Absence de preuves en faveur de l`élaboration d`une politique pour

INT J TUBERC LUNG DIS 16(3):288–296
© 2012 The Union
REVUE GÉNÉRALE
Absence de preuves en faveur de l’élaboration d’une
politique pour la prise en charge des contacts de patients
atteints de tuberculose à germes multi-résistants :
deux revues systématiques
M. J. van der Werf,*† M. W. Langendam,‡ A. Sandgren,§ D. Manissero§
* KNCV Tuberculosis Foundation, The Hague, † Center for Infection and Immunity Amsterdam, Academic Medical
Center, University of Amsterdam, Amsterdam, ‡ Dutch Cochrane Centre, Academic Medical Center, University of
Amsterdam, The Netherlands ; § European Centre for Disease Prevention and Control, Stockholm, Sweden
RÉSUMÉ
O B J E C T I F : Les recommandations existantes dans les directives internationales pour la prise en charge des sujetscontact des patients atteints de tuberculose à germes multirésistants (TB-MDR) sont diverses. Afin d’aider à la détermination d’une politique, nous avons mené deux revues systématiques ayant pour objectif d’identifier les approches
chimioprophylactiques qui seraient efficientes chez les contacts de patients atteints de TB-MDR.
S C H É M A : Nous avons recherché de manière systématique dans les bases de données Medline, Embase, CENTRAL,
LILACS, TRIP et BIOSIS Preview les études sur l’efficience des médicaments antituberculeux pour la prévention
d’une TB active chez les sujets à risque de développer une TB-MDR. Ceci constitue la mise à jour d’une revue systématique de 2006 au moyen de la même méthodologie. En outre, nous avons recherché les études incluant des personnes
à risque de développer une TB après exposition à des patients non TB-MDR et qui avaient été traités par des médicaments antituberculeux autres que l’isoniazide ou la rifampicine.
R É S U LTAT S : Sur les 1.195 références évaluées lors de la 2ème mise à jour, on n’a pu inclure qu’une seule étude supplémentaire. Comme la revue initiale avait comporté deux études, le nombre total d’études inclues est de trois. Dans
une étude, aucun sujet-contact n’a développé la TB parmi ceux bénéficiant ou non de la prophylaxie. Dans les deux
autres études, les différences de risque sont non significatives de 4% (IC95% –3 à 12) et de 5% (IC95% –2 à 11),
toutes deux toutefois en faveur de la chimioprophylaxie. Dans la révision additionnelle, on a évalué 2.480 références
dont aucune n’a pu être inclue.
C O N C L U S I O N : L’attention retenue par la TB-MDR au cours des dernières années n’a pas entrainé de publications
concernant le traitement préventif des sujets-contact de patients TB-MDR. Les évidences disponibles sont insuffisantes
pour l’adoption ou le rejet d’un traitement préventif. De plus, les évidences combinées disponibles sont de qualité très
médiocre.
M O T S - C L É S : prévention ; multi-résistance ; infection tuberculeuse latente
LE TRAITEMENT PRÉVENTIF des sujets-contact
de patients tuberculeux (TB) est très efficient tant chez
les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) que chez les non-infectées.1,2 Il
est inclus dans les directives de lutte contre la TB par
exemple, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC)/American Thoracic Society (ATS),3 et le
National Institute for Heath and Clinicat Excellence.4
Les preuves à cet égard concernent principalement le
traitement préventif à l’isoniazide (INH) dans les TB
à germes sensibles aux médicaments. A l’opposé, le
traitement préventif des sujets-contact de TB à germes
résistants l’INH et à la rifampicine (RMP), c’est-àdire de TB à germes multirésistants aux antibiotiques
(TB-MDR) fait l’objet de débats. Dans certaines directives, on recommande un traitement à base de pyrazinamide (PZA) et d’éthambutol (EMB) ou de PZA
avec une quinolone (cad la lévofloxacine ou l’ofloxacine) pendant 6 à 12 mois pour les personnes susceptibles d’être infectées par TB-MDR et qui comportent
un risque élevé de développer une TB active.3 D’autres
directives recommandent que les contacts étroits de
patients TB-MDR ne devraient pas se voir prescrire
une chimioprophylaxie mais devraient bénéficier d’un
suivi clinique soigneux pendant une période d’au moins
2 ans.4,5
Une explication des différences en matière de recommandations réside dans le fait qu’il y a peu d’évidences
Auteur pour correspondance : Marieke J van der Werf, KNCV Tuberculosis Foundation, P O Box 146, 2501 CC The
Hague, The Netherlands. Tel : (+31) 70 427 0961. Fax : (+31) 70 358 4004. e-mail : [email protected]
[Traduction de l’article : « Lack of evidence to support policy development for management of contacts of multidrug-resistant
tuberculosis patients: two systematic reviews » Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16(3): 288–296. http://dx.doi.org/10.5588/
ijtld.11.0437]
2
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
sur l’efficience du traitement préventif chez les sujetscontact des patients TB-MDR : en d’autres mots, les
recommandations des directives ne reposent pas sur
des faits solides et claires. Une revue systématique par
Fraser et al. a conclu que les preuves d’un effet du
traitement d’une infection tuberculeuse (ITB) chez les
sujets exposés à la TB-MDR sont extrêmement limitées à la fois quantitativement et qualitativement.6
C’est ainsi, qu’il n’existe pas d’essais contrôlés randomisés comparant les régimes de médicaments antituberculeux avec un autre régime de médicaments
antituberculeux, avec un placebo ou avec l’absence d’intervention chez les personnes exposées à la TB-MDR
afin de prévenir une TB active.7
L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estime qu’en 2008, 440.000 cas de TB-MDR sont survenus.8 Parmi ceux-ci, 7% seulement ont été identifiés et déclarés à l’OMS et parmi les cas déclarés, un
cinquième seulement a été traité selon les standards
de l’OMS.8 Dès lors, les pays semblent répondre lentement au danger que pose la TB-MDR. En avril 2009,
l’OMS a rassemblé à Pékin, en Chine, une réunion
ministérielle des pays où le fardeau de la TB-MDR
est élevé.9 Ceci a poussé la 62ème Assemblée Mondiale de la Santé à adopter la résolution WHA62.15
concernant la prévention et la lutte contre la TB-MDR
et la TB à germes ultra résistants aux médicaments
(TB-XDR). Cette résolution engage les Etats Membres à agir sur de multiples fronts afin d’arriver d’ici
2015 à un accès universel au diagnostic et au traitement de la TB-MDR et de la TB-XDR d’ici 2015.
