Graphique 1 - Centre Hospitalier Universitaire Hassan II

UNIVERSITE SIDI MOHAMMED BEN ABDELLAH
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE
FES
UNIVERSITE SIDI MOHAMMED
BEN ABDELLAH
FES
Année 2012
Thèse N° 045/12
MANIFESTATIONS HEMATOLOGIQUES
AU COURS DU LUPUS : ETUDE PROSPECTIVE
(A propos de 39 cas)
THESE
PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 03/04/2012
PAR
Mlle. ZBADI RHITA
Née le 03 Août 1985 à Meknès
POUR L'OBTENTION DU DOCTORAT EN MEDECINE
MOTS-CLES :
Lupus érythémateux systémique - Anémie hémolytique
Thrombopénie immunologique - Neutropénie lupique - Autoanticorps
JURY
M. ADNAOUI MOHAMED....................................................
PRESIDENT
Mme. BONO WAFAA..........................................................
RAPPORTEUR
Professeur de Médecine interne
Professeur de Médecine interne
M. BAAJ MOHAMMED........................................................
Professeur agrégé de Médecine interne
M. SQALLI HOUSSAINI TARIQ..............................................
Professeur agrégé de Néphrologie
M. AMRANI HASSANI MONCEF..........................................
Professeur agrégé d’Hématologie
JUGES
LISTE DES ABREVIATIONS
AAN
anticorps antinucléaire
Ac
anticorps
ACR
Collège Américain de Rhumatologie
ADN
acide désoxyribonucléique
ADP
adénopathie
Ag
antigène
AHAI
anémie hémolytique autoimmune
AHAIc
anémie hémolytique autoimmune à anticorps chauds
AHM
anémie hypochrome microcytaire
AI
anémie inflammatoire
AINS
anti-inflammatoire non stéroïdien
ANN
anémie normochrome normocytaire
aPL
antiphospholipides
APS
antipaludéens de synthèse
AZA
azathioprine
CIVD
coagulation intravasculaire disséminée
CRP
protéine C réactive
CYC
cyclophosphamide
EPP
électrophorèse des protéines plasmatiques
GN
glomérulonéphrite
Ig
immunoglobuline
IV
intraveineux
LES
lupus érythémateux systémique
MMF
mycophénolate de mofétil
1
MP
méthylprednisolone
MTX
méthotrexate
PBR
ponction biopsie rénale
PTI
purpura thrombopénique immunologique
PTT
purpura thrombopénique thrombotique
SAM
syndrome d’activation macrophagique
SAPL
syndrome des antiphospholipides
TCA
temps de céphaline activée
VS
vitesse de sédimentation
2
SOMMAIRE
I- INTRODUCTION ......................................................................................... 6
II- PHYSIOPATHOLOGIE ................................................................................. 10
A-L’anémie
.................................................................................................. 11
1. Anémies non immunes .......................................................................... 12
2. Anémies à médiation immunitaire .......................................................... 16
B-Thrombopénie et troubles plaquettaires ........................................................ 23
1. Purpura thrombopénique auto- immun .................................................. 23
2. Purpura thrombopénique thrombotique ................................................. 24
3. Anomalies acquises de la fonction plaquettaire ...................................... 26
C- Troubles leucocytaires ................................................................................. 29
1. Neutrophiles ......................................................................................... 29
2. Lymphocytes ......................................................................................... 30
3. Fonctions des granulocytes dans le lupus .............................................. 35
III- MATERIEL ET METHODES ......................................................................... 38
IV- RESULTATS ............................................................................................ 46
1- Caractères socio-démographiques ............................................................... 47
1-1. Sexe .................................................................................................. 47
1-2. Age
.................................................................................................. 48
1-3. Répartition géographique .................................................................. 50
1-4. Situation professionnelle .................................................................... 51
1-5. Couverture sociale ............................................................................. 52
2- Admission des patients ................................................................................. 53
2-1. Délai de consultation ........................................................................ 53
2-2. Mode d’admission ............................................................................ 53
2-3. Motifs d’admission ........................................................................... 54
3
3- Antécédents des patients .............................................................................. 56
4- Données cliniques ........................................................................................ 57
4-1. Signes généraux ................................................................................ 58
4-2. Atteinte hématologique ...................................................................... 59
4-3. Manifestations extra-hématologiques ................................................. 67
5- Profil immunologique ................................................................................... 78
6- Bilan inflammatoire ...................................................................................... 80
7- Pathologies associées et formes particulières ................................................. 81
8- Traitement et évolution ............................................................................... 83
9- Analyse
.................................................................................................. 90
V- DISCUSSION ............................................................................................ 93
A- Données générales ..................................................................................... 94
B-Manifestations cliniques ............................................................................ 98
1- Manifestations hématologiques ............................................................. 98
1-1. L'anémie …………………………………………………………………… ..... 99
a. Anémie inflammatoire ............................................................... 102
b. Anémie par carence martiale ..................................................... 103
c. Hémoglobinopathies .................................................................. 103
d. Anémie sidéroblastique ............................................................. 104
e. Dysérythropoïèse et érythroblastopénie ..................................... 105
f. Anémie aplasique ....................................................................... 106
g. Myélofibrose auto immune ........................................................ 107
h. Transformation gélatineuse de la moelle .................................... 108
i. Syndrome d’activation macrophagique ........................................ 109
j. Anémie pernicieuse .................................................................... 109
k. Anémie hémolytique autoimmune .............................................. 110
4
1-2. Thrombopénie et troubles plaquettaires ...................................... 111
a. Purpura thrombopénique immunologique ................................. 117
b. Purpura thrombotique thrombopénique ...................................... 118
c. Anomalies acquises de la fonction plaquettaire ........................... 119
1-3. Troubles leucocytaires ................................................................. 120
a. Neutrophiles .............................................................................. 120
b. Éosinophiles .............................................................................. 122
c. Basophiles ................................................................................. 122
d. Réserves médullaires .................................................................. 123
e. Numération lymphocytaire ......................................................... 123
2- Manifestations extra-hématologiques .................................................. 125
C- Bilan inflammatoire et profil sérologique ..................................................... 131
D- Traitement ................................................................................................. 138
E- Perspectives d’avenir ................................................................................... 159
F- Evolution et pronostic .................................................................................. 161
VI- CONCLUSION ............................................................................................. 170
RESUMES
....................................................................................................... 173
ANNEXES
....................................................................................................... 181
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ....................................................................... 193
5
INTRODUCTION
6
I- INTRODUCTION
Le lupus érythémateux systémique est une maladie auto-immune chronique
caractérisée par l’atteinte inflammatoire non spécifique de différents organes et plus
particulièrement de la peau, des articulations, des glomérules rénaux, des séreuses,
du système nerveux central et des vaisseaux [1].
La première utilisation du terme lupus dans la littérature remonte au 10ème
siècle de notre ère [2]. Le nom lupus érythémateux disséminé, qui englobe les
symptômes cardiaques, pulmonaires, rénaux et cutanés associés à la maladie, fut
suggéré en 1894 par Sir William Osler [2].
La physiopathologie du LES est complexe et non univoque. Les causes précises
de la maladie restent, à ce jour, inconnues. Il est néanmoins avéré que le système
immunitaire des patients lupiques est activé de façon anormale et que ce
dysfonctionnement est au cœur de la physiopathologie de la maladie. Ainsi des
découvertes toutes récentes ont permis de progresser dans la connaissance des
mécanismes immunologiques impliqués et
de
préciser de
nouvelles cibles
thérapeutiques [3].
Le lupus érythémateux systémique fait partie des maladies inflammatoires du
tissu conjonctif, qui regroupent un ensemble d’affections hétérogènes constitué
également des dermatomyosites, des polymyosites [4], ainsi que des sclérodermies.
Il est, en effet, le plus fréquent des connectivites après le syndrome de SjögrenGougerot [5].
Le Lupus est une affection relativement rare mais il existe des variations
importantes selon le sexe et l’origine ethnique. Le LES affecte préférentiellement les
femmes (le sex-ratio étant de neuf femmes pour un homme) jeunes (20-40ans) en
âge de procréer. Sa prévalence se situe, selon les études, entre 7 et 159 cas pour
100 000 habitants. Il revêt un caractère familial dans 5 à 10% des cas [6].
7
Le LES peut se présenter sous des formes extrêmement variables, allant d’une
simple atteinte cutanée locale à des formes plus sévères, où
un ou plusieurs
organes internes ou systèmes sont atteints, à savoir reins, poumons, membranes
séreuses, systèmes nerveux, vasculaire, gastro-intestinal, ophtalmologique et
hémato-lymphatique.
Ce vaste éventail de symptômes pouvant être associés au LES en fait une
maladie souvent difficile à diagnostiquer [7].
Les premiers critères diagnostiques pour le LES ont été établis en 1971 [8].
Ces critères diagnostiques ont été révisés en 1982, afin d’inclure les résultats des
nouveaux tests sérologiques (AAN et anti-ADNnatifs) effectués pour le dépistage [9].
Deux éléments, le phénomène de Raynaud et l’alopécie ont été retirés de la liste
originale datant de 1971. Les critères de 1982 ont été revus en 1997 et approuvés
par l’American College of Rheumatology (ACR) [10].
Il est communément admis qu’un patient est atteint de LES lorsqu’il remplit
quatre critères au moins, simultanément ou successivement, des critères révisés de
l’American College of Rheumatology (ACR) (annexe l).
Parmi les 11 critères possibles, la participation hématologique est définie par
une :
•
Anémie hémolytique auto-immune,
•
Leucopénie inférieure à 4.109/L constatée à 2 reprises,
•
Lymphopénie inférieure à 1,5.109/L mesurée au moins à 2 reprises,
•
Thrombopénie
inférieure
à
100.109/L
en
l’absence
de
drogues
cytopéniantes.
8
En effet, les anomalies hématologiques sont fréquentes au cours de LES et
sont parfois les manifestations inaugurales de la maladie. Elles touchent les trois
lignées.
La nature et les étiologies de l’anémie, la neutropénie, les fonctions anormales
des neutrophiles, la lymphopénie, la thrombopénie et les troubles de l’hémostase
seront étayés au cours de notre travail.
A ce propos, nous présenterons les manifestations hématologiques au cours
du lupus en s’appuyant sur une revue de la littérature qui se veut quasi-exhaustive.
Nous dresserons un
rappel succinct de la physiopathologie de ces perturbations
hématologiques rencontrées au cours du lupus.
L’objectif de notre travail est d’établir les profils épidémiologique, clinique,
immunologique, évolutif et principalement hématologique de patients lupiques
hospitalisés
au service de médecine interne du CHU Hassan II de Fès, de les
comparer avec différentes séries existantes et d’essayer d’identifier les facteurs de
mauvais
pronostic
chez
nos
patients,
en
nous
limitant
toutefois
qu’aux
manifestations hématologiques.
9
PHYSIOPATHOLOGIE
10
II- PHYSIOPATHOLOGIE
Le lupus érythémateux systémique est une maladie auto-immune systémique
non spécifique d’organe, caractérisée par une réponse immunitaire anormalement
dirigée contre du matériel nucléaire. L’expression de la maladie est très variable
d’un patient à un autre et évolue par poussée.
Bien que des anomalies touchant les mécanismes impliqués dans l’élimination
du matériel nucléaire circulant, des complexes immuns ou encore l’activation
lymphocytaire aient été décrites, la physiopathologie de la maladie reste largement
méconnue puisque résultant de l’association de facteurs génétiques, épigénétiques
et environnementaux. Si la part relative de ces différents facteurs dans l'émergence
de la maladie lupique n'est actuellement pas établie, de nombreux arguments
plaident en faveur du rôle prépondérant de la prédisposition génétique [6].
L’objet de cette revue est de décrire les grandes lignes qui sous-tendent les
mécanismes immunologiques impliqués dans les perturbations hématologiques
rencontrées au cours du lupus.
Nous n’évoquerons que celles dont le mécanisme physiopathologique est plus
ou moins élucidé.
A- L’Anémie
L’anémie au cours du lupus peut être classée en deux grandes catégories:
Immune et non immune.
L’anémie
non immune inclut l’anémie inflammatoire, l’anémie ferriprive,
l’anémie sidéroblastique, l’anémie de l'insuffisance rénale, l’anémie induite (par
certains médicaments), et les hémoglobinopathies.
11
L’anémie
l’anémie
immune comprend l’anémie hémolytique auto-immune (AHAI),
hémolytique
induite
par
les
médicaments,
l’anémie
aplasique,
l’érythroblastopénie, et l’anémie pernicieuse.
1. Anémies non immunes
1-1. Anémie inflammatoire (AI)
L’inflammation représente chez l’adulte la seconde cause d’anémie (tableau 1)
après la carence en fer. Les cytokines inflammatoires, TNF-α, IFN-γ, TGF-β , IL-1
and IL-6 ont un impact sur l’érythropoïèse à trois niveaux [11] :
− Une toxicité directe
sur les phases précoces de l’érythropoïèse ;
− Une production insuffisante d’érythropoïétine ;
− Un déficit en fer disponible pour l’érythropoïèse.
Tableau 1 : Situations cliniques associées à l’anémie inflammatoire [12]
Situations cliniques
Fréquence estimée (%)
Infections aigues et chroniques
18-95
Cancers et hémopathies
30-77
Maladies auto-immunes :
•
Polyarthrite rhumatoïde
•
Lupus
érythémateux
8-71
disséminé
et
connectivites
•
Vascularites
•
Sarcoïdose
•
Maladies inflammatoire du tube digestif
Insuffisance rénale chronique
Réanimation
3-50
Non fait
L’anémie inflammatoire (AI) se rencontre dans de nombreuses situations
cliniques, dont le point commun est l’existence d’un syndrome inflammatoire
biologique.
12
Ø
Physiopathologie de l’anémie inflammatoire :
Conséquences directes des cytokines inflammatoires sur l’érythropoïèse
Hématopoïèse précoce : Le TNF-α et le TGF-β inhibent la prolifération des
progéniteurs murins et la capacité d’auto-renouvellement des cellules souches
[13,14]. Le TNF-α, l’IFN-γ , et le TGF-β activent de façon synergique l’apoptose des
cellules CD34+ humaines via le système Fas/Fas ligand [15]. En dehors de
l’apoptose, le TNF peut induire un état de sénescence cellulaire qui participe à
l’inhibition de la croissance [16].
Érythropoïèse : De nombreux
facteurs cellulaires et sériques inhibent
l'érythropoïèse au cours de l’anémie inflammatoire chez les patients atteints de LES.
Le TNF-α et l’IFN-γ inhibent la formation des colonies érythroïdes in vitro. La
prolifération des burst forming unit-erythroid (BFU-E) et des colony forming uniterythroid (CFU-E) est inhibée par le système Fas/Fas-ligand [17]. De plus les cellules
érythroïdes immatures expriment plusieurs récepteurs de mort cellulaire. Les
ligands (TNF-α, Fas-ligand, TRAIL) de ces récepteurs de mort cellulaire produits par
les érythroblastes matures et les cellules inflammatoires exercent un rétrocontrôle
sur le développement des érythroblastes moins matures [17]. Le TGF peut agir par
un autre mécanisme sur la différenciation érythroïde en inhibant l’activité de la
télomerase [18]. Les modèles animaux ont montré que l’exposition au TNF-α induit
une anémie modérée et que l’érythropoïèse peut être rétablie par un traitement par
l’érythropoïétine [19].
Inhibition de la production d’érythropoïétine et perturbation de la voie de
signalisation : Les cytokines pro-inflammatoires inhibent la synthèse des ARN
messagers
de
l’érythropoïétine
[20] et
conduisent
à
un taux
insuffisant
d’érythropoïétine sérique au cours des cancers, de la polyarthrite rhumatoïde et du
LES [21]. Schett et coll. [22] ont rapporté une altération de la production de
13
l’érythropoïétine en réponse à l’anémie, de même la réponse des progéniteurs
érythoïdes à l’érythropoïétine est réduite.
L’augmentation de la synthèse des
Suppressor Of Cytokine Signaling/Cytokine Inducible SH2 protein (SOCS/CIS)
participe aussi à la résistance de l’érythropoéïtine en altérant la voie de
signalisation de celle-ci [23].
Ø
Modification de l’homéostasie du fer
L’hepcidine est un peptide antimicrobien composé de 20 à 25 acides aminés
(liver-expressed antimicrobial peptide LEAD-1) qui représente le lien entre
inflammation et métabolisme du fer (Figure 1).
Figure 1 : Anémie inflammatoire : principales caractéristiques physiopathologiques.
14
Les souris déficientes en hepcidine développent une surcharge majeure en fer
alors que celles qui surexpriment l’hepcidine présentent dès la naissance une
anémie ferriprive microcytaire en rapport avec une érythropoïèse déficiente en fer
qui s’associe à une surcharge en fer macrophagique [24].
L’hepcidine semble exercer un rôle direct sur l’érythropoïèse. L’hepcidine
inhibe l’absorption intestinale du fer ainsi que la libération du fer stocké par les
macrophages en se liant à la ferroportine ce qui conduit à sa dégradation [25]. La
séquestration du fer provoque une baisse du fer sérique et un déficit en fer pour
l’érythropoïèse d’où l’apparition d’une anémie qui partage les caractéristiques
sémiologiques de l’anémie ferriprive.
L’IL-6 et non l’IL-1 ou TNF-α, induit la synthèse hépatique de l’hepcidine
qui est à l’inverse inhibée par l’anémie et l’hypoxie [26]. Le taux sérique de
l'hepcidine n'a pas été mesuré au cours du lupus, mais il a été signalé qu’un taux
élevé d'IL-6 serait corrélé à l'anémie, suggérant ainsi un lien probable de l'anémie au
cours du lupus avec l'hepcidine [27,28].
1-2. Anémie par carence martiale
La diminution des réserves en fer de l’organisme retentit sur l’érythropoïèse
par défaut d’hémoglobinisation des érythroblastes, s’exprimant par une microcytose
puis une anémie de constitution très progressive.
