Le cancer du côlon - Colon cancer

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Le cancer du côlon
Colon cancer
● T. Lecomte*
es études publiées ou rapportées en 2005 confirment
les résultats acquis ces dernières années en ce qui
concerne l’utilisation des médicaments anticancéreux
“classiques” à titre adjuvant ou palliatif dans le traitement du cancer du côlon. Les avancées les plus marquantes concernent les
nouvelles thérapies ciblées dont l’intérêt est croissant et cela à
différents stades de la maladie.
L
CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
Une étude initiée au début des années 1990 et publiée cette année
a comparé un schéma de 5-FU administré en mode continu au classique FUFOL chez des patients opérés d’un cancer colorectal de
stade II ou III (1). Dans cette étude, il a été rapporté une tendance
en faveur du bras 5-FU administré en mode continu en termes de
survie globale et de survie sans récidive et un profil de tolérance
significativement en faveur de ce bras expérimental. Un autre résultat intéressant rapporté dans cette étude est qu’un délai inférieur à
8 semaines entre la chirurgie et le début de la chimiothérapie adjuvante est significativement associé à une meilleure survie.
Le critère de jugement dorénavant retenu dans les nouvelles études
de chimiothérapie adjuvante est la survie sans maladie à 3 ans. Sa
justification est confortée par l’analyse des résultats de 18 essais
randomisés ayant évalué une chimiothérapie adjuvante dans le cancer du côlon (2). Dans cette étude, la survie sans maladie était un
critère de jugement équivalent à la survie globale à 5 ans.
Depuis la publication en 2004 des résultats de l’essai MOSAIC,
le schéma FOLFOX 4 est devenu le standard dans le traitement
adjuvant du cancer du côlon de stade III. L’actualisation des résultats après un suivi médian de 56 mois montre le maintien de l’accroissement de la survie sans maladie au profit du bras FOLFOX 4
(gain brut de 6,6 % à 4 ans versus 4,9 % à 3 ans) [3].
Les résultats d’un essai multicentrique nord-américain confirment
la place de l’oxaliplatine dans cette indication. Près de
2 500 patients opérés d’un cancer du côlon de stade II ou III ont
été inclus dans cette étude qui comparait un schéma hebdomadaire
d’acide folinique + 5-FU bolus administré 5 semaines sur 8 au
même schéma auquel était ajouté de l’oxaliplatine à la dose de
85 mg/m2 aux semaines 1, 3 et 5 (schéma FLOX). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 76,5 % dans le bras FLOX versus 71,6 % (p < 0,004), soit une diminution de 21 % du risque relatif de récidive (23 % dans l’essai MOSAIC). Les taux de toxicité
de grades 3 et 4 étaient significativement plus élevés dans le bras
* Service d’hépato-gastroentérologie, hôpital Trousseau, CHU de Tours.
© La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 2 - mars-avril 2006.
La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 3 - vol. IX - mai-juin 2006
FLOX, mais le nombre de décès toxiques était comparable dans
les deux bras. Avec ce mode d’administration de l’oxaliplatine, le
taux de neurotoxicité sévère de grade 3 était seulement de 8 % (4).
Deux études qui ont évalué des schémas associant l’irinotécan au
5-FU administré en mode infusionnel dans le traitement adjuvant
du cancer du côlon ont été rapportées à l’ASCO 2005. Comme
cela avait été le cas un an auparavant avec l’étude CALGB C89803
rapportée par L.B. Saltz, ces deux études sont négatives, mais
contrairement à celle rapportée par Saltz, dans laquelle le 5-FU
était administré en mode bolus, le nombre de décès toxique n’était
pas significativement plus élevé dans le bras de traitement comportant l’irinotécan. L’étude PETTAC 3 a comparé un schéma de
5-FU infusionnel (LV5FU2 ou AIO) au même schéma associé à
l’irinotécan pendant une période de 6 mois chez des patients opérés d’un cancer du côlon de stade II ou III. L’objectif principal était
la survie sans maladie à 3 ans des stades III avec une définition de
la survie sans maladie qui incluait la survenue d’un cancer extracolique (contrairement aux études qui ont évalué l’oxaliplatine
dans cette indication). L’objectif principal de cette étude qui a
inclus 3 278 patients dont 2 094 de stade III n’était pas atteint,
car la survie sans maladie à 3 ans était de 63,3 % dans le bras
expérimental versus 60,4 % (p = 0,09). Toutefois, l’analyse de
l’objectif secondaire qui évaluait la survie sans récidive dont la
définition correspondait au critère de jugement principal de l’étude
MOSAIC, montrait une différence de survie significative en faveur
du bras expérimental (66 % versus 62,2 % ; p = 0,045) avec toutefois une diminution du risque relatif de récidive inférieure à
celle observée dans l’étude MOSAIC (5). L’étude de phase III
ACCORD02/FFCD9802 qui a inclus 400 patients et qui comparait le schéma LV5FU2 au même schéma associé à l’irinotécan
