Aflibercept (Zaltrap®), l`entrée en scène d`un nouvel

THE CHANGING LANDSCAPE OF MCRC. EXPLORING
NEW TREATMENTS – SYMPOSIUM SATELLITE ORGANISÉ PAR LES
LABORATOIRES SANOFI DANS LE CADRE DE LA BELGIAN WEEK
OF GASTROENTEROLOGY, ANVERS, 1ER MARS 2013
ESPACE
PHARMA
Aflibercept (Zaltrap®),
l’entrée en scène d’un nouvel
anti-angiogénique à
l’efficacité prouvée
Avec 8.175 nouveaux cas chaque année dans notre pays et une mortalité annuelle proche de 3.000, le
cancer colorectal est un problème majeur de santé publique. En dehors du diagnostic précoce, c’est
donc aussi son mode de prise en charge qui doit être optimisé.
L’aflibercept, un inhibiteur de l’angiogenèse, est une protéine de fusion qui bloque les VEGF-A et
VEGF-B ainsi que le PlGF. Après échec d’un traitement de 1ère ligne par FOLFOX (avec ou sans
bevacizumab), la combinaison de l’aflibercept avec le schéma FOLFIRI a un effet significativement
favorable sur la survie. Une analyse de sous-groupes prédéfinis a montré que l’aflibercept améliorait la
survie globale et la survie sans progression, et ceci en dépit du fait que les patients n’avaient pas reçu
du bevacizumab précédemment. Explications par le Pr Marc Peeters (UZ Antwerpen).
«Grâce à une approche multidisciplinaire et à l’arrivée de nouvelles
thérapies systémiques comme les agents anti-angiogéniques, le cancer colorectal en phase avancée devient de plus en plus une maladie
chronique. La survie globale atteint désormais près de 30 mois (1),
constate le Pr Marc Peeters. Une prise en charge multidisciplinaire et personnalisée est évidemment extrêmement importante.»
L’angiogenèse, qui est impliquée dans la pathogenèse de nombreuses affections, est en effet indispensable au développement
des tumeurs lorsqu’elles dépassent un volume de 1-2mm³ (2).
La tumeur produit des facteurs angiogéniques qui se lient à leurs
récepteurs vasculaires (les VEGF-R1 & R2 notamment), ce qui
va, par de multiples voies, conduire à l’élaboration de nouveaux
vaisseaux. Il est donc logique de vouloir les bloquer, «mais il existe
de nombreux mécanismes d’échappement ou de résistance (3) qui
peuvent, chez certains patients, conduire à un effet rebond lorsqu’on
lève l’inhibition de la cascade des VEGF (4)», souligne le Pr Peeters.
ONC258F
La voie de l’anti-angiogenèse
Premier agent anti-angiogénique à avoir démontré un réel bénéfice en cas de cancer colorectal en phase métastatique (5),
le bevacizumab en combinaison avec de l’IFL permet une survie médiane de 20,3 mois (contre 15,6 sous chimiothérapie
seule; p < 0,001) avec une durée médiane de réponse de 10,4
mois (contre 7,1 mois; p = 0,001). L’inhibition de (la néo-)
l’angiogenèse avec le bevacizumab entraîne aussi des effets
secondaires comme de l’hypertension artérielle (6), des événements thrombotiques, de la protéinurie… (5). Mais chez
la plupart des patients, ces effets indésirables peuvent être
maintenus sous contrôle en y prêtant l’attention nécessaire,
et le traitement peut être poursuivi.
Cela dit, le bénéfice en PFS a également été constaté rétrospectivement en pratique quotidienne: 10,9 mois dans BRiTE
(7), 11,6 mois dans BEAT (8). «Mais ces résultats soulignent
aussi qu’il y a tôt ou tard échappement. La vraie question qui se
pose alors est de savoir que faire après progression. On peut modifier la chimiothérapie et poursuivre l’agent biologique ou bien
modifier l’agent biologique. Il est alors important que le nouvel
agent biologique ait un mécanisme d’action complètement différent ou beaucoup plus étendu sur la voie de signalisation. C’est le
cas de l’aflibercept (9).»
L’aflibercept, également nommé VEGF Trap, est doté en ce
sens d’un mécanisme d’action différent. Cette protéine de
fusion soluble, composée de fragments du domaine extracellulaire des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF (VEGF-R1
et VEGF-R2) associés à un fragment Fc d’IgG1 humaine (10),
permet en effet de «piéger» non seulement les différentes
isoformes du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A (VEGF-A), mais aussi le VEGF-B et le facteur de
croissance placentaire (PIGF). Ces derniers représentent
d’autres facteurs de croissance angiogénique qui semblent
jouer également un rôle dans l’angiogenèse tumorale et l’inflammation. L’aflibercept se lie donc au VEGF-A, au VEGFB et au PIGF, et ce avec une plus grande affinité que leurs
récepteurs naturels (11).
Les leçons de VELOUR
Comme les études précliniques étaient concluantes (12), il
devenait logique d’évaluer l’aflibercept dans le traitement du
cancer colorectal métastatique. L’essai VELOUR (13) a ainsi
comparé une chimiothérapie standard, FOLFIRI, à la combi-
Figure 1: L’angiogenèse dans le cancer colorectal – étude VELOUR.
Suivi médian de 22,28 mois.