L’AI et l’anémie par carence en fer peuvent être combinées [29]. Le récepteur
soluble de la transferrine est alors un marqueur utile non influencé par
l’inflammation et qui augmente dans le cadre de la carence martiale [30]. Le rapport
récepteur soluble/logarithme de la ferritine permet de différencier ces deux types
d’anémie :
--une valeur basse inférieure à 1 est en faveur de l’AI ;
--une valeur élevée supérieure à 2 en faveur de la carence martiale
15
--ou de l’association des deux causes.
1-3. Hémoglobinopathies
Dans le registre des anomalies qualitatives de l’hémoglobine, on retrouve
l’hémoglobine S, qui est la plus fréquente des hémoglobinoses et responsable de la
drépanocytose.
Wilson et coll. [31] postulent
que les anomalies de la voie alterne du
complément au cours de la drépanocytose peuvent prédisposer les patients à des
troubles des complexes immuns, mais il n’a pas été prouvé que le LES surviendrait
plus fréquemment chez les patients souffrant de drépanocytose [32,33].
2. Anémies à médiation immunitaire
L’inhibition de l’érythropoièse par des facteurs cellulaires et sériques est
établie dans la pathogénie de l’anémie chronique chez les patients lupiques.
Le nombre de colony forming unit-erythroid (CFU-E), précurseurs érythroïdes
tardifs est significativement réduit dans la moelle osseuse des patients anémiques
atteints de LES [34]. La prolifération des CFU-E est inhibée in vitro par le système
Fas/Fas-ligand. L'activité des monocytes consistant à stimuler les fibroblastes de la
moelle osseuse et à produire un facteur de croissance hématopoïétique est diminuée
au cours du lupus [35]. Les cellules stromales de la moelle osseuse jouent un rôle
important dans l'hématopoïèse, et la diminution du facteur de croissance constitue
une autre cause de cytopénie au cours du lupus.
Des inhibiteurs circulants de l'érythropoïèse ont également été décrits
[36,37,38,39]. Les sérums de patients lupiques inhibent la prolifération des CFU-E
[40]. Dainiak et coll. [41] postulent que l'inhibiteur sérique possède des propriétés
physiques d'une immunoglobuline, et que sa présence est associée à l'activité de la
maladie. L'inhibiteur est
éliminé par plasmaphérèse et administration de
corticoïdes.
16
2-1.Anémie hémolytique auto-immune (AHAI)
Les
AHAI
font
partie
des
anémies
hémolytiques
acquises
d’origine
extracorpusculaire. Elles sont liées à la présence d’autoanticorps dirigés contre un
ou plusieurs composants ou antigènes de surface des érythrocytes.
La classification des AHAI dépend essentiellement des caractéristiques
immunochimiques et de l’isotype des auto-anticorps en cause [42,43].
Les auto-anticorps sont ainsi qualifiés de « chauds » lorsqu’ils exercent leur
activité hémolytique maximale, encore appelée optimum thermique, à des
températures comprises entre 35 °C et 40 °C, et de « froids » lorsqu’ils sont actifs
à
des températures inférieures à 30 °C (optimum thermique se situant
habituellement à 4 °C).
Les
anémies
hémolytiques
auto-immunes
à
anticorps
chauds
sont
prédominantes chez les patients lupiques.
Les auto-anticorps « chauds » sont le plus souvent d’isotype IgG et sont
dirigés contre un ou plusieurs antigènes du système rhésus [44]. Dans les AHAI à
anticorps « chauds », l’hémolyse essentiellement de type intratissulaire est de siège
principalement splénique. A l’inverse, les auto-anticorps « froids », encore appelés
« agglutinines froides » sont presque toujours de type IgM et ciblent principalement
l’antigène I à la surface des hématies, entraînant une lyse des hématies de siège
essentiellement hépatique, par le biais d’une activation du complément [45].
Au-delà des caractéristiques immunochimiques et de l’isotype des anticorps
en cause, les AHAI sont par ailleurs qualifiées de secondaires quand elles sont
associées à une maladie sous-jacente, le LES en est le chef de file [46].
Les mécanismes entraînant au cours des AHAI la lyse prématurée des hématies
sensibilisées sont relativement bien établis. Ils impliquent la phagocytose via la
fixation des autoanticorps de type IgG aux récepteurs FcG et/ou la formation d’un
17
complexe anticorps/antigène entraînant l’activation de la voie classique du
complément [47]. En revanche, ceux qui concourent à la rupture de tolérance et à la
production d’autoanticorps restent en grande partie méconnus. L’étude des modèles
de souris NZB et NZB/NZW, souris pouvant développer une AHAI, a mis en évidence
un déséquilibre de la balance Th1/Th2 avec production accrue d’interleukine IL-10
susceptible de favoriser la production d’autoanticorps [48]. Dans un modèle murin
expérimental d’AHAI induite, le rôle pivot des lymphocytes CD4+ CD25+ régulateurs
dans le contrôle
de l’AHAI a été mis en avant [49]. Chez l’homme, parmi les
mécanismes pouvant favoriser l’émergence d’une AHAI, un défaut d’apoptose des
lymphocytes T autoréactifs, des facteurs génétiques non clairement identifiés et/ou
des anomalies intrinsèques des lymphocytes B ont été suggérés [50].
En présence d’une anémie de type hémolytique, l’implication d’un mécanisme
immunologique
repose
sur
la
positivité
du
test
direct
à
l’antiglobuline,
communément appelé test de Coombs direct.
2-2.Dysérythropoïèse et érythroblastopénie
Les dysmyélopoïèses forment un groupe hétérogène d’affections clonales
caractérisées par une hématopoïèse inefficace avec anémie, thrombopénie et parfois
neutropénie avec une moelle riche et dysplasique.
La
dysérythropoïèse acquise paraît exceptionnelle au cours du LES. Cette
entité pourrait correspondre à une forme incomplète d’érythroblastopénie. Son
mécanisme est probablement immunologique.
Selon Roffe et coll. [51], la culture des progéniteurs érythroïdes est inhibée en
présence de sérum autologue de cinq patients lupiques, alors que celle des
progéniteurs granulomonocytaires ne l’était pas. Cette donnée contraste avec
l’atteinte clinique de toutes les lignées. Dans l’un des cas cités, le sérum du patient
inhibe les progéniteurs granulomonocytaires de donneurs sains, ce qui suggère que
18
la cible des anticorps impliqués est probablement un antigène largement présent
sur les cellules progénitrices du sujet sain. Dans le même contexte, Liu et coll. [52]
montrent que le sérum et les fractions IgG obtenus chez 20 patients lupiques
inhibent la prolifération des progéniteurs érythroïdes-granulomonocytaires de
sujets sains dans cinq cas et inhibent celle des progéniteurs érythroïdes uniquement
dans un cas. Les six sérums et leurs fractions IgG proviennent de dix patients en
période de poussée lupique. Les sérums obtenus chez les dix autres patients en
période quiescente n’ont montré aucune activité inhibitrice.
Le faible nombre de ces observations incline à penser que l’association
lupus- dysmyélopoïèse est fortuite. Cependant il semble que des mécanismes
d’inhibition médullaire puissent être impliqués dans les dysmyélopoïèses [53,54].
Cette hypothèse est appuyée
par la réponse aux corticoïdes dans l’un des cas
rapporté par Jeminez-Balderas et coll. [55].
L'érythroblastopénie
est
un
syndrome
hématologique
caractérisé
par
l'absence ou la diminution extrême du nombre d'érythroblastes dans la moelle
osseuse,
avec
pour
conséquence,
une
anémie
normocytaire
normochrome
arégénérative. A l'inverse des aplasies médullaires, l'anomalie ne concerne que la
lignée érythroblastique, les lignées granuleuse et mégacaryocytaire sont, en
revanche, normalement représentées.
L’érythroblastopénie est associée à un certain nombre de maladies autoimmunes. De rares cas d’érythroblastopénie associée au LES (et lupus induit par
procaïnamide) ont été rapportés [56,57,58].
La
pathogénie
de
l'érythroblastopénie
au
cours
du
lupus
implique
probablement différents mécanismes immunitaires et peut varier d'un patient à
autre. Le taux élevé des anticorps antiérythropoïétine a été rapporté en cas
d'érythroblastopénie et de LES associé [59]. Le sérum et la fraction IgG des patients
19
atteints de LES et d'érythroblastopénie inhibent la croissance des précurseurs des
érythrocytes [60,61].
Différents mécanismes physiopathologiques ont été proposés à savoir une
interruption de l’érythropoïèse à médiation humorale impliquant des anticorps
sériques
dirigés
contre
les
érythoblastes,
contre
les
CFU-Es
ou
contre
l’érythropoïètine et une abolition de l’érythropoïèse à médiation cellulaire par les
lymphocytes T, infection directe des progéniteurs érythroïdes par un virus, ou
encore toxicité médicamenteuse.
2-3.Anémie aplasique
La présence d'anticorps circulants anti-cellules précurseurs de la moelle
osseuse suggère que certains cas d'anémie aplasique résultent d'un processus autoimmun. Brooks et coll. ont identifié un anticorps IgG dépendant du complément
capable de stopper in vitro la croissance de progéniteurs des macrophagesgranulocytes allogéniques [62].
Bailey et coll. ont mis en évidence chez un patient lupique et présentant une
anémie
d’origine
centrale,
l’existence
d’un
anticorps
IgG
(indépendant
du
complément) qui inhibe in vitro les cellules progéniteurs des macophages –
granulocytes et des érythroblastes [63].
Les progéniteurs érythroïdes formant les CFU-Es ont été mis en culture à
partir de moelles osseuses de patients. La suppression des lymphocytes CD8 induit
une augmentation marquée de progéniteurs érythroïdes immatures, ce qui suggère
que les lymphocytes inhibent le développement des progéniteurs érythroïdes [64].
2-4.Syndrome d'activation macrophagique (SAM)
Le syndrome d’activation macrophagique est centré par une pancytopénie
fébrile rapportée histologiquement à la phagocytose anormale des éléments figurés
du sang par les macrophages. Cette entité hétérogène complique surtout les
20
syndromes lymphoprolifératifs, les maladies auto-immunes, les infections et les
déficits immunitaires. La pathogénie de ce syndrome dans le cadre du LES n'est pas
connue mais sa survenue lors de poussées de la maladie suggère qu'il pourrait être
lié à la production augmentée de l'IL-18 [65]. L’hémophagocytose lupique pourrait
obéir à deux mécanismes distincts : activation macrophagique « spécifique » par des
lymphocytes autoréactifs, qui nécessitent un traitement renforcé du lupus et
activation phagocytaire en situation de déficit immunitaire (facteur viral?) qui indique
la levée de l’immunosuppression iatrogène.
2-5.Etude de la moelle osseuse
Des études approfondies entreprises par Burkhardt [66] portant sur la biopsie
de moelle osseuse de 21 patients atteints de LES ont montré des altérations
significatives des vaisseaux sanguins, des éléments cellulaires, et de la substance
intercellulaire. Les changements suivants au cours du LES ont été objectivés :
• Un gonflement sous-intimal des artères et des artérioles, avec dépôt de
protéines dans la paroi du vaisseau.
− Un gonflement endothélial dans les capillaires sinusoïdes.
− La substance fondamentale est œdémateuse, avec des changements
fibrinoïdes et sclérosants.
− La prolifération d’histiocytes portant des inclusions cytoplasmiques de
protéines de fer.
− La prolifération diffuse des cellules plasmocytaires, avec formation de
corps de Russell.
− La réduction de la granulopoïèse avec des formes immatures surtout,
et nécrobiose.
21
L’étude de
la moelle osseuse de 23 patients lupiques présentant une
pancytopénie, montre une hypoplasie, une dysérythropoïèse, une lymphocytose, une
transformation gélatineuse, une plasmocytose, et une hyperplasie de la moelle (Feng
et coll [67]).
Pereira et coll. [68] postulent que l’hypocellularité globale, l’augmentation de
la prolifération de la réticuline et la nécrose sont les anomalies les plus couramment
rencontrées
dans les moelles osseuses de 21 patients lupiques atteints de
cytopénies périphériques.
Ces changements morphologiques ne sont pas spécifiques du LES, et peuvent
être observés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Néanmoins, ces
constatations, ainsi que la présence d'autoanticorps et de facteurs cellulaires
altérant les cellules précurseurs de la moelle, suggèrent que la moelle osseuse est
un organe cible majeur dans le lupus.
Le nombre de cellules souches hématopoïétiques CD34+ dans la moelle
osseuse est diminué dans le lupus actif. Cette diminution est probablement due à
l'augmentation de l'apoptose [69]. Les données suggèrent que les lymphocytes T
auto-réactifs dans la moelle osseuse de patients lupiques peuvent endommager les
cellules progénitrices et altérer la capacité du stroma de la moelle osseuse à assurer
l’hématopoïèse [70].
Les sérums de patients lupiques leucopéniques contenant des anticorps antiADN double brin induisent in vitro l’apoptose via des cellules de moelle osseuse
CD34+ normales allogéniques. La nature du facteur sérique et son impact sur la
fonction médullaire dans le lupus ne sont pas élucidés [71].
22
B-Thrombopénie et troubles plaquettaires
La thrombopénie se définit par un chiffre de plaquettes inférieur à
150 000/mm3. En cas de doute, les plaquettes sont à recontrôler sur tube citraté
(fausses thrombopénies à l’acide éthylène diamine EDTA).
Une
corrélation
entre
la
présence
d'anticorps
anticardiolipines,
antiphospholipides et une thrombopénie au cours du LES, ou encore au cours du
purpura thrombopénique auto-immun chronique a été reconnue [72].
L’association de la thrombopénie à d’autres cytopénies est décrite [73]. En cas
d’anémie associée, il faut rapidement savoir s’il s’agit d’une pathologie de la moelle
osseuse, ou d’un mécanisme périphérique par hémolyse (anémie régénérative avec
haptoglobine effondrée), lié à un processus auto-immun (Coombs) ou mécanique
(microangiopathie avec schizocytes sur le frottis sanguin : purpura thrombotique
thrombopénique ou syndrome hémolytique urémique SHU [74]).
1. Purpura thrombopénique auto- immun (PTI)
Le PTI est défini par une thrombopénie périphérique associée à une richesse
médullaire normale voire importante en mégacaryocytes. Le myélogramme doit alors
se discuter au cas pour cas.
Le bilan hématologique permet de retenir la nature thrombopénique du
purpura chez les patients et d’éliminer une thrombopathie qui s’accompagne d’un
allongement du temps de saignement, d’une coagulation intravasculaire disséminée
responsable d’une thrombopénie, d’une hypofibrinémie, d’un allongement du taux
de prothrombine et du temps de céphaline activé.
Le mécanisme du PTI est immunologique, médié par des anticorps IgG dont
certains sont dirigés spécifiquement contre des glycoprotéines plaquettaires [75]. La
destruction des plaquettes recouvertes d’IgG s’effectuerait majoritairement par les
macrophages spléniques, après fixation du fragment Fc de l’auto-anticorps et
23
internalisation du complexe anticorps-plaquettes [76]. Les tests à la recherche
d’anticorps anti-plaquettes (Dixon) sont peu sensibles et peu spécifiques, et ne sont
qu’exceptionnellement utiles au diagnostic.
Un PTI peut révéler ou précéder le LES. Les AAN sont fréquents chez les
patients atteints de PTI, cependant peu développent un LES. La physiopathologie de
la thrombopénie est multifactorielle incluant les anticorps anti β2-glycoprotéine I,
les complexes immuns, les anticorps antiphospholipides, les vascularites, la
microangiopathie thrombotique, l’hémophagocytose, les anticorps anti- Récepteur
c-Mpl, et des altérations de la moelle osseuse non spécifiques du PTI [77]. Ainsi, des
investigations cliniques et biologiques doivent être entreprises avant de poser le
diagnostic de thrombopénie immune secondaire. Certains patients atteints de PTI
qui, au départ est considéré comme idiopathique, peuvent dresser plus tard un
tableau clinique typique de LES. En outre, un purpura thrombopénique, cliniquement
impossible à distinguer d’un PTI, peut survenir au cours du LES.
Le terme de «thrombocytopénie lupoïde» a été inventé par Firkin et coll. [78],
pour se référer à un groupe de patients atteints de PTI chronique avec AAN positifs,
n’ayant aucun autre signe clinique ou biologique du LES. Aucun patient n'avait
d’anticorps anti-ADN, anti-Sm, ou anti-Ro/SSA.
Les patients atteints de PTI ayant un
titre élevé d’AAN et d'anticorps anti-
Ro/SSA peuvent développer par la suite un LES [79]. À noter que la présence
d’anticorps anti-Ro/SSA est associée à une thrombopénie au cours LES [80].
2. Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)
La variabilité clinique de la maladie est la conséquence d'une variabilité
d'extension des thromboses, par microangiopathies, au sein des différents organes [81].
Sa physiopathologie a été récemment élucidée par la mise en évidence d’un
déficit enzymatique de la protéine de clivage des polymères du facteur Von
24
Willebrand, soit d’origine auto-immune dans la forme aiguë, soit d’origine
constitutionnelle dans la forme chronique
Le mécanisme physiopathologique s’explique par la formation d’autoanticorps
dirigés
physiologiquement
contre
de
la
cliver
protéine
les
ADAMTS-13
polymères
de
[82],
facteurs
celle-ci
von
permet
Willebrand.
L’accumulation de polymères induit une destruction mécanique hémolytique et la
formation de microthrombi intravasculaires. Ces microthrombi constitués d'agrégats
de fibrine et de plaquettes dans les capillaires et les artérioles précapillaires sont
retrouvés dans plusieurs organes. Aucun élément de preuve histologique de
vascularite n’est vu. Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer la
thrombose microvasculaire acquise au cours du PTT, à savoir la présence du facteur
d’agrégation
plaquettaire,
de
complexes
immuns
circulants,
de
lésions
endothéliales, des défauts dans le système fibrinoloytique, et des anomalies de la
prostacycline [83]. Des autoanticorps anti-cellules endothéliales microvasculaires
[84] et anti-CD36 (également connu sous le nom GPIV) ont été retrouvés dans PTT
[85]. Au cours du LES, Itoh et coll. [86] ont suggéré le rôle des anticorps
antiplaquettaires dans la survenue de PTT chez certains patients.
