La régulation du comportement alimentaire par les peptides

Synthèse bibligraphique en biologie et biotechnologies
La régulation du comportement
alimentaire par les peptides
orexigènes et anorexigènes
Master 2 Biologie Gestion,
Universite de rennes 1, UFR Sciences de la Vie et de l’Environnement
Mars 2013
Auteur : Marie Guinard
Tuteur : Vincent Rioux - Département sciences de l'animal, AGROCAMPUS OUEST
Tél : +33 (0)2 23 48 55 45, [email protected]
Remerciements
Je tiens à remercier, Vincent Rioux pour son aide au cours de la rédaction et pour ses conseils avisés
concernant la correction de la première version de cette synthèse bibliographique.
Note des responsables du diplôme : «Le tuteur chercheur a pour rôle de conseiller l'étudiant,
l'orienter dans ses recherches bibliographiques, l'aider à comprendre les articles, en faire une synthèse
de manière logique et rigoureuse. Il ne peut vérifier toutes les citations et interprétations de l'étudiant. Il
ne peut donc s'engager vis à vis d'éventuelles erreurs ».
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
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La régulation du comportement alimentaire par les peptides
orexigènes et anorexigènes
M. Guinard
Master 2 Biologie Gestion, Université de Rennes 1
Résumé
Depuis quarante ans, la régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et
anorexigènes est étudiée et analysée. Nous allons ici vous présenter cette régulation, au niveau
périphérique par les peptides sécrétés par les cellules de la paroi du tractus digestif et les adipocytes, et au
niveau central par le système nerveux central. Nous développerons les actions de certains peptides
périphériques : la ghréline, le seul peptide orexigène connu à ce jour ; la leptine, la cholécystokinine et le
peptide YY3-36, qui sont trois de principaux peptides anorexigènes. Pour finir, nous étudierons les différentes
applications thérapeutiques possibles liées à l’obésité, qui à atteint un niveau épidémique ces dernières
années. Nous aborderons les nouvelles pistes de traitement étudiées par les entreprises.
Sommaire
INTRODUCTION..................................................................................................................................... 4
I.
REGULATION DE L’APPETIT ET DU COMPORTEMENT ALIMENTAIRE ..................... 4
A.
B.
Régulation périphérique ............................................................................................................................ 5
Régulation centrale .................................................................................................................................... 7
B.1.
Les axes intestin/cerveau et tissu adipeux / cerveau ............................................................................... 7
B.2.
L’hypothalamus ........................................................................................................................................ 8
B.3.
Les noyaux du tractus solitaire (NTS) ..................................................................................................... 12
B.4.
L’aire tegmentale ventrale (VTA)............................................................................................................ 12
II.
LES PEPTIDES OREXIGENES ET ANOREXIGENES ........................................................... 13
A.
Le principal peptide orexigène ..................................................................................................................13
A.1.
La Ghréline.............................................................................................................................................. 13
B.
Les peptides anorexigènes ........................................................................................................................17
B.1.
La leptine ................................................................................................................................................ 17
B.2.
La cholécystokinine (CCK) ....................................................................................................................... 19
B.3.
Le peptide YY (3-36) (PYY3-36) .................................................................................................................. 20
III.
APPLICATIONS THERAPEUTIQUES ................................................................................ 22
A.
B.
L’obésité ...................................................................................................................................................23
Régulations liées à la leptine.....................................................................................................................24
B.1.
Hyperleptinémie ..................................................................................................................................... 24
B.2.
La leptine face au stress ......................................................................................................................... 24
C.
Différents médicaments............................................................................................................................24
C.1.
Le telmisartan ......................................................................................................................................... 24
C.2.
La metformine ........................................................................................................................................ 25
D.
Nouvelles pistes de traitement .................................................................................................................25
IV. CONCLUSION .............................................................................................................................. 26
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES .............................................................................................. 28
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
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La régulation du comportement alimentaire par
les peptides orexigènes et anorexigènes
Introduction
Nous allons ici traiter de la régulation du comportement alimentaire (appétit, prise alimentaire,
poids corporel, dépenses énergétiques) par les peptides orexigènes qui ont un effet favorisant la
prise alimentaire, et les peptides anorexigènes qui ont l’effet opposé. Ces peptides sont présents
dans notre corps au niveau périphérique (tractus digestif, tissu adipeux) et au niveau central
(système nerveux central). Nous ne traiterons pas ici des hormones, car la liste des peptides
impliqués est déjà plus que conséquente. De ce fait, nous avons fait le choix de nous attarder sur
certains peptides que nous avons jugés principaux, plutôt que de traiter succintement une plus large
liste de peptides.
Cette synthèse a pour but de faire une mise à jour des données. Les connaissances principales
nécessaires à la bonne compréhension du sujet seront rappelées.
Trois grandes parties seront développées : I) La régulation générale de l’appétit et du
comportement alimentaire, aux niveaux périphérique et central ; II) La présentation des principaux
peptides orexigènes et anorexigènes, de leur rôle et de leurs actions ; III) une partie thérapeutique
dans laquelle nous avons décidé de traiter seulement de l’obésité, car elle est beaucoup plus
répandue que l’anorexie.
La régulation de l’appétit est étudiée depuis plus de quarante ans, et c’est aujourd’hui un sujet
plus que jamais d’actualité avec la progression incessante de l’obésité dans le monde (Del Prete,
Iadevaia, and Loguercio 2012).
I.
Régulation de l’appétit et du comportement alimentaire
L’appétit et la prise alimentaire sont régulés à deux niveaux principaux : au niveau
périphérique et au niveau central. Au niveau périphérique, de nombreux peptides, orexigènes et
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anorexigènes entrent en jeu (Tableau 1). Au niveau central, trois grandes structures principales
permettent de réguler le comportement alimentaire : l’hypothalamus, les noyaux du tractus solitaire
et l’aire tegmentale ventrale. Cette régulation est à la fois homéostasique, c’est-à-dire dans le but de
maintenir les différentes constantes du milieu intérieur proches des valeurs normales et hédonique,
c’est-à-dire liée au plaisir.
