and incapacity are more closely
associated with muscle power than with muscle strength. Fast resistance training
improves muscle power and functional development more effectively than slow
resistance training.
187
DO THE BENEFITS TO YOUNG
AND ELDERLY SUBJECTS DIFFER?
Why do physical training programmes appear to provide less of a benefit to elderly
subjects than to younger subjects?
The decrease in protein synthesis with increasing age is a primary factor in decreased
effectiveness. The comparison of muscle protein synthesis in response to physical
exercise shows the existence of anabolic resistance in elderly patients [6]. Similarly,
it has been shown that for the same quantity of orally administered amino acids,
elderly people will show reduced myofibrillar protein synthesis in comparison with
young people (see fig. 3) [7].
The patient’s condition at the start of a physical exercise programme also appears
to have an impact. A study of 188 frail subjects with an average age of 75 years, who
had taken part in a 6-month home-based physiotherapy programme, showed that
subjects with moderate frailty benefited from the programme while there was no
effect for severely frail subjects (see fig. 4) [8]. It therefore seems unrealistic to hope
that very frail patients will derive benefit from a physiotherapy programme, if only
because they may not be capable of performing the required exercises.
A third factor that reduces effectiveness is diet. Only when subjects consume more
than 1.1 g of protein per kilogram of body mass is the benefit of a physiotherapy programme evident in terms of an increase in lean mass, measured using dual-energy
absorptiometry. It is therefore important that subjects’ diet is adequate in order for
the effect of physiotherapy to be detected [9].
Myofibrillar protein FSR (%.h-1)
Young
0.12
Elderly
0.08
**
**
0.04
0.00
Figure 3. Muscle protein synthesis in relation to age. Fractional rate of synthesis (FRS) [7]. Comparison
of rates of myofibrillar protein synthesis in the vastus lateralis muscle (determined using the temporal
profile of marked intracellular leucine) based on subject age (young average: 26 years; elderly average:
70 years) and the dosage of orally administered amino acids.
188
Disabilitty Score
A Overall
B Participants with
Moderate Frailty
C Participants with
Severe Frailty
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Base
Line
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Base
Line
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Base
Line
Control
Intervention
3
7
Months
12
Control
Intervention
3
7
Months
12
Control
Intervention
3
7
12
Months
Figure 4. Average incapacity at baseline and after 3, 7 and 12 months of a physiotherapy programme
in moderately or severely frail patients [8]. Results in the treatment and control groups are reported as
average incapacity scores. Negative binomial models were used to calculate the results, adjusted for
the means of recruitment (based on consultation or records), physical frailty (graph A only) and the
incapacity score on inclusion.
RECOMMENDATIONS FOR THE ELDERLY
Various organizations have issued recommendations for the elderly. For example, the
American College of Sports Medicine and the American Heart Association recommend 30 – 40 minutes of moderate aerobic physical exercise or 20 – 30 minutes of
vigorous exercise each day, plus strength exercises such as getting out of a chair and
flexibility exercises on at least 2 days every week. Balance exercises are recommended
if the patient is at risk of a fall or has already had a number of falls. It is acknowledged
that it is no straightforward matter to advise this type of training programme to the
over 80s sufficiently convincingly to secure their long-term adherence, and that there
are questions regarding the feasibility of following such recommendations.
Music-based multitask exercises
However, there is a need for effective strategies to prevent sarcopenia in elderly patients.
“Jaques Dalcroze” eurhythmics may be an interesting alternative. This is a musical
education method developed in Geneva at the start of the 20th century, based on music,
movement and improvisation. It consists of dissociated movements of the lower and upper limbs, performed in time to improvised piano music. It engages the elderly individual
in a new form of physical exercise, which promotes a strong link between movement and
music and involves balance and walking, coordination, concentration and memory.