La positivité des anticorps anti-ADAMTS-13 est compatible avec un PTT
acquis.
Les poussées de PTT surviennent
dans des contextes potentiellement
inducteurs d’auto-immunité (infection, grossesse, néoplasies et médicaments) mais
également sur un terrain auto-immun préexistant (LES, associé ou non à un
syndrome des anticorps antiphospholipides, sclérodermie, polyarthrite rhumatoïde)
[87]. Il ne semble pas y avoir de lien direct entre le type d’auto-anticorps et la
présence d’anticorps anti-ADAMTS-13 [88].
25
Les liens entre l’auto-immunité liée au LES et les anticorps anti-ADAMTS-13
ne sont pas connus. De rares cas ont été décrits, avec une mortalité élevée, corrélée
à l’atteinte neurologique qui semble être un facteur pronostique de mortalité [89].
3. Anomalies acquises de la fonction plaquettaire
Les anomalies acquises de la fonction plaquettaire à savoir adhésion,
agrégation et sécrétion plaquettaires, sont à l’origine de syndromes hémorragiques
alors que le bilan d’hémostase ne montre ni thrombopénie ni anomalies des tests
globaux de la coagulation.
Les thrombopathies fonctionnelles, troubles qualitatifs, sont liées à des
substances inhabituelles telles que les dysglobulinémies monoclonales, les IgM et
les IgA, et les produits de dégradation de fibrine-fibrinogène dans les CIVD. Ces
substances couvrent « dragéifient » les plaquettes, dont la membrane n’est plus
réactive. L’importance de la thrombopathie dépend directement du taux de ces
substances.
Ces atteintes fonctionnelles plaquettaires sont des causes importantes de
saignement clinique, suspectées devant un syndrome hémorragique alors que le
bilan d’hémostase ne montre ni thrombopénie ni anomalies des tests globaux de la
coagulation. L'exploration biologique repose essentiellement sur la numération
plaquettaire, l'observation microscopique de l'architecture plaquettaire, l'étude
agrégométrique des fonctions plaquettaires, l'analyse phénotypique membranaire
plaquettaire par cytométrie en flux et l'étude en biologie moléculaire à la recherche
de variantes génétiques.
L’activation des plaquettes normales est induite par l'adhésion au collagène et
par des agonistes solubles comme l’épinéphrine et l'adénosine diphosphate (ADP).
Le processus d'activation plaquettaire implique un système complexe de réactions
26
métaboliques agissant de concert pour stimuler l'agrégation plaquettaire et la
sécrétion des granules.
Regan et coll. [90] ont remarqué, chez 12 de 21 patients lupiques, des
anomalies
d’agrégation
plaquettaire
en
présence
de
collagène,
d'ADP
et
d'épinéphrine. Ces anomalies sont similaires à celles induites par l'aspirine, or aucun
patient n’était sous aspirine ou autre médicament réputé affecter la fonction
plaquettaire. D'autres chercheurs ont également confirmé ces anomalies au cours du
LES [91,92].
La concentration de la sérotonine et de l'adénine nucléotide dans les granules
denses, est réduite chez les patients présentant une thrombopathie acquise, de
même chez les patients lupiques [93].La faible concentration intraplaquettaire de
sérotonine, qui semble être corrélée à l’activité de la
maladie lupique, a été
confirmée par d'autres chercheurs [94,95].
Weiss et coll. [96] ont étendu cette observation et ont signalé que la βthromboglobuline, protéine spécifique des plaquettes contenue dans les granules,
est diminuée au cours du LES. Les anomalies fonctionnelles des plaquettes au cours
du LES seraient dues à un déficit acquis du pool de stockage, du fait qu’elles soient
similaires à celles observées chez les patients présentant un déficit congénital de
pool de stockage.
Parbtani et coll. [93] ont suggéré que les anomalies fonctionnelles des
plaquettes circulantes résultent
de
l’épuisement
des plaquettes après leur
exposition in vivo à des facteurs qui induisent une réaction de libération, comme la
thrombine, les complexes immuns ou encore un endothélium endommagé.
La fraction globuline des sérums de patients lupiques contient les facteurs qui
provoquent la libération de
la sérotonine par les plaquettes normales [97]. Ces
27
facteurs comprennent probablement des complexes immuns circulants et des
anticorps antiplaquettaires spécifiques.
Le
taux
du
facteur
d'activation
des
plaquettes
(PAF),
médiateur
de
l'inflammation avec un large éventail d'activités biologiques, est élevé dans le
plasma des patients lupiques [98]. Synthétisé par de nombreuses cellules
(monocytes, macrophages, granulocytes, plaquettes et cellules endothéliales), le PAF
est impliqué dans la génèse de troubles plaquettaires fonctionnels.
Le mécanisme d'activation des plaquettes in vivo dans le LES n'est pas connu.
Des études sur des modèles expérimentaux de la glomérulonéphrite à
complexes immuns ont établi que les plaquettes participent à la pathogenèse des
lésions rénales. Les plaquettes peuvent faciliter le dépôt de complexes immuns et
augmenter la réponse inflammatoire. Clark et coll. [97] ont noté la séquestration des
plaquettes non seulement dans la rate et le foie mais aussi dans les reins, ce qui
suggère la consommation intra-rénale de plaquettes. Des Complexes ADN/antiADN spécifiques dans la glomérulonéphrite lupique, ont été identifiés à la surface
des plaquettes de patients lupiques [99].
En outre, Duffus et coll. [100] ont localisé des antigènes de surface des
plaquettes et le facteur plaquettaire IV au niveau de sites de lésions glomérulaires
dans le lupus. L’activation plaquettaire persistante peut également contribuer à
augmenter le risque de thrombose au cours de la maladie lupique [101,102].
28
C- Troubles leucocytaires
1. Neutrophiles
La découverte d’une neutropénie conduit à la pratique d’un myélogramme
pour rechercher le caractère central (défaut de précurseurs myéloïdes-stade
éventuel
de
blocage)
ou
périphérique
(granulopoïèse
présente
et
souvent
accentuée). Le myélogramme, décisif, élimine une hémopathie maligne, sépare les
moelles riches et normales, ou présentant un blocage tardif de maturation, des
moelles hypoplasiques ou
présentant un blocage précoce de
maturation
granuleuse. L'existence d'une hémophagocytose spécifique des polynucléaires est en
faveur d'une neutropénie auto-immune. Les tests de stimulation au glucagon et
l'étude de la démargination des polynucléaires sont aujourd'hui peu utilisés. La
recherche
d'autoanticorps antigranuleux
est
indispensable,
de
même
qu'un
caryotype médullaire. La recherche d’anticorps fixés sur les polynucléaires (Coombs
direct) ou sériques capables de se fixer sur les polynucléaires (Coombs indirect)
permet d’authentifier des formes de neutropénie périphérique avec auto-anticorps.
Les neutropénies auto-immunes correspondent à une destruction des
polynucléaires neutrophiles par des anticorps dirigés contre des cibles antigéniques
spécifiques dominées par les antigènes du complexe CD16 Fc γ RIIIb. Le dépistage
des anticorps anti-polynucléaires neutrophiles reste encore difficile, et la preuve de
l'origine auto-immune n'est pas toujours aisée à démontrer [103].
Ces anticorps anti-neutrophiles sont à l’origine de syndromes dont la
pathogénie est semblable à celle de l’AHAI et du PTT [104]. Les auto-anticorps
réagissant avec des antigènes des neutrophiles sont difficilement détectables parce
que les cellules elles-mêmes ingèrent rapidement le complexe formé par leur
antigène membranaire et l’auto-anticorps. Il est difficile de distinguer ceux-ci des
complexes immuns IgG qui se lient aux récepteurs Fc des IgG.
29
Starkebaum et coll. [105] ont examiné la cinétique des neutrophiles in vivo
d'un patient souffrant de lupus et de neutropénie sévère, et ont objectivé la
destruction périphérique accrue de granulocytes. Des taux élevés d’IgG ont été
détectés sur la surface des neutrophiles du patient. L’altération de la fonction du
système réticuloendothélial au cours du LES permet aux granulocytes sensibilisés
de rester dans la circulation [106]. La neutropénie lupique semble être associée aux
anticorps anti-Ro/SSA. De plus, les anticorps anti-Ro/SSA se lient à une protéine
membranaire de 64 kd qui réagit avec l'antigène Ro de 60 kd, ce qui implique que
ces derniers peuvent servir de médiateur dans la neutropénie lupique [107].
L’implication, en revanche, des anticorps anti-La/SSB reste à établir [108].
Courtney et coll. [109]
remarquent une augmentation du nombre de
neutrophiles apoptotiques chez les patients lupiques, en particulier ceux avec des
Ac anti-ADN double brin ayant une maladie active ainsi que ceux présentant une
neutropénie.
Le nombre de cellules progénitrices de granulocytes et des monocytes dans la
moelle osseuse [CFU-C] est réduit chez les patients lupiques, et ce en corrélation
avec la numération de granulocytes et de monocytes périphériques [110,111]. En
outre, les lymphocytes T suppriment les CFU-C in vitro, suggérant le rôle des
mécanismes à médiation cellulaire dans l’altération de la granulopoïèse dans le
lupus.
2. Lymphocytes
A l’instar des cellules effectrices de l’immunité innée, les lymphocytes jouent un
rôle prépondérant dans la génèse de la physiopathologie de la maladie lupique.
La présence chez les patients, de lymphocytes B et T autoréactifs laisse
supposer l’existence d’un ou de plusieurs « autoAg lupiques » associés aux
phénomènes d’apoptose [112].
30
Les raisons de l’activation délétère du système immunitaire commencent à
être élucidées. Il est probable que les Ac ne sont pas les seuls acteurs immunitaires
à générer les lésions tissulaires. Ainsi, l’infiltration de la peau ou des reins par des
lymphocytes T, en particulier CD8, laisse supposer leur implication directe dans les
dommages tissulaires [113].
Ceci n’explique en rien la lymphopénie, largement répandue chez les patients
lupiques mais il est
nécessaire d’étayer le mécanisme immunologique de ces
cellules de l’immunité adaptive.
Les lymphocytes B jouent un rôle pivot : L’hyperactivation lymphocytaire B est
une des caractéristiques immunologiques typiques du lupus tant chez l’homme que
chez la souris [114]. En effet, les centres germinatifs sont hyperactifs chez les souris
lupiques. Cela semble être également le cas chez les patients. Le nombre de
lymphocytes B précurseurs de centres germinatifs et le nombre de cellules
productrices d’Ac tels que les plasmoblastes et les plasmocytes sont augmentés
dans le sang des patients [115]. In vitro, les lymphocytes des patients lupiques
prolifèrent et sécrètent plus d’Ac que les lymphocytes de sujets normaux.
L’hyperactivation B lupique est polyclonale et, au moins en partie, autoréactive. Les
causes de cette hyperactivation sont multiples. En règle générale, les lymphocytes B
doivent, pour s’activer complètement, recevoir une stimulation antigénique et un
cosignal supplémentaire. Le cosignal, en partie apporté par les cellules dendritiques
et les lymphocytes T CD4 auxiliaires environnants, peut être :
− la stimulation d’un récepteur Toll-Like (TLR7 et 9) ;
− la stimulation par le ligand de CD40 ou par le B-Lymphocyte Stimulator
(BLyS)
− la présence de différentes cytokines qui amplifient et contrôlent
l’activation B (IL-4, IL-10, IL-15, TGF-β, IFN-α, IL-6, IL-21. . .).
31
Tous ces facteurs sont présents et activés en excès dans le lupus. Les
lymphocytes B sont donc constamment sous la pression de facteurs induisant leur
activation et leur différenciation en cellules productrices d’Ac. Ces phénomènes sont
facilités par un seuil d’activation des lymphocytes B intrinsèquement plus bas chez
les patients lupiques que chez les sujets normaux. De plus, l’augmentation du
nombre des lymphocytes B naïfs autoréactifs antinucléaires, ayant échappé aux
mécanismes de tolérance centrale et périphérique, pourrait faciliter l’initiation de la
réponse auto-immune. La contribution des lymphocytes B à la physiopathologie de
la maladie ne se limite probablement pas qu’à la sécrétion des autoAc. Ce sont
également des cellules présentatrices d’Ag, beaucoup moins efficaces que les
cellules dendritiques mais beaucoup plus nombreuses. Ils sécrètent différentes
cytokines et chimiokines telles que IL-4, IL-6, IL-10 et TNF-α et lymphotoxines α et
β. Ils contribuent, ainsi, de façon plus globale à l’initiation et au contrôle de la
réponse immune et inflammatoire. Leur déplétion, in vivo, chez l’animal prévient le
développement de la maladie. Les lymphocytes B sont une des cibles privilégiées des
nouveaux traitements avec des résultats cliniques pour l’instant prometteurs.
Implication des lymphocytes T : La preuve de l’existence de lymphocytes T
autoréactifs au cours du LES a été largement apportée. Ils sont anormalement
activés et résistent à l’anergie et à l’apoptose, probablement à cause de la
surexpression de la cyclo-oxygénase-2 [114]. Leurs voies de signalisation seraient
anormales [116]. L’influence pathogénique des lymphocytes T pourrait s’exercer par
l’aide activatrice qu’ils fournissent aux lymphocytes B, par leur activité cytotoxique
et par la sécrétion de différentes cytokines effectrices ou régulatrices. Leur déplétion
chez la souris lupique a des conséquences variables sur l’évolution de la maladie.
32
Les lymphocytes T présentent un certain nombre d’anomalies entrant dans la
physiopathologie de la maladie, soit au niveau de leur répartition (diminution des
lymphocytes T naïfs et régulateurs notamment), soit de leur capacité de réponse à la
stimulation [117].
Il est en effet démontré que les lymphocytes T des patients lupiques
répondent de manière anormalement puissante à la stimulation de leur récepteur de
surface (TCR) [8]. Récemment, les radeaux lipidiques (lipid rafts), sorte de
plateformes mobiles flottant dans la membrane cellulaire très riche en cholestérol et
recrutant à leurs faces internes les molécules nécessaires à la transduction des
signaux intracellulaires, ont été associés à ces anomalies. Il est d’ailleurs intéressant
de noter que l’administration de statines à des souris lupiques améliore
notablement la maladie par l’intermédiaire de la restauration d’un signal TCR normal
et la diminution de la production d’IL-10 et d’IL-6 [118,119]. L’effet de cette statine
sur la composition des radeaux lipidiques (diminution de leur richesse en
cholestérol) mais aussi sur l’état de phosphorylation de certaines molécules
impliquées dans le signal intracellulaire T contribue à l’amélioration observée. Par
ailleurs, le rôle des lymphocytes T CD8+ dans la genèse ou l’entretien des lésions a
été récemment établi puisque des lymphocytes CD8+ activés sont retrouvés autour
des glomérules lésés et leur nombre corrèle au degré de l’atteinte rénale [113,120].
33
Figure 2 : Implication de l’immunité innée dans la physiopathologie de lupus: rôle
central des cellules dendritiques. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes sont
capables de sécrèter de grande quantité d’IFN-alpha lorsqu’elles sont activées (par
exemple par un stimulus viral ou la présence de complexes immuns contenant du
matériel nucléaire). Cette sécrétion induit la différenciation des monocytes circulants
en cellules dendritiques capables de phagocyter du matériel nucléaire et favorise la
présentation de ce dernier aux cellules T CD4+ et T CD8+. L’IFN-alpha permet aussi
la production d’auto-Ac en favorisant la différenciation des cellules B en
plasmocytes. La formation de complexes immuns auto-Ac –matériel nucléaire
augmente
encore
la
production
d’IFN-alpha
par
les
cellules
dendritiques
plasmacytoïdes entraînant ainsi l’amplification du processus auto-immun [6].
34
3. Fonctions des granulocytes dans le lupus
Phagocytose et opsonisation : La capacité des neutrophiles de patients
lupiques d'ingérer des particules de levure est sensiblement inférieure à celle de
sujets sains et de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (Brandt et Hedberg
[121]). L’activité phagocytaire n'est pas diminuée lorsque les granulocytes sont
suspendus dans du plasma normal.
Orozco et coll. [122] ont confirmé ce constat et ont conclu que la phagocytose
d’Escherichia coli par les leucocytes est diminuée de 62% chez les sujets ayant une
maladie lupique active. Ils ont également observé que l'activité phagocytaire des
granulocytes se normalise si les granulocytes sont incubés avec du sérum normal
plutôt que du sérum lupique.
La présence d'un facteur sérique inhibant la phagocytose au cours du LES a
également été rapportée [123,124], bien que la nature de ce facteur ne soit pas
connue. Le faible taux de complément, plutôt qu’une carence en anticorps naturels,
a été le facteur limitant de l'activité d’opsonisation déficiente [122]. En outre,
Hallgren et coll. [124] ont décrit une capacité accrue de granulocytes lupiques à
phagocyter les IgG recouvertes de particules de latex dans un système exempt de
sérum, et ont permis d'exclure les effets des inhibiteurs circulants.
Chimiotactisme et migration : La production de facteurs chimiotactiques
sériques au cours du lupus est diminuée; ce défaut de production est corrélé à un
titre élevé d'anticorps anti-ADN, un faible taux d'immunoglobuline, et une fréquence
élevée des infections [125]. De même, la génération de l'activité chimiotactique par
la voie classique du complément, non pas par la voie alterne, est altérée chez les
patients lupiques [126]. Des inhibiteurs sériques de chimiotactisme, ont également
été retrouvés chez les patients lupiques [127].
35
Fonctions oxydatives : L'exposition in vitro des granulocytes à du sérum de
patients lupiques, en particulier celui provenant de patients ayant une maladie
active, a entraîné une adhésion, une agrégation et une activité d'oxygénation
accrues [128,129,130].
