Cancer colorectal : les chimiothérapies
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Cancer colorectal : les chimiothérapies
Cancer colorectal : les chimiothérapies Pr Thierry CONROY Centre Alexis Vautrin et CHU de Nancy Chimiothérapie palliative Récidives ou métastases inopérables Patient informé +++ Seulement si patient ambulatoire OMS 0-2 Objectif: amélioration de la survie et maintien/amélioration de la qualité de vie Nécessité d’un accès veineux, car le plus souvent à base de 5-Fluorouracile (5-FU) en perfusion continue Efficacité évaluée tous les 2-3 mois: chirurgie secondaire si possible Protocole de référence depuis 1997 : LV5FU2 deux fois + efficace et moins toxique que FUFOL 5FU bolus 400 mg/m2 Ac folinique 5FU continu 600 mg/m2 2 200 mg/m H0 H+2 H + 24 • 2 jours consécutifs • tous les 14 jours Les fluoropyrimidines orales dérivées du 5-FU UFT® (Uracile/Ftorafur) administration 3 fois par jour 4 semaines sur 5 avec acide folinique per os même efficacité que FUFOL Xeloda® (Capécitabine) administration 2 fois par jour 2 semaines sur 3 plus efficace que FUFOL L’IRINOTECAN ou CAMPTO® Inhibiteur de la topoisomérase I Injection de 90 minutes tous les 14 jours, généralement avec LV5FU2 = FOLFIRI Effets secondaires : cholinergiques (prévention/traitement par atropine) diarrhée (consignes écrites, traitement par lopéramide/antibiotique) alopécie 25 % Deux fois plus efficace que LV5FU2 et survie allongée de 2 à 3 mois L’OXALIPLATINE ou ELOXATINE® DACH-platine Injection de 2 à 6 heures tous les 14-21 jours avec 5-FU et acide folinique = FOLFOX Toxicité : hautement émétisant diarrhée neuropathie sensitive, surtout au froid Deux fois plus efficace que LV5FU2 et survie allongée de 2 à 3 mois FOLFOX = FOLFIRI = XELOX Anticorps monoclonaux humains 1994–1999 (panitu)…mumab de souris 1975 …momab chimériques 1984 (cetu)…ximab humanisés 1988-1991 (bévaci)…zumab Humanisation Immunogéniques moins immunogéniques Le CETUXIMAB ou ERBITUX® Anticorps monoclonal chimérique utilisé en cas d’échec du Campto ® si EGRF + Étude 007 BOND… Cetuximab + CPT-11 Cetuximab N = 218 N = 111 p 22,9% 10,8% 0.0074 SSP 4,1 mois 1,5 mois < 0.0001 Survie globale 8,6 mois 6,9 mois 0.48 Réponse Toxicité : rash cutané : surtout si réponse … Va être autorisé sans recherche préalable du récepteur de l’EGFR Cunningham D et al. N Engl J Med. 2004;351:337-45. Le CETUXIMAB ou ERBITUX® VECTIBIX TM : panitumumab (ABX-EGF) 463 patients randomisés entre panitumumab 6mg/kg toutes les 2 semaines et traitement purement symptomatique (BSC) n SD PD à 6 m RR BSC 232 10 % 95 % 0% Panitumumab 231 36 % 82 % 8% Peeters M et al. AACR 2006, résumé CP-1 VECTIBIX TM :survie sans progression Le BEVACIZUMAB ou AVASTIN® Anticorps monoclonal humanisé anti VEGF Phase III randomisée 815 pts 1ère ligne à base de Campto ® IFL+ Placebo IFL+ BEV p N 412 403 RO 35% 45% 0,0029 SSP (m) 6.24 10.6 <0,00001 SG (m) 15.6 20.3 0,00003 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 ECOG 3200 - Apport de l’Avastin en deuxième ligne le bevacizumab seul est inefficace pas de différence d’efficacité entre 5 et 10 mg/kg Giantonio BJ et al. J Clin Oncol 2005; 23(suppl):1s Giantonio BJ et al. J Clin Oncol 2006;24:18S(Part I):3538 Étude NO16966 Recrutement Recrutement XELOX N=317 XELOX + placebo N=350 XELOX + bevacizumab N=350 FOLFOX4 N=317 FOLFOX4 + placebo N=351 FOLFOX4 + bevacizumab N=350 Étude initialement à 2 bras Protocole amendé en 2004 en plan factoriel (N=1401) Plan de traitement XELOX + bevacizumab/placebo: 21-day cycle BV or PL OX 130mg/m2 7.5mg/kg IV IV 2 h 30–90 min D1 Rest D2 Oral capecitabine 1,000mg/m2 bid D15 D21 FOLFOX4 + bevacizumab/placebo: 14-day cycle D1 5-FU 600mg/m2 IV 22 h LV 200mg/m2 IV 2 h 5-FU 400mg/m2 IV bolus BV or PL 5mg/kg IV 2 