A randomized, controlled trial conducted in Geneva with subjects aged 65 years
and over who had experienced a fall or who had a balance disorder, shows that this
189
practice improves single or dual-task walking and balance, and that it reduces the
risk of falls in high-risk subjects. While this study was not directly concerned with
the prevention of sarcopenia, the results show that Jaques Dalcroze eurhythmics may
also be of benefit in mitigating the consequences of this disease, i.e. gait disorders.
Subjects trained for 1 hour a week for 6 months. The trial was conducted in rotation, i.e. control subjects received teaching throughout a second period of 6 months
while the subjects treated previously did not.
After 6 months of practice, variability in gait was considerably reduced. A significant positive impact persisted 6 months after stopping. Improvements were also
seen in function as evaluated using the TUG, balance measured using the simplified
Tinetti test and the duration of the one-foot balance test, and the angular speed of
movements measured using accelerometers placed at the back of the subject. The
incidence of falls decreased by almost 50% [10].
The social aspect of this fun, friendly approach must also be highlighted, given its
contribution to the continuing interest in this form of physical exercise.
CONCLUSION
In most studies, physical training programmes produce positive results. The effectiveness of implementation will depend on the type of exercise and the frequency
of sessions, as well as the level of compliance with these programmes. Only those
interventions combining long-term effectiveness and acceptability are likely to have
a positive effect on sarcopenia in the elderly.
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Sarcopenia
La Sarcopénie
Nutritional interventions in response
to sarcopenia
Cornel Sieber
There is a strong link between sarcopenia, or age-related loss of lean (principally
muscle) mass, and frailty syndrome. There are multiple factors underlying the
pathophysiology of sarcopenia, although malnutrition and lack of physical exercise
provide the foundation. Sarcopenia is also found in the obese. This is known as
sarcopenic obesity. Like pure sarcopenia, it is a result of malnutrition.
The current definitions of sarcopenia and the differences between these definitions
and the definition of cachexia will be examined here. The distinction is important
because, in contrast to cachexia, sarcopenia is usually treatable.
POPULATION AGING: A SUCCESS TO BE CELEBRATED
This presentation begins with a quotation from Lloyd-Sherlock and colleagues,
which appeared this year in the Lancet and which reminds us that, rather than being
a problem, population aging is first and foremost a success to be applauded: “We
are writing to express our concern about the way in which the health implications of
population ageing are misrepresented in the media, in policy debates, and sometimes
in academic research. Ageing is most often framed in negative terms, questioning
whether health services, welfare provision, and economic growth are sustainable.
We argue that, instead of being portrayed as a problem, increased human longevity
should be a cause for celebration ...” [1].
ESTABLISHING THE DIAGNOSIS OF MALNUTRITION
IN ELDERLY PATIENTS
The mini nutritional assessment is a screening score for use in adult subjects aged
over 70 years. It is based on the presence of a decrease in appetite, body weight
and motor function, an episode of acute illness or psychological stress during the
last 3 months, the presence of neuropsychological disorders, and body mass index
(BMI). The maximum total is 14 points (in which a score of 11 or less indicates
192
the possibility of malnutrition). It is important to stress that BMI contributes little
information on function, because obesity may be associated with impairment to
physical function.
FRAILTY
Sarcopenia and frailty syndrome are clearly interdependent. According to the
definition of Fried and colleagues, frailty is a clinical syndrome characterized by at
least three of the following criteria: weight loss of more than 5% over the past year,
self-reported fatigue, weakness (measured using the grip strength test), and reduced
walking speed and physical activity [2]. The phenotype that corresponds to this
definition clearly matches the sarcopenia phenotype.
Is this definition relevant only to researchers, or is it of interest in common medical
practice? The prevalence of frailty based on Fried’s criteria was studied in elderly
people living in their own homes and under the care of a physician in the city of
Nuremberg, Germany. Nearly 30% of the subjects evaluated were diagnosed with
frailty. Physical function appears to be a key feature of frailty syndrome, with more
than 80% of patients displaying reduced walking speed [3].