Les neutrophiles de patients lupiques, en particulier ceux ayant une maladie
active, expriment des quantités accrues de l'intégrine CD11b/CD18, mais pas de Lsélectine [131]. Pour défendre l'organisme face à une agression tissulaire, les
polynucléaires neutrophiles adhèrent à l'endothélium, le traversent et migrent dans
le tissu conjonctif jusqu'au site inflammatoire où ils libèrent leurs produits de
sécrétions, phagocytent les particules cibles, puis meurent par apoptose. Ce sont les
intégrines leucocytaires (CD11a, b, c, d/CD18) qui assurent les fonctions adhésives
des neutrophiles [132].
Parmi ces intégrines, il a été démontré avec une souris invalidée en CD11b,
que le récepteur CD11b/CD18 est l'adhésine majeure des neutrophiles qui intervient
dans l'adhérence de ces cellules aux surfaces protéiques, dans la phagocytose, et de
façon inattendue, dans l'apoptose de ces cellules.
Aucun récepteur des autres familles d'intégrines en dehors d'une faible
quantité de l'hétérodimère
CD49f/CD29 n’a été retrouvé. Par ailleurs, il a été
montré que la leucosialine (CD43), une mucine anti-adhésive fortement exprimée
par les neutrophiles, subissait un clivage protéolytique au cours de l'activation
cellulaire, ce qui pourrait faciliter la liaison de CD11b/CD18 avec ses ligands. Pour
comprendre cette dernière interaction, le domaine d'adhérence de l'intégrine
CD11b/CD18a été identifié. Il s'agit d'un domaine extracellulaire d'environ 200
acides aminés (domaine A ou I) qui adopte une structure de type alpha/beta et qui
contient un site de fixation pour cation divalent à sa surface appelé MIDAS(metal
ion-dependent adhesion site). C'est au niveau de ce site que se lient l'antagoniste
36
NIF (neutrophil inhibitory factor) et l'opsonine iC3b, deux ligands de CD11b/CD18.
Le changement de conformation qui survient lors de l'activation des intégrines
pourrait modifier la coordination du métal du domaine A et faciliter ainsi
l'interaction de MIDAS avec ses ligands.
37
MATERIEL & METHODES
38
III- Matériel et méthodes
1. Description de l’étude
Il
s’agit
d’une
étude
prospective,
de
type
descriptive
et
analytique,
monocentrique menée dans le service de Médecine interne du Centre Hospitalier
Universitaire Hassan II de Fès de Madame le Professeur Bono, sur une période allant
de Janvier 2010 à Décembre 2011, soit deux ans, où 39 cas ont été identifiés et
colligés.
En effet, nous avons pu recruter 39 patients atteints de lupus (nouvellement
diagnostiqués ou connus lupiques). Nous avons procédé à leur suivi auprès de l’équipe
médicale, aussi bien en consultation (check up complet), qu’en hôpital du jour
(administration de bolus de corticoïdes et cures d’IS), et au sein du service pour les
patients ayant nécessité une hospitalisation pour poussée aigue, aggravation, rechute
ou réévaluation de la maladie lupique. Pour notre part, nous nous sommes focalisés
sur l’éventuelle survenue d’événements hématologiques.
2. Population d’étude
Nous avons retenu les dossiers médicaux de 39 patients atteints de LES, suivis
ou hospitalisés dans le service de Médecine interne durant ces deux années.
Sur ces 39 dossiers, 7 patients étaient connus lupiques à leur première
admission au service et avaient été suivis soit dans une structure privée, soit dans
un centre hospitalier régional et adressés au service pour prise en charge d’une
poussée sévère, ou pour simple suivi et réévaluation de leur maladie.
Les 32 autres dossiers retenus l’ont été devant l’existence d’au moins quatre
critères révisés de l’American College of Rheumatology (ACR) (annexe I).
39
Les patients de notre étude, âgés de 14 à 70 ans, répondent aux critères
révisés de l’ACR.
L’atteinte hématologique fait partie intégrante des critères diagnostiques du
lupus et se définit par une:
• Anémie hémolytique auto-immune,
•
Leucopénie inférieure à 4.109/L constatée à 2 reprises,
•
Lymphopénie inférieure à 1,5.109/L mesurée au moins à 2 reprises,
•
Thrombopénie inférieure à 100.109/L en l’absence de médicaments
cytopéniants.
3. Données recueillies
Le recueil des données cliniques et biologiques ainsi que les traitements reçus
et le suivi de chaque patient a été effectué à l’aide d’une fiche établie (annexe II).
Les items cliniques, biologiques et évolutifs étudiés dans les fiches sont
définis comme suit :
− Age : à l’hospitalisation ;
− Rash malaire : érythème fixe, plan ou surélevé, sur les éminences malaires,
tendant à épargner les plis naso-labiaux
− Lupus discoïde
:
plaques érythémateuses surélevées avec
squames
kératosiques adhérentes; une atrophie cicatricielle pouvant survenir sur les
anciennes lésions ;
− Photosensibilité : rash cutané résultant d’une réaction inhabituelle à
l’exposition solaire, rapportée par le malade ou constaté par un médecin ;
− Ulcérations bucco-pharyngées : ulcérations buccales ou naso-pharyngées,
habituellement indolores, constatées par un médecin ;
40
− Alopécie : perte de cheveux localisée ou diffuse en l’absence d’autres
causes ;
− Syndrome de Raynaud : aspect blanc des doigts, des orteils, du nez ou des
oreilles induit par une exposition au froid ou au stress ou les deux ;
− Manifestations articulaires :
•
Arthrites : arthrites non érosives concernant au moins deux
articulations périphériques, caractérisées par une douleur, un
gonflement ou un épanchement;
•
Arthralgies
à
type
de
douleur
articulaire
sans
signes
inflammatoires locaux.
•
Myalgie avec douleur au niveau des masses musculaires.
− Sérites :
•
Pleurésie : histoire convaincante de douleur pleurale ou
frottement pleural entendu par un médecin ou épanchement
pleural évident ; épanchement pleural documenté par la
radiographie du thorax et/ou une ponction pleurale ;
•
Péricardite : frottement ou épanchement péricardique évident
documenté par un ECG et/ou échocardiographie.
− Endocardite : documentée par une échographie en dehors d’une cause
infectieuse ;
− Myocardite : documentée par un ECG et/ou l’échocardiographie ;
− Néphropathie :
•
Protéinurie permanente > 0,3 g/24h avec ou sans anomalies
du sédiment urinaire (hématurie – leucocyturie – cylindrurie);
41
La protéinurie est considérée comme positive si son débit est supérieur ou
égal à 0,3g/24h. Elle est néphrotique si elle est > 3g/24h avec une albuminémie <
30g/l.
Un compte d’addis (éléments/min) est considéré significatif lorsque le nombre
des globules blancs ou des hématies par minute est supérieur à 2000 en l’absence
d’infection urinaire.
•
Une créatinémie > 120µmol/l inexpliquée ;
− Atteinte neurologique :
•
Convulsions
en
l’absence
d’une
cause
métabolique
ou
médicamenteuse ;
•
Ou psychose en l’absence d’une cause métabolique ou
médicamenteuse ;
•
Ou neuropathie périphérique clinique ou documentée par un
EMG en dehors d’une autre cause ;
− Thrombose vasculaire : veineuse ou artérielle documentée par une
exploration complémentaire ;
− Manifestations hématologiques :
•
Syndrome
anémique
fait
de
pâleur
cutanéo-muqueuse,
d’asthénie, de dyspnée ou polypnée, de tachycardie d’effort,
d’hypotension, de palpitations, de lipothymies, d’un souffle
cardiaque anorganique, et de signes d’anoxie cérébrale à type
de céphalées, vertiges, et acouphènes.
•
Syndrome hémorragique fait de purpura ecchymotique ou
pétéchial
non
infiltré,
d’hématurie
macroscopique,
de
saignement muqueux essentiellement ORL à type d’épistaxis,
42
de gingivorragies, de pétéchies de l’oropharynx, de bulles
hémorragiques gingivales, de métrorragies, de rectorragies ou
suffusions de la muqueuse digestive, de saignement cérébroméningé.
•
Splénomégalie/hépatomégalie en l’absence d’une autre cause ;
•
Adénopathies : ganglions cervicaux, axillaires ou inguinaux de plus
de 0,5 cm en l’absence d’une infection ou d’une néoplasie ;
•
Anémie hémolytique : hémoglobine < 13g/dl chez l’homme et < 12
g/dl chez la femme associéé à un taux de réticulocytes > 5%, en
l’absence d’une hémorragie aiguë, ou à une haptoglobine effondrée ;
•
Thrombopénie
<
100
000/mm3
en
l’absence
d’une
cause
médicamenteuse ;
•
Leucopénie < 4 000/mm3 en l’absence d’une autre cause ;
•
Lymphopénie <1500/mm3 à au moins 2 reprises;
− Anticorps antinucléaires (AAN) : déterminés par immunofluorescence
indirecte utilisant comme substrat le foie de rat ou les cellules Hep-2 ;
sont considérés positifs lorsqu’ils sont > 1/80, sachant que la
spécificité de ce test augmente en fonction des taux, de 25% pour un
taux faible à plus de 95% pour un taux > ou égal à 1/1280.
− Les Ac anti-ADN natifs : déterminés par dosage immunologique ou par
immunofluorescence sur Crithidia luciliae ; considérés positifs à un
taux > à 1/80.
− Les anticorps anti-antigènes solubles : selon les laboratoires et
prescription des médecins, incluant SSa, SSb, Sm, histone, RNP, J01,
Scl70 et centromère ;
43
− La recherche des anticorps anti-phopspholipides : taux sérique
anormal d’anticorps anti-cardiolipine mesuré par la
méthode Elisa,
positivité de la recherche d’un anticoagulant lupique par une méthode
standard, test sérologique dissocié pour la syphilis depuis au moins 6
mois et confirmé par un test d’immobilisation du Treponema pallidum
ou par un FTA-ABS ;
− La mesure du temps de céphaline activée est également réalisée à la
recherche d’anticoagulants circulants ;
− Les lésions histologiques observées à la biopsie rénale sont classées
selon la classification de l’OMS : type I : reins normaux, type II :
glomérulonéphrite
mésangiale,
type
III
:
glomérulonéphrite
proliférative focale, type IV : glomérulonéphrite proliférative diffuse,
type V : glomérulonéphrite extra membraneuse ;
− Evolution :
•
Stabilisation : état stationnaire des atteintes préexistantes et non
apparition d’autres atteintes.
•
Rémission partielle : amélioration clinique ou paraclinique des
atteintes préexistantes.
•
Rémission complète : marque la disparition totale des signes
cliniques et biologiques.
•
Aggravation : aggravation des atteintes préexistantes ou apparition
de nouvelles atteintes.
Pour
les
maladies
auto-immunes
associées,
antiphospholipides secondaires sont retenus selon
Les
syndromes
des
les critères actualisés de
Sapporo de classification du SAPL [133]. Le syndrome de Gougerot-Sjögren
secondaire est retenu en présence d’au moins un critère subjectif et deux critères
44
objectifs parmi les critères européens [5], le diagnostic de sclérodermie associée
l’est en se basant sur les critères de la Société Américaine de Rhumatologie de 1980
[134] et le diagnostic de polymyosite a été suspecté devant un déficit musculaire
des ceintures et des myalgies en se basant sur les critères de Bohan et Peter définis
en 1975 [4].
4. Analyse statistique
Dans un premier temps, nous avons procédé à une analyse descriptive des
caractéristiques socio-démographiques et cliniques des patients.
Nous avons calculé les moyennes et écarts type, minimum et maximum pour
les variables quantitatives,
et le pourcentage pour les variables qualitatives. Les
variables quantitatives sont exprimées en moyenne et écart type, les qualitatives
sont résumées en effectif et pourcentage.
Ensuite, une analyse univariée a été effectuée pour rechercher les éventuelles
associations entre les manifestations hématologiques et les autres manifestations
cliniques du LES.
Lors
de
la
comparaison
de
groupes,
nous
avons
utilisé
les
tests
paramétriques classiques (Test de Khi2, test de Student, ANOVA) en fonction de la
nature des variables à comparer. La variable dépendante était la présence d’une
atteinte hématologique.
Pour chaque test statistique utilisé, le test était considéré comme significatif
lorsque p (degré de signification) était inférieur à 0,05.
L’analyse statistique est effectuée en utilisant le logiciel Epi-info
(version
3.3.2).
Cette étude a eu lieu en collaboration avec le Laboratoire d’épidémiologie et
de recherche clinique de la Faculté de Médecine de Fès dirigé par le Pr NEJJARI.
45
RESULTATS & ANALYSE
46
IV- Résultats et analyse
Une analyse descriptive des caractéristiques épidémiologiques, cliniques,
biologiques,
immunologiques,
thérapeutiques
et
évolutives
de
l’atteinte
hématologique dans notre série a été entreprise.
Notre étude concerne 39 cas de lupus nouvellement colligés au service de
médecine interne CHU Fès sur une période allant de deux ans allant Janvier 2010 à
Décembre 2011.
1. Caractéristiques sociodémographiques
1-1.Sexe
Notre série comprend 39 patients, dont 36 femmes (92,3 %) et 3
hommes
(7,7 %) avec un sexe ratio femme/homme de 12/1.
8%
Masculin n=3
Féminin n=36
92%
Figure 3 : Répartition des cas selon le sexe
47
1-2. Age
L’âge moyen de nos patients lors de leur première hospitalisation était de
38,54 ans avec des extrêmes allant de 14 ans à 70 ans.
Nous avons observé un cas (2,6%) de lupus à début pédiatrique (début des
symptômes à 12ans) et deux cas où la maladie s’est déclarée à partir de 60 ans
(5,2%).
Chez les hommes, la moyenne d’âge du début de la symptomatologie était de
47 ans avec une médiane de 24 ans et des extrêmes de 24 et 70 ans, alors que chez
la femme, elle était de 37,8 ans avec une médiane de 33,74 ans et des extrêmes de
14 et 65 ans.
Nous avons étudié la répartition de nos patients selon 5 tranches d’âge. Dans
51,28% des cas (n= 20), les patients étaient âgés entre 20 et 39 ans.
Tableau 2 : Répartition du nombre de cas selon la tranche d’âge
Age
Age < 20 ans
Effectif Hommes Femmes
Pourcentage n=39
2
0
2
5,2
20 ≤ âge ≤ 29ans
10
1
9
25,6
30 ≤ âge ≤ 39ans
10
0
10
25,6
40 ≤ âge ≤ 49ans
8
1
7
20,5
Age > 50ans
9
1
8
23,0
48
30
25,6
25,6
25
23
20,5
Pourcentage
20
15
10
5,2
5
0
< 20ans
20 < âge<29ans
3O< âge< 39ans 40 < âge<49ans
> 50 ans
Figure 4 : Répartition des cas selon les tranches d’âge
12
10
10
9
8
Effectif
8
7
6
4
2
0
2
1
1
0
moins de
20ans(n=2)
1
0
entre 20 et
29ans(n=10)
entre 30 et
39ans(n=10)
Femme
entre40 et
49ans(n=8)
plus de
50ans(n=9)
Homme
Figure 5 : Répartition du sexe selon les tranches d’âge
49
1-3.Répartition géographique
Nous avons pu, grâce aux données de l’anamnèse, déterminer le milieu
d’origine et le lieu de résidence actuel de nos patients afin de décrire leur profil
démographique.
Nous avons recensé une majorité de 74,4%
de cas originaires de
milieu
urbain (n=29) et 25,6% de nos patients étaient de milieu rural (n=10).
25%
milieu urbain (n=29)
milieu rural(n=10)
75%
Figure 6 : Répartition des cas selon le milieu d’origine
50
1-4. Situation professionnelle
Nous nous sommes intéressés au profil professionnel de nos patients. La
majorité
est sans profession 71,7% (n=28). Par contre, 9 patients (23,1 %) sont
actifs (quatre enseignantes, deux infirmières, une secrétaire, une vendeuse dans le
prêt-à-porter, et un journalier). Un patient retraité (2,6%) et une patiente scolarisée
(2,6%) se trouvent dans notre série.
Etudiant(s)
2,6
Retraité(s)
2,6
Avec
23,1
Sans
71,7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
pourcentage
Figure 7 : Répartition des cas selon la profession
51
1-5. Couverture sociale
Etant donné que le lupus est une maladie chronique nécessitant une prise en
charge au long cours, nous nous sommes penchés sur la couverture sociale des
patients.
Nous avons recensé une majorité de 71,8% n’ayant aucune mutuelle (n=28)
alors que 28,2% de nos patients bénéficiaient d’une couverture sociale (n=11)
(organismes : CNOPS, FAR).
Couverture sociale
28%
Avec
Sans
72%
Figure 8 : Répartition de la couverture sociale chez nos patients
52
2. Admission des patients
2-1. Délai de consultation
Le calcul du délai moyen entre le début de la symptomatologie et la première
admission au service de médecine interne a été permis grâce aux renseignements
fournis par l’entretien avec nos patients. Il est en moyenne de 24 mois soulignant le
fait que nos patients soit n’accordent pas d’importance à la symptomatologie initiale
soit que lorsqu’ils consultent en ambulatoire, le diagnostic de la maladie n’est pas
évoqué.
2-2. Mode d’admission
La majorité de nos patients, soit 41% des cas ont été admis en médecine
interne par le biais de la consultation, 22% ont été adressés par des médecins
exerçant au privé ou référés par le Centre Hospitalier Régional de Meknès, l’Hôpital
Militaire de Meknès, ou encore le Centre Hospitalier IBN KHATIB de Fès, et 19% par le
biais des urgences.
Les autres patients soit 18% ont été transférés en médecine interne à partir
d’autres services du CHU notamment le service de cardiologie, le service de
rhumatologie ainsi que les services de neurologie, dermatologie et pédiatrie
rappelant l’extrême diversité des manifestations cliniques inaugurales du lupus et
l’importance de la collaboration entre les différents services pour la prise en charge
des maladies de système.
53
18%
Transfert service CHU
41%
Privé/CHR Meknès/H
militaire/IBN KHATIB
Urgences
22%
Consultation MI
19%
Figure 9 : Répartition des cas selon le mode d’admission
2-3.Motifs d’admission
Les principales doléances et les motifs d’admission sont aussi nombreux que
les différentes atteintes observées au cours du lupus avec en tête de file les
polyarthralgies/polyarthrites
qui
représentent
38,4%
(n=15)
des
motifs
d’hospitalisation.