Quoiqu’actuellement on soit très attentif à la lutte
contre la TB-MDR et la XDR, le traitement préventif
des sujets-contact de patients TB-MDR n’est pas
mentionné dans la résolution de l’Assemblée Mondiale de la Santé. Un agenda des recherches prioritaires concernant la TB-MDR publié en 2008 fait
appel à des essais cliniques ou à des études de cohorte
bien élaborées au sujet de l’efficacité de différents médicaments individuels ou de combinaisons de médicaments dans le traitement préventif des personnes
probablement infectées par des germes résistants aux
médicaments.10
L’attention portée actuellement à la TB-MDR et
l’appel à des études sur le traitement préventif pour
les contacts de patients TB-MDR pourraient avoir
entraîné de nouvelles études depuis la revue systématique de Fraser et al. il y a 6 ans. C’est la raison pour
laquelle nous avons mené une revue systématique sur
l’efficience des médicaments antituberculeux pour la
prévention de la TB active chez les personnes risquant
de développer une TB-MDR ou une XDR afin de
colliger et d’évaluer les évidences permettant d’élaborer une politique. Des médicaments autres que l’INH
et la RMP qui sont actifs dans la prévention de la TB
active chez les sujets susceptibles de développer une
TB à germes sensibles, mono- ou polyrésistants pourraient aussi être efficaces dans la prévention d’une TB
acquise chez les sujets à risque de développer une
TB-MDR ou une XDR. C’est la raison pour laquelle
nous avons conduit une deuxième revue systématique
dans laquelle nous avons évalué l’efficience des médicaments autres que l’INH et la RMP dans la prévention de la TB active chez les personnes soumises à
un risque de développer une TB à germes sensibles,
mono- ou polyrésistants.
MÉTHODES
Notre objectif principal a été l’évaluation de l’efficience de médicaments antituberculeux dans la prévention d’une TB active chez les personnes soumises
à un risque de développement d’une TB-MDR. Les
personnes à risque de développer une TB active sont
les sujets exposés à une infection TB du fait d’un
contact étroit avec un patient atteint de TB active, dénommé « contact ». Les contacts peuvent être infectés par la TB (c’est à dire être diagnostiqués comme
atteints d’une ITB), non-infectés (négatifs pour l’ITB)
ou avoir un statut inconnu d’infection. Nous nous
sommes également intéressés à l’efficience des médicaments autres que l’INH et la RMP pour la prévention de la TB active chez les contacts de patients non
atteints de TB-MDR, car cette étude pourrait donner
des preuves indirectes de l’efficience de ces médicaments dans la prévention de la TB active chez les
sujets-contact de patients atteints de TB-MDR ou
XDR. Nous avons mené ces deux revues systématiques en suivant les directives du Cochrane Handbook
for Systematic Reviews et des prises de position
PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic
Reviews and Meta-Analyses).11
Méthodes de recherche pour
l’identification des études
En ce qui concerne l’objectif principal, nous avons
adopté comme approche la mise à jour de la revue
systématique existante de Fraser et al.6 Nous avons
évalué la qualité de la revue en utilisant l’outil AMSTAR.12 Comme la stratégie de recherche de cette revue avait été très large et comme des méthodes rigoureuses d’extraction des données avaient été utilisées,
nous avons décidé d’utiliser les mêmes méthodes et la
même stratégie de recherche pour l’extraction des
données. Nous avons recouru à une superposition
d’une année avec l’étude de Fraser et al. ; 6 comme leur
recherche s’était terminée en décembre 2004, nous
avons recherché les bases de données entre janvier
2004 et le 19 avril 2011. La stratégie de recherche
utilisée apparait à l’Appendice A.
Pour notre deuxième revue sur l’efficience des
médicaments autres que l’INH et la RMP dans la
prévention d’une TB active chez les sujets comportant
un risque de développer une TB à germes sensibles,
monorésistants ou polyrésistants, nous avons inclus
dans la stratégie de recherche une liste de médicaments
Prise en charge de contacts de patients TB-MDR
antituberculeux autres que l’INH et la RMP. La liste
a comporté tous les médicaments mentionnés dans
les directives des programmes sur la prise en charge
d’une TB à germes résistants aux médicaments.5
En outre, les mot-clé suivants ont été utilisés : « tuberculosis » AND (« latent » OR « contact » OR
« contact tracing [MeSH] » OR « antibiotic prophylaxis [MeSH] » OR « chemoprevention [MeSH] »
OR « prevent* » OR « prophyla* »). On trouvera la
stratégie utilisée à l’Appendice B. Nous n’avons mis
aucune limite concernant l’année de calendrier ou la
langue. Nous avons inclus tant les études publiées
que celles non publiées.
Pour les deux revues, nous avons utilisé les mêmes
bases de données bibliographiques que Fraser et al. :
CENTRAL, Medline, LILACS et Embase.6 En outre,
nous avons fait des recherches dans la base de données TRIP (revues systématiques et directives ; date de
recherche 12 mai 2011) et BIOSIS Preview (abstracts
de conférence ; date de recherche 2 mai 2011). Les
listes de référence des articles identifiés et les articles
de revue correspondants ont été contrôlés pour l’existence d’études complémentaires et l’on a recherché
les essais contrôlés en cours via la WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP ; date de
recherche 2 mai 2011).
Sélection des études
Les titres et résumés des données identifiées lors de la
recherche ont été évalués indépendamment par deux
relecteurs. On a inclus les références sélectionnées
par n’importe lequel des relecteurs. Nous avons évalué dans quelle mesure l’objectif de l’étude consistait
en un traitement/chimiothérapie pharmacologique
des contacts de patients atteints de TB (MDR) ou s’il
s’agissait d’une information sur une cohorte de sujetscontact de patients TB (MDR) qui avaient reçu un
traitement pharmacologique et dont les résultats finaux étaient signalés, c’est-à-dire si oui ou non, ils
avaient développé une TB. Pour la revue sur l’efficience d’autres médicaments, nous avons évalué dans
quelle mesure le traitement pharmacologique des
contacts des patients TB avait consisté en des médicaments autres que l’INH ou la RMP.
Dans la première phase, nous avons inclus tous
les types de publication, c’est-à-dire les revues, les
lettres et commentaires aussi bien que tous les types
d’études primaires et dans toutes les langues. On a
utilisé les revues, lettres et commentaires pour les
informations de base et pour trouver des études primaires supplémentaires. Les textes complets des études
potentiellement pertinentes ont été revus ultérieurement pour leur éligibilité en ce qui concerne le schéma
d’étude, les patients, le traitement et les résultats (TB
pulmonaire active, décès de n’importe quelle cause, TB
extrapulmonaire, effets indésirables). Le processus
de sélection a été conduit indépendamment par deux
relecteurs. Le consensus a été obtenu par discussion.