Tableau 1 : Principaux signaux, centraux et périphériques, impliqués dans la régulation de la prise alimentaire et de
l’expression de l’appétit
Molécules orexigènes
Neuropeptide Y (NPY)
Agouti-related protéine (AgRP)
Hormone concentratrice de la mélanine
(MCH)
Signaux centraux Galanine
Noradrénaline
Orexines A et B
Opioïdes
Endocannabinoïdes (Matias et al. 2008)
β-endorphine
Nesfatine-1
Ghréline
Progestérone
Signaux
périphériques
Molécules anorexigènes
Hormone stimulante de l’alpha-mélanocyte (αMSH)
Peptides reliés à la cocaine et aux amphétamines
(CART)
Urocortine
Facteur libérateur de la corticotropine (CRF)
Hormone libératrice de la thyrotropine (TRH)
Neurotensine
Sérotonine
Leptine
Insuline
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
Peptide YY3-36 (PYY3-36)
Oxyntomoduline
Cholécystokinine (CCK)
Entérostatine
N-acyl phosphoéthanolamine (NAPE)
Apeline (S.-Y. Lv et al. 2012)
D’après (Luquet and Cruciani-Guglielmacci 2009 ; Chen, Dong, and Jiang 2012 ; Harrold et al. 2012)
A.
Régulation périphérique
L’appétit et le comportement alimentaire sont régulés par des peptides, pour la plupart sécrétés
par la paroi du tractus digestif. En effet, après le repas, le bol alimentaire arrive dans le système
digestif et stimule des mécanorécepteurs de la paroi gastrique couplés à des protéines G en la
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distendant (Sam et al. 2012). Cela provoque la sécrétion de nombreux peptides (Tableau 2) et
hormones anorexigènes qui entraînent la satiété et diminuent le prise alimentaire. Au contraire,
quand le tractus digestif est vide, la ghréline, hormone orexigène favorisant la prise alimentaire, est
sécrétée. Ces peptides empruntent la voie du nerf vague pour arriver jusqu’au système nerveux
central (SNC) (Luquet and Cruciani-Guglielmacci 2009). Certains autres peptides ne sont pas sécrétés
par la paroi du tube digestif comme la leptine ou l’apeline mais par le tissu adipeux (Pénicaud,
Meillon, and Brondel 2012 ; S.-Y. Lv et al. 2012).
Tableau 2 : Les peptides gastro-intestinaux et adipeux qui influent sur la satieté et la prise alimentaire
Peptide concerné
Cholécystokinine
Oxyntomoduline
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
Peptide YY (3-36)
Leptine
Apeline
Sérotonine
Entérostatine
Ghréline
En gras : les peptides sécrétés par le tissu adipeux
D’après (Strader and Woods 2005).
Effet sur la prise alimentaire
Diminue
Diminue
Diminue
Diminue
Diminue
Diminue
Diminue
Diminue
Augmente
Les entérocytes endocrines (aussi appelés « cellules-L ») sécrètent souvent plusieurs peptides.
Par exemple, la synthèse du peptide PYY3-36 est localisée dans les mêmes cellules du colon que le
GLP-1 ou encore que la CCK. Au contraire, les cellules synthétisant de la sérotonine ne synthétisent
quasiment jamais PYY3-36, GLP-1 ou CCK. Deux types d’entérocytes existent donc (Sam et al. 2012).
On peut classer les différents signaux initiés par les peptides en deux catégories. Premièrement,
les signaux toniques, qui donnent une idée des besoins énergétiques sur le long terme (notamment
initiés par la leptine). Et deuxièmement les signaux épisodiques, dûs à une prise alimentaire récente,
qui génèrent des données à court-terme sur la satiété (ghréline et l’ensemble des autres peptides
anorexigènes excepté la leptine) (Harrold et al. 2012).
Les peptides périphériques permettent de maintenir le poids corporel malgré les variations
journalières des apports et des dépenses énergétiques (Harrold et al. 2012).
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Une fois ces peptides arrivés au niveau central, d’autres peptides sécrétés par les centres
régulateurs du système nerveux central prennent le relai.
B.
Régulation centrale
La régulation centrale est à la fois homéostasique et hédonique. Actuellement, plus de cinquante
molécules, sécrétées par l’hypothalamus et d’autres structures régulatrices du comportement
alimentaire du SNC (Figure 1), sont connues. Ces molécules agissent sur l’alimentation et sur le poids
corporel (Harrold et al. 2012).
Hypothalamus
Tronc cérébral
Aire tegmentale ventrale
Figure 1 : Localisation des trois grandes structures centrales régulatrices du comportement alimentaire
B.1. Les axes intestin/cerveau et tissu adipeux / cerveau
Les peptides périphériques libérés par les cellules intestinales agissent sur le SNC soit
directement, soit par l’intermédiaire du nerf vague (Sam et al. 2012) : c’est ce qu’on appelle l’axe
intestin / cerveau. Les peptides anorexigènes libérés par les cellules du tissu adipeux suivent le même
chemin vers le SNC (Figure 2).
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Figure 2 : Le fonctionnement de l'axe entre les organes de régulation périphériques et le SNC
Les nutriments absorbés dans le système digestif activent des récepteurs couplés à des protéines G
présents à la surface des cellules L. Ces récepteurs sont composés de sept domaines transmembranaires. Ils
sont aussi appelés récpeteurs GPR119. Ils font parti de la famille des récepteurs couplés aux protéines G
sensibles aux nutiments. Ils sont activés par de nombreux ligands. La protéine G liée au récepteur change alors
de conformation et s’en détache. Cela entraîne alors une cascade de signaux aboutissant à la synthèse de
peptides tels que la cholécystokinine, le peptide YY ou encore la ghréline. Les adipocytes sécrètent quant à eux
la leptine et l’apeline. Tous ces peptides vont agir sur le SNC de deux manières possibles. La première est une
action sur le tronc cérébral via le nerf vague. La seconde consiste à agir directement sur le tronc cérébral et
l’hypothalamus.