Les manifestations hématologiques (pancytopénie, syndromes anémique ou
hémorragique) constituent le second motif d’admission avec 17,9% (n=7) des cas.
Ensuite, viennent l’éruption cutanée avec 12,8% (n=5) des cas, les symptômes
neurologiques avec 10,2% (n=4) des cas, les symptômes rénaux et cardiaques avec
5,3% chacun.
Nous rapportons aussi un cas hospitalisé initialement pour TVP du membre
inférieur gauche, un autre pour dyspnée, et un autre pour ADP périphériques soit
7,8% (n=3).
54
Tableau 3 : Répartition des cas selon le motif d’admission
Pourcentage
Effectif
Polyatrhalgies/Polyarthrites
38,4
15
Pancytopénie/Syndrome anémique/Syndrome
17,9
7
Erythème du visage
12,8
5
Déficit neurologique/Déficit musculaire/Syndrome myasthénique
10,2
4
OMI
5,2
2
Péricardite
5,2
2
TVP
2,6
1
Dyspnée
2,6
1
ADP
2,6
1
hémorragique
Pour une patiente, le motif d’admission n’a pas pu être identifié lors de
l’entretien.
ADP
Dyspnée
TVP
Neurologique
Cardiaque
Hématologique
Rénal
Dematologique
Articulaire
0
10
20
30
Articulai Dematol
Hématol Cardiaqu Neurolo
Rénal
re
ogique
ogique
e
gique
40
TVP
Dyspnée
50
ADP
Figure 10 : Répartition des principaux motifs d’admission
55
3. Antécédents des patients
3-1. Les antécédents personnels
Cinq de nos patientes lupiques étaient ménopausées avant l’apparition de la
maladie, soit 13% des femmes.
Nous avons retrouvé la notion de fausse couche chez trois de nos patientes
(8,3%), d’un accouchement prématuré à 6 mois, d’aménorrhée secondaire chez trois
patientes, et de contraception orale chez une patiente.
Des antécédents cardiovasculaires sont notés chez 28,2% de nos patients
(n=11) avec trois cas d’hypertension artérielle (HTA) (7,7%), 3 cas de cardiopathie
ischémique (7,7%), 2 cas de rhumatisme articulaire aigu (RAA) (5,1%), un cas de
valvulopathie à type d’insuffisance mitrale stade II (2,6%), un cas de thrombose
veineuse profonde (2,6%) et un cas d’hypotension artérielle (2,6%).
Un antécédent d’anémie ferriprive est retrouvé chez une patiente (2,6%), de
problème rhumatismal chez une patiente (2,6%), de gastrite ulcéreuse dans un cas
(2,6%), d’accident vasculaire cérébral ischémique AVCI dans un cas (2,6%) et de
rhinite allergique dans un cas (2,6%).
Notre série comporte aussi trois patientes suivies pour épilepsie soit 7,7%,
trois patients connus diabétiques soit 7,7% (dont un diabète cortisonique).
Une notion de tabagisme actif à raison d’un paquet/jour sevré est retrouvée
chez une
patiente (2,6%), de glaucomatose dans un cas (2,6%), et 3 cas de
dysthyroïdie (7,7%).
Nous avons pu, grâce aux données anamnestiques, préciser les antécédents
chirurgicaux de nos patients, qui sont essentiellement dominés par les pathologies
gynécologiques (chirurgie sénologique, 2 cas de fibrome utérins, une hystérectomie
pour adénomyose, une salpingectomie pour grossessse extra-utérine GEU), deux
cas de cure d’hernie inguinale, une cholecystectomie et une appendicectomie.
56
36,1
Pourcentage
28,2
23,1
7,7
2,6
7,7
2,6
7,7
2,6 2,6
2,6 2,6
Figure 11 : Répartition des antécédents personnels de nos patients
3-2. Les antécédents familiaux
Nous avons recensé l’existence de 4 cas de diabète chez les parents de
premier degré (10,6%). Nous avons retrouvé la notion de fausse couche chez la sœur
de l’une de nos patientes (2,6%), et avons noté le décès du père d’une patiente à la
suite d’une cirrhose hépatique (2,6%).
Nous avons rapporté un cas de lupus systémique chez la tante d’une de nos
patientes soit 2,6%.
4. Les caractéristiques cliniques
Après les manifestations rhumatologiques, L’anémie, tous types confondus a
constitué l’atteinte la plus fréquente chez nos patients avec 77% de cas, dans le
même ordre, vient la lymphopénie à hauteur de 77%.
57
4-1. Les signes généraux
La fièvre est présente au moment du diagnostic chez 15,4% des patients
(n= 6). Elle est retrouvée chez 13,9% des femmes (n=5) contre 33,3% des
hommes (n=1).
L’asthénie est rapportée chez 30,8% des patients (n= 12). Elle est présente
chez 27,8% des femmes et 66,6% des hommes.
La perte de poids est rapportée chez 17,9% des patients (n= 7) et concerne
13,9% des femmes (n=5) et 66,6% des hommes (n=2).
Tableau 4 : Répartition des manifestations générales selon le sexe
Effectif
Pourcentage
%Femme
%Homme
(n=39)
Fièvre
6
15,4
13,9
33,3
Asthénie
12
30,8
27,8
66,6
Amaigrissement
7
17,9
13,9
66,6
66,6
70
66,6
60
Pourcentage
50
33,3
40
27,8
30
20
17,9
13,9
10
0
Fièvre
Asthénie
Femmes
Amaigrissement
Hommes
Figure 12 : Pourcentage des manifestations générales selon le sexe
58
4-2. L’atteinte hématologique
Dans
notre série, 82% des patients (n=32), majoritairement des femmes
(n=30) présentent un lupus à tropisme hématologique.
Cliniquement, 50% des patients sont symptomatiques (n=16), dont 13 femmes
soit 36,1%.
Les manifestations cliniques du syndrome anémique retrouvé chez 34,4% de
nos patients (9 femmes et 2 hommes) sont diverses. Elles comprennent une pâleur
cutanéo-muqueuse, une asthénie, une dyspnée ou polypnée, une tachycardie
d’effort, une hypotension, des palpitations, des lipothymies, un souffle cardiaque
anorganique, et des signes d’anoxie cérébrale à type de céphalées, vertiges, et
acouphènes.
Une splénomégalie à la palpation a été retrouvée chez 6,2% des patients (une
femme et un homme).
L’examen des aires ganglionnaires chez les patients a révélé la présence de
9,4% cas d’adénopathies superficielles de siège axillaire et cervical (n=3).
L’examen de nos patients ne relève aucun cas d’ictère ni de subictère ; idem
pour les douleurs lombaires et l’hémoglobinurie. Par ailleurs, nous avons retrouvé un
acrosyndrome chez une patiente soit dans 3,1% des cas.
Un syndrome hémorragique clinique est retrouvé dans 18,7% des cas (n=6),
fait de purpura ecchymotique et pétéchial non infiltré, d’hématurie macroscopiqueor une participation glomérulaire n’est pas à exclure-, de saignement muqueux
essentiellement ORL à type d’épistaxis antérieure ayant nécessité un méchage, de
gingivorragies, de pétéchies de l’oropharynx, de bulles hémorragiques gingivales.
Dans un cas (3,1%), des foyers hémorragiques ont été retrouvés au fond d’œil,
mais après des examens approfondis notamment une angiographie rétinienne, il
s’est avéré que le patient souffre de vascularite rétinienne.
59
Dans notre série, nous n’avons pas constaté de métrorragies, ni de rectorragies
ou suffusions de la muqueuse digestive, ni de saignement cérébro-méningé.
Pour évaluer la gravité du syndrome hémorragique, pour chaque patient
présentant une thrombopénie symptomatique, le score hémorragique a été calculé
(annexe III). Il varie entre 2 et 5 points.
L’association syndrome anémique/syndrome hémorragique est rencontrée
dans 9,4% des cas (n=3).
Un syndrome anémique sans ictère associé à un syndrome hémorragique
révélateur du lupus a été retrouvé chez une patiente (3,1% des cas) suivie ailleurs
depuis 2006; le diagnostic de lupus systémique n’a été porté que 4 ans après au
service.
Il est difficile d’attribuer la fièvre retrouvée dans 18,7% des cas à l’atteinte de
la lignée blanche ; plusieurs causes pouvant être intriquées.
Ces données sont résumées dans le tableau et la figure ci-dessous :
Tableau 5 : Répartition des manifestations hématologiques cliniques selon le sexe
Effectif
Femmes
11
9
2
34,4
Splénomégalie
2
1
1
6,2
ADP superficielles
3
3
Néant
9,4
Syndrome hémorragique
6
6
Néant
18,7
Syndromeanémique +
3
3
Néant
9,4
6
5
1
18,7
Syndrome anémique
Hommes
Pourcentage n=32
Syndromehémorragique
Fièvre
60
12
Effectif
10
2
8
6
4
1
9
1
1
2
0
6
3
Femmes
3
5
Hommes
Figure 13 : Répartition des manifestations hématologiques cliniques selon le sexe
L’étude des
hémogrammes réalisés chez les patients à permis de faire
ressortir les constatations suivantes :
Tableau 6 : Répartition des différentes cytopénies selon les cas
Nombre
Pourcentage
Nombre chez
Nombre chez
n=32
la femme
l’homme
Anémie
30
93,7
28
2
Lymphopénie
30
93,7
28
2
Leuconeutropénie
10
31,2
9
1
Thrombopénie
12
37,5
12
Néant
61
100
93,7
93,7
90
80
70
60
50
37,5
40
31,2
30
20
10
0
Anémie
Lymphopénie
Leuconeutropénie
Thrombopénie
Figure 14 : Répartition des différentes cytopénies
L’anémie tous types confondus est retrouvée chez 93,7% des patients (n=30).
Elle est observée chez 77,8% des femmes (n= 28) et 66,7% des hommes (n= 2).
Le taux moyen d’hémoglobine Hb, disponible chez tous nos patients est de
9,6g/dl avec des extrêmes de 4,6 à 14,3g/dl.
14
12
12
n=30 patiens
Taux d'Hb en g/dl
10
8
8
6
6
4
2
2
2
0
Hb < 6 g/dl
6 < Hb < 8 g/dl
8 < Hb < 10 g/dl 10 < Hb < 12 g/dl 12 < Hb < 14 g/dl
Figure 15 : Répartition des cas par tranches des résultats du taux d’hémoglobine
62
Dans 31,2% des cas, il s’agit d’une anémie hypochrome microcytaire AHM, et
d’anémie microcytaire (n=10) d’où la réalisation d’un bilan martial. Ce bilan est
perturbé dans 70% des cas (n=7).
Devant une sidérémie effondrée et une ferritinémie élevée, nous avons conclu
à une anémie inflammatoire avec syndrome inflammatoire biologique concomitant
dans 18,7% des cas (n=6).
Les taux de fer sérique et ferritine éffondrés respectivement < à 10µmol/l et
< à 15ng/ml (la capacité totale de fixation de la transferrine et le coefficient de
saturation de la transferrine n’ayant pas été mésurés) orientent vers une anémie
sidéroprive dans 3,1% des cas.
Dans 62,5% des cas, il s’agit d’une anémie normochrome normocytaire ANN,
et d’anémie macrocytaire (18 femmes et deux hommes).
Trois
objectivant
médullogrammes sont
soit
une
moelle
réalisés en
hypercellulaire
cas d’anémie arégénérative
avec
hypoplasie
de
la
lignée
érythrocytaire, soit une moelle riche hyperplasique avec effort de régénération
érythrocytaire, ou encore une ponction sternale hémodiluée. Le dosage de la
vitamine B12 et de l’acique folique, à la recherche d’anémie pernicieuse, est normal.
Devant une réticulocytose, un bilan d’hémolyse est réalisé (LDH, hatoglobine,
Bilirubine libre, test de Coombs direct) revenu en faveur d’une AHAI (3,1%).
63
Anémie
Anémie
Normochrome
Normocytaire
Anémie HM/
Microcytaire
Anémie
inflammatoire
AHAI
Anémie
sidéroprive
Anémie
arégénérative
Figure 16 : Répartition des types d’anémie
ANN
AHM
3%
AHAI
Syndrome d'evans
3%
31%
63%
Figure 17 : Répartition du type d’anémie selon les cas
64
La lymphopénie est présente chez 93,7% de nos patients (n= 30). Elle est
retrouvée chez 77,8% des femmes (n= 28) et 66,7% des hommes (n= 2).
Le taux moyen des lymphocytes est de 780 avec des extrêmes de 208 à 2630
éléments/mm3.
La leuconeutropénie concerne 31,2% (n= 10) des cas. Elle est observée chez
neuf femmes.
La leucopénie est observée chez 15,6% des cas (n=5).
La formule blanche est disponible chez tous nos patients. Ainsi, le taux moyen
des globules blancs est de 3200 éléments/mm3 avec des extrêmes de 1000 à 11 540
éléments/mm3 ; celui des polynucléaires neutrophiles PNN est de 1800 avec des
extrêmes de 692 à 9200 éléments/mm3.
La thrombopénie est retrouvée dans 37,5% des cas (n= 12) exclusivement chez
les femmes.
Nous nous sommes penchés sur l’âge de survenue de la thrombopénie, nous
avons calculé l’âge moyen qui est de 39 ans avec des extrêmes de 23 et 56 ans.
Le taux moyen des plaquettes est de 108 000 éléments/mm3 avec des extrêmes
de 2000 à 268000 éléments/mm3.
Une thrombocytose a été retrouvée chez 6,2% des cas (n=2) ;
65
27
30
Nombre de patients
25
20
15
10
6
3
5
3
0
Plq< 30 000
éléments/ mm 3
30 000 < Plq < 50 50 000 < Plq < 100
Plq > 100 00
000
000
éléments/ mm 3
Figure 15 : Répartition des cas par tranches selon le taux de plaquettes
Une hyperleucocytose dans 18,7% des cas (n=6) concomitant à un épisode
infectieux.
Thrombocytose
6,2
Thrombopénie
37,5
Leucocytose à PNN
18,7
Leuconeutropénie
31,2
Leucopénie
15,6
Lymphopénie
93,7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pourcentage
Figure 18 : Répartition des anomalies des globules blancs et des plaquettes
66
Une pancytopénie est retrouvée dans 34,4% des cas (11femmes).
Dans le cadre des cytopénies dysimmutaires, nous dénombrons deux cas de
purpura thrombopénique immunologique PTI (6,2%) avec dans un cas, un test de
Dixon positif et un myélogramme réalisé attestant du caractère périphérique de la
thrombopénie. Nous comptons également un syndrome d’Evans (3,1%) associant
une anémie hémolytique auto-immune AHAI avec un test de Coombs érythrocytaire
positif et un
PTI fait d’épistaxis et de purpura ecchymotique diffus avec une
numération plaquettaire à 4000 éléments/mm3 puis
recontrôlée à 20 000
éléments/mm3 et test de Dixon positif. La bonne évolution sous corticothérapie
témoigne du caractère auto-immun de la bicytopénie. Un cas d’AHAI a été retrouvé
(3,1%) avec notion de douleurs lombaires dans les antécédents, avec bilan
d’hémolyse positif (test de coombs
érythrocytaire positif, LDH et haptoglobine
élevés).
Aucun trouble de l’hémostase n’a été observé dans notre série.
67
Dans ce contexte, nous citons le cas d’une patiente du service, dont
l’observation est rapportée ci-dessous :
Il s’agit de Mme H.B., âgée de 34ans, sans antécédents pathologiques particuliers,
admise pour lupus à tropisme cutané (photosensibilité), rénal (néphropathie lupique
stade IV selon la classification de WHO), immunologique (AAN et Anti ADN natifs et Ag
solubles positifs) et hématologique (bicytopénie associant anémie et thombopénie).
Dans ce sens, la NFS trouve une anémie à 4,6g/dl normochrome macrocytaire
arégénérative avec taux de réticulocytes à 93 200/mm3, une thrombopénie à 20 000, la
formule blanche est correcte. La patiente a bénéficié d’une ponction sternale qui est
revenue en faveur d’une thrombopénie périphérique avec réaction érythroblastique de
regénération. Un test de Dixon positif atteste du caractère autoimmun de la
thrombopénie.
Une sérologie Helicobacter pylori HP a été faite dans le cadre du PTI revenue positive
d’où la prescription d’une biantibiothérapie et inhibiteurs de la pompe à protons IPP à
double dose).
La patiente
est mise sous bolus de corticoïdes à raison de 400mg/J de
méthylprednisolone
relayée
par
corticothérapie
per
os,
APS,
et
bolus
de
cyclophosphamide pour son atteinte rénale avec une bonne évolution clinique et
biologique.
68
Parmi nos patients, 23 ont bénéficié d’une échographie abdominale à la
recherche de viscéralomégalies et d’adénopathies profondes.
Les splénomégalie et hépatomégalie sont présentes respectivement dans
26,1% et 21,7% des cas. Des adénopathies de siège intra et rétropéritonéal sont
retrouvées dans 8,7% des cas.
8,3
Splénomégalie
Hépatomégalie
26,1
Adénopathies
21,7
Figure 16 : Répartition des anomalies retrouvées à l’échographie abdominale
69
4-3. Manifestations extra-hématologiques
Les principales manifestations cliniques de nos patients lupiques sont
représentées dans le tableau ci-dessous.
Tableau 7 : Manifestations cliniques
Effectif
Pourcentage
Atteinte rhumatologique
31
79,5
Chute des cheveux/alopécie
23
59
Photosensibilité
19
48,7
Atteinte rénale
17
43,6
Erythème en vespertilio
15
38,5
Asthénie
12
30 ,8
Ulcérations muqueuses
9
23,1
Dyspnée
9
23,1
Phénomène de Raynaud
9
23,1
Pleurésie
8
20,5
Péricardite/Tamponnade
8
20,5
Syndrome sec
8
20,5
Amaigrissement
7
18
Atteinte neurologique
5
12,8
Douleurs thoraciques
4
10,3
Ascite
3
7,7
Phlébites
2
5,2
Etat de mal convulsif
2
5,2
Lupus discoïde
1
2,6
Dysphagie
1
2,6
70
Tous les patients remplissent au moins 4 critères de L’ACR. Les manifestations
extra-hématologiques sont représentées selon leurs pourcentages dans la figure cidessous.