uniquement chez des patients opérés d’un cancer du côlon de stade
III à haut risque de récidive (N2, N1-2 perforé ou en occlusion)
avait également pour critère de jugement principal la survie sans
maladie à 3 ans. Avec 51 % de survie sans maladie à 3 ans dans
le bras LV5FU2 + irinotécan versus 60 % dans le bras LV5FU2,
cette étude est négative. Quelques éléments en défaveur du bras
expérimental expliquent en partie ce résultat négatif : un déséquilibre de randomisation dans le sens d’un plus grand nombre
de tumeurs T4, un plus grand nombre de patients N2 avec un plus
mauvais pronostic ainsi qu’une moindre dose-intensité de la chimiothérapie en raison d’une plus grande toxicité hématologique
dans le bras expérimental (6). La supériorité de la capécitabine
au schéma FUFOL dans les cancers colorectaux métastatiques a
justifié sa comparaison au schéma FUFOL dans les cancers
coliques de stade III. L’objectif principal de l’étude randomisée
X-act qui a comparé la capécitabine au schéma FUFOL Mayo
Clinic pendant 24 semaines était de montrer “au moins” une équi147
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valence en termes de survie sans événement (SSE) entre ces
deux schémas de traitement (7). Avec un suivi médian de 3,8 ans,
l’objectif principal de l’étude qui a inclus 1 987 patients a été
atteint et la survie sans rechute était même significativement supérieure dans le bras capécitabine (p = 0,04). De même, la tolérance
au traitement était significativement meilleure dans le bras capécitabine. Ce traitement oral devient une option recommandée chez
les patients justiciables d’une chimiothérapie adjuvante par l’association 5-FU + acide folinique.
Enfin, une grande étude européenne randomisée multicentrique
publiée cette année a montré qu’une chimiothérapie intraportale
ou intrapéritonéale couplée à une chimiothérapie systémique
(5-FU + acide folinique ou 5-FU + levamisole) n’était pas mieux
que la chimiothérapie systémique seule chez des patients opérés
d’un cancer colorectal de stade II ou III (8). La survie globale à
5 ans était de 72,3 % versus 72 % (non significative).
CHIMIOTHÉRAPIE DU CANCER COLORECTAL AVANCÉ
La place des thérapeutiques ciblées dans l’arsenal thérapeutique
du cancer colorectal avancé est grandissante. Dans l’étude publiée
en 2004 par H.I. Hurwitz qui comparait le schéma IFL + bevacizumab au schéma IFL + placebo, un troisième bras évaluant
l’association 5-FU bolus + acide folinique + bevacizumab avait
été interrompu prématurément à l’occasion d’une analyse intermédiaire prévue par le protocole. Les résultats de ce bras de traitement dans lequel 110 patients ont été inclus ont été publiés
cette année et comparés au bras IFL + placebo (9). D’après les
résultats de cette étude, le schéma 5-FU bolus + acide folinique
+ bevacizumab semble aussi efficace et mieux toléré que le
schéma IFL. La médiane de survie globale, le taux de réponse et
la survie sans progression étaient respectivement de 18,3 mois,
40 % et 8,5 mois avec l’association 5-FU bolus + acide folinique
+ bevacizumab. Une autre étude, menée en parallèle de l’étude
princeps de H.I. Hurwitz, a évalué l’intérêt d’associer le bevacizumab à une chimiothérapie de type 5-FU + acide folinique (10).
Cette étude a inclus les patients considérés comme trop fragiles
pour recevoir une chimiothérapie à base d’irinotécan. La médiane
de survie sans progression était significativement augmentée par
l’adjonction du bevacizumab (9,2 mois versus 5,5 mois ;
p = 0,0002), mais il n’y avait pas de différence de survie globale
sans doute en raison du manque de puissance de l’étude (environ 100 patients inclus dans chaque bras). L’analyse combinée
de ces deux études randomisées et d’une troisième étude de phase
II randomisée dans lesquelles un bras évaluait l’association 5FU bolus + acide folinique + bevacizumab confirme l’intérêt de
cette association en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique comparativement à une chimiothérapie de
type 5-FU + acide folinique ou IFL (11).
Les résultats préliminaires de deux études de phase II randomisées
présentées cette année à l’ASCO 2005 suggèrent que l’adjonction
de bevacizumab à une chimiothérapie à base d’oxaliplatine (FOLFOX 4 simplifié, 5-FU bolus + acide folinique + oxaliplatine ou
capécitabine + oxaliplatine) augmente le pourcentage de réponse
d’environ 10 à 15 % (12). L’intérêt du bevacizumab à la dose de
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10 mg/kg toutes les deux semaines associé au schéma FOLFOX 4
en deuxième ligne de traitement après progression sous irinotécan
a été évalué pour la première fois dans une étude de phase III présentée cette année à l’ASCO (13). Les résultats de cette étude sont
significativement en faveur du bras expérimental (taux de réponse :
22 % versus 9 % ; médianes de survie sans progression : 7,2 versus 4,8 mois ; survie globale : 12,9 versus 10,8 mois).
