FOIE REINS ET MALADIES METABOLIQUES

FOIE REINS ET MALADIES
METABOLIQUES
Docteur Nathalie GUFFON
GLYCOGENOSES HEPATIQUES
• GLYCOGENOSES
– constitutionnelles
– défaut primitif du
métabolisme
glucidique
– surcharge
glycogénique
• HEPATIQUES
– manifestations
hépatiques
prédominentes
– 80 % des
glycogénoses
– 1/30 000 NN
– Types I, III, IV,VI
– Hérédité : RA sauf
type VI
IV
GLYCOGENE RAMIFIE
Phosphorylase VI
E. branchante
Dextrine
GLYCOGENE LINEAIRE
glycogéne
synthase
Galactose
III
E. débranchante
GLUCOSE-1-P
Glucose 6-phosphatase I
GLUCOSE-6-P
GLUCOSE
FRUCTOSE-6-P
Fructose
FRUCTOSE-1-6-diP
Ac Aminés
PYRUVATE
LACTATE
GLYGOGENOSE DE TYPE I
• La plus fréquente et la plus sévère
• Déficit en Glucose-6-Phosphatase (foie, rein, intestin)
défaut de la glycogénolyse et de la néoglycogénèse
enzyme microsomique
Glucose-6-P
Ia : déficit en
glucose-6-phosphatase
Ib : déficit en G6P
translocase
Ic : déficit en T2
T1
Glucose-6phosphatase
PPi
Pi
T2
T3
Glucose
PRESENTATION CLINIQUE
• HYPOGLYCEMIE
– pf dramatique en période néonatale
convulsions, détresse respiratoire
– Nourrisson, grand enfant
pf convulsions, coma
malaises avec pâleur, sueurs
– Toutes les 3 à 4 heures après un repas
– Souvent bien supportées chez l’adulte
• ASPECT GENERAL EVOCATEUR
– Retard de croissance
– Morphologie cushingoïde : faciès poupin,
gros ventre contrastant avec la gracilité des
membres
– Ostéoporose
• HEPATOMEGALIE
– Volumineuse, isolée
– Plutôt molle
– Echo : hyperéchogène, gros reins
• HYPOTONIE-RETARD DES ACQUISITIONS
• Pf EPISTAXIS
BIOLOGIE
• HYPOGLYCEMIE
– Toutes les 3 à 4 heures
– Hypocétotique avec acidose lactique
– Test au glucagon < 0
• HYPERLIPOPROTEINEMIE MIXTE (TG > C)
– Transformation de l’excès de lactate en acétyl -coA
– Diminution activité lipoprotéine lipase
• HYPERURICEMIE
– Augmentation de la production (déplétion ATP, Pi)
– Diminution de la clearance rénale ( lactate)
• HEMATOLOGIE
–  du TS, Anémie, Thrombocytose
– Neutropénie (IB, IC)
• HYPERCORTISOLISME
BIOPSIE HEPATIQUE
• HISTOLOGIE
– Surcharge glycogénique
– Stéatose
• ACTIVITE ENZYMATIQUE
– Foie FRAIS
– Mesure membranes intactes et rompues
• ETUDE DE L’ADN (Ia et Ib)
EVOLUTION-COMPLICATIONS
• RETARD PUBERTAIRE
• IB
– Infections
– Syndrome inflammatoire chronique
– Aphtose bipolaire, pseudo-Crohn
• KYSTES OVARIENS, FECONDITE NLE
• PANCREATITE (dyslipidémie)
• OSTEOPOROSE, Fracture, ostéonécrose
Acidose lactique chronique
• ATHEROSCLEROSE
rare malgré la dyslipidémie
Complications rénales
– Néphrocalcinose, lithiase
hyperlactaturie, hyperuricémie, hypercalciurie
– Hyperfiltration glomérulaire
– Suivie par une micro-albuminurie
– Atteinte tubulaire
• proximale (Fanconi like)
• distal (Acidose tubulaire distale)
– Glomérulosclérose et fibrose interstitielle
– Insuffisance rénale terminale
Complications hépatiques
• HEPATOMEGALIE
• ADENOMES
Risque d’hépatocarcinome
• Cytolyse modérée
TRAITEMENT
• AVANT TOUT DIETETIQUE
– Suppression galactose et fructose
– Enrichi en glucose et ses polymères (DM...)