3
Extraction et analyse des données
Un relecteur (ML) a extrait tous les items de données pertinentes dans les études incluses, ce qui a été
contrôlé soigneusement par un deuxième relecteur
(MvdW). On a discuté les données incohérentes pour
arriver à un consensus.
Le risque de biais des études individuelles a été
évalué indépendamment par deux relecteurs. Nous
avons utilisé la Newcastle Ottawa Scale (NOS) pour
les études de cohorte.13 Nous avions prévu de réaliser
une méta-analyse pour les études qui étaient homogènes sur le plan clinique et méthodologique. Toutefois, ceci n’a pas été possible car les études étaient
hétérogènes sur le plan clinique et méthodologique.
Les études ont été résumées de manière qualitative.
La qualité des évidences a été évaluée au moyen de
l’approche GRADE.14
RÉSULTATS
1 Mise à jour de la revue de Fraser et al. sur
l’efficience des médicaments antituberculeux
pour la prévention de la TB active chez
les contacts des patients atteints de TB-MDR
Sélection des études
Sur les 1.195 résultats trouvés dans la recherche de
janvier 2004 à avril 2011 dans CENTRAL, Medline, Embase et LILACS, 19 références ont été considérées comme potentiellement pertinentes (Figure 1).
Nous avons identifié également 30 revues et évalué
celles-ci pour des références pertinentes. Après l’application des critères d’éligibilité aux 19 articles à
texte complet, on a inclus une seule étude. Une liste
des études exclues et les raisons d’exclusion apparaissent au Tableau 1.15–32 Fraser et al. avaient sélectionné
deux études dans leur recherche jusqu’à décembre
2004 ;6 dès lors, le nombre total d’études incluses a
été de trois.
Une recherche dans la base de données BIOSIS a
fourni 392 dossiers. Les manuscrits complets de
deux de ces références ont été retrouvés ; aucun
d’entre eux n’a répondu aux critères d’éligibilité. La
base de données TRIP n’a fourni aucune revue ou
directive pertinente supplémentaire. On n’a pas
trouvé d’essais enregistrés dans l’ICTRP de l’OMS
au sujet du traitement pharmacologique des contacts
de patients atteints de TB active. Nous avons recherché les listes de référence des études incluses, les
revues pertinentes et les directives nationales ou internationales, mais nous n’avons trouvé aucune autre
étude éligible.
Caractéristiques des études incluses
Les caractéristiques des études incluses figurent au
Tableau 2.33–35 Attamna et al. ont décrit l’incidence
de la maladie TB-MDR chez les sujets qui étaient en
contact étroit avec des patients qui étaient atteints de
4
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Figure 1 Résultats de la recherche pour la mise à jour de
Fraser et al.6 : efficience des médicaments antituberculeux dans
la prévention de la TB active chez les contacts de patients atteints de TB-MDR. Les résultats de la recherche jusqu’à 2005 ont
été copiés de la revue de Fraser et al.6 TB-MDR = tuberculose à
germes multirésistants aux médicaments ; ECR = essai contrôlé
randomisé ; TB = tuberculose.
TB-MDR pulmonaire et ont comparé cette incidence
chez des personnes à qui on a offert la prophylaxie
ou non.35 L’étude a été réalisée entre 1998 et 2006
en Israël où il n’existait pas de directives sur la prophylaxie concernant les contacts étroits des patients
TB-MDR. La décision était laissée à la discrétion du
médecin traitant. La durée du suivi a été au minimum
de 3 ans et au maximum de 6 ans. On a identifié au
total 476 contacts étroits de 78 patients-index.
Kritski et al. ont étudié les contacts étroits des paTableau 1 Etudes exclues lors du dépistage de la
référence complète et raison d’exclusion dans la mise à jour
de Fraser et al. :6 efficience des médicaments antituberculeux
pour la prévention de la TB active chez les contacts de
patients TB-MDR
Etudes exclues
Raison de l’exclusion
n
Référence
Pas de TB-MDR
Pas d’évaluation de la chimioprophylaxie
Pas d’essai contrôlé randomisé ou d’étude
de cohorte
Etude non comparative
1
9
15
16–24
5
3
25–29
30–32
TB = tuberculose ; TB-MDR = tuberculose à germes multirésistants aux
médicaments.
tients TB-MDR retraités entre 1988 et 1992 au Brésil.33 Dans cette étude rétrospective, la durée d’exposition a été définie comme le temps écoulé entre le
premier diagnostic de TB chez le patient-index et le
moment d’identification du cas-contact. La durée totale d’exposition a été de 10.406 mois-personne. L’incidence des nouveaux cas de TB a été calculée pendant la même période. Les contacts pouvaient recevoir
la prophylaxie à l’INH ; toutefois la décision concernant le traitement ou son timing n’est pas claire dans
cet article. La définition de la TB-MDR utilisée dans
cette étude consistait en une résistance à deux ou plus
de deux médicaments antituberculeux et pas nécessairement à l’INH et à la RMP. Au total, 218 sujetscontact de 64 patients-index ont accepté de participer ; 92% des cas-index souffraient d’une TB du type
MDR, c’est-à-dire une résistance à l’égard d’au moins
l’INH et la RMP.
L’étude de Schaaf et al. (1994–2000) a consisté en
une étude prospective de cohorte chez des jeunes enfants sud-africains en contact au sein du ménage
avec un sujet adulte atteint de TB-MDR.34 Tous les
enfants infectés et tous les enfants âgés <2 ans qui
n’avaient pas reçu antérieurement de traitement ou
de chimioprophylaxie de n’importe quel type pour
TB se sont vu offrir une chimioprophylaxie classifiée
par les auteurs comme appropriée ou inappropriée.
La durée du suivi a été de 30 mois. Au total, on a
identifié 125 sujets-contact de 73 patients-index, le
diagnostic de TB a été porté chez 14 d’entre eux
(11%). On a noté 66 enfants infectés et 45 enfants
non infectés ; 6 enfants ne sont pas revenus pour le
suivi et ont été exclus de l’analyse.
Evaluation du risque de biais
Un résumé de l’évaluation du risque de biais au
moyen du schéma NOS Star apparait au Tableau 3.13
On pouvait attribuer à une étude au maximum quatre étoiles pour la Sélection, une étoile pour la Comparabilité et trois étoiles pour le Résultat. Les items
de Sélection concernent la représentativité de la cohorte exposée, la sélection des sujets non exposés, la
mesure de l’exposition et la démonstration que le résultat concerné (TB active) n’était pas déjà présent au
début de l’étude. La comparabilité se rapporte au
caractère comparable des sujets exposés et nonexposés. Le Résultat se rapporte à la mesure du résultat, à la durée du suivi et au caractère complet du
suivi.