Inspiré de Sam et al. 2012.
B.2. L’hypothalamus
L’hypothalamus est au cœur de la régulation centrale du comportement alimentaire. Plusieurs
des noyaux (trois principalement) composant l’hypothalamus jouent des rôles importants. Le noyau
arqué (ARC) est une structure dite « de premier ordre » pour le traitement des signaux de satiété. Le
noyau paraventriculaire (PVN) et le noyau ventromédial (VMN) en sont des structures secondaires
(Harrold et al. 2012 ; Luquet and Cruciani-Guglielmacci 2009).
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B.2.a) Le noyau arqué (ARC)
Le noyau arqué de l’hypothalamus joue un rôle primordial. Il contient deux types de neurones
différents : les premiers entraînant un effet orexigène, les seconds un effet anorexigène (Sam et al.
2012). Les neurones orexigènes sont les neurones à neuropeptide Y (NPY) et à « agouti related
protein » (AgRP) (Sam et al. 2012). Les neurones à proopiomélanocortine (POMC) ont un effet
anorexigène grâce à leur production de l’hormone alpha stimulante de la mélanocortine (α-MSH) et
du régulateur à la transcription de cocaïne et d’amphétamines (CART). Ils activent directement les
récepteurs à la mélanocortine MC3-R et MC4-R. Les neurones NPY/AgRP exercent un tonus inhibiteur
sur les neurones POMC (Figure 3) (Luquet and Cruciani-Guglielmacci 2009).
Figure 3 : Structure du noyau arqué (ARC)
ARC : noyau arqué ; NPY : neuropeptide Y ; AgRP : « agouti related protein » ; POMC : proopiomélanocortine ;
α-MSH : hormone alpha stimulante de la mélanocortine
(B.2.a.1)
Les neurones à AgRP et à NPY
AgRP et NPY sont exprimés par les mêmes neurones de l’hypothalamus situés dans le noyau
arqué (Aubert et al. 2010).
Les neurones NPY/AgRP synthétisent aussi l’acide gamma-amino butyrique (GABA). Ils ont une
action anorexigène en allant inhiber les neurones POMC/CART grâce à l’antagonisme de l’AgRP sur le
récepteur à la mélanocortine de type 4 (MCR-4) présent sur les neurones à POMC (Pénicaud, Meillon,
and Brondel 2012 ; Luquet and Cruciani-Guglielmacci 2009). La libération de GABA, qui est un
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neurotransmetteur inhibiteur, joue aussi sur l’inhibition des neurones à POMC (Pénicaud, Meillon,
and Brondel 2012). L’expression de ces neurones est augmentée lors du jeûne mais inhibée par la
leptine (Aubert et al. 2010).
Des expérimentations menées chez la souris ont montré que les sujets obèses avaient un plus
fort taux d’AgRP circulant que les sujets ayant un poids corporel inférieur. Le taux de d’AgRP circulant
va donc de pair avec le poids corporel (Aubert et al. 2010).
(B.2.a.2)
Les neurones à POMC (pro-
opiomelanocortine)
POMC est un précurseur de peptides à mélanocortine (Saneyasu et al. 2011).
L’activation des neurones POMC est notamment effectuée par la leptine puisqu’un tiers d’entre
eux expriment des récepteurs à la leptine (Harrold et al. 2012). Ils ont un effet anorexigène en
produisant deux molécules différentes : CART et α-MSH. Premièrement, ils réduisent l’apport
alimentaire en produisant du CART, qui active lui-même la famille des récepteurs à la mélanocortine
(MC3-R et MC4-R) (Luquet and Cruciani-Guglielmacci 2009). L’activation de ces neurones POMC
entraîne la production, dans un second temps, d’
α -MSH qui réduit la prise alimentaire en agissant
principalement sur MCR-4 (Pénicaud, Meillon, and Brondel 2012).
Le système à la mélanocortine est relativement complexe (Figure 4). Il se compose des différents
noyaux de l’hypothalamus (PVN, VMN et ARC) ainsi que de l’hypothalamus latéral, reliés les uns aux
autres. Ce système est anorexigène : de nombreuses études menées chez l’animal prouvent que si
l’on élimine ne serait-ce qu’un composant de cette voie, l’animal développe une forte obésité
(Luquet and Cruciani-Guglielmacci 2009).
Les récepteurs MCR-3 et MCR-4 ont des rôles distincts mais complémentaires dans leurs actions
anorexigènes. Les souris chez qui les récepteurs MCR-4 sont défaillants se sur-nourrisent et
deviennent obèses. Quant aux souris chez lesquelles le récepteur MCR-3 est défaillant, elles
développent une forte obésité, même si elles ne sont pas sur-nourrient, ce qui montre leur
préférence pour une alimentation riche en graisse (Harrold et al. 2012).
Si on inactive à la fois les récepteurs à la mélanocortine 3 et 4 chez des souris, celles-ci
développent une très forte obésité, ce qui montre que ces deux récepteurs sont bien
complémentaires (Harrold et al. 2012).
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Figure 4 : Le système à mélanocortine dans l'hypothalamus
VMN : noyau ventromédial ; PVN : noyau paraventriculaire ; LHA : zone latéral de l’hypothalamus ; MC3-R :
récepteur 3 à la mélanocortine ; MC4-R : récepteur 4 à la mélanocortine ; ARC : noyau arqué ; NPY :
neuropeptide Y ; AgRP : « agouti related protein » ; POMC : proopiomélanocortine ; α-MSH : hormone alpha
stimulante de la mélanocortine.