THE BMI PARADOX
A study was conducted of 200 nursing home residents with an average age of
85.6 years (women 147; men 53). Patients were classified by their BMI into groups
with low (<20 kg/m2), normal (20 – 30 kg/m2) and high (>30 kg/m2) BMI. The
handgrip strength test, the timed “up and go” test and the Barthel self-care rating test
were used to measure functional parameters on inclusion and after 1 year. Obesity
was associated with an increased survival rate (12.8% mortality compared with
58.8% in the low BMI group) and stable physical function, which was significantly
impaired in patients with a normal BMI. There were no deaths of residents with a
BMI of 35 kg/m2 or above.
Paradoxically, an elevated BMI therefore appears to have a protective effect, possibly because the musculature of obese individuals remains functional [4].
NUTRITIONAL TREATMENT OF SARCOPENIA
A daily protein intake of 0.8 g is recommended for elderly persons in good health.
However, it is more usual in geriatric medicine for these individuals to have multimorbidity and to be polymedicated. The authors recently undertook a meta-analysis
on behalf of the Swiss Federal Office for Social Security and Public Health. The
193
Cornel Sieber
analysis stated that the study of nitrogen balance in the elderly produces conflicting
results. Some studies suggest that not all elderly individuals can achieve nitrogen
balance with a daily protein intake of 0.8 g/kg of body weight, particularly if their
energy intake is inadequate. Moreover, the protein requirements of frail elderly
individuals in poor health are poorly understood. Pending additional data, it seems
reasonable to recommend a daily protein intake of 1 – 1.2 g/kg of body weight for
frail, elderly people [5].
Protein requirements may be increased in catabolic conditions. A study conducted
in elderly subjects by Bartali et al. is available for reference on this point [6]. The
study showed that low protein intake was associated with a decline in muscle
strength in cases in which levels of inflammatory markers (C-reactive protein, IL-6
and tumour necrosis factor a) were raised.
IMPORTANCE OF VITAMIN D
Micronutrients play an essential role in nutrition and deficiencies are to be expected
if daily calorie intake is below 1 200 kCal. Vitamin D is the most important of
these. A meta-analysis showed that vitamin D supplements reduce the risk of falls in
elderly people by over 20% [7]. A further meta-analysis by the same team showed
that a daily intake of 700 – 800 IU of vitamin D by elderly people reduces the risk
of hip and non-vertebral fractures by 26% and 23%, respectively. The investigators
stressed that a daily vitamin D intake of 400 IU is insufficient in this population [8].
PHYSICAL ACTIVITY AND SUPPLEMENTS
A randomized, placebo-controlled study of 100 frail patients (women 63; men 37)
with an average age of 87.1 years, evaluated the impacts of a 10-week progressive
programme of resistance exercise and nutritional supplements. The combination of
nutritional supplements with a high intensity training programme has been shown
to be a suitable and effective means of combating muscle weakness (by doubling
muscle strength) and physical frailty in the very elderly. Nutritional supplements
alone, however, had no effect, probably because the patients included in the study
were very frail [9].
PROTEIN INTAKE AND ACTUAL DIET
If the intake of free essential amino acids (EAA) stimulates muscle protein synthesis
in the elderly, does actual diet produce the same results? A study quantified muscle
protein synthesis in young (average age 41 years) and elderly (average age 70 years)
194
A. Adequate Protein Distibution
B. Inadequate Protein Distibution
Maximal
Protein
Synthesis
Breakfast
~30 g
protein
Lunch
~30 g
protein
Dinner
~30 g
protein
Breakfast
~10 g
protein
Lunch
~20 g
protein
Dinner
~60 g
protein
Figure 1. Relationship between quantities of protein ingested per meal and corresponding anabolic
response [11]. (A) Ingestion of 90 g of protein, distributed evenly over three meals. (B) Ingestion of
90 g of protein, unevenly distributed over the course of the day. A limiting effect applies to the postprandial stimulation of muscle protein synthesis. A protein intake distributed uniformly throughout
the day is more likely to result in an elevated anabolic response than an unevenly distributed daily
intake.
subjects in good health, following the ingestion of 113 g of lean beef. The rate of
muscle synthesis increased equally in both age groups. Aging does not, therefore,
seem to have an adverse effect on the capacity for acute synthesis of muscle protein following ingestion of a common protein-rich food [10]. However, there is a
ceiling effect that limits anabolic response beyond a protein intake of 25 – 30 g.