Dans toutes les études, les contacts non traités ont
constitué un groupe sélectionné car soit ils avaient
bénéficié antérieurement d’un traitement ou d’une
chimioprophylaxie de la TB34 (la décision du traitement étant à la discrétion du médecin35) soit la décision
de traiter ou non n’était pas signalée et dès lors peu
claire.33 Les résultats des études n’ont pas été ajustés
pour les facteurs confondants, ce qui comporte également un risque élevé de biais.
Patients nouvellement
diagnostiqués comme
atteints de TB-MDR
pulmonaire
Attamna, 200935
Etude prospective
basée sur les
dossiers de patients
des centres TB,
1998–2006, Israël
(n = 476)
Intervention et contrôle
Régime adapté (principalement
ciprofloxacine et PZA), INH,
autre traitement (durée du
traitement non signalée) ou
absence de traitement
La décision de traiter est à la
discrétion du médecin
Traitement individualisé. Dose
élevée d’INH 15–20 mg/kkg/j,
PZA 25–35 mg/kg/j,
ETH 10–15 mg/kg/j et/ou
EMB 15–20 mg/kg/j et/ou
OFX 15 mg/kg/j pendant
6 mois, les deux derniers
médicaments dépendant du
type de sensibilité de la souche
isolée chez le cas-index
Les enfants qui avaient reçu
antérieurement un traitement
TB ou une chimioprophylaxie à
l’INH avec ou sans RMP/PZA
ne se sont pas vu prescrire en
routine une autre cure de
chimioprophylaxie sauf lorsque
c’était préféré par le parent
plutôt qu’un suivi isolé
Analyse : prophylaxie appropriée
vs. prophylaxie non appropriée
INH (durée du traitement non
signalée) ou absence de
traitement
Suivi
Suivi médian 6 années (extrêmes
3–8) ; 2.666 années/personne
4 mois, 6 mois et tous les 6 mois
ensuite jusqu’à 30 mois
La période d’exposition est
définie comme le moment du
diagnostic du cas-index et le
moment de l’identification du
contact ; 10.604 mois/
personne
Résultats
Incidence de la
TB-MDR
Maladie TB
(confirmée† et
probable‡)
Nouveau cas de TB
confirmé par la
culture
* Tous les contacts, y compris les contacts avec une TB active lors de l’interview initiale (=14/125).
† Adénopathies hilaires ou médiastinales bien définies, TB miliaire ou endobronchique au CXR, ou adénopathies comprimant les voies aériennes identifiées par la bronchoscopie avec une culture positive pour M. tuberculosis ou des
bacilles alcoolo-acido résistants à l’examen microscopique.
‡ Adénopathies hilaires ou médiastinales bien définies, TB miliaire ou endobronchique au CXR, ou adénopathies comprimant les voies aériennes identifiées par la bronchoscopie.
TB-MDR = TB à germes multirésistants aux médicaments ; INH = isoniazide ; RMP = rifampicine ; PZA = pyrazinamide ; ETH = éthionamide ; OFX = ofloxacine ; TB = tuberculose ; CXR = cliché thoracique.
Age médian : 29 ans
(extrêmes 2–87)
Valeur médiane du
test cutané
tuberculinique
10 mm (extrêmes
0–36)
Genre masculin :
46%, âge médian :
28 mois (extrêmes
1–60)*
Enfants âgés ⩽5 ans
vivant et dormant
dans la même maison
ou dans le même
groupe de maisons/
huttes regroupées sur
le même site
résidentiel que le
cas-index pendant au
moins 1 mois
Individu âgé >15 ans avec une
culture de crachats positive
pour M. tuberculosis
résistant à l’INH et à la RMP
Schaaf, 200234
Eude prospective chez
des enfants âgés
⩽5 ans, se basant sur
les dossiers
des patients, avril
1994–janvier 2000,
Afrique du Sud
(n = 105)
Contact étroit avec un
patient atteint de
TB-MDR
Age moyen 24,1 ;
84 enfants (38%)
⩽15 ans d’âge
Sujet-contact : personne
vivant dans le même
ménage que le casindex pendant
l’entièreté des
5 années précédentes
M. tuberculosis isolé dans les
crachats après 6 mois de
retraitement. TB-MDR définie
comme une résistance à
deux ou plus médicaments
antituberculeux ; 92% de
TB-MDR. Première personne
du ménage diagnostiquée
comme atteinte d’une
maladie active
Kritski, 199633
Cohorte rétrospective
étudiée dans les
dossiers des patients,
1988–1992, Brésil
(n = 218)
Caractéristiques
des contacts
Définition du contact
Définition du cas-index
Description de l’étude
Tableau 2 Caractéristiques des études incluses
Prise en charge de contacts de patients TB-MDR
5
6
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Tableau 3 Résumé de l’évaluation du risque de biais des
trois études incluses en utilisant le Newcastle Ottawa Scale
Star Template*
Identification
de l’étude
Attamna, 200935
Kritski, 199633
Schaaf, 200234
Sélection
Comparabilité
Résultat
★★★
★★★
★★★
★★★
★★
★★★
* On peut accorder à une étude au maximum une étoile pour chaque item
dénombré dans les catégories Sélection et Résultat et un maximum de deux
étoiles pour la Comparabilité. Pour la catégorie Sélection, on a attribué une
étoile si la cohorte exposée était représentative, si la cohorte non-exposée
était extraite de la même communauté que la cohorte exposée, si l’exposition était garantie par un enregistrement sûr ou par une interview structurée
et s’il était démontré que le résultat concerné n’était pas existant au début
de l’étude. Pour la Comparabilité, on a attribué une étoile si l’étude est
contrôlée pour le facteur le plus important; une autre étoile pouvait être attribuée si l’étude était contrôlée pour n’importe quel facteur additionnel.
Pour le Résultat, on a attribué une étoile si l’évaluation du résultat était une
évaluation aveugle indépendante ou par lien entre enregistrements, si le suivi
était long assez pour que les résultats se produisent et si le suivi était complet ou si le fait que les sujets étaient perdus de vue n’était pas susceptible
d’introduire de biais.