L’α-MSH et CART produits par les neurones POMC vont activer les récepteurs à la mélanocortine MCR-3 et
MCR-4. Au contraire, l’AgRP est un antagoniste de MCR-4. Les neurones AgRP/NPY vont aussi inhiber
directement les neurones POMC, les empêchant d’aller activer les récepteurs à la mélanocortine. En parallèle,
les neurones POMC vont activer les noyaux vendromédial, paraventriculaire et latéral de l’hypothalamus alors
que les neurones à NPY/AgRP vont les inhiber.
D’après (Marston, Garfield, and Heisler 2011; Luquet and Cruciani-Guglielmacci 2009; Cone 1999)
B.2.b) Le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (PVN)
Le PVN a pour fonction d’intégrer de nombreux signaux et de communiquer avec le tronc
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cérébral pour réguler le comportement alimentaire. Ces signaux viennent notamment de l’ARC (à la
fois des neurones POMC et des neurones AgRP/NPY) (Harrold et al. 2012).
B.2.c) Le noyau ventromédial (VMN)
Le noyau ventromédial est sensible aux apports de glucose (Harrold et al. 2012) et la leptine agit
directement sur le VMN (Meguid et al. 2000).
Le VMN est strictement relié avec l’hypothalamus latéral. Cette relation permet d’agir à la fois
sur les dépenses énergétiques mais aussi sur la prise alimentaire, et notamment sur la taille et la
fréquence des repas (Meguid et al. 2000).
B.3. Les noyaux du tractus solitaire (NTS)
Les noyaux du tractus solitaire sont situés dans la partie bulbaire du tronc cérébral. Le NTS est le
tout premier relais du système nerveux central des informations provenant du système digestif. La
plupart de ces informations arrivent par le nerf vague. La stimulation des neurones du NTS provoque
la satiation, c’est-à-dire l’arrêt de l’alimentation qui entraîne la fin de la prise alimentaire (Luquet and
Cruciani-Guglielmacci 2009).
B.4. L’aire tegmentale ventrale (VTA)
C’est au niveau de l’aire tegmentale ventrale qu’est située la composante hédonique qui rentre
en jeu dans la régulation du comportement alimentaire (Luquet and Cruciani-Guglielmacci 2009).
La composante hédonique de la prise alimentaire correspond à tout ce qui se rapporte au cinq
sens : l’odeur, l’apparence, le goût des aliments et bien d’autre encore. Si l’aliment nous plaît, cette
composante est augmentée, et si au contraire il ne nous plaît pas, elle est diminuée. Des facteurs
environnementaux tels que le stress entrent en jeu dans cette régulation (Luquet and CrucianiGuglielmacci 2009).
Ce système, aussi appelé système de récompense, entraîne la libération de dopamine (DA). Il
communique avec l’hypothalamus latéral pour réguler la prise alimentaire en levant l’inhibition
présente sur les neurones orexigènes grâce à l’action de la dopamine (Luquet and CrucianiM. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
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Guglielmacci 2009).
La leptine (Pénicaud, Meillon, and Brondel 2012), tout comme la ghréline (King et al. 2011), agit
directement sur le VTA pour moduler la libération de dopamine.
Les neurones dopaminergiques du VTA sont aussi activés par les orexines A et B qui entraînent la
libération de dopamine. Les récepteurs à la ghréline du VTA sensibilisent ces neurones à l’action des
orexines pour accroître son effet orexigène (King et al. 2011).
II.
Les peptides orexigènes et anorexigènes
A.
Le principal peptide orexigène
A.1. La Ghréline
A.1.a) Présentation
La ghréline est un peptide orexigène. C’est le seul peptide orexigène sécrété par les organes de
régulation périphérique connu à ce jour (Luquet and Cruciani-Guglielmacci 2009). Elle est
principalement sécrétée par l’estomac mais aussi par la première partie de l’intestin grêle.
Sa cible est le récepteur du sécrétagogue à l’hormone de croissance (GHS-R) (Harrold et al. 2012).
La ghréline agit à la fois sur les systèmes de régulation hédonique et homéostatique pour augmenter
la prise alimentaire (Harrold et al. 2012). Des expérimentations menées chez l’humain ou le rongeur
montrent que la ghréline augmente la faim et la prise alimentaire. Sa sécrétion débute donc préprandium et se stoppe juste après le repas entraînant la disparition du signal de faim (English et al.
2002).
La ghréline est issue du clivage de la proghréline. La ghréline correspond à la partie N-terminale
de la proghréline composée de 28 acides aminés (Aa). La partie C-terminale restante correspond à
l’obestatine (Yang et al. 2008).
La ghréline possède une sérine octanoylée en position 3 (Huda, Wilding, and Pinkney 2006).
Cette octanoylation est effectuée par la ghréline O-acyl transférase (GOAT) et est essentielle pour
que la ghréline ait un effet orexigène (Luquet and Cruciani-Guglielmacci 2009).
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
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A.1.b) L’acyl-ghréline
La ghréline est le seul peptide découvert à ce jour chez les animaux nécessitant d’ête octanoylée
par O-acylation pour avoir une activité endocrine. C’est la sérine 3 de la ghréline qui est octanoylée
par GOAT avec un octanoate, c’est-à-dire un acide gras comprenant huit carbones (Yang et al. 2008).
C’est ainsi qu’est produite l’acyl-ghréline. Sans cette octanoylation, la ghréline n’est pas reconnue par
ses récepteurs et est donc inactive (Schellekens et al. 2012).
GOAT appartient à la famille des acyltransférases qui lient un acide gras à des lipides ou des
protéines. GOAT est unique dans cette famille car il est le seul qui est capable de transférer une
chaîne moyenne d’acide gras composée de huit résidus de carbone (Falkén et al. 2010).
A.1.c) Mode d’action de le ghréline chez les mammifères
La ghréline agit à différents niveaux sur le système nerveux central (Figure 5) :
1) Sur l’hypothalamus et notamment sur le noyau arqué en activant les neurones NPY/AgRP
(King et al. 2011).