A protein intake of 10 g at breakfast will therefore produce an anabolic response
that is below the capacity threshold for muscle protein synthesis, while a dinner
providing 60 g of protein will exceed that capacity (see fig. 1). The importance
of distributing protein intake throughout the course of the day should therefore
be emphasized, rather than recommending a large overall increase in protein intake. The authors of the study suggest that optimum muscle protein synthesis can
be achieved with a diet that includes 25 – 30 g of high quality protein at every
meal [11].
WHICH PROTEINS STIMULATE ANABOLISM
MOST EFFECTIVELY?
It is recognized that EAA and whey protein are effective in stimulating muscle
protein anabolism in the elderly. A randomized study compared the effect on elderly
persons of ingesting 15 g of whey protein, 6.72 g of EAA (i.e. the EAA content
of 15 g of whey protein) and 7.57 g of non-essential amino acids (NEAA). The
195
Change in the leg phenylalanine balance
(nmol/min/kg lean leg mass)
Cornel Sieber
150
125
100
75
*
50
25
*
0
–25
Whey
Protein
Essential
Amino Acids
Non-essential
Amino Acids
Figure 2. Changes in the phenylalanine balance further to ingestion of different types of proteins [12].
Changes in the phenylalanine balance (difference between the average post-prandial value and the
corresponding post-absorption value) resulting from the ingestion of either whey protein or a mixture
of EAA or NEAA. N=5 in each group. Values are given as mean averages ± standard deviations from
the mean. *Statistically significant difference (P<0.05).
measurement of phenylalanine concentrations in the leg in the 3.5 hours following
ingestion was used as an index of muscle protein synthesis (plasma concentrations
of phenylalanine increase in catabolic situations and decrease in the anabolic phase).
The phenylalanine balance (nmol/min/kg of lean leg mass) improved after treatment with whey protein, but not after treatment with EAA or NEAA (see fig. 2).
Furthermore, EAA and NEAA elicited a lower insulin response than whey protein.
The ingestion of whey protein improves skeletal muscle protein synthesis as a
result of mechanisms that are independent of its EAA content. The investigators concluded that this observation could have consequences for the formulation of nutritional supplements intended to improve muscle anabolism in the
elderly [12].
STIMULATING MUSCLE ANABOLISM IN THE ELDERLY
IN THE ABSENCE OF PHYSICAL ACTIVITY
In geriatric medicine, it is often the case that patients do not wish to or cannot
exercise. Can anything be done for these subjects? Glucose-intolerant elderly patients ingested 11 g of EAA and arginine between meals twice a day for 16 weeks
without any change to their usual diet or activity. Lean mass was measured every
4 weeks, using dual-energy absorptiometry (DXA). Leg strength was measured
196
Delta 1RM score (kg)
20
15
10
5
0
8
12
16
Week
Figure 3. Changes to maximum knee flexor repetitions score [13]. Changes to maximum knee extensions/flexions score in relation to values on inclusion after 8, 12 and 16 weeks of amino acid supplementation (standard deviation from the mean, n=10). *P<0.05 in relation to the value on inclusion.
and functional tests were carried out on inclusion and after 8, 12 and 16 weeks of
treatment.
At the end of the study, lean mass had increased, along with knee flexor and
extensor strength (see fig. 3). Improvements in walking speed were also observed.
The intake of quantities of amino acids acceptable for an anorexic patient therefore
enabled positive improvements [13].