Effets des interventions
Dans une étude, on n’a trouvé aucun événement TB
que ce soit dans le groupe traité ou non traité (Tableau 4).35 Dès lors pour cette étude, puisque le risque
relatif n’a pas pu être calculé, nous avons décidé de
présenter la différence de risque. Dans les deux autres
études, le risque de développement d’une TB active a
été plus faible dans le groupe traité, mais la différence
de risque n’était pas significative, c’est-à-dire respectivement de 4% (intervalle de confiance [IC] 95% :
−3 à 12),33 et de 5% (IC +5% : −2 à 11),34 toutes
deux en faveur de la chimioprophylaxie. Schaaf et al.
ont trouvé une différence de risque significative entre
les sujets traités et non traités lorsqu’ils ont évalué
ensemble les TB confirmées et probables, c’est-à-dire
−15% (IC 95% : −27 à −4). En raison du petit
nombre d’événements, les intervalles de confiance sont
très larges. Nos autres résultats prédéterminés (décès,
TB extrapulmonaire et effets indésirables) n’ont pas
été mesurés dans les études incluses.
Qualité des faits
Nous avons évalué dans quelle mesure nous pourrions
relever le niveau d’évidence dans le profil GRADE.
La qualité des évidences n’a pas pu être relevée car
elles comportaient des limitations dans le schéma
d’étude, des incohérences et des imprécisions dans les
résultats. La qualité des évidences pour l’efficience de
la chimioprophylaxie dans la prévention d’une TBMDR active est donc évaluée comme très faible.
2 Revue de l’efficience des médicaments
antituberculeux autres que l’INH et la RMP pour
la prévention d’une TB active chez les contacts
infectés de patients atteints d’une TB non MDR
Sélection de l’étude
Sur les 2.480 travaux enregistrés, on a considéré
comme potentiellement pertinentes 238 références (Figure 2). Dans un deuxième tour de sélection des titres
ou des résumés pour identification des études primaires, on a identifié 48 références comme études primaires ou comme études dont le type d’étude était inconnu (en se basant sur le titre et/ou le résumé). Après
application des critères d’éligibilité aux 48 articles à
texte complet, aucun n’a pu être inclus (Figure 2,
Tableau 5).36–83
Une recherche de la base de données BIOSIS a
fourni 392 résultats. Les manuscrits à texte complet
de deux de ces références ont été trouvés ; aucun des
Tableau 4 Résultats de la mise à jour de la revue systématique de Fraser et al.6
Etude
Taille
échantillon
n
Kritski, 199633
218
Contacts*
Kritski, 199633
188
Infected contacts†
Schaaf, 200234
61 infectés ;‡
Contacts
44 non-infectés§
Attamna, 200935
Contacts
476
Maladie TB active
n (%)
Prophylaxie
Pas de prophylaxie
Différence de risque
(IC95%)
Odds ratio
(IC95%)
2/45 (4,4)
1,2/1000 mois/personne
2/45 (4,4)
15/173 (8,7)
1,7/1000 mois/personne
13/145 (9,0)
−0,04 (−0,12 à 0,03)
0,49 (0,11 à 2,23)
−0,05 (−0,12 à 0,03)
0,46 (0,07 à 2,32)
TB confirmées¶
0/41 (0)
TB confirmées+probables#
2/41 (4,9)
0/89 (0)
TB confirmées
3/64 (4,7)
TB confirmées+probables
13/64 (20,3)
0/387 (0)
TB confirmées
0,21 (0,01 à 4,21)
−0,05 (−0,11 à 0,02)
TB confirmées+probables 0,20 (0,04 à 0,94)
−0,15 (−0,27 à −0,04)
0,00 (−0,02 à 0,02)
—
* Personnes vivant dans le même ménage que le cas-index pendant l’entièreté des 5 années antérieures.
† Personnes vivant dans le même ménage que le cas-index pendant l’entièreté des 5 années antérieures avec un test tuberculinique ⩾ 10 mm.
‡ Test de Mantoux ⩾15 mm, asymptomatique, CXR normal ou uniquement calcifications dans le parenchyme pulmonaire ou dans les ganglions lymphatiques
régionaux au CXR.
§ Asymptomatique, test de Mantoux non significatif (induration <15 mm), CXR normal et cultures négatives pour M. tuberculosis.
¶ Adénopathies hilaires ou médiastinales bien définies, TB miliaire ou endobronchique au CXR, ou adénopathies comprimant les voies aériennes identifiées par
la bronchoscopie avec une culture positive pour M. tuberculosis ou des bacilles alcoolo-acido résistants à l’examen microscopique.
# Adénopathies hilaires ou médiastinales bien définies, TB miliaire ou endobronchique au CXR, ou adénopathies comprimant les voies aériennes identifiées par la
bronchoscopie.
TB = tuberculose ; IC = intervalle de confiance ; CXR = cliché thoracique.
Prise en charge de contacts de patients TB-MDR
7
DISCUSSION
Figure 2 Résultats de la recherche sur la revue de l’efficience
des médicaments antituberculeux autres que l’INH et la RMP
pour la prévention d’une TB active chez les contacts infectés
par des patients atteints d’une TB non-MDR. INH = isoniazide ;
RMP = rifampicine ; TB-MDR = TB à germes multirésistants ;
TB = tuberculose.
deux ne rencontrait les critères d’éligibilité. On a recherché la base de données TRIP où aucune revue ou
directive pertinente supplémentaire n’a été retrouvée.
On n’a pas trouvé non plus d’essais enregistrés
concernant le traitement pharmacologique des sujetscontact de patients atteints de TB active dans l’ICTRP
de l’OMS. Une recherche des listes de référence des
revues pertinentes et des directives nationales ou internationales n’a fourni aucune étude éligible.
Tableau 5 Etudes exclues lors du dépistage de la référence
complète et la raison d’exclusion de la revue concernant
l’efficience des médicaments antituberculeux autres que l’INH
et la RMP pour la prévention d’une TB active chez des sujetscontact infectés par des patients atteints d’une TB non-MDR
Etudes exclues
Raison de l’exclusion
n
Référence
Le régime contient RMP ou INH
Revue ou commentaire (absence de données
originales)
Les patients inclus sont des contacts de
patients TB-MDR
Pas de résultat du traitement prophylactique
signalé
L’article n’a pas pu être retrouvé. Le titre
général du manuscrit suggère qu’il ne
contient pas de données originales
11
36–46
14
47–60
3
61–63*
1
64
19
65–83
* Publié avant 2004 et dès lors non identifié dans la recherche pour la mise à
jour de la revue de Fraser et al. (2006).6 Deux études n’ont pas mesuré le résultat de la TB active61,63 et l’autre étude n’était pas comparative.62
INH = isoniazide ; RMP = rifampicine ; TB-MDR = tuberculose à germes
multirésistants.