Ainsi, les plus grandes avancées dans les traitements ciblés du
cancer colorectal rapportées en 2005 concernent le bevacizumab
qui est un anticorps monoclonal. Elles s’ajoutent à celles rapportées avec un autre anticorps monoclonal, le cetuximab, les années
précédentes. Il n’en est pas de même des petites molécules inhibitrices du domaine de la tyrosine kinase intracellulaire du récepteur à l’EGF (epidermal growth factor receptor) ou des récepteurs du VEGF (vascular endothelial growth factor).
Le PTK-ZK est un inhibiteur du domaine de la tyrosine kinase
intracellulaire des récepteurs du VEGF. Cette molécule, qui s’administre per os, a été évaluée dans une étude de phase III qui a
comparé l’association FOLFOX 4 + PTK-ZK à l’association
FOLFOX 4 + placebo en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique (14). L’objectif de cette étude, qui a
inclus 1 168 patients, était la survie sans progression. Celui-ci
n’a pas été atteint, car la survie sans progression était de 7,7 mois
dans le bras expérimental versus 7,6 mois. De même, il a été
rapporté une absence d’augmentation du taux de réponse (42 %
dans le bras expérimental versus 45 %). En ce qui concerne le
profil de tolérance de cette molécule, il est superposable à celui
observé avec le bevacizumab (hypertension artérielle de grade
3-4 chez 21 % des patients, thromboses).
Les résultats d’une étude de phase II comportant l’administration
en monothérapie du gefitinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase
du récepteur de l’EGF ont été publiés (15). Les résultats de cette
étude, qui a inclus 115 patients prétraités sont décevants avec 1 %
de réponse objective observé. Plus intéressante est l’association
gefitinib + FOLFOX 4 rapportée dans une étude de phase II avec
33 % de réponse objective chez 27 patients prétraités pour la plupart par irinotécanm mais au prix d’une toxicité digestive et hématologique importante (16).
En ce qui concerne les chimiothérapies “classiques”, on constate
quelques données nouvelles. Une équivalence entre les schémas
CAPOX et FUFOX en première ligne de traitement a été rapportée
à l’ASCO 2005 dans une étude de phase III qui a inclus 476 patients.
Les taux de réponse objective, les médianes de survie sans progression et globale étaient comparables dans les deux bras avec des
profils de tolérance équivalents (17). Ces résultats sont à rapprocher
de ceux des deux autres études qui comparaient le schéma XELOX
au schéma FOLFOX 6 ou à un schéma hebdomadaire de 5-FU
+ oxaliplatine (18, 19). La comparaison en phase III (360 patients
inclus) du schéma FOLFORI au schéma FOLFOX 4 en première
ligne de traitement n’a pas montré de différence en termes de réponse
(31 % versus 34 %), de survie sans progression (7 mois versus
7 mois) et globale (14 mois versus 15 mois) [20].
La neurotoxicité cumulative est un facteur limitant de l’utilisation
de l’oxaliplatine. Une étude de phase II a évalué le fractionnement
de l’administration de l’oxaliplatine (45 mg/m2 à J1 et J2 +
LV5FU2). Ce mode d’administration de l’oxaliplatine évalué chez
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78 patients semble réduire le taux de neuropathie de grade 3 (6 %)
sans influer sur l’efficacité (51 % de réponse objective) [21].
Une étude randomisée de stratégie qui comparait trois séquences
de traitements a été présentée cette année à l’ASCO 2005 (séquence
A : LV5FU2 modifié, puis irinotécan en cas de progression [bras
de référence] ; séquence B : LV5FU2, puis FOLFORI ou FOLFOX ; séquence C : FOLFORI ou FOLFOX d’emblée) [22]. Le
critère de jugement principal était la survie globale et 2 135 patients
ont été inclus dans cette étude. Comme on pouvait s’y attendre, il
existait un avantage en termes de réponse et de survie sans progression avec les séquences de bithérapie d’emblée, mais les
médianes de survie globale n’étaient pas significativement différentes entre les 3 bras et toutes étaient inférieures à 17 mois.
En conclusion, l’année 2005 semble annoncer la consécration des
thérapies ciblées pour les années à venir. Cette consécration va
susciter de nouvelles interrogations, notamment en termes de stratégie thérapeutique, alors même que les questions de stratégie thérapeutique se rapportant à l’utilisation des chimiothérapies “clas■
siques” ne sont pas encore résolues.
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> Une étude de phase II qui a évalué l’association 5-FU + irinotécan chez les
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> L’absence d’expression en immunohistochimie du récepteur de l’EGF ne semble
pas associée à l’absence d’efficacité du cetuximab : Chung KY, Shia J, Kemeny
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