en sucres lents
– Repas fractionnés
NNé-NRN : 8 repas
NEDC nocturne + repas/3h journée
>1-2 ans : maïzena crue 0,4- 0,6 g/kg/H de jeûne
4 prises : 10h/16h/22h/2h30
3 repas : 7h/13h/19h
• MEDICAMENTEUX
– Allopurinol
– GM-CSF : type IB avec colite inflammatoire
– IEC discuté au stade d'hyperfiltration rénale
• SURVEILLANCE
– CLINIQUE
– CYCLE GLYCEMIQUE
– AC. LACTIQUE URINES JOUR/NUIT
– AC. URIQUE
– TRIGLYCERIDES-CHOLESTEROL
– PROTEINURIE, FONCTION RENALE
– ECHOGRAPHIE HEPATIQUE
TYROSINEMIE DE TYPE I
Tyrosinémie hépatorénale
• Récessive autosomique
• Déficit en FAAH
(dernière enzyme du catabolisme de la tyrosine)
• Gène en 15q23 - q25
• Incidence 1/100 000 à 1/120 000
• Québec 1/ 2 100
METABOLISME DE LA TYROSINE (TYPE 1)
1 = Tyrosine aminotransferase
Phenylalanine
2 = 4-hydroxyphenylpyruvate
dioxygenase
Tyrosine
3 = homogentisate dioxygenase
1
4-Hydroxyphényllactate
4-Hydroxyphenylpyruvate
5 = aspartate aminotransferase
NTBC
2
4 = fumarylacetoacetate hydrolase
6 = porphobilinogène synthétase
Homogentisate
3
Maleylacetoacetate
Succinylacetoacetate
Fumarylacetoacetate
4
Fumarate
FOIE
CO2
Succinylacetone
Acetoacetate
REINS
5-aminolévulinate
6
Porphobilinogène
NERFS
HEPATIQUES
• Insuffisance hépatocellulaire aigue
Avec ictère, hémorragies, oedème, ascite, HSM
• Cirrhose
• Hépatocarcinome
• Anapath
– cirrhose micro-macronodulaire
– hépatocarcinome
RENALES
•
•
•
•
•
•
Tubulopathie (Toni Debré Fanconi)
Rachitisme vitamino-résistant
Néphromégalie
Néphrocalcinose
Glomérulopathie progressive  IRT
Anapath
– Tubulo-interstitielles :
vacuolisation des cellules épithéliales, fibrose interstitielle
– ± sclérose glomérulaire
NERFS PERIPHERIQUES
• Neuropathie périphérique aiguë
– Paresthésies douloureuses
– Parésie progressive
– Ileus paralytique
– Arrêt respiratoire
CRISES DE PORPHYRIE
CLASSIFICATION
• Formes aiguës < 6mois
– Hépatiques +++
– Très précoce < 2 mois
– Précoce 2-6 mois
• Formes tardives > 6 mois
– Rénales
DIAGNOSTIC
• Biologie non spécifique
– IHC
– AFP  , PAL  
• Biologie spécifique
– CAA :  tyrosine, methionine
– SA + (urine, plasma)
– Activité FAAH (fibroblastes)
Traitements
• DIETETIQUE
• NTBC
2-(2 nitro 4 trifluoromethylbenzoyl) 1,3 cyclohexane dione
• TRANSPLANTATION HEPATIQUE
DIETETIQUE
– Régime restreint en PHE et TYR
 Hypoprotidique très strict
– Amélioration fonction hépatique et rénale
– N’empêche pas les complictions
– Survie à 1 an
• F très précoce 38 %
• F précoce 74 %
• F tardive 96 %
NTBC
• herbicide, 1990
• France 1992, ATU 1995
• 1 mg/kg/j en 2 prises puis adaptation
individuelle
• 90 % réponse spectaculaire
– Biologique
– normalisation fonctions hépatiques et rénales
– Absence de crise de porphyrie
– Pas d’hépatocarcinome à moyen terme
• 10% transplantation hépatique
– 5% en raison suspicion KC à l’évaluation initiale
– 5% en raison réponse insuffisante
NTBC
• Effets secondaires
– Thrombocytopénie (3/120)
– Si tyrosine>600 µmol/l,
• signes oculo-cutanés (tyrosinémie de type II)
• Questions
– Pas de grossesse sous traitement
– Prévention de l’hépatocarcinome à long terme ?