En dépit de l’attention portée au cours des dernières
années à la TB-MDR et XDR, un petit nombre seulement de nouvelles publications ont concerné le traitement préventif des contacts de patients atteints de
TB-MDR. Depuis la revue systématique de Fraser et
al en 2006,6 une seule étude supplémentaire de cohorte a été publiée. La qualité combinée des évidences
produites par les trois études incluses a été considérée
comme très faible, ce qui signifie que toute estimation
de l’effet est très incertaine. Dans ces conditions, il
n’a même pas été possible de faire une estimation de
l’effet puisque les études étaient trop hétérogènes sur
la plan clinique et méthodologique. Les différences de
risque pour la prévention d’une TB confirmée par la
culture, calculées à partir des trois études incluses
n’ont pas montré d’effet significatif du traitement préventif. L’absence d’effet doit être interprété avec prudence car les tailles d’échantillon et le nombre d’événements étaient faibles et les intervalles de confiance
très larges.
Comme déjà discuté dans l’introduction, l’absence
d’une évidence claire en faveur d’une prescription
d’un traitement préventif chez les sujets-contact des
patients TB-MDR a entraîné la proposition de
recommandations très différentes. Les directives de
l’ATS et du CDC recommandent l’administration
d’un traitement préventif,3 alors que l’OMS et le National Collaborating Centre for Chronic Conditions
et le Centre for Clinical Practice s’opposent fermement à la chimioprophylaxie et recommandent un
suivi clinique soigneux pendant une période d’au
moins 2 ans.4,5 Cette revue systématique n’a trouvé
aucun élément en faveur de l’une ou l’autre de ces
recommandations.
Comme les informations provenant des études d’efficience ne fournissent que des évidences insuffisamment claires pour l’élaboration de recommandations
pour la prise en charge des sujets-contact des patients
TB-MDR, une information sur les effets collatéraux
du traitement préventif pourrait être utile. Dans la
plupart des travaux ; les effets collatéraux signalés au
cours du traitement préventif chez les sujets-contact
de patients TB-MDR par des régimes alternatifs sont
très courants.25,61–63,84 Un grand nombre de sujetscontact ont du interrompre le traitement préventif—
14/16 (87,5%),61 13/22 (59,1%),62 35/468 (72,9%),63
17/17 (100%),84 et 7/12 (58,3%)25—fréquemment
en raison d’une élévation des enzymes hépatiques.
Aucune étude n’a signalé de décès lié au traitement
préventif.
Vu la prévalence élevée des effets indésirables25,61–63,84 et la faible qualité des faits sur l’efficacité du traitement préventif, il serait intéressant de
connaître le nombre de contacts qui développent une
TB dont le profil de résistance et/ou l’ADN sont les
mêmes que ceux des patients index TB-MDR. Ceci
8
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
dépendra évidemment du degré de probabilité pour
un sujet infecté d’avoir réellement été infecté par le
cas-index identifié. Dans les zones à haute prévalence
de TB, ceci a sans doute moins de chances d’être le
cas que dans les pays à faible prévalence de TB. Une
étude au Pérou, un pays à fardeau élevé, a démontré
que chez 142 contacts de patients TB-MDR qui ont
développé une TB active, 129 (90,9%) souffraient de
TB-MDR mais que 77 (59,7% seulement) avaient les
mêmes résultats des tests de sensibilité aux médicaments (DST ; à l’égard de l’EMB et de la streptomycine) que leurs patients-index respectifs.16 A l’opposé,
dans une étude au Brésil, cinq des six contacts de cas
de TB-MDR (83%) qui ont développé une TB et dont
les résultats de la DST étaient connus avaient le même
profil de sensibilité bactérienne que leurs cas-index
respectifs.16,85 L’étude de Kritski et al., qui est incluse dans cette revue systématique, signale que sur
les 13 isolats de sujets-contact ayant développé une
TB, six seulement (46%) avaient un type de résistance identique à celui de l’isolat du cas-index.33
Quatre des 13 isolats (31%) étaient résistants aux
médicaments, mais le type de DST était différent de
celui du cas-index et trois contacts seulement (23%)
avaient des isolats sensibles à tous les médicaments.33
Dès lors, il est clair que parmi les contacts qui ont
développé une TB, la totalité ne provient pas du casindex suspecté. Si un sujet-contact était en réalité infecté par des germes tuberculeux sensibles aux médicaments, le traitement préventif au moyen d’un régime
adapté aux sujets-contact de patients TB-MDR serait
un « sur-traitement » et exposerait le sujet-contact à
un risque élevé d’effets indésirables graves. Si le traitement préventif est dirigé par le type de DST du casindex TB-MDR suspecté alors que le sujet-contact
a été infecté par un autre patient-index TB-MDR,
le traitement préventif sélectionné peut ne pas être
efficient.
En conclusion, les données sur l’effet du traitement
préventif chez les contacts des patients TB-MDR sont
limitées. Elles ne sont pas suffisantes pour plaider en
faveur ou contre un traitement préventif et sont de
très faible qualité. L’élaboration de directives basées
sur les évidences sur le traitement préventif de contacts de patients TB-MDR exige des recherches considérablement plus nombreuses, et de préférence, des
essais cliniques.
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Remerciements
19
Les auteurs remercient R Spijker, bibliothécaire clinique de l’Academic Center d’Amsterdam pour son aide dans l’élaboration de la
stratégie de recherche et pour l’exécution de cette recherche.
20
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Prise en charge de contacts de patients TB-MDR
APPENDICE A
Stratégie de recherche pour la revue systématique
avec comme but l’évaluation de l’efficience des médicaments antituberculeux pour la prévention de la TB
active chez les personnes à risque de développement
d’une TB-MDR
PubMed (MEDLINE)
Plateforme : NCBI PubMed
Base de données : PubMed
Date : 19 avril 2011
Limites : période concernée : 1 janvier 2004 à 19 avril
2011
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
tb[ALL]
tuberculosis[ALL]
Tuberculosis[MeSH]
#1 OR #2 OR #3
Drug Resistance, Multiple, Bacterial[MeSH]
MDR[ALL]
multidrug-resistant*[ALL]
Tuberculosis, Multidrug-Resistant[MeSH]
#5 OR #6 OR #7 OR #8
latent[ALL]
contact*[ALL]
contact tracing[MeSH]
Antibiotic Prophylaxis[MeSH]
chemoprevention[MeSH]
prevent*[ALL]
prophyla*[ALL]
#10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR
#15 OR #16
18 #4 AND #9 AND #17
Embase
Plateforme : OvidSP
Base de données : Embase : 1980–à ce jour
Date : 19 avril 2011
Limites: année de publication : 2004–à ce jour
Filtres méthodologiques : pas d’utilisation de filtres
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tuberculosis.mp.
tb.mp.
exp tuberculosis/
or/1–3
exp multidrug resistance/
MDR.mp.
multidrug-resistant*.mp.
or/5–7
latent.mp.
contact*.mp.
exp contact examination/
exp antibiotic prophylaxis/
exp chemoprophylaxis/
prevent*.mp.
prophyla*.mp.
or/9–15
4 AND 8 AND 16
11
LILACS
Nous avons cherché la base de donnés LILACS avec
le lien de recherche « multiresistente AND tuberculosis » (termes espagnols pour multirésistant et tuberculose) le 4 mai 2011
Cochrane Library (CENTRAL)
Plateforme : Wiley
Base de données : base de données Cochrane des revues systématiques, essais cliniques, base de données
des évaluations économiques.