Le nombre moyen d’atteinte multisystémique est de 4,2 avec des extrêmes
allant de 1 à 7.
90
80
79,5
Pourcentage
70
59
60
50
48,7
43,6
41
38,5
40
30
20
10
23,1 23,1
20,5 23,1
12,8
10,3
2,6
5,2 7,7 5,2 2,6
0
Figure 20 : Répartition des cas selon les manifestations extra-hématologiques
Dans notre série, les manifestations extra-hématologiques sont dominées par
l’atteinte articulaire (79,5%), suivies des manifestations cutanéo-muqueuses et
rénales qui représentent respectivement 69,2% et 41% des cas.
L’atteinte rhumatismale : Elle est présente chez 79,5% cas (n=31) touchant
80,5% des femmes (n=29) et 66,7% des hommes (n=2).
Les polyarthralgies sont retrouvées dans 79,5% des cas, les myalgies dans
5,2% des cas et de véritables arthrites dans 10,3% des cas.
71
Les polyarthralgies sont de type inflammatoire affectant les grosses et petites
articulations. Les arthrites touchent essentiellement les poignets et la cheville dans
un cas.
L’atteinte cutanéo-muqueuse : Elle concerne 69,2% de nos patients (n=27).
Elle est retrouvée chez 69,4% des femmes (n=25) et 66,7% des hommes (n= 2).
L’érythème en vespertilio est rencontré dans 38,5% des cas, la photosensibilité
dans 48,7% des cas, le syndrome de Raynaud dans 23,1% des cas, le lupus discoïde
dans 2,6% des cas, l’ulcération de la pulpe des doigts dans 7,7% des cas et l’érosion
des muqueuses dans 23,1% des cas.
L’alopécie est rapportée chez 23 patients, soit 59%.
Aucun cas de livédo n’a été retrouvé.
Trois de nos patients (7,7%) ont bénéficié d’une biopsie cutanée. Les résultats
anatomopathologiques sont revenus en faveur d’une papillomatose dans un cas, et
dans 2 cas en faveur d’un lupus chronique.
72
Figure 21 : Erythème diffus de tout le visage épargnant le sillon nasogénien gauche
avec placard érosif surmonté de croutes hémorragiques et chéïlite crouteuse chez
l’une de nos patientes
73
Quant à l’atteinte rénale, elle concerne 43,6% de nos patients (n= 17). Elle
intéresse 16 femmes (44,4%) et un homme (33,3%).
L’atteinte rénale est symptomatique dans 21,5% des cas (n= 8) avec œdèmes
des membres inférieurs (OMI), bouffissure
du visage et signes neurosensoriels
d’HTA.
Nous avons constaté une altération de la fonction rénale avec élévation de la
créatininémie chez 6 patients, soit 15,4% des cas, avec un tableau d’insuffisance
rénale aigue rapidement progressive dans deux cas.
Les anomalies du sédiment urinaire à type d’hématurie, de leucocyturie et de
cylindrurie sont observées dans 15,4% des cas. La protéinurie de 24 heures e est
positive dans 43,6% des cas.
21,5%
OMI/Signes neurosensoriels
d'HTA
Elévation de la créatinémie
43,6%
15,4%
15,4%
Compte d'Addis perturbé
PU 24h positive
Figure 22 : Répartition des manifestations rénales selon les cas
74
Six ponctions biopsies rénales PBR ont été pratiquées. Les glomérulonéphrites
GN type II et IV sont retrouvées chacune dans 5,2% des cas. Les GN type III et V sont
retrouvées chacune dans 2,6% des cas.
Tableau 8 : Répartition des résultats de la PBR selon la classification de WHO
Effectif
Pourcentage
GN type I
Néant
Néant
GN type II
2
5,2%
GN type III
1
2,6%
GN type IV
2
5,2%
GN type V
1
2,6%
En ce qui concerne l’atteinte neurologique, elle est retrouvée chez sept de nos
patientes soit 18% des cas avec composante psychiatrique dans un cas (état
dépressif majeur).
Les manifestations cliniques sont à type de déficit musculaire des ceintures
avec myalgies (2,6%), de syndrome extrapyramidal avec troubles de la sensibilité
profonde (5,2%), de syndrome tétrapyramidal (5,2%) et de comitialité (état de mal
convulsif chez deux patientes).
Ainsi six TDM cérébrales se sont révélées normales et sur les neuf angio-IRM
réalisées, cinq sont revenues en faveur d’une vascularite cérébrale soit 12,8%.
L’atteinte cardiaque : Elle est présente chez 33,3% de nos patients (n= 13).
La péricardite fréquente, retrouvée dans 20,5% des cas (sept femmes et un
homme), est caractérisée dans notre série par un épanchement péricardique de
faible à moyenne abondance sans effet compressif excepté dans un cas où
l’épanchement est de grande abondance avec enfouissement de l’oreillette droite se
compliquant d’une tamponnade ayant nécessité un drainage chirurgical.
75
Des douleurs thoraciques et une dyspnée sont observées respectivement dans
10,2% et 23,1% des cas.
Deux cas de thrombophlébite veineuse profonde sont dénombrés avec
instauration d’un traitement anticoagulant à dose curative. La suspicion d’embolie
pulmonaire a amené à réaliser quatre Angioscanner thoraciques qui sont revenus
normaux.
L’atteinte pleuro-pulmonaire : Elle est retrouvée chez 28,2% de nos patients
(n= 11).
Elle se manifeste par une dyspnée dans 23,1% des cas (n= 9), et une
hémoptysie dans un cas.
L’atteinte la plus fréquemment retrouvée est la pleurésie dans 20,5% des cas
(n=8) et qui est le plus souvent de faible à moyenne abondance.
Sur les 17 radiographies thoraciques, nous retrouvons 8 cas d’épanchement
pleural, un cas de miliaire tuberculeuse, 6 cas de syndrome interstitiel, et 3 cas
d’ADP médiastinales.
Une biopsie exérèse ganglionnaire est pratiquée par médiastinoscopie en cas
d’ADP médiastinales et est revenue en faveur d’adénite réactionnelle dans les trois
cas.
Devant un cas de fibrose pulmonaire, une spirométrie est réalisée objectivant
un syndrome restrictif.
En dehors de troubles digestifs bénins à type de (vomissements et diarrhée),
l’atteinte digestive s’est manifestée
par un épisode unique d’hématémèse de
moyenne abondance chez une patiente, par une dysphagie dans deux cas, et par
des rectorragies avec à l’examen proctologique une fissure anale atypique. Des
explorations digestives (FOGD, manométrie, coloscopie) sont réalisées dans ce sens
et objectivent les résultats suivants :
76
Tableau 9 : Répartition des résultats des explorations digestives
Résultats
FOGD
Pourcentage
(n=39)
Sans particularités
1
2,6%
Œsophagite (stade II et IV)
2
5,2%
Gastrite
4
10,2%
Bulbite
2
5,2%
2
5,2%
Atteinte distale de l’œsophage
1
2,6%
Cardia béant
1
2,6%
Polype rectal
1
2,6%
Manométrie Hypotonie du SIO
Coloscopie
Effectif
Grâce à l’échographie abdominale et à la TDM abdominale, nous avons
retrouvé dans 7,7% des cas un d’épanchement péritonéal (n= 3), dans 5,2% des cas
des ADP profondes de siège intra et rétropéritonéal (n= 2), 6 cas de splénomégalie,
5 cas d’hépatomégalie.
Tableau 10 : Répartition des anomalies échographiques
Effectif
Pourcentage (n=39)
Ascite
3
7,7%
Splénomégalie
6
15,4%
Hépatomégalie
5
12,8%
ADP profondes
2
5,2%
L’atteinte oculaire : Elle est présente chez 5,2% des patients (n= 2). Elle
concerne une femme et un homme.
Les principales manifestations cliniques sont la baisse de l’acuité visuelle et la
sécheresse lacrymale.
77
Les fonds d’œil réalisés chez ces deux patients objectivent une uvéite
postérieure dans un cas et un œdème papillaire bilatéral stade II dans l’autre.
Les deux angiographies rétiniennes réalisées sont revenues en faveur de
vascularite rétinienne dans les deux cas.
5. Le profil immunologique
La recherche d’anticorps antinucléaires AAN est réalisée chez 38 patients.
Elle est positive chez tous les patients soit 100% des cas.
Les AAN sont positifs chez 97,2% des femmes et chez 100% des hommes.
L’aspect en immunofluorescence indirecte IFID des AAN est précisé sur 20
dossiers. L’aspect moucheté était retrouvé dans 14 des cas
(70%)
et l’aspect
homogène dans 6 des cas (30%).
n=6
Aspect moucheté
Aspect homogène
n=14
Figure 23 : Répartition de l’aspect des AAN selon l’effectif
78
Les anticorps anti ADN natifs sont recherchés chez 38 patients et sont positifs
dans 47,4% des cas (n= 18).
40
37
35
30
Effectif
25
18
20
20
15
10
5
1
0
AAN
Anti ADN natifs
Positifs
Négatifs
Figure 24 : Répartition des AAN et des Anticorps anti ADN natifs
La recherche d’antigènes solubles a été effectuée selon les moyens des
patients. Les résultats sont consignés dans le tableau:
Tableau 11 : Profil immunologique de nos patients
Nombre fait
Nombre positif
AAN
38
37
Anti ADN natifs
38
18
Anti SSa
12
9
Anti SSb
12
5
Anti nucléosomes
12
5
Anti histones
12
3
Anti Scl-70
12
1
Anti Ro52
12
3
Anti RNP/Sm
Anti Jo1
12
12
7
1
79
12
Effectif n=12
10
11
9
9
8
7
6
4
11
7
7
5
5
9
5
3
3
2
3
1
1
0
Positifs
Négatifs
Figure 25 : Profil immunologique de nos patients selon le nombre de fois recherchées
La sérologie rhumatoïde est positive dans 7,9% des cas (n= 3).
6. Bilan inflammatoire
Chez nos patients, la vitesse de sédimentation est supérieure à 40 mm à la
première heure dans 92,3% des cas (n=36).
La CRP est dosée chez tous nos patients. Elle est positive dans 38,5% des cas
(n=15).
Une augmentation du fibrinogène est notée dans 7,7% des cas.
Une consommation du complément C3 et C4 est observée dans 48,7% des cas
(n=19).
L’électrophorèse des protéines plasmatiques (EPP) est réalisée chez 15 de nos
patients. Il est noté une hypoalbuminémie dans 80% des cas, une hyperalpha1et 2
globulinémie
dans
80%
des
cas
également,
une
hypergammaglobulinémie
polyclonale dans 53,3% des cas, et un bloc béta-gamma dans 13,3% des cas.
80
Tableau 12 : Répartition des résultats de l’EPP
Oui
Pourcentage
Hypoalbuminémie
12
80%
Hyperalpha 1 et 2 globulinémie
12
80%
Hypergammaglobulinémie polyclonale
8
53,3%
Bloc béta-gamma
2
13,3%
7. Pathologies associées et formes particulières
7-1. Lupus et syndrome des antiphospholipides secondaire SAPL II
Notre série comprend quatre cas de SAPL secondaire avec un cas de
thrombose veineuse profonde.
32 de nos patients ont bénéficié d’un bilan de crase comportant le temps de
Céphaline activée TCA et qui permet de dépister d’existence d’un anticoagulant
circulant de type lupique. L’allongement du TCA n’est observé dans aucun cas. Une
sérologie
syphilitique,
permettant
de
dépister
l’existence
d’un
anticorps
anticardiolipine, est revenue dissociée dans trois cas. La recherche d’anticorps
anticardiolipine par méthode ELISA est revenue positive dans les trois cas.
La recherche d’anticorps antiphospholipides APL (non précisés) par les
méthodes ELISA est positive chez deux patientes. Les anticardiolipines étaient
positifs chez trois patientes.
81
6
5
Effectif
5
4
3
2
3
5
3
2
1
1
0
0
APL
Anticardiolipine
Positifs
0
Anticoagulant lupique Anti B2 glycoprotéine 1
Négatifs
Figure 26: Répartition des aspects immunologiques du SAPL II
7-2. Lupus et syndrome de Gougerot-Sjögren
Un syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire a été objectivé chez 6 de nos
patients soit 15,4% des cas. Une biopsie des glandes salivaires accessoires BGSA
pratiquée chez trois de nos patientes est revenue en faveur d’une sialadénite grade
IV de Chisholm dans un cas.
7-3. Connectivite mixte et autres formes associées
Notre série comprend un cas d’association de lupus, syndrome de GougerotSjögren secondaire et sclérodemie ; un second cas d’association lupus, SAPL
secondaire et sclérodermie et quatre cas de connectivite mixte (association de lupus
et sclérodermie).
82
7-4. Lupus et grossesse
Notre série comprend une femme chez qui la première poussée de lupus a
été déclenchée par la grossesse. Elle inclut également le cas d’une femme connue
lupique tombée enceinte au cours de son suivi. Un traitement préventif du SAPL à
base d’aspirine a été prescrit chez cette patiente.
7-5. Lupus induit
Trois cas de lupus induit (annexe IV) sont observés dans notre série. Le
premier cas concerne un lupus induit par le Valproate de sodium. Dans les deux
autres cas (une femme, un homme), le listing des médicaments a pu montrer que
deux molécules d’IEC seraient très probablement inductrices de la maladie lupique
chez nos deux patients.
8. Traitement et évolution
Dans notre série, le traitement du lupus fait appel aux antipaludéens de
synthèse APS dans 56,4% des cas (n= 22) et aux anti-inflammatoires non stéroïdiens
AINS dans 7,7% des cas (n= 3).
Aucun cas de rétinotoxicité des APS n’a été noté.
Le traitement
immunosuppresseur d’attaque repose sur une série de trois
bolus de méthylprédnisolone
mensuels
relayée par une corticothérapie orale, et six bolus
de cyclophosphamide adaptés à la fonction rénale et à la numération
leucocytaire.
En effet, la corticothérapie orale
chez 69,2% de nos patients (n=27), est
administrée à raison de 1mg/kg/j pendant trois à six semaines avec régression
progressive.
83
Cette
corticothérapie
systémique
est
initiée
par
des
bolus
de
méthylprédnisolone (MP) pendant trois jours à la dose de 15 mg/kg/j dans
43,6% des cas (n= 17), en raison essentiellement d’une atteinte rénale évolutive
associée ou non à une atteinte hématologique, cérébrale ou rétinienne (vascularites
cérébrale dans cinq cas et rétinienne dans deux cas).
Protocole de corticothérapie systémique adopté chez 17 patients :
Bolus de méthylprédnisolone MP à raison de 15 mg/kg/j pendant
trois jours puis relais per os par du prednisone
à la dose de
1mg/kg/j pendant 3à 6 semaines avec dégression progressive.
Le traitement immunosuppresseur d’induction fait également appel au
cyclophosphamide CYC (Endoxan®) prescrit chez 23,1% de nos patients (n= 9), en
raison d’une néphropathie lupique active chez cinq patients, d’une vascularite
cérébrale chez trois patients, et d’une vascularite rétinienne active dans un cas.
Protocoles de cyclophosphamide adoptés chez neuf patients :
−
Six cures mensuelles de CYC à 600 mg/m2/ cure selon
NIH.
−
Six cures de CYC à 500 mg/m2/cure tous les 15 jours
pendant 3 mois selon EUROLUPUS.
Le traitement d’entretien assuré, pendant une durée moyenne de 18 mois, par
une corticothérapie à faible dose 0,3mg/kg par jour, est associé à l’une des
trois molécules proposées aux patients selon leurs moyens financiers :
84
•
Des bolus injectables trimestriels de CYC à raison de 1g IV / cure prescrits
chez une patiente (2,6%).
•
Un relais par azathioprine AZA (Imurel®) à la dose de 2 à 3mg/kg par jour per
os est adopté chez quatre patients (10,2%).
•
L’acide mycophénolique (mycophénolate mofétil MMF [Cellcept®]) est prescrit
dans un cas de neurolupus en deuxième intention après échec du traitement à
base de CYC mensuel (protocole vascularite cérébrale).
Trois patientes sont
traitées par méthotrexate MTX, pour des arthralgies
résistantes au traitement conventionnel.
Un traitement par rituximab (Mabthéra®) à la dose de 375 mg/m2 de surface
corporelle/semaine pendant un mois, est instauré
chez une patiente pour une
atteinte articulaire rebelle aux corticoïdes et au MTX et chez une autre patiente
ayant un PTI cortico-dépendant à 30mg/J avec glaucome secondaire, avec bonne
évolution de la thrombopénie immunologique et sevrage des corticoïdes.
Quant aux traitements associés, une anticoagulation à dose curative a été
instaurée chez deux patientes (5,2%), un traitement néphroprotecteur à base d’IEC
chez deux patientes (5,2%) et d’ARA II chez une patiente, un traitement antiagrégant
plaquettaire chez deux patientes (5,2%). Pour le syndrome de Raynaud, un inhibiteur
calcique IC est prescrit chez huit patientes (20,5%).
85
Rituximab n=1
2,6
MTX n=3
7,7
MMF n=1
2,6
AZA n=4
10,2
CYC n=10 (9induction+1entretien)
25,6
Bolus de MP n=17
43,6
Corticoïdes PO n=27
69,2
AINS n=3
7,7
APS n=22
56,4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Pourcentage en %
Figure 27: Répartition des traitements tout au long de l’évolution de la maladie
25
20,5
Pourcentage en %
20
15
10
7,7
5,2
5,2
5,2
5,2
5
0
AINS
Aspégic
160mg
IEC
ARA II
IC
Acoagulants
Figure 28 : Répartition des traitements associés
86
En ce qui concerne l’atteinte hématologique, nous avons recours à la
transfusion de culots globulaires CG dans deux cas pour anémie profonde et pour
ponction sternale hémodiluée dans un cas. Une troisième patiente a reçu huit culots
plaquettaires pour thrombopénie symptomatique.