TRANSPLANTATION HEPATIQUE
• Utilisée depuis 1990
• Indications
– IHC fulminante
– Détection hépatocarcinome
• Efficacité
– Fonction hépatiques
– Ne prévient pas les crises de porphyries
– Pronostic rénal à long terme ?
DIAGNOSTIC PRENATAL
• Possible
– Détection SA dans LA
– Activité FAAH ammiocytes, PVC
– Après étude des deux parents
– Car existe un pseudo-deficit
!
Hypoglycosylation des protéines
•
•
•
•
•
1ére description 1980 (Jaeken)
Défaut de sialylation de la transferrine (1984)
Multisystémique, hétérogène
Récessive autosomique
Prévalence 1/20 000 - 1/50 000
PHYSIOPATHOLOGIE
• DEFAUT de GLYCOSYLATION des PROTEINES
au cours de leur maturation dans le
réticulum endoplasmique ou le golgi
PRESENTATION CLINIQUE
• Signes neurologiques
– Modérés à sévères
• Dysmorphie
– Généralement absente chez l’adulte
• Atteinte multiviscérale
Signes neurologiques
•
•
•
•
•
•
•
•
Hypotonie, strabisme
Ataxie, hypoplasie cérébelleuse
Retard psychomoteur sans régression
Souvent hilare
Hyporéflexie, VCN motrices et sensitives
Rétinopathie (adolescent, adulte)
Stroke like épisodes
Pf épilepsie
Dysmorphie
•
•
•
•
Variable, modérée
Absente chez les adultes
Grand front, grande oreille
Mammelons inversés, répartition
anormale des graisses
Signes viscéraux
• HEPATIQUE
– Hépatomégalie
– Insuffisance hépatique sévère (enfant)
– cirrhose
– Anapath : fibrose,stéatose, glycogène
• NEPHROLOGIE
– Tubulopathie proximale
– Kystes rénaux
– Syndrome néphrotique (enfant)
Signes viscéraux
• Ostéoarticulaire
– Ostéoporose
– Contractures articulaires
– Dysostose multiple
– Dysplasie métaphalangienne
• Génital
– Hypogonadisme (femmes)
• Cardiovasculaire
– Myocardiopathie
– Péricardite
– Thrombose
Diagnostic
• Screening
– Western blot, isoelectrofocalisation
– Oligosaccharidurie
• Enzymologie, ADN
– 13 types de CDG
– 50 gènes
CYTOPATHIE MITOCHONDRIALE
PRESENTATION CLINIQUE
• Association illégitime de symptômes
Touchant différents organes ou tissus
Souvent évolutifs
Pf régressifs(hémato, intetinaux)
• Chez adulte, signes neuro-musculaires +++
MANIFESTATIONS RENALES
•
•
•
•
•
Tubulopathie proximale
Néphropathie tubulo-interstitielle
SHU
Syndrome néphrotique
Insuffisance rénale
MANIFESTATIONS HEPATIQUES
• IHC, pf induite par le valproate
• Hépatomégalie
DIAGNOSTIC
• Screening
– Lactate, pyruvate, L/P
– Corps cétoniques, ratio
• Enzymo, ADN
CONCLUSION
• Concerne les médecins adultes
– Enfants grandissent
– Les diagnostics chez adulte
• Non fait
• Formes partielles, tardives