Date : 14 avril 2011
Limites : pas de limites
Filtres méthodologiques : pas d’utilisation de filtres
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(tb):ti,ab,kw
tuberculosis:ti,ab,kw
MeSH descriptor Tuberculosis explode all trees
(#1 OR #2 OR #3)
MeSH descriptor Drug Resistance, Multiple,
Bacterial explode all trees
MDR:ti,ab,kw
multidrug-resistant*:ti,ab,kw
MeSH descriptor Tuberculosis, MultidrugResistant explode all trees
(#5 OR #6 OR #7)
latent:ti,ab,kw
contact*:ti,ab,kw
MeSH descriptor Contact Tracing explode
all trees
MeSH descriptor Antibiotic Prophylaxis explode
all trees
MeSH descriptor Chemoprevention explode
all trees
prevent*:ti,ab,kw
prophyla*:ti,ab,kw
(#10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR
#15 OR #16)
(#4 AND #9 AND #17)
APPENDICE B
Stratégie de recherche pour la revue systématique
avec comme but l’évaluation de l’efficience des médicaments autres que l’isoniazide et la rifampicine pour
la prévention de la TB active chez les contacts de patients infectés d’une TB non-MDR
MEDLINE
Plateforme : OvidSP
Dase de données : Ovid MEDLINE® In-Process &
Other Non-indexed Citations et Ovid MEDLINE®
1948–à ce jour
Date : 19 avril 2011
Limites : pas d’utilisation de limites
Filtres méthodologiques : pas d’utilisation de filtres
1 (tuberculo* OR TB OR scrofuloderma).ti,ab.
2 exp Tuberculosis/
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56
57
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
1 OR 2
latent.mp.
contact*.mp.
exp Contact Tracing/
exp Antibiotic Prophylaxis/
exp Chemoprevention/
prevent*.mp.
prophyla*.mp.
or/4–10
exp Ethambutol/
ethambutol.ti,ab.
pyrazinamide.mp. OR exp Pyrazinamide/
streptomycin.mp. OR exp Streptomycin/
amikacin.mp. OR exp Amikacin/
kanamycin.mp. OR exp Kanamycin/
capreomycin.mp. OR exp Capreomycin/
viomycin.mp. OR exp Viomycin/
enviomycin.mp. OR exp Enviomycin/
fluoroquinolones.mp. OR exp Fluoroquinolones/
levofloxacin.mp. OR exp Ofloxacin/
moxifloxacin.mp.
ofloxacin.mp.
ciprofloxacin.mp. OR exp Ciprofloxacin/
sparfloxacin.mp.
thioamides.mp. OR exp Thioamides/
cycloserine.mp. OR exp Cycloserine/
opc-67683.mp.
PA-824.mp.
thiacetazone.mp. OR exp Thioacetazone/
p-aminosalicylic acid.mp. OR exp
Aminosalicylic Acid/
para-aminosalicyclic acid.mp.
PAS.mp.
ethionamide.mp. OR exp Ethionamide/
clofazimine.mp. OR exp Clofazimine/
rifabutin.mp. OR exp Rifabutin/
rifapentine.mp.
clarithromycin.mp. OR exp Clarithromycin/
linezolid.mp.
thioacetazone.mp. OR exp Thioacetazone/
thiocetazone.mp.
thioridazine.mp. OR exp Thioridazine/
exp Arginine/OR arginine.mp.
exp Vitamin D/OR vitamin d.mp.
r207910.mp.
exp Amoxicillin-Potassium Clavulanate
Combination/
(amoxicillin AND (clavulanate OR clavulanic
acid)).mp.
terizidone.mp.
protionamide.mp. OR exp Prothionamide/
imipenem.mp. OR exp Imipenem/
cilastatin.mp. OR exp Cilastatin/
TMC207.mp.
gatifloxacin.mp.
prothionamide.mp.
or/12–55
3 AND 11 AND 56
Embase
Plateforme : OvidSP
Base de données : Embase : 1980–à ce jour
Date : 19 avril 2011
Limites : année de publication : pas d’utilisation de
limites
Filtres méthodologiques : pas d’utilisation de filtres
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exp ETHAMBUTOL/OR ethambutol.mp.
pyrazinamide.mp. OR exp PYRAZINAMIDE/
streptomycin.mp. OR exp STREPTOMYCIN/
amikacin.mp. OR exp AMIKACIN/
kanamycin.mp. OR exp KANAMYCIN/
capreomycin.mp. OR exp CAPREOMYCIN/
viomycin.mp. OR exp VIOMYCIN/
enviomycin.mp. OR exp ENVIOMYCIN/
fluoroquinolones.mp. OR exp quinolone
derivative/
levofloxacin.mp. OR exp LEVOFLOXACIN/
moxifloxacin.mp. OR exp MOXIFLOXACIN/
ofloxacin.mp. OR exp OFLOXACIN/
exp CIPROFLOXACIN/OR ciprofloxacin.mp.
sparfloxacin.mp. OR exp SPARFLOXACIN/
thioamides.mp. OR exp thioamide/
cycloserine.mp. OR exp CYCLOSERINE/
opc-67683.mp. OR exp "2,3 dihydro 2 methyl 6
nitro 2 [4 [4 (4 trifluoromethoxyphenoxy) 1 pipe
ridinyl]phenoxymethyl]imidazo[2,1 b]oxazole"/
18 PA-824.mp. OR exp "6,7 dihydro 2 nitro 6
(4 trifluoromethoxybenzyloxy) 5h imidazo
[2,1 b][1,3]oxazine"/
thiacetazone.mp. OR exp thioacetazone/
p-aminosalicylic acid.mp. OR exp aminosalicylic
acid/
para-aminosalicyclic acid.mp.