Nous avons recours à l’administration de Dexamethasone à la dose
de 40 mg/jour pendant 4 jours chez une patiente pour thrombopénie réfractaire et
du Rituximab pour une autre comme cité précédemment.
Un traitement par Ig IV à la dose de 0,8 à 1 g/kg de poids en une injection
unique renouvelé à J3, est instauré chez une patiente pour thrombopénie sévère
avec risque hémorragique accru.
Le filgrastism (Neupogen®) est administré à une patiente avec neutropénie à
692 éléments/mm3.
Une supplémentation en fer est prescrite chez une patiente avec anémie
sidéroprive.
Transfusion CG n=2
Transfusion CP n=1
Ig IV n=1
Filgrastim n=1
Supplémentation en fer n=1
Figure 29: Répartition des traitements spécifiques de l’atteinte hématologique selon
l’effectif
87
Notre série a un recul de deux ans à 1 mois avec une moyenne de sept mois.
Nous rapportons donc uniquement l’évolution et les complications thérapeutiques
observées à court terme.
Les
principales
complications
du
traitement
immunosuppresseur
sont
dominées par l’infection notée dans 11 cas (28,2%), avec 9 infections bactériennes
(23,1%), un cas de tuberculose (2,6%) (miliaire) et un cas de candidose systémique
(2,6%).
Des
cas d’ostéoporose cortisonique,
cortisonique et d’athéromatose
de diabète cortisonique, d’acné
ont été rapportés chez des patientes connues
lupiques suivies et mises sous corticothérapie au long cours avant leur admission au
service.
L’évolution
de l’atteinte hématologique suit globalement l’évolution de la
maladie lupique.
Une de nos patientes est perdue de vue.
Au cours du suivi, nous avons noté quatre cas d’aggravation après la première
hospitalisation (10,2%), deux cas de stabilisation soit (5,1%) ; une rémission partielle
chez sept autres (17,9%), une rémission complète chez 17 patients (43,6%),et deux
cas de rechute.
88
Figure 30 : Nette amélioration clinique de notre patiente après instauration de bolus
de méthylprednisolone pendant trois jours et des soins locaux
Nous déplorons le décès d’une patiente à la suite d’un choc hémorragique
avec coagulation intravasculaire disséminée CIVD (2,6%).
89
9. Analyse
Nous nous sommes intéressés aux facteurs prédisposant à la survenue
d’événements hématologiques.
Pour ce faire, nous avons comparé l’influence des différents paramètres
démographiques, cliniques, et biologiques sur l’éventuelle survenue de
manifestations hématologiques.
En
premier lieu,
nous
nous
sommes
caractéristiques sociodémographiques, puis
penchés sur l’influence des
des
principaux antécédents
retrouvés chez nos patients. Il s’agit notamment de diabète, d’antécédents
cardiovasculaires, de dysthyroïdie et de prise médicamenteuse pour anémie
ferriprive.
Nous avons également recherché
l’influence de l’entrée en maladie
lupique avant ou après la ménopause sur l’avènement de complications
hématologiques.
Nous n’avons pu relever aucun facteur statistiquement significatif qui
pourrait prédisposer à la survenue de manifestations hématologiques.
Tableau 13 : Influence de l’entrée en maladie avant ou après la ménopause sur
l’atteinte hématologique
Ménopause (%)
non
Atteinte
hématologique
2 (6,2%)
oui
3 (9,4%)
Valeur p
NS
NS : non significatif
90
Ensuite,
manifestations
nous
nous
sommes
clinico-biologiques
intéressés
y
compris
à l’impact des différentes
hématologiques
sur
le
développement d’incidents hématologiques en fonction du sexe et de l’âge.
Tableau14 : Relation entre la survenue d’événements hématologique et le sexe
Atteinte hématologique (%)
Sexe féminin
Sexe masculin
Valeur p
non
oui
6 (18,7%)
30 (93,7%)
0,002
1 (3,1%)
2 (6,2%)
NS
NS : non significatif
Tableau 15 : Impact de l’âge sur la survenue de manifestations hématologiques
Atteinte hématologique (%)
non
oui
Valeur p
Age < 50ans
1 (3,1%)
8 (25%)
NS
Age > 50ans
4 (12,5%)
26 (81,2%)
0,0033
NS : non significatif
Il ressort de notre analyse, que le sexe féminin et l’âge > 50ans
constituent un facteur de risque significatif de survenue d’événements
hématologiques au cours de la maladie lupique respectivement de p=0,002 et
p= 0,0033.
Indépendamment du sexe et de l’âge, la thrombopénie, d’une part, est
fréquemment associée à la fièvre, à la lymphopénie, à la neutropénie, à un taux
positif de SSa et d’anticorps anticardiolipines sans atteindre la significativité
statistique. La neutropénie lupique, d’autre part, semble être associée aux anticorps
anti-Ro/SSa et la fièvre, sans non plus atteindre la significativité statistique.
91
Tableau 16 : Relation entre neutropénie et autres manifestations de la maladie
lupique
Neutropénie (%)
non
oui
Valeur p
Fièvre
2 (6,2%)
4 (12,5%)
NS
Anti SSa
4 (12,5%)
5 (15,6%)
NS
NS : non significatif
Nous rapportons les facteurs n’ayant pas d’influence sur le développement
d’une atteinte hématologique. Ils sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Tableau 17 : Impact des facteurs cliniques et biologiques sur la survenue
d’événements hématologiques
Atteinte hématologique
Valeur p
Significativité
Asthénie
0,249
NS
Fièvre
0,075
NS
Amaigrissement
0,716
NS
Polyarthalgies
0,558
NS
Photosensibilité
0,223
NS
Atteinte rénale
0,252
NS
Sérites
0,468
NS
Convulsions
0,717
NS
Vascularite cérébrale
0,395
NS
Vascularite rétinienne
0,441
NS
VS accélérée
0,068
NS
CRP positive
0,095
NS
Consommation du complément
0,249
NS
AAN positifs
0,717
NS
Anti ADN natifs positifs
0,233
NS
NS : non significatif
92
DISCUSSION
93
V- Discussion
A- Données générales
La lecture des différentes enquêtes épidémiologiques concernant le LES
permet de mettre en évidence d’importantes variations selon le sexe et l’origine
ethnique.
Le Lupus est connu dans toutes les populations de part le monde. Son spectre
de manifestations cliniques est commun au niveau des différentes régions mais
la sévérité de la maladie ainsi que la comorbidité varie selon le niveau de
développement du pays considéré.
Le lupus, comme toutes les connectivites, a fait l’objet d’un nombre restreint
de travaux en Afrique sub-saharienne à cause probablement de l’étroitesse du
plateau technique existant, et de la sous médicalisation des pays Africains
[135,136].
Les difficultés diagnostiques liées au polymorphisme du tableau clinique
pourraient être à l’origine d’une sous-évaluation, du fait d’un certain nombre de cas
non diagnostiqués, comme l’ont déjà noté des auteurs ailleurs. En tout état de
cause, le LES mérite d’être mieux étudié dans nos régions aussi bien sur le plan
clinique que thérapeutique.
A notre connaissance, nos données épidémiologiques sont une compilation
d’articles portant que sur les LES, étant donné que les données bibliographiques sur
l’atteinte hématologique sont rares.
1. L’incidence
L’incidence du LES varie selon les pays de 1 à 10 pour 100 000 [137] avec
une faible incidence au Bénin de 0,12% [138], en Espagne de 2,15 [139], à Curaçao
et en Martinique de 4,7 [140,141], et une incidence élevée au Brésil de 8,7 [142].
Depuis quelques années, il semble que l’incidence du lupus est en augmentation et
94
que sa mortalité est en baisse comme le confirme une étude récente de la Mayo
Clinic [143]. Cette enquête rétrospective a comparé l’incidence et la mortalité du
lupus: De 1950 à 1979, l’incidence du lupus est évaluée à 1,53 nouveau cas de
lupus pour 100 000 habitants/an, alors que de 1980 à 1992, cette incidence se
trouve estimée à 5,8. Cette augmentation de l’incidence est parallèle à une baisse
significative de la mortalité.
2. La prévalence
Le lupus érythémateux systémique a été décrit en Afrique pour la première
fois par Basset en 1960 à Dakar [144]. Vingt-six ans plus tard, Cisse, toujours à
Dakar ne rapporte que six observations colligées en 10 ans [145]. Et au Zimbabwe
Taylor, note 31 cas en 6 ans dans la même année [146].
Cette rareté classiquement admise en Afrique contraste avec des taux de
prévalence plus élevés dans les populations noires américaines [147].
La prévalence de la maladie lupique varie de 15 à 200 pour 100 000 habitants
selon les enquêtes. Elle n'a cessé de croître avec les années.
Quelques
publications africaines soulignent la rareté du lupus en Afrique
centrale. Amoura et coll. [148] ont cependant montré que les sujets nés en Centre
Afrique mais vivant en Europe sont atteints de lupus de façon moins exceptionnelle
que ces publications ne le laissaient supposer.
3. Le sexe
Le LES est une pathologie à nette prédominance féminine. Le sexe ratio
femme/homme dans notre série est de 12. Il est en accord avec le sexe ratio
objectivé
en
Martinique
(12,6),
et
celui
retrouvé
à
Birmingham
ou
en
Pennsylvanie [141].
95
Un sex-ratio de 11,4 (calculé à partir des données de l’article), proche du
notre, a été retrouvé dans la série menée au service de médecine interne du CHU de
Fès [149].
Nos chiffres sont aussi proches de ceux retrouvés en Tunisie avec un sexeratio de 11,3 [150].
Bien que le lupus soit rare chez l’homme, le sexe semble influencer les
profils clinico-biologique et évolutif de la maladie.
La fréquence des manifestations cliniques et biologiques est variable d’une
étude à l’autre. Dans les séries comparatives, certaines manifestations sont
significativement plus fréquentes chez l’homme. Il s’agit de l’atteinte rénale qui
évolue plus fréquemment vers l’insuffisance rénale, des thromboses vasculaires qui
ne semblent pas être en rapport avec les anticorps antiphospholipides puisque la
prévalence de ces derniers est plus importante dans le groupe des femmes, des
ulcérations buccales, de l’anémie hémolytique, des anticorps anti-ADN et des antiSm. Il existe une discordance entre les séries en ce qui concerne d’autres
manifestations.
La thrombopénie, significativement plus fréquente chez l’homme dans la série
de Costallat [151] est moins fréquente dans celle de Miller [152]. Les manifestations
articulaires, le rash malaire, l’alopécie, le syndrome de Raynaud, la leucopénie et les
anticorps anti-Ro et anti-La sont significativement plus fréquents chez la femme.
96
4. L’âge
L’âge moyen de nos patients au premier symptôme de la maladie est de 38,54
ans avec un nombre de patients important dans les tranches d’âge de 20 à 39 ans,
et avec des extrêmes de 14 et 70 ans.
Dans l’étude rétrospective menée au service de médecine interne du CHU de
Fès du Pr. BONO, l’âge des 87 patients varie de 13 à 60 ans avec une moyenne de 33
ans et un âge de 31 ans comme l’âge d’apparition des premiers signes de lupus
[149].
En Tunisie, l’âge moyen de 35 ans est proche de celui de notre série [153]. Au
Bénin, les auteurs rapportent un âge moyen 33,6 ans [138]. Au Pakistan,
la
moyenne d’âge est de 31 ans avec des extrêmes de 14 à 76 ans. A Rabat, est
rapporté un âge moyen de 31 ans [154]. A Hong Kong, l’âge moyen est de 30,1 ans
avec des extrêmes de 6 et 80 ans. A Dakar, l’âge moyen est de 30 ans avec des
extrêmes de 16 à 73 ans. Le jeune âge au moment du diagnostic, est également
rapporté dans la série de Nossent avec une moyenne d’âge d’environ 30 ans.
Au Liban, est rapportée une moyenne d’âge plus jeune de 26 ans, à Dubaï
de 28,9 ans et en Arabie Saoudite de 25,3 ans.
Nous rapportons dans notre série un cas de lupus à début pédiatrique soit
2,6% des cas.
Dans ce sens, les
données
de
l’étude
prospective de mille patients
de
l’European Working Party on SLE (Eurolupus) ont été présentées. Elles rapportent
que 8% des patients ont développé un LES avant l’âge
de
14
ans.
La
prédominance féminine n’était pas aussi marquée que chez l’adulte. L’entrée en
maladie chez les patients de moins de 14 ans comportait plus d’atteinte sévère
d’organes
particulièrement
la
néphropathie.
Les
atteintes neurologiques, la
97
thrombopénie et l’anémie hémolytique étaient également plus fréquentes chez ce
groupe de patients comme manifestations initiales.
B-Manifestations cliniques
1- Manifestations hématologiques
Les manifestations hématologiques révélant ou rencontrées au cours du LES
sont nombreuses, variées et bien établies dans la littérature (cytopénies à type
d’anémie inflammatoire, AHAI, syndrome d’Evans, PTI, pancytopénie, hémolyse, ou
encore activation macrophagique…). Leurs expressions sont cliniques et/ou
biologiques. Certaines d’entre elles constituent des critères diagnostiques voire
pronostiques.
La complexité des évènements hématologiques est générée par le caractère
multifactoriel
des
mécanismes
souvent
intriqués
(processus
inflammatoire,
emballement du système immunitaire, hypersplénisme…) caractérisant le LES. Ces
perturbations hématologiques nécessitent une étroite collaboration entre cliniciens
et biologistes.
L’atteinte hématologique signe une évolutivité, voire une gravité de l’affection
sous-jacente en occurrence le LES et relève d’une thérapeutique spécifique parfois
agressive. Elle doit de ce fait être rapidement identifiée et analysée dans ce contexte
au même titre que les autres atteintes viscérales conditionnant le pronostic
immédiat (reins, système nerveux central…) de la maladie lupique.
Dans
notre série, 82% des patients, majoritairement des femmes -
logiquement en rapport avec la fréquence féminine du LES- présentent un lupus à
tropisme hématologique.
98
Au service de médecine interne du CHU de Fès du Pr. BONO, où une étude
rétrospective a été menée auprès de 87 patients. L’atteinte hématologique est
rapportée dans 79,54% des cas. Elle est présente chez 100% des hommes et chez
71,59 % des femmes [149].
Notre résultat est en parfait accord avec celui rapporté par Harmouche et coll.
[163]. Ils ont retrouvé des manifestations hématologiques dans 84,9% des cas.
Dans notre série, l’anémie tous types confondus a constitué la deuxième
manifestation lupique en termes de fréquence, dans le même ordre, vient la
lymphopénie.
1-1.L'anémie
Dans notre série, les manifestations cliniques du syndrome anémique retrouvé
chez 34,4% de nos patients sont diverses. Elles comprennent une pâleur cutanéomuqueuse, une asthénie, une dyspnée ou polypnée, une tachycardie d’effort, une
hypotension, des palpitations, des lipothymies, un souffle cardiaque anorganique, et
des signes d’anoxie cérébrale à type de céphalées, vertiges, et acouphènes.
Une splénomégalie à la palpation a été retrouvée chez 6,2% des patients.
L’examen des aires ganglionnaires chez les patients a révélé la présence de
9,4% cas d’adénopathies superficielles de siège axillaire et cervical.
Au service de médecine interne du CHU de Fès BONO, où une étude
rétrospective a été menée auprès de 87 patients, un syndrome tumoral a été noté
dans 32% des cas. Ainsi , a été rapportée une fréquence de 18 % d’adénopathies
périphériques de siège essentiellement cervical sauf dans trois cas où il s’agissait
d’ADP multiples intéressant plusieurs aires ganglionnaires superficielles. Une
splénomégalie et hépatomégalie étaient présentes chacune dans 6 % des cas [149].
99
L’examen de nos patients ne relève aucun cas d’ictère ni de subictère ; de
même pour les douleurs lombaires et l’hémoglobinurie. Par ailleurs, nous avons
retrouvé un acrosyndrome dans 3,1% des cas.
La
découverte
d’une
anémie
à
la
numération
formule sanguine
est
habituelle.
Dans notre série,
nous rapportons que l’anémie tous types confondus est
retrouvée chez 93,7% des patients. Elle est observée chez 77,8% des femmes.
Un résultat semblable est noté dans la série du service de médecine interne du
CHU de Fès du Pr. BONO, où l’anémie est retrouvée à hauteur de 71,6% [149].
Kombate et coll. [136], ainsi que Ka et coll. [155] ont retrouvé une anémie
dans 77% des cas.
En Tunisie, l’anémie est observée dans 50 % des cas.
Michael et coll. [156] rapportent dans une étude
patients lupiques que
menée auprès de 111
87 patients (78%) avaient un taux d'hémoglobine inférieur à
12g/dl. Par ailleurs, 15 des 24 patients restants ont développé une anémie alors
que le taux d’hémoglobine initial était normal.
Les résultats d'autres chercheurs rejoignent ceux de notre série et ceux de
Michael et coll.
Ainsi, Haserick, dans une série de 275 patients lupiques, rapporte que 98%
des patients étaient anémiques [157].
Dans une étude menée par Estes et Christian auprès de 150 patients lupiques,
l’anémie a été retrouvée dans 73% dans des cas [158]. Il en est de même pour les
520 patients lupiques inclus dans la série de Dubois et Tuffanelli, chez qui un taux
d’hémoglobine inférieur à 11g/dl a été retrouvé dans 51% des cas [159].
100
Dans notre série, nous rapportons une fréquence de 31,2% d’anémie
hypochrome microcytaire AHM. La réalisation d’un bilan martial dans ce cas nous a
permis de conclure à une anémie inflammatoire avec syndrome inflammatoire
biologique concomitant dans 18,7% des cas et à une anémie sidéroprive dans 10%
des cas.
Nous rapportons également une fréquence de 62,5% d’anémie normochrome
normocytaire ANN. Devant une réticulocytose, un bilan d’hémolyse est réalisé (LDH,
hatoglobine, Bilirubine libre, test de Coombs direct) revenu en faveur d’une AHAI
dans 3,1% des cas.