30–90 min LV 200mg/m IV 2 h 5-FU 400mg/m2 IV bolus OX 85mg/m2 IV 2 h 5-FU 600mg/m2 IV 22 h D2 OX = oxaliplatin; LV = leucovorin; BV = bevacizumab; PL = placebo; 5-FU = 5-fluorouracil D3 XELOX vs FOLFOX : survie sans progression 1.0 HR = 1.04 [97.5% CI 0.93–1.16] PFS estimate 0.8 Upper limit ≤ 1.23 (non-inferiority margin) 0.6 0.4 0.2 8.0 8.5 0 0 5 10 15 Months 20 FOLFOX/FOLFOX+placebo/FOLFOX+bevacizumab XELOX/XELOX+placebo/XELOX+bevacizumab 25 30 N=1017; 826 events N=1017; 813 events Chimio ± bevacizumab : survie sans progression 1.0 HR = 0.83 [97.5% CI 0.72–0.95] (ITT) p = 0.0023 PFS estimate 0.8 0.6 0.4 0.2 8.0 9.4 0 0 5 10 15 20 Months FOLFOX+placebo/XELOX+placebo N=701; 547 events FOLFOX+bevacizumab/XELOX+bevacizumab N=699; 513 events 25 Chimio ± bevacizumab : survie sans progression PFS estimate Sous-groupes XELOX et FOLFOX 1.0 1.0 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 0 0 7.4 5 8.6 9.3 10 15 Months 20 25 XELOX+placebo N=350; 270 events XELOX+bevacizumab N=350; 258 events XELOX subgroup HR = 0.77 [97.5% CI 0.63–0.94] (ITT) p = 0.0026 0 0 5 9.4 10 15 Months 20 25 FOLFOX+placebo N=351; 277 events FOLFOX+bevacizumab N=349; 255 events FOLFOX subgroup HR = 0.89 [97.5% CI 0.73–1.08] (ITT) p = 0.1871 L’AVASTIN®: contre-indications – Métastases cérébrales – Athérosclérose ou ATCD vasculaire HTA non contrôlée – Ulcère ou plaie non cicatrisée – Chirurgie « majeure » dans les 28 jours précédant le traitement – Prise d’anticoagulants, prise d’aspirine fortes doses – Tumeur en place ou obstruction digestive – protéinurie > 1 g/24h SOR 2006: informer les patients des risques potentiels du traitement: accidents thromboemboliques artériels (8,5% après 65 ans), perforations intestinales (1%), hémorragies (4%) Bithérapie versus trithérapie en première ligne métastatique CPT11-LV5FU2 R n = 244 FOLFOXIRI (AF 200 mg/m², oxaliplatine 85 mg/m², CPT11 165 mg/m², 5-FU 3200 mg/m²) Réponse Survie Résection R0 de métastases exclusivement hépatiques LV5FU2-CPT11 FOLFOXIRI p 41 % 66 % - 16,7 mois 22,8 mois 0,032 12 % 36 % 0,017 A. Falcone et al., ASCO 2006 abstract 3513 TRITHERAPIE FOLFOXIRI 100 FOLFIRI 122 pts FOLFOXIRI 122 pts 81 65 16.7 m 22.6 m Percent Survival survival (%) Died Median OS 75 HR: 0.70 (95%CI: 0.50-0.97) log-rank P value = 0.032 50 34% 25 21% 0 0 6 12 18 Time (months) Time 24 30 Coût de traitement (médicaments seuls) pour 1,70 m et 65 kg par cure FUFOL Mayo Clinic LV5FU2 Xeloda® UFT®/acide folinique FOLFOX 4 FOLFIRI XELOX CPT11 - Erbitux® VectibixTM FOLFIRI-Avastin® 70 109 386 1 275 735 781 1464 1 850 1 891 2 321 par mois 70 Euros 218 Euros x 3 514 Euros x 7 1 020 Euros x 15 1 470 Euros x 21 1 562 Euros x 22 1 952 Euros x 28 3 700 Euros x 53 3 782 Euros x 54 4 642 Euros x 66 SYNTHÈSE : évolution de la survie globale du cancer colorectal métastatique 22,6 mois 17,4 mois P < 0,05 14 mois 11 mois 11,5 mois 6 mois 1976 1990 Observation Observation 5-FU 1992 FUFOL 1995 LV5FU2 2000 Campto + LV5FU2 2006 FOLFOXIRI FOLFIRI-béva Facteurs prédictifs de Köhne Etat general OMS OMS = 0,1 OMS > 1 Nombre Nombre Un seul site de sites metastatique metastatiques >1 Un seul site metastatique Risque faible Phosphatases alcalines < 300 alcalines > 300 Risque moyen Risque eleve metastatiques >1 Leucocytes Phosphatases de sites < 10 000 Risque moyen Leucocytes > 10 000 Risque eleve Risque eleve Relation entre pourcentage de patients recevant 5FU/AF, irinotecan, oxaliplatine et médiane de survie Grothey, A. et al. J Clin Oncol;22:1209-1214 2004 Chimiothérapie palliative: quelle stratégie adopter en première ligne ? Monothérapie LV5FU2 ou capécitabine si: - patient fragile - métastases non menaçantes - patient souhaitant privilégier la qualité de vie Trithérapie Folfiri-Avastin si patient ou médecin