2) Sur le tronc cérébral via le nerf vague (Huda, Wilding, and Pinkney 2006).
3) Sur le VTA pour augmenter la libération de dopamine qui a un effet orexigène (King et al.
2011).
Le principal lieu d’action de la ghréline reste le noyau arqué de l’hypothalamus où elle active les
neurones NPY/AgRP grâce à leurs récepteurs GHS-R1 (Schellekens et al. 2012), qui ont une action
orexigène. Elle agit aussi en inhibant les neurones POMC et leur action anorexigène (King et al. 2011).
Des études menées sur les rats ont montré que la ghréline agissait aussi sur le système de
récompense du VTA.
Son action augmente la prise alimentaire et favorise la consommation
d’aliments fortement palatables (riches en graisses et en sucres) (King et al. 2011).
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
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Figure 5 : Schéma récapitulatif de la synthèse de la ghréline et de son mode d'action sur le système nerveux central
La ghréline est sécrétée par l’estomac. Ensuite, elle est octanoylée par la ghréline O-acyl transférase (GOAT),
qui lui donne son effet orexigène. L’acyl ghréline agit alors via le nerf vague sur les noyaux du tractus solitaire
(NTS). Elle agit directement, en passant par la circulation sanguine sur le noyau arqué (ARC) de l’hypothalamus
en jouant sur la régulation homéostasique de l’alimentation et sur l’aire ventrale tegmentale (VTA) en jouant
sur la régulation hédonique.
D’après (Schellekens et al. 2012)
A.1.d) Les actions de la ghréline
(A.1.d.1)
Actions orexigènes
La ghréline stimule la prise alimentaire, que ce soit chez les humains ou les rongeurs. La
concentration plasmatique de ghréline augmente donc lors du jeûn pour inciter à s’alimenter tandis
qu’elle diminue post-prandium (Jonaidi et al. 2012).
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
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Les actions orexigènes de la ghréline sont multiples :
-
Une étude menée sur les humains a démontré que la ghréline augmentait la motilité de
l’estomac, et seulement de l’estomac, sans affecter celle de l’intestin ou du colon (Falkén et
al. 2010).
-
Des études menées sur les rats démontrent que la ghréline augmente fortement le taux de
dopamine sécrétée par le VTA, ce qui augmente leur prise alimentaire et oriente leurs
préférences vers des mets fortement palatables (Schellekens et al. 2012).
-
Leur action sur les neurones NPY/AgRP de l’ARC dans l’hypothalamus augmente fortement la
prise alimentaire (King et al. 2011).
La synthèse de ghréline répond à la prise de nourriture, mais elle est aussi corrélée avec le poids
corporel. En effet, selon une étude menée sur les humains, les personnes obèses ont un taux de
ghréline circulant plus faible que la normale et qui ne varie pas en fonction de la prise alimentaire.
Chez les personnes obèses, la taux de ghréline plasmatique ne diminue pas à satiété, ce qui peut
entraîner une obésité accentuée (Harrold et al. 2012).
(A.1.d.2)
Les effets de l’âge
En général, le vieillissement est associé avec une baisse de l’appétit et de l’alimentation, ce qui à
terme peut entraîner des problèmes de mortalité. Plusieurs facteurs sont impliqués dans ce
phénomène, comme par exemple la diminution de la perception sensorielle qui réduit l’attraction
par la nourriture.
Aussi, selon des études menées sur les souris, on note un taux d’acyl-ghréline plus élevé chez les
sujets âgés que chez les plus jeunes, ce qui devrait normalement accroître la prise alimentaire. Dans
cette même étude, on note qu’une souris âgée stimulée par de l’acyl-ghréline ne réagit pas alors que
chez les sujets plus jeunes, cela entraîne la prise alimentaire. En conclusion, on peut voir que la
baisse d’appétit chez les sujets âgés ne vient pas d’une sous-production de ghréline, puisqu’elle
augmente, mais d’une baisse de sensibilité des récepteurs à le ghréline (Akimoto et al. 2012).
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
16
(A.1.d.3)
Le cas particulier des galliformes
Chez les poules, l’effet stimulateur de la ghréline sur la prise alimentaire n’est pas retrouvé, et au
contraire, la ghréline possède un effet inhibiteur (Jonaidi et al. 2012). La ghréline chez les poules est
constituée de 26 Aa et possède seulement 54% de similitude avec la ghréline humaine (Xu, Siegel,
and Denbow 2011).
Chez les mammifères, l’effet orexigène de la ghréline est principalement médié par le
neuropeptide Y. Chez les poules, la ghréline n’intéragit pas avec le NPY mais avec le facteur libérateur
de la corticotropine (CRF), qui induit un effet anorexigène par un méchanisme qui n’est pas encore
bien défini à ce jour (Saito et al. 2005 ; Jonaidi et al. 2012).
De nouvelles études ont montré que l’effet anorexigène de la ghréline chez les poules pourrait
être aussi dû à son action sur GABA qui a lui-même une action stimulant la prise alimentaire. En effet,
la ghréline diminue l’expression des ARNm des gènes codant pour la synthèse de GABA chez les
poussins nouveaux nés, ce qui limite l’effet orexigène de GABA et diminue la prise alimentaire
(Jonaidi et al. 2012).
B.
Les peptides anorexigènes
B.1. La leptine
B.1.a) Présentation
La leptine est l’un des grands régulateurs du comportement alimentaire. Elle a un effet
anorexigène. La leptine est synthétisée par les adipocytes dans le but de maintenir le corps à un
poids constant (Harrold et al. 2012 ; Kanoski et al. 2011). Elle est sécrétée en strictes proportions
avec la masse graisseuse corporelle : quand on maigrit, la synthèse de leptine diminue, alors que
quand on grossit la synthèse de leptine augmente (Pénicaud, Meillon, and Brondel 2012).