PAS.mp.
ethionamide.mp. OR exp ETHIONAMIDE/
exp CLOFAZIMINE/OR clofazimine.mp.
rifabutin.mp. OR exp RIFABUTIN/
rifapentine.mp. OR exp RIFAPENTINE/
exp CLARITHROMYCIN/OR clarithromycin.mp.
linezolid.mp. OR exp LINEZOLID/
thioacetazone.mp. OR exp THIOACETAZONE/
thiocetazone.mp.
thioridazine.mp. OR exp THIORIDAZINE/
arginine.mp. OR exp ARGININE/
Vitamin D.mp. OR exp vitamin D/
r207910.mp. OR exp "1 (6 bromo 2 methoxy
3 quinolinyl) 4 dimethylamino 2 (1 naphthyl)
1 phenyl 2 butanol"/
exp amoxicillin plus clavulanic acid/
(amoxicillin AND (clavulanate OR clavulanic
acid)).mp.
terizidone.mp. OR exp TERIZIDONE/
protionamide.mp. OR exp PROTIONAMIDE/
exp IMIPENEM/OR imipenem.mp.
exp CILASTATIN/OR cilastatin.mp.
Prise en charge de contacts de patients TB-MDR
41 TMC207.mp. OR exp "1 (6 bromo 2 methoxy
3 quinolinyl) 4 dimethylamino 2 (1 naphthyl)
1 phenyl 2 butanol"/
42 gatifloxacin.mp. OR exp GATIFLOXACIN/
43 prothionamide.mp. OR exp protionamide/
44 or/1–43
45 (latent OR prevent* OR prophyla*).mp. adj5
(tuberculosis.mp. OR tubercula.ti,ab. OR
scrofuluderma.ti,ab.)
46 exp tuberculosis/
47 exp contact examination/
48 exp antibiotic prophylaxis/
49 exp chemoprophylaxis/
50 or/47–49
51 46 AND 50
52 51 OR 45
53 52 AND 44
54 animal/not human/
55 case report/
56 or/54–55
57 53 not 56
LILACS
Nous avons cherché la base de données LILACS avec
les liens de recherche ‘latente AND tuberculosis’ et
‘contacto AND tuberculosis’ (termes espagnols pour
latente, contact et tuberculose) le 4 mai 2011.
Cochrane Library
Plateforme : Wiley
Base de données : The Cochrane Library
Date : 19 avril 2011
Limites : pas d’utilisation de limites
Filtres méthodologiques : pas d’utilisation de filtres
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(tuberculo* OR TB OR scrofuloderma):ti,ab
MeSH descriptor Tuberculosis explode all trees
(#1 OR #2)
latent:ti,ab,kw
contact*:ti,ab,kw
prevent*:ti,ab,kw
prophyla*:ti,ab,kw
MeSH descriptor Contact Tracing explode
all Trees
MeSH descriptor Antibiotic Prophylaxis explode
all trees
MeSH descriptor Chemoprevention explode
all trees
(#4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9
OR #10)
(#3 AND #11)
MeSH descriptor Ethambutol explode all trees
MeSH descriptor Pyrazinamide explode all trees
MeSH descriptor Streptomycin explode all trees
MeSH descriptor Amikacin explode all trees
MeSH descriptor Kanamycin explode all trees
MeSH descriptor Capreomycin explode all trees
MeSH descriptor Viomycin explode all trees
13
20 MeSH descriptor Enviomycin explode all trees
21 MeSH descriptor Enviomycin explode all trees
22 MeSH descriptor Fluoroquinolones explode
all trees
23 MeSH descriptor Ofloxacin explode all trees
24 MeSH descriptor Ciprofloxacin explode all trees
25 MeSH descriptor Thioamides explode all trees
26 MeSH descriptor Cycloserine explode all trees
27 MeSH descriptor Thioacetazone explode all trees
28 MeSH descriptor Aminosalicylic Acid explode
all trees
29 MeSH descriptor Ethionamide explode all trees
30 MeSH descriptor Clofazimine explode all trees
31 MeSH descriptor Rifabutin explode all trees
32 MeSH descriptor Clarithromycin explode
all trees
33 MeSH descriptor Thioacetazone explode all trees
34 MeSH descriptor Thioridazine explode all trees
35 MeSH descriptor Arginine explode all trees
36 MeSH descriptor Vitamin D explode all trees
37 MeSH descriptor Amoxicillin-Potassium
Clavulanate Combination explode all trees
38 MeSH descriptor Prothionamide explode
all trees
39 MeSH descriptor Imipenem explode all trees
40 MeSH descriptor Cilastatin explode all trees
41 ethambutol:ti,ab,kw OR pyrazinamide:ti,ab,kw
OR streptomycin:ti,ab,kw OR amikacin:ti,ab,kw
OR kanamycin:ti,ab,kw OR capreomycin:
ti,ab,kw OR viomycin:ti,ab,kw OR enviomycin:
ti,ab,kw OR fluoroquinolones:ti,ab,kw OR levo
floxacin:ti,ab,kw OR moxifloxacin:ti,ab,kw OR
ofloxacin:ti,ab,kw OR ciprofloxacin:ti,ab,kw
OR sparfloxacin:ti,ab,kw OR thioamides:
ti,ab,kw OR cycloserine:ti,ab,kw OR
opc-67683:ti,ab,kw OR PA-824:ti,ab,kw OR
thiacetazone:ti,ab,kw OR p-aminosalicylic acid
ti,ab,kw OR para-aminosalicyclic acid:ti,ab,kw
OR PAS:ti,ab,kw OR ethionamide:ti,ab,kw OR
clofazimine:ti,ab,kw OR rifabutin:ti,ab,kw OR
rifapentine:ti,ab,kw OR clarithromycin:ti,ab,
kw OR linezolid:ti,ab,kw OR thioacetazone:
ti,ab,kw OR thiocetazone:ti,ab,kw OR
thioridazine:ti,ab,kw OR arginine:ti,ab,kw OR
vitamin d:ti,ab,kw OR r207910:ti,ab,kw OR
(amoxicillin and (clavulanate OR clavulanic
acid)):ti,ab,kw OR terizidone:ti,ab,kw OR
protionamide:ti,ab,kw OR imipenem:ti,ab,kw OR
cilastatin:ti,ab,kw OR TMC207:ti,ab,kw OR
gatifloxacin:ti,ab,kw OR prothionamide:
ti,ab,kw
42 (#13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR
#18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR
#23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR
#28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR
#33 OR #34 OR #35 OR #36 OR #37 OR
#38 OR #38 OR #40 OR #41)
43 (#12 AND #42)