1,0
0,9
Probabilité de survie (%)
0,8
Placebo: médiane: 12,06 mois
Aflibercept: médiane: 13,50 mois
Aflibercept/FOLFIRI
0,7
0,6
HR = 0,817 (95% CI: 0,713-0,937)
p = 0,0032
∆ = 1,4 mois
0,5
∆ = 2,6 mois
0,4
∆ = 4,4 mois
Placebo/FOLFIRI
0,3
0,2
0,1
0,0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
Durée (mois)
Figure 2: Hypertension de grades 3-4 avec un traitement anti-VEGF.
Indication
% patients control arm
% patients experimental arm
1.5
19.3
VELOUR
Hypertension incidence in the Zaltrap-arm
All grades: 41.4% - Grade 3/4: 19.3% (safety population)
35%
30%
Que retenir?
25%
20%
1st occurrence
Worst grade occurrence
15%
10%
5%
0%
1st occurrence
Worst grade occurrence
reçu du bevacizumab en première
ligne (environ 30%). L’aflibercept
était ainsi le premier anti-angiogénique à démontrer un bénéfice après
progression sous bevacizumab (13).
L’analyse par sous-groupe a montré
que le bénéfice de l’aflibercept était
observé chez les patients n’ayant pas
reçu de bevacizumab antérieurement (n = 853; HR = 0,788) et qu’il
existait également une tendance,
chez les patients ayant progressé
sous un premier traitement contenant du bevacizumab (n = 373; HR
= 0,862).
Ceci a aussi été confirmé avec l’essai TML 18147: chez certains patients sélectionnés, la prolongation
du bevacizumab après progression
améliore la survie (11,2 mois contre
9,8 mois; HR = 0,81) (14). Cette
prolongation était proposée en cas
de bonne tolérance à la première
ligne de traitement.
C1
30%
22.10%
C2
C3
C4
C5
26.90%
26.50%
13.80%
13%
7.10%
8.70%
4.30%
5.90%
C6
3.20%
5.50%
naison FOLFIRI plus aflibercept IV 4mg/kg chez des patients
métastatiques en progression après une première ligne de
chimiothérapie à base d’oxaliplatine, que celle-ci ait été associée ou non avec le bevacizumab. Cette étude est positive
pour son objectif principal, la survie globale, qui atteint 13,5
mois (vs 12,06 mois; HR = 0,817; p = 0,0032). Il est par ailleurs intéressant de constater que ce bénéfice en survie en
faveur de la combinaison Folfiri-aflibercept augmente avec le
temps et pourrait atteindre 4,4 mois après 22,28 mois de suivi
médian (Figure 1).
L’étude pivotale VELOUR est également positive pour la survie sans progression (6,9 mois vs 4,67 mois; HR = 0,758; p =
0,00007) et pour le taux de réponse objective (19,8% contre
11,1%; p = 0,0001). «Sur base de ces résultats, il est clair que
cette combinaison thérapeutique est une nouvelle option en 2e
ligne», remarque Marc Peeters. Il a également été observé
dans un cadre sécuritaire intéressant, la prévalence de l’hypertension artérielle diminuant régulièrement avec le temps,
au même titre d’ailleurs que la protéinurie (Figure 2).
L’une des forces de VELOUR est que cette étude avait prévu
l’analyse des données du sous-groupe de patients qui avaient
VELOUR a souligné l’activité de
l’aflibercept en deuxième ligne
métastatique, qu’il y ait eu ou non
prétraitement par bevacizumab,
marquée par un allongement de la
survie globale avec des chances de
survie qui s’élèvent à 28% après
2 ans, et un taux de réponse élevé.
Références
1. Kopetz S, Chang GJ, Overman MJ, et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer
is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy. J Clin Oncol
2009;27(22):3677-83.
2. Herbst RS. Therapeutic options to target angiogenesis in human malignancies. Expert Opin
Emerg Drugs 2006;11(4):635-50.
3. Bottsford-Miller JN, Coleman RL, Sood AK. Resistance and escape from antiangiogenesis
therapy: clinical implications and future strategies. J Clin Oncol 2012;30(32):4026-34.
4. Mancuso MR, Davis R, Norberg SM, et al. Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of
VEGF inhibition. J Clin Invest 2006;116(10):2610-21.
5. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and
leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-42.
6. Mourad JJ, des Guetz G, Debbabi H, Levy BI. Blood pressure rise following angiogenesis
inhibition by bevacizumab. A crucial role for microcirculation. Ann Oncol 2008;19(5):927-34.
7. Grothey A, Sugrue MM, Purdie DM, et al. Bevacizumab beyond first progression is associated
with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational
cohort study (BRiTE). J Clin Oncol 2008;26(33):5326-34.
8. Van Cutsem E, Rivera F, Berry S, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study.
Ann Oncol 2009;20(11):1842-7.
9. Fischer C, Mazzone M, Jonckx B, Carmeliet P. FLT1 and its ligands VEGFB and PlGF: drug
targets for anti-angiogenic therapy? Nat Rev Cancer 2008;8(12):942-56.
10. Holash J, Davis S, Papadopoulos N, et al. VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor
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11. Tew WP, Gordon M, Murren J, et al. Phase 1 study of aflibercept administered subcutaneously
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12. Lejeune P, Chiron M, Le Moigne R, Vrignaud P, Bissery M-C. Combination of the antiangiogenic
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13. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of Aflibercept to Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in PatientsWith Metastatic Colorectal Cancer Previously TreatedWith an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol
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14. Arnold D, André T, Bennonuna J, et al. Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT)
continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer
(mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III
intergroup study (TML study). J Clin Oncol. 2012;30(15S): Abstract CRA3503.