En résumé, la leptine fournit à l’hypthalamus les informations concernant les réserves
graisseuses mais aussi les apports énergétiques. C’est ainsi que sa sécrétion augmente après le repas
(Tomiyama et al. 2012).
La leptine agit sur les neurones de l’ARC dans l’hypothalamus mais aussi sur les neurones
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
17
dopaminergiques du VTA (Billes, Simonds, and Cowley 2012).
B.1.b) Ses différentes cibles et ses actions dans le système nerveux
central
La leptine agit sur les neurones de l’ARC de l’hypothalamus pour diminuer la prise alimentaire et
sur les récepteurs à la dopamine pour inhiber le système de récompense. Elle aide aussi à répondre
aus signaux indicant la satiété en inhibant l’activité des neurones à sérotonine dans le tronc cérébral
(Figure 6) (Pénicaud, Meillon, and Brondel 2012).
Figure 6 : Synthèse et mode d'action de la leptine
VTA : aire tegmentale ventrale ; ARC : noyau arqué ; TC : tronc cérébral ; NPY : neuropeptide Y ; POMC :
proomiomélanocortine ; DA : dopamine
La leptine est synthétisée par les adipocytes. Elle va ensuite agir au niveau du système nerveux central sur trois
cibles. Elle diminue la libération de dopamine (orexigène) dans le VTA. Elle augmente l’activité des neurones
POMC (anorexigènes) et diminue l’activité des neurones NPY (orexigènes) dans l’ARC de l’hypothalamus. Elle
diminue la sérotonine (orexigène) dans le tronc cérébral. Toutes ces actions entraînent une diminution de
l’appétit et de la prise alimentaire.
D’après Pénicaud, Meillon, and Brondel 2012.
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
18
(B.1.b.1)
Les neurones à mélanocortine de l’ARC
Les deux types de populations neurales du noyau arqué, POMC et NPY/AgRP, sont sensibles à
l’action de la leptine (Van De Wall et al. 2008).
La leptine augmente l’activité des neurones POMC, qui est anorexigène et inhibe l’activité des
neurones NPY/AgRP, qui est orexigène (Pénicaud, Meillon, and Brondel 2012).
Des études menées chez des souris obèses qui avaient des récepteurs à la leptine déficients sur
POMC ont montré que même en induisant de nouveaux récepteurs à la leptine efficients, la perte de
poids est minime. un autre axe de régulation lié à la leptine est impliqué, et c’est le système à la
dopamine (Billes, Simonds, and Cowley 2012).
(B.1.b.2)
Les récepteurs R2 à la dopamine
La leptine joue sur l’activité dopaminergique du VTA. Elle agit sur la comportement alimentaire
en le modifiant : les aliments consommés sont moins palatables (Pénicaud, Meillon, and Brondel
2012). Des études menées sur les rongeurs ont confirmé cette activité sur le système hédonique
(Billes, Simonds, and Cowley 2012).
B.2. La cholécystokinine (CCK)
B.2.a) Présentation
La cholécystokinine (CCK) est sécrétée par les entérocytes du duodénum et du jéjénum suite à
l’arrivée d’aliments dans l’intestin grêle (Huda, Wilding, and Pinkney 2006). Il est aussi sécrété par les
mêmes cellules que celles qui sécrètent PYY3-36, les cellules L (Sam et al. 2012 ; Harrold et al. 2012). La
CCK diminue la prise alimentaire : c’est un peptide anorexigène (Luquet and Cruciani-Guglielmacci
2009).
Le CCK va de l’intestin au SNC, et plus particulièrement au NTS, par le nerf vague (Luquet and
Cruciani-Guglielmacci 2009).
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
19
De nombreuses recherches ont établi que ce peptide était celui de la satiété et de la fin de repas
(Harrold et al. 2012).
B.2.b) Mode d’action
La CCK va jusqu’au NTS par l’intermédiaire du nerf vague puis affecte l’hypothalamus pour
produire son effet anorexigène. Les neurones du NTS possèdent les isoformes A du récepteur à la
CCK (Luquet and Cruciani-Guglielmacci 2009). Il agit aussi mécaniquement au niveau local en
augmentant les signaux de distention de l’estomac et de l’intestion grêle perçus par l’hypothalamus
(Huda, Wilding, and Pinkney 2006).
Les récepteurs à la CCK qui régulent le comportement alimentaire sont les récepteurs CCK-1. On
les retrouve massivement dans le NTS mais on en retrouve aussi dans l’hypothalamus, ce qui indique
que la CCK doit certainement aussi agir directement sur ce dernier, sans passer par le tronc cérébral
(Harrold et al. 2012).
La stimulation des récepteurs CCK1 entraîne la libération de PYY, qui est aussi un peptide
anorexigène, et empêche la libération de ghréline (Sam et al. 2012).
La sécrétion de CCK aide aussi à la vidange intestinale et à la sécrétion d’enzymes pancréatiques
et de bile dans le duodénum ce qui facilite la digestion (Sam et al. 2012).
B.3. Le peptide YY (3-36) (PYY3-36)
B.3.a) Présentation
Le peptide YY existe sous deux formes : PYY1-36 et PYY3-36. La forme jouant sur la régulation
alimentaire est PYY3-36 (Sam et al. 2012 ; Huda, Wilding, and Pinkney 2006).
Le PYY3-36 est sécrété après la prise alimentaire par les cellules sécrétrices de l’iléon et du colon
(Ueno et al. 2008). Son taux plasmatique commence à augmenter dès 15 minutes après avoir
commencé à manger et reste élevé pendant plusieurs heures après le repas. Sa libération est
proportionnelle à l’apport énergétique du repas (Sam et al. 2012). Il réduit la prise alimentaire et le
poids corporel à la fois chez les humains et les animaux, en procurant une impression de satiété sur
le long terme (Luquet and Cruciani-Guglielmacci 2009 ; Ueno et al. 2008).