souhaitant privilégier l’efficacité thérapeutique et pas de contreindication vasculaire Bithérapie Folfiri ou Folfox sans Avastin si contre-indication vasculaire Efficacité évaluée tous les 2 mois:pause thérapeutique possible LV5FU2-CPT11 continu ou intermittent LV5FU2-CPT11 jusqu’à progression R LV5FU2-CPT11 2 mois Pause 2 mois LV5FU2-CPT11 2 mois Pause 2 mois etc. n = 336 Intermittent Continu 33,6 % 36,5 % Survie sans progression 6,2 mois 6,5 mois Survie 16,9 mois 17,6 mois Pas de différence Pas de différence Taux de réponse Toxicité ASCO 2006 - R. Labianca et al., abstract 3505 Chimiothérapie palliative: quelle stratégie adopter en deuxième ligne ? Ajouter oxaliplatine ou irinotécan en cas de monothérapie en première ligne Changer pour Folfox en cas de Folfiri première ligne Changer pour irinotecan en cas de Folfox première ligne Efficacité évaluée tous les 2 mois Irinotecan-Erbitux en troisième ligne Chimiothérapie adjuvante = de précaution Amélioration statistique du pronostic Survie avec chimiothérapie 75 % Survie sans chimiothérapie 65 % Limiter au maximum les risques Chimiothérapie adjuvante Après chirurgie à visée curative Ro Pour les cancers du côlon N+ (stade III), elle augmente la survie globale de 10 à 15 % (données du FUFOL, 1995) 6 mois de 5-FU/acide folinique (FUFOL ou LV5FU2) ou FOLFOX à débuter avant le J35 post-opératoire mais pas de preuve formelle d’efficacité Au stade II (N-) Dans les cancers du rectum Après exérèse de métastases LV5FU2 versus FUFOL Probabilité 1 FUFOL LV5FU2 0,9 73% 73% 0,8 0,7 0,6 0,5 0 1 2 3 4 LV5FU2 & FUFOL: même efficacité LV5FU2: moins de toxicité, mais site implantable nécessaire Xeloda ® > FUFOL en survie sans récidive Survie sans récidive à 3 ans: Capecitabine (n=1004) 65.5 % 5-FU/LV (n=983) 61.9 % Estimated probability 1.0 0.8 p=0.0407 0.6 Années 0.4 0 1 2 3 4 5 6 Survie à 3 ans: Cape 81.3% ; 5-FU/LV 77.6% ; p= 0.0706 Twelves C et al. N Engl J Med 2006;352:2696-704 FOLFOX > LV5FU2 en survie sans récidive Probabilité 1,0 Folfox 4 (237 évènements, 21,1%) 0,8 LV5FU2 (293 évènements, 26,1%) 0,6 0,4 0,2 0 0 P=0,002 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois Mosaïc : Survie sans rechute à 4 ans ASCO 2005 ; de Gramont A 3501 1.0 3.5% Stades II 0.9 DFS probabilité 0.8 0.7 Stades III 0.6 8.6% 0.5 FOLFOX4 451 Stade II 7.2% 0.4 LV5FU2 448 Stade II 0.3 HR [95% CI]: 0.82 [0.60 – 1.13] Stade II 0.75 [0.62 – 0.89] Stade III 0.2 0.1 FOLFOX4 672 Stade III LV5FU2 675 Stade III 0.0 0 6 12 Data cut-off: January 16, 2005 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Mois Probabilité de survie Survie globale 1.0 0.9 0.8 FOLFOX4 (n=1123) LV5FU2 (n=1123) 0.7 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois 60 Cancer du côlon stade II (N-) Survie (%) Chirurgie plus Chimiothérapie 100 80 2 % Chirurgie seule 60 80% 40 20 Années 0 0 1 2 3 4 5 Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie 100% exposés à la toxicité Pas de bénéfice de la chimio Conclusions concernant les stades II Leur fréquence dépend du nombre de ganglions examinés et ce stade regroupe des situations hétérogènes de risque très différent La chimiothérapie adjuvante a une efficacité minime et incomplètement démontrée et reste discutée L’interaction facteurs pronostiques / chimiothérapie n’a jamais été validée par une étude prospective Discussion à mener avec le patient et en RCP RCP et discussion des options chimio adjuvante = standard Conclusions Chimiothérapie palliative : – 50 % de réponse objective – Survie médiane : 20-25 mois (x 4 en 20 ans) – 5 % de guérison par chirurgie secondaire Chimiothérapie adjuvante : – Cancers coliques N+ et mauvais stades II – Bénéfice en survie de l’oxaliplatine à démontrer (2007 ?) – Puis surveillance selon conférence de consensus