The combination of beta-hydroxy beta-methylbutyrate (HMB), arginine and lysine
is widely used now. In a double-blind controlled study, elderly patients with an ave
rage age of 76 years were given this cocktail for a year (the control group received
an isonitrogenous supplement). Lean mass was measured using bioimpedance (BIA)
and DXA. Lean mass increased (BIA: + 1.6%, P = 0.002; DXA: + 1.2%, P = 0.05) in
the subjects taking HMB-Arg-Lys in combination, while there was no change in the
control group. There was a significant increase (+10%) in the rate of protein renewal
in the HMB-Arg-Lys group, while a 10% reduction was observed in the control
group (P<0.01) [14].
CONCLUSION
Malnutrition is extremely common in the elderly. Sarcopenia is central to the
notion of nutritional frailty. In the elderly, sarcopenia is linked to protein-energy
197
Cornel Sieber
malnutrition and a daily protein intake of 1.2 g/kg of body weight is required.
Protein-rich oral supplements of 400 – 500 kCal/day can be used to combat proteinenergy malnutrition. Adequate vitamin D intake (800 IU/day) is also critical. Some
specific amino acids appear to have potential in combating sarcopenia. Finally, it
should be remembered that a varied diet is key, and that even chocolate has its place!
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Sarcopenia
La Sarcopénie
What are the new therapeutic approaches
to sarcopenia?
Matteo Cesari and Bruno Vellas
Sarcopenia, defined as the age-related reduction in muscle mass and strength, is common in elderly people. It is a significant risk factor for various major clinical events
and may lead to dependency, in particular. This presentation will focus specifically on
therapeutic interventions that may prevent or slow muscle decline during aging. Of
interest, therefore, are current data on the role of physical exercise, nutrition, anabolic
hormone supplements, androgen receptor modulators and myostatin antagonists.
SARCOPENIA, A RECENTLY DEFINED CLINICAL ENTITY
In 1988, Rosenberg proposed an original definition of sarcopenia, highlighting that
there is “no single feature of age-related decline more striking than the decline in
lean body mass in affecting ambulation, mobility, energy intake, overall nutrient
intake and status, independence and breathing. I speculated as to why we had not
given this more attention and suggested that we had to give it a name. This would
provide recognition by the scientific community and by the National Institutes of
Health. I proposed the terms sarcomalacia and sarcopenia” [1].
Rosenberg thus highlighted that sarcopenia has a clinical impact, that it is at the
root of a variety of adverse events and that the condition is a matter for research.
REACHING A WORKING DEFINITION OF SARCOPENIA
The development of age-related sarcopenia is found throughout the animal world.
For example, it has been shown that an organism as primitive as the nematode
Caenorhabditis elegans develops sarcopenia as it ages [2].
Research in this area initially focused only on the loss of muscle mass (see Fig. 1) [1].
The first studies attempting to link muscle quantity and quality yielded differing
results. Visser and colleagues monitored 3 075 elderly patients (aged 70 – 79 years)
for 2.5 years, to determine whether a reduction in muscle mass and strength and
an increase in muscle lipid infiltration are predictors of restricted mobility [3]. The
199
Figure 1. Proportions of lean and fat mass in the thigh of a young woman and of an elderly woman.
(Reproduced with the permission of Evans and Rosenberg, 1991).
authors showed that muscle quantity and quality are not interchangeable, and that
they have differing rates of change over time and differing values as predictors of
negative events.
The four consensus agreements on sarcopenia published since 2010 set out different working definitions of sarcopenia, although they are all based on qualitative and
quantitative muscle measurement (see table 1).
The heterogeneity in definitions of sarcopenia is problematical for the selection of
effectiveness criteria for trials evaluating drugs that may be used in this indication.
200
Table 1. The four consensus definitions of sarcopenia [4, 5].
Sarcopenia with
Special Interest
Group: Cachexia– Limited Mobility
Anorexia in
Chronic Wasting
Diseases
Groups
IANA Sarcopenia
Task Force
European
Working Group
on Sarcopenia in
Older People
Target
population
Patients with clinical
decline in physical
function, strength or
state of health
All persons aged Elderly persons
65 years or over
Persons aged 60 years
or over with clinical
decline in physical
function, strength
or state of health.