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
20
PYY fait partie de la famille des protéines « PP fold ». Ce sont des peptides de 36 Aa qui
possèdent tous une structure tertiaire en « PP fold ». Leur extrémité C-terminale doit être amylée
pour que ces protéines aient une activité biologique. Le peptide YY a une homologie d’environ 70%
avec le NPY, membre de sa famille, qui est aussi un peptide anorexigène, mais qui agit au niveau
central (Sam et al. 2012 ; Huda, Wilding, and Pinkney 2006).
Il existe cinq récepteurs à PYY. Le NPY3-36 a une forte affinité pour le récepteur Y2, que l’on
retrouve principalement sur l’ARC (Ueno et al. 2008).
B.3.b) Modes d’action
Le PYY3-36 a une action anorexigène grâce à plusieurs voies (Figure 7):
1) Le PYY3-36 active les récpeteurs Y2 des neurones NPY dans ARC (Ueno et al. 2008). Cela
leur permet d’inhiber les neurones NPY qui relâchent alors leur inhibition sur POMC
(Luquet and Cruciani-Guglielmacci 2009). C’est la voie principale (Sam et al. 2012). Il va
aussi au NTS via le nerf vague, et agit ensuite sur l’ARC (Sam et al. 2012).
2) PYY3-36 agit localement pour réguler la vidange gastrique et la motilité intestinale (Sam et
al. 2012).
3) Quand la concentration de PYY3-36 est très forte, il ne contrôle plus le comportement
alimentaire par le système homéostasique mais par le système hédonique, via le système
de récompense (Harrold et al. 2012).
Grâce à toutes ces actions, le PYY3-36 diminue la prise alimentaire. Des études menées sur des
souris transgéniques où PYY est surexprimé ont montré qu’il avait un effet diminuant l’appétit sur le
long terme (Shi et al. 2012).
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
21
Figure 7 : les actions du PYY3-36 participant à la régulation du comportement alimentaire
ARC : noyau arqué ; NPY : neuropeptide Y ; POMC : proopiomélanocortine ; VTA : aire tegmentale ventrale ;
PYY3-36 : peptide YY (3-36).
La production de PYY3-36 par les cellules sécrétrices de l’iléon et du colon débute suite à la prise alimentaire. Sa
voie d’action principale est celle qui agit sur les neurones NPY en les inhibant. Cette action permet un
relachement de l’inhibtion des neurones NPY sur les neurones POMC. Il agit localement sur l’estomac et
l’intestin en ralentissant la vidange gastrique et la motilité intestinale (action anorexigène). S’il est sécrété en
forte quantité, il agit sur le système de récompense (VTA) et diminue la sythèse de dopamine.
III. Applications thérapeutiques
L’histoire des médicaments anti-obésité a été ponctuée, depuis toujours, de problèmes
impliquant des produits dont les effets secondaires négatifs dépassaient leur effet anti-obésité.
Dernièrement, il a été question du Rimonabant, qui est un inhibiteur des récepteurs aux
cannabinoïdes 1. Celui-ci a des effets secondaires néfastes sur le comportement psychique des
patients (Sam et al. 2012).
Il est donc question de trouver des traitements contre l’obésité efficaces et sans danger pour les
patients.
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
22
A.
L’obésité
Actuellement, l’obésité à atteint un stade « d’obésité épidémique » à travers le monde. L’obésité
se définit par un indice de masse corporel (IMC) supérieur à 30. Elle est le résultat d’un déséquilibre
entre les apports énergétiques (par la nourriture) et les dépenses énergétiques (activité physique)
(Aubert et al. 2011 ; Noma et al. 2011).
Les conséquences de l’obésité sur la santé des personnes touchées sont nombreuses : diabète de
type 2, maladies cardiovasculaires, hypertension… mais aussi parfois des problèmes dans leurs vies
sociales (Huda, Wilding, and Pinkney 2006).
Le rôle des peptides régulateurs de l’alimentation n’est pas à négliger dans l’obésité. Plusieurs
d’entre eux peuvent être mis en jeu selon les cas:
-
Selon de récentes études, le peptide YY3-36 n’est pas libéré en quantités suffisantes après le
repas, ce qui altère la sensation de satiété et appuie l’obésité. Ce phénomène ne semble pas
jouer sur le développement initial de l’obésité (Del Prete, Iadevaia, and Loguercio 2012).
-
Certains patients ont un taux de ghréline qui ne fléchit pas suite au repas, ce qui entraîne une
envie constante de s’alimenter (English et al. 2002).
-
Les niveaux plasmatiques de leptine et d’apeline sont souvent beaucoup plus élevés et
corrélés à l’IMC chez les patients obèses (Heinonen et al. 2005).
Les peptides ne sont pas les seuls à agir sur l’obésité. En effet, de nombreux autres facteurs sont
aussi impliqués tels que le stress ou l’anxiété, qui peuvent déréguler l’alimentation. Cela s’explique
par leur rôle sur la ghréline, peptide orexigène, dont ils augmentent la libération (Schellekens et al.
2012).
Perdre du poids est très compliqué. C’est souvent mission impossible uniquement par soi-même
en changeant seulement son mode de vie. Les médicaments actuels, lourds et difficiles à supporter
pour les patients, n’entraînent qu’une perte de poids minime et insuffisante (Huda, Wilding, and
Pinkney 2006).
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
23
B.
Régulations liées à la leptine
B.1. Hyperleptinémie
Obésité et hyperleptinémine sont sonvent corrélés. Cela signifie que la plupart des personnes
obèses sont insensibles à ses effets anorexigènes par un méchanisme qui n’est à ce jour pas encore
élucidé (Pénicaud, Meillon, and Brondel 2012).
Les niveaux plasmatiques de leptine mais aussi d’apeline (les deux peptides adipocytaires) sont
souvent beaucoup plus élevés et corrélés à l’IMC des patients obèses (Heinonen et al. 2005).