With the exception
of specific muscle
diseases, peripheral
vascular disease with
intermittent claudication, disorders of the
central or peripheral
nervous systems and
cachexia
Screening
Physical function
(walking speed over
4 m). If speed
<1.0 m/s, evaluate
body composition
Walking
speed. If speed
≤0.8 m/s,
evaluate body
composition. If
speed >0.8 m/s,
measure grip
strength;
if muscle
strength is low,
evaluate body
composition
Distance covered in
6-minute walking test
(threshold distance:
400 m) or walking
speed <1.0 m/s
(walking speed tested
over 4 or 6 m)
Working
definition
Impaired function
plus low ratio of appendicular lean mass
(determined using
dual-energy absorptiometry) to height
squared (≤7.23 kg/m2
in men, ≤5.67 kg/m2
in women)
Low muscle
mass in patients
with a walking
speed <0.8 m/s
or normal
walking speed,
but with low
muscle strength
Low muscle mass
(≥2 standard
deviations
below the mean
measured in
young adults of
the same sex and
ethnic group)
Impaired function plus
low appendicular muscle mass (≥2 standard
deviations below the
mean measured in
persons of the same
ethnic group aged
20 – 30 years and in
good health)
201
The selection of a particular effectiveness criterion will necessitate a different study
protocol and inclusion criteria, producing results that are also different and therefore
making comparison difficult [6].
A number of molecules have been examined over the past few years (remembering
that the concept of sarcopenia originated just 20 years ago), but there is still no
real indicator of sarcopenia, probably as a result of the heterogeneity of the trials
undertaken. The types of drug most closely indicated in sarcopenia are testosterone,
which is indicated in men with androgen deficiency; vitamin D, which is indicated in
persons who are lacking in vitamin D; and possibly creatine [7].
PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF SARCOPENIA:
HORMONE REPLACEMENT
There are five potential candidate hormones for the treatment of sarcopenia: testosterone, dehydroepiandrosterone (DHEA), estrogens, and growth hormone and
ghrelin. All have clear anabolic effects and have been evaluated in sarcopenia.
Testosterone
The anabolic effect of testosterone differs according to the age of the patient.
Furthermore, the adverse effects associated with testosterone—hyperviscosity and
the risk of prostate cancer—create major issues for clinical practice [8].
A 6-month, placebo-controlled therapeutic trial evaluated testosterone in frail or
pre-frail subjects aged 65 – 89 years. The results showed that hormone replacement
with testosterone increases muscle thickness [9]. However, this study also shows how
difficult it is to compare the results of one study with those of another. Only muscle
thickness was measured, i.e. just one of the parameters of sarcopenia, neglecting muscle strength. The resulting measurements could also be easily contradicted by a study
using a different methodology. Here, muscle mass was measured using ultrasound,
but the use of impedance analysis or a scanner would have produced different results.
The fact remains that testosterone has the potential to make a significant contribution in the treatment of sarcopenia, and it must be studied in this indication. At present,
there are still no definitive data to conclude that it is effective. More information will
be available once the results of the Testosterone Trial (T-Trial) are published in the
near future. This US project encompasses a number of therapeutic trials evaluating
the effectiveness and safety of testosterone in 800 androgen-deficient patients [10].
DHEA
A systematic review was conducted to clarify the effect of DHEA on muscle strength
and physical function in subjects aged 50 years and above. It showed that there is
202
no conclusive benefit of DHEA on these variables [11]. However, once again, the
study focused only on the parameters of muscle strength and function in sarcopenia,
providing no information on the other disease parameter, muscle mass.
Growth hormone
Some professional colleagues are convinced that the development of sarcopenia
involves a decline in growth hormone levels, and that growth hormone replacement
treatment could block apoptosis and muscle atrophy, via IGF-1, to produce anabolic
and catabolic antagonist effects [12, 13].