B.2. La leptine face au stress
Sous l’action du stress, les humains mais aussi les animaux ont tendance à surconsommer des
aliments riches en graisses et en sucres (nourriture de confort). Le stress accru faisant partie de notre
société actuelle, il peut avoir un rôle agravant l’obésité épidémique (Tomiyama et al. 2012).
Selon une étude menée sur quarante femmes, le stress entraîne une augmentation du taux de
leptine circulant. Ce phénomène prédit une diminution de la consommation de nourriture de
confort, via l’action de la leptine sur le VTA. La leptine peut donc agir en tant que modulateur de
l’alimentation sous l’action du stress (Tomiyama et al. 2012).
Les personnes souffrant d’obésité semblent insensibles aux actions de la leptine au niveau du
SNC (Pénicaud, Meillon, and Brondel 2012 ; Tomiyama et al. 2012).
C.
Différents médicaments
C.1. Le Telmisartan
Le Telmisartan est un antogoniste aux recepteurs de type AT1 à l’angiotensine de type II. Il est
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
24
actuellement prescrit comme traitement à l’hypertension (Noma et al. 2011). En effet, l’angiotensine
de type II diminue la prise alimentaire quand elle se fixe aux récepteurs AT1 (et aussi AT2) à
l’angiotensine (Ohinata et al. 2008). Le Telmisartan a une forte affinité pour les récepteurs AT1 et
déplace l’angiotensine de type II sur ces récepteurs, entraînant une diminution de la prise
alimentaire (Noma et al. 2011).
Selon des études menées sur des rongeurs où il est administré oralement, il prévient la prise de
poids en diminuant la prise alimentaire (Noma et al. 2011) et l’expression d’AgRP (Aubert et al.
2010). Son action sur les neurones NPY/POMC reste mineure et il n’agit pas sur les dépenses
énergétiques (Noma et al. 2011).
Le Telmisartan est une bonne solution pour les patients obèses diabétiques souffrant
d’hypertension (Noma et al. 2011).
C.2. La metformine
La metformine est un traitement antihyperglycémique prescrit à des patients souffrant de
diabète de type I non insulino dépendant (Lee and Morley 1998).
Plusieurs études menées sur des sujets obèses diabétiques de type I ont montré sa capacité à
réduire l’appétit et la prise alimentaire de ces sujets (Lee and Morley 1998). Cet effet anorexigène à
été prouvé à le fois sur les rongeurs, les humains et les oiseaux (W. Lv et al. 2012).
Elle agit sur les neurones NPY/AgRP en les inhibant, ce qui entraîne un effet anorexigène. Elle n’a
pas d’action sur les neurones anorexigènes POMC (W. Lv et al. 2012; Aubert et al. 2011).
Une étude menée sur les rats laisse penser que la metformine joue aussi sur la résistance
centrale à la leptine en sensibilisant le SNC, et notamment les neurones hypothalamiques, à son
action (Aubert et al. 2011).
D.
Nouvelles pistes de traitement
L’effet de l’administration de nombreux peptides régulateurs sur la faim et la prise alimentaires
est de plus en plus étudié.
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
25
Premièrement, les effets de l’administration intraventriculaire d’apeline ont été étudiés sur des
souris. On a noté que l’apeline bloque la prise alimentaire, mais aussi la prise d’eau. C’est une piste
intéressante pour l’élaboration d’un traitement anti-obésité à base d’apeline (S.-Y. Lv et al. 2012).
Des études ont aussi été menées en testant des antagonistes à la ghréline sur des rongeurs. Ils se
sont montrés efficaces non seulement pour réduire le poids corporel (King et al. 2011) mais aussi
pour agir sur le système de récompense et modifier le type de nourriture absorbée vers des aliments
moins palatables (Schellekens et al. 2012). C’est une très bonne cible de traitement pour l’obésité
(King et al. 2011).
En 2011, Boustani-Kari et al. ont testé les effets d’un traitement à la leptine associé au
rimonabant sur des rats obèses. Le rimonabant, un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes de
type I, a été approuvé en Europe mais a été retiré du marché récemment car des effets secondaires
tels que l’anxiété et la dépression ont été observés chez les patients (Boustany-Kari et al. 2011). Ces
rats ont reçu chaque jour pendant deux semaines 0.5 mg/kg de leptin et 3 mg/kg de rimonabant.
Après cette période, l’administration de rimonabant est stoppée alors que la leptine est encore
administrée pendant une semaine. On observe alors une réelle diminution du poids corporel, bien
supérieure à celle observée sur des sujets seulement traités avec l’un de ces produits (Boustany-Kari
et al. 2011).
Depuis peu, les sécrétagogues des peptides et hormones intestinaux ont le vent en poupe. En
effet, actuellement au moins neuf entreprises différentes travaillent à développer des traitements
anti-obésité à partir de ces sécrétagogues. Les plus connus sont la classe des agonistes de GPR119,
un récepteur couplé à une protéine G exprimé dans le tractus intestinal, qui une fois activé diminue
la prise alimentaire. Son efficacité est avérée et redoutable (Sam et al. 2012).
IV.
Conclusion
La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes est
aujourd’hui globalement bien connue. Cette régulation joue sur de nombreuses cibles grâce à
d’encore plus nombreux peptides. Ce sont autant de cibles qui doivent être étudiées comme de
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
26
potentielles pistes thérapeutiques efficaces dans le traitement de l’obésité épidémique qui chaque
année touche un peu peu plus de personnes à travers le monde. Actuellement, les pistes les plus
prometteuses concernent les sécrétagogues des peptides et hormones intestinaux, mais des
traitements innovants, comme celui qui combine la leptine et le rimonabant sont aussi étudiés.
Malgré la quantité de travail restant, cela laisse de bons espoirs quant à l’avenir des traitements antiobésité.
M. Guinard – SBBB – La régulation du comportement alimentaire par les peptides orexigènes et anorexigènes
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