Ghrelin and leptin
The hormones ghrelin and leptin affect appetite and, as such, they could improve the
nutritional state of patients with sarcopenia [14]. However, available data are scarce,
particularly for leptin.
A recent study of subjects aged between 60 and 81 years and in good health showed
the capacity of ghrelin to modify body composition in this population. Subjects
taking an analogue of this hormone in fact showed an increase in body weight and
muscle mass, regardless of the method used to measure this muscle mass [15].
DRUG TREATMENTS FOR SARCOPENIA:
NON-HORMONAL AGENTS
Vitamin D
The impact of vitamin D is not limited to regulation of bone metabolism, and receptors have been identified in many tissues, particularly muscle. Its effect on skeletal
muscle and the decline in muscle function, and the increased incidence of vitamin
D deficiency in the elderly, make it one of the most valuable treatment options in the
context of age-related sarcopenia. One study showed that vitamin D supplementation
increases functional performance, reaction time and balance in elderly patients who
have experienced falls, but there was no change in muscle strength. The authors suggested that supplementation improves neuromuscular function. It should be noted
that the patients presented with low levels of vitamin D on inclusion [16].
Myostatin antagonists
Studies in animals have shown that the absence of myostatin is associated with the
development of muscle hypertrophy and an increase in muscle strength. A study
published a few years ago in the New England Journal of Medicine also presented the
case of a child with myostatin mutation-related muscle hypertrophy (see Fig. 2) [17].
203
Neonate
7 Months
Figure 2. Myostatin mutation associated with muscle hypertrophy in an infant [17].
The use of myostatin antagonists may therefore offer an alternative therapy.
Preclinical trials are currently underway. A study of sarcopenic mice has shown that
it increases the rate of muscle fibre regeneration and reduces muscle fibrosis [18].
Angiotensin-converting enzyme inhibitors
Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors attracted significant interest in the
early 2000s. A number of cohort studies indicated that they would have a positive impact
on the physical function of the elderly. A placebo-controlled study of 2 341 subjects
aged 70 – 79 years compared the effects of ACE inhibitors, beta blockers, thiazides and
calcium channel blockers on the muscle mass of the lower limbs. The results showed
that the muscle mass of the lower limbs of subjects in the ACE inhibitor group was significantly greater than in the other treatment groups [19]. However, in a double-blind,
crossover, randomized placebo-controlled study conducted by the authors in the USA
with 250 elderly patients at risk of cardiovascular disease, measurements of physical
performance using the short physical performance battery and the grip strength test
showed no difference compared with placebo after 6 months [20].
204
Angiotensin II receptor antagonists
Angiotensin II receptor antagonists may also have a role to play in the treatment
of sarcopenia. Preclinical trials on mice have shown that treatment with losartan
increases muscle mass and quality [21].
Creatine
Creatine is widely used by athletes to improve physical performance. Data on the
elderly are limited and it is still not entirely clear whether or not this treatment is
effective. For example, a placebo-controlled, double-blind, randomized study of
patients aged from 48 to 72 years failed to demonstrate any effect of creatine in
association with a 14-week physical exercise protocol [22]. In the same year, another
group presented results suggesting the contrary [23].
Ginkgo biloba
The results of preclinical trials suggest that Ginkgo biloba has a positive effect. It
has anti-oxidant properties and affects nerve function [24]. However, the consensus
approaches do not feature antioxidants as a potential candidate treatment for sarcopenia [25].
CONCLUSION
It is necessary to acknowledge that trials evaluating candidate treatments for sarcopenia have produced some negative results. The primary cause is probably the
level of ambiguity in the definition of sarcopenia. Current definitions may overstate
the significance of quantitative measures of muscle (results are influenced by the
concepts of quality and function). Uncertainties also remain as to the imaging technique to be adopted (dual-energy absorptiometry, bioimpedance analysis, computed
tomography scans, magnetic resonance imaging scans or anthropometry) [26].
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La Sarcopénie Sarcopenia

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