Nos résultats se rapprochent de ceux retrouvés au service de médecine
interne du CHU de Fès, où une étude rétrospective a été menée auprès de 87
patients. Ainsi, l’anémie est normocytaire dans 55 % des cas, hypochrome
microcytaire chez 21 % des patients, et hémolytique dans 4,5 % des cas [149].
Dans ce sens, nous évoquons les résultats d’une étude prospective menée
auprès
de
132
patients
lupiques
présentant
inflammatoire (37%), l'anémie par carence en fer
une
anémie
[160].
L’anémie
(36%), et l’anémie hémolytique
auto-immune (14%), étaient les causes les plus fréquentes d’anémie au cours du
LES.
Il existe d’autres types (13%) à savoir : l’anémie pernicieuse, l'insuffisance
rénale chronique, et la myélotoxicité induite par le cyclophosphamide [160].
Il n'est pas rare de voir l’association de deux ou plusieurs étiologies de
l'anémie chez un même patient.
Dans la série de Michael et coll. [156], l'anémie était modérée, sauf dans
certains cas où elle était plus sévère. L'anémie était
normochrome normocytaire
ANN, et semble dépendre entre autres de la gravité et de la durée de la maladie.
101
Ces mêmes auteurs rapportent que l’anémie hémolytique auto-immune est
observée dans 2,7% des cas.
Dans notre série, nous rapportons une fréquence de 3,1% d’anémie
hémolytique.
Au service de médecine interne du CHU de Fès, une thèse à propos du LES a
relevé la présence d’une AHAI dans 5,2% des cas [161].
Une fréquence moins importante a été rapportée en Europe.
En Tunisie, une fréquence de 6,7% est notée [153].
Selon la Gladel cohorte [162], l’AHAI est retrouvée chez 19,5% des hommes
versus 10,9% des femmes (p=0,008).
A Hong Kong [163], nous retrouvons une fréquence
élevée d’anémie
hémolytique dans 20% des cas.
A Lomé, l’anémie hémolytique est retrouvée dans 68,7% des cas [136].
Nous nous devons d’exposer les différents types d’anémie rencontrées au
cours du LES à la lumière des données de la littérature.
a/ Anémie inflammatoire AI
L’AI est une complication fréquente des maladies inflammatoires et aggrave le
pronostic de la maladie sous-jacente en occurrence le LES.
L’AI est légère à modérée, normochrome normocytaire ou moins souvent
microcytaire, arégénérative. Si une analyse de moelle osseuse était pratiquée, la
coloration de Perls montrerait une diminution des sidéroblastes.
La découverte de l’hepcidine a permis de corréler l’inflammation et la
perturbation
du
métabolisme
du
fer
et
offre
ainsi
de
nouvelles
pistes
thérapeutiques.
102
Whittingham et coll. rapportent une baisse du fer sérique et de la capacité
totale de fixation du fer au cours du lupus [164].
En effet, La capacité totale de fixation du fer est diminuée chez sept de leurs
patients. La transferrine est normale ou diminuée, et le coefficient de saturation de
la transferrine est abaissé.
Dans notre série, l’AI représente 18,7% et 25% au cours de l’étude
rétrospective du même service [149].
b/ Anémie par carence martiale
Burger et coll. ont étudié le métabolisme du fer chez 11 patients lupiques
[165].
L’évaluation des réserves en fer de l’organisme se réalise par le dosage radioimmunologique de la ferritine.
Ce dosage constitue un reflet fidèle des réserves macrophagiques de ferritine
facilement mobilisables et c’est le premier facteur à diminuer en cas de bilan négatif
du fer qui induit une demande accrue au niveau du compartiment de réserves. C’est
également le dernier facteur à se corriger sous traitement. En cas de carence
martiale, la transferrine augmente (ainsi que le récepteur soluble à la transferrine)
pour tenter de compenser la carence avant de voir s’installer l’hyposidérémie.
Dans notre série, l’anémie ferriprive représente 3,1%.
c/ Hémoglobinopathies
La thalassémie et la drépanocytose sont des maladies congénitales du globule
rouge, dues à une anomalie de synthèse des hémoglobines normales. La
symptomatologie et le diagnostic s’expliquent par la structure, le rôle et les
fonctions de ces hémoglobines.
103
Les thalassémies sont des anomalies quantitatives de la synthèse des chaînes
de globine. Elles intéressent les chaînes α et β.
Au nord-est de l’Italie, où la β-thalassémie est fréquente, Castellino et coll.
[166] rapportent que cette dernière est moins fréquente chez les patients lupiques
par rapport à la population générale. Les patients lupiques
porteurs d’une β
thalassémie ont une tendance marquée à développer un syndrome de Goujerot
Sjögren, avec des complications plus sévères.
La drépanocytose est très répandue dans la race noire. Elle aurait été
sélectionnée par le paludisme, à l’instar des thalassémies.
L’hémoglobine S est une hémoglobine anormale
dont la solubilité est très
diminuée. Elle a tendance à polymériser dès que la pression partielle en oxygène
diminue.
La drépanocytose et LES ont en commun des manifestations cliniques, telles
arthralgies,
douleurs
thoraciques,
épanchement
pleural,
cardiomégalie,
néphropathie, accidents vasculaires cérébraux et crises vaso-occlusives.
A noter que les patients souffrant de drépanocytose ont des titres élevés
d'auto-anticorps, entre autres les AAN. L’association
LES et drépanocytose a été
rapportée par Warrier [167]. Chez certains patients, le diagnostic de LES a été
retardé en raison des similarités cliniques de ces deux entités.
Dans notre série, il n’y a aucun cas d’hémoglobinopathie associé au lupus.
d/ Anémie sidéroblastique
Quelques cas d'anémie réfractaire sidéroblastique dans le cadre du LES ont été
rapportés, dont un se compliquant d’une leucémie.
A noter qu’un patient ayant une anémie réfractaire avec excès de blastes a
développé un LES.
104
Ces cas sont probablement fortuits et ne représentent pas de véritable
association avec le LES.
Jimenez-Balderas et coll. [55] rapportent deux cas d’anémie sidéroblastique
au cours du lupus, avec dans un cas la disparition de la cytopénie et la normalisation
du myélogramme après mise en route d’une corticothérapie à dose élevée. Dans les
deux cas, le test de Coombs est positif.
Les auteurs citent trois autres observations associant lupus et anémie
sidéroblastique.
Dans notre série, nous ne rapportons aucun cas d’anémie sidéroblastique.
e/ Dysérythropoïèse et érythroblastopénie
La
dysérythropoïèse
est
liée
à
une
insuffisance
quantitative
de
l’érythropoïèse.
Elle se traduit donc par un nombre diminué d’érythroblastes à type
d’hypoplasie érythroblastique (diminution du nombre des érythroblastes
médullaires
inférieure
à
20%)
voire
d’érythroblastopénie
(absence
d’érythroblastes : moins de 5%).
L’hypoplasie érythroblastique est visible sur le myélogramme et au
besoin sur une biopsie médullaire, confirmée par la culture des progéniteurs
érythroïdes de type BFU-E.
Si l’aplasie est exceptionnelle au cours du lupus, il semble en revanche que
des mécanismes d’inhibition médullaire puissent être présents chez de nombreux
malades.
Takashima et coll. [168] rapportent un cas de dysmyélopoïèse dans le cadre
du LES.
105
Dans une étude rétrospective menée auprès de 162 patients avec une
dysmyélopoïèse, Castro et coll. ont observé
dans trois cas des manifestations
suggérant le diagnostic de lupus sans en réunir tous les critères [169].
L’observation de dysérythropoïèse rapportée ne peut être classée parmi les
dysmyélopoïèses. Elle s’en distingue par l’atteinte élective de la lignée rouge. Elle se
distingue également des érythroblastopénies rapportées par Kiely et coll. [170]
caractérisées par l’absence de précurseurs de la lignée rouge.
Dans une série de 24 cas, Habib et coll. [171] ont constaté que le LES a été
diagnostiqué de façon concomitante à l’érythroblastopénie. Ils rapportent que les
symptômes de ces patients lupiques -à l'exception de la pleurésie qui serait moins
fréquente- ne sont pas différents de ceux présentés par la population générale.
Jarek et coll. [172] rapportent une observation d’anémie avec moelle riche et
blocage de la maturation d’érythroblastes basophiles. Ils considèrent que ce tableau
correspond à une phase précoce d’érythroblastopénie.
Dans notre série, aucun cas de dysérythropoïèse ni d’érythroblastopénie n’a
été observé.
f/ Anémie aplasique
L’anémie aplasique est due à une anomalie attribuée à une
diminution du
nombre des cellules souches, ou au remplacement de la moelle par du tissu
adipeux, entraînant par conséquent l’aplasie de la moelle osseuse. Profonde,
l’anémie s’accompagne alors d’une neutropénie et d’une thrombopénie marquées.
L'anémie aplasique est caractérisée par une pancytopénie, une faible
numération des réticulocytes, et une moelle osseuse hypocellulaire. Elle survient
rarement au cours du lupus, et est secondaire à l'utilisation de dérivés de moutarde
à l’azote, d’AZA, d’APS, ou d'autres agents, tels que le chloramphénicol et la
dapsone.
106
Wang et coll. [173] ont
rapporté des cas de pancytopénie sévère
et
d’hypoplasie de la moelle osseuse chez des patients chinois lupiques recevant du
chlorambucil pour une néphropathie membraneuse.
Dans quelques cas publiés, l'anémie aplasique est considérée comme
principalement causée par la maladie sous-jacente, or le rôle des médicaments ne
peut être complètement exclu.
Il est rare qu’une pancytopénie et qu’une anémie aplasique soient les
manifestations inaugurales du LES, précédant ainsi les autres manifestations
cliniques de la maladie.
Le cas d’un nourrisson ayant un lupus érythémateux néonatal présentant une
anémie aplasique a été rapporté.
Dans notre série, aucun cas d’anémie aplasique associé au lupus n’a été
retrouvé.
g/ Myélofibrose auto immune
La myélofibrose autoimmune est définie par la présence d’une myélofibrose
avec des symptômes cliniques et biologiques d’auto-immunité et doit être évoquée
devant une maladie systémique associée à des cytopénies.
La myélofibrose est une entité clinicopathologique caractérisée par un dépôt
excessif de collagène et de protéines de la matrice extracellulaire dans le stroma de
la moelle osseuse, une hypercellularité, et une néoangiogenèse.
L’évolution favorable des paramètres hématologiques sous corticoïdes conduit
à considérer cette forme de fibrose médullaire comme une entité à part entière qui
mérite d’être connue.
L'efficacité des immunoglobulines peut être un argument supplémentaire en
faveur de l'auto-immunité.
107
Essentiellement décrite
avec le LES, son association avec les maladies
autoimmunes est rare [174].
La myélofibrose survenant dans le cadre du LES a été décrite dans quelques
cas. Inversement, le LES est une étiologie rare de myélofibrose.
Dans ce contexte, Paquette et coll. [175] ont introduit le terme «myélofibrose
auto-immune » dans leur étude concernant huit patients lupiques qui ont développé
une myélofibrose. Cinq de leurs patients ont rempli plus de quatre critères de l’ACR
et
les trois autres n’en ont rempli que trois. Tous avaient des AAN positifs, des
anticorps anti-ADN, et/ou des cellules LE positifs. En plus,ils présentaient une
pancytopénie, une fibrose avec des quantités accrues de réticuline fibrillaire, de
collagène et de fibroblastes à la biopsie ostéomédullaire.
Dans notre série, la myélofibrose auto-immune lupique n’a pas été retrouvée.
h/ Transformation gélatineuse de la moelle
La transformation gélatineuse de la moelle osseuse est une lésion
histologique
rare
hématopoïétiques
caractérisée
avec
par
atrophie
une
des
hypoplasie
adipocytes
des
trois
médullaires.
lignées
Elle
est
classiquement rencontrée dans un contexte de dénutrition.
Elle s’accompagne de diverses anomalies sanguines périphériques, souvent
modérées et non corrélées à la gravité de l’atteinte centrale, et se traduit par des
perturbations du bilan hématologique, souvent à type d’anémie ou de pancytopénie.
Une anémie arégénérative, normochrome et normocytaire doit faire envisager la
pratique d’un myélogramme et si celui-ci n’est pas contributif, on recourt à la
réalisation d’une biopsie ostéomédullaire.
Sur les 30 patients lupiques avec pancytopénie inclus dans la série de Ng et
coll., trois patients avaient une transformation gélatineuse de la moelle osseuse.
108
Deux de ces patients étaient cachectiques, l'un deux avait
une tuberculose
concomitante [176].
Dans notre série, nous ne rapportons pas de transformation gélatineuse de la
moelle chez nos patients lupiques.
i/ Syndrome d’activation macrophagique SAM
Le syndrome d’activation macrophagique est centré par une pancytopénie
fébrile rapportée histologiquement à la phagocytose anormale des éléments figurés
du sang par les macrophages.
Wong et coll. [177] ont rapporté les cas de six patients lupiques présentant de
la fièvre et une pancytopénie sévère liées au SAM. Une étude de 40 cas de SAM à
Hong Kong a identifié deux patients atteints de LES. En France, une série de 14 cas
de LES a montré que le SAM survient fréquemment au début de la maladie lupique,
mais certains cas ont été déclenchés par une infection [178]. Des rechutes du SAM
se sont produites chez quatre patients au cours de poussées de la maladie lupique.
Un cas de SAM associé à l’activation du virus Epstein-Barr (EBV) au cours du
traitement immunosuppresseur d’une néphropathie lupique a été rapporté.
Dans notre série, aucun cas de SAM associé au lupus n’a été retrouvé.
j/ Anémie pernicieuse
L’anémie pernicieuse ou maladie de Biermer, la cause la plus courante de
déficience en vitamine B12 est une maladie chronique auto-immune, caractérisée
par la destruction de la muqueuse gastrique.
La présence d’auto-anticorps dirigés contre les cellules pariétales gastriques
dans les sécrétions gastriques et dirigés contre le facteur intrinsèque dans le sérum
est pathognomonique de l’anémie pernicieuse.
Quelques cas de LES associé à une anémie pernicieuse ont été rapportés.
109
Dans une série de 43 patients lupiques, Molad et coll. [179] ont
noté que
18,6% des patients avaient des taux anormalement bas de cobalamine sérique, mais
aucun n'avait une anémie pernicieuse.
Des taux sériques bas de transcobalamine II et de vitamine B12 insaturée sont
associés à l’activité de la maladie lupique.
Dans notre série, aucun cas d’anémie pernicieuse associé au lupus n’a été
retrouvé.
k/ Anémie hémolytique autoimmune AHAI
Ø AHAI à anticorps chauds
Les
anémies
hémolytiques
auto-immunes
à
anticorps
chauds
sont
prédominantes chez les patients lupiques.
Les
globules
rouges
recouverts
d'anticorps
subissent
une
altération
membranaire in vivo, ce qui entraîne la formation de sphérocytes. En examinant de
plus près la structure fine de la rate des patients présentant une AHAI dans le cadre
du LES, Matsumoto et coll. rapportent que les globules rouges étaient recouverts à la
fois d’IgG et de complément, et éliminés de la circulation sanguine, principalement
par séquestration splénique [180]. Ces hématies sont
phagocytées par les
macrophages spléniques, dans une moindre mesure, par les cellules endothéliales
des sinus. En revanche, dans le foie, se produit la phagocytose occasionnelle
d'érythrocytes sensibilisés par les cellules de Kupffer, confirmant que la rate est le
site majeur de destruction des globules rouges.
Ø AHAI à anticorps chauds et froids
Sur une série de 865 patients, référés d’un centre de transfusion, présentant
une AHAI, Sokol et coll. [181] ont constaté que 7% des patients avaient des IgG
chaudes et des IgM froides, et que ces deux anticorps contribuaient à l'hémolyse.
20% de ces patients étaient connus lupiques.
110
Shulman et coll. [182] ont confirmé la fréquence élevée du LES en révélant que
5 des 12 patients présentant une AHAI à la fois à anticorps chauds et froids font un
lupus.
Les patients atteints de ce type d’AHAI font une hémolyse sévère, mais sont
généralement sensibles aux corticoïdes.
Ø AHAI avec AAN Positifs
Favre et coll. [183] ont décrit trois cas de patients présentant une AHAI et un
autre cas présentant un purpura thrombopénique immunologique avec AAN positifs
et anticorps anti-ADN double brin. Il s’est avéré, après un long suivi, qu’aucun des
quatre patients n’a développé le tableau clinique complet du LES. Aucun ne
présentait
des signes cliniques d’atteinte rénale, mais
tous avaient une légère
prolifération mésangiale de glomérulonéphrite focale, sur la biopsie rénale.
Miescher et coll. [184] ont élargi leur série à dix patients. Tous présentaient
une AHAI et/ou une thrombopénie auto-immune avec AAN positifs et un faible titre
voire négatif d’anticorps anti-ADN double brin. Deux de leurs patients avaient des
arthralgies, mais aucun n'a développé les symptômes
du lupus. Les auteurs
suggèrent que ces patients représentent une forme de transition entre le LES et
l’AHAI et la thrombopénie auto-immune.
Kokori et coll. [185] ont signalé que le risque de récidive d’une anémie
hémolytique est faible chez un groupe de patients lupiques anémiques traités.
Ils ont également démontré une association entre l’AHAI, les anticorps
anticardiolipines de type IgG et les thromboses.
Ø AHAI et syndrome d’Evans
Dans notre série, nous rapportons une fréquence
de 3,1% d’AHAI et de
syndrome d’Evans.
111
Dans la série du service de médecine interne de Fès, incluant 87 patients
lupiques, l’AHAI est rapportée dans 4,5% et une seule patiente a présenté un
syndrome d’Evans au cours de sa maladie lupique [149].
Dans une large série de patients lupiques, environ 7% à 15% des patients,
ont développé une AHAI.
Il en est de même en Iran, où est rapportée une fréquence de 12,4%
d’anémie hémolytique.
Alger et coll. ont étudié un groupe de 186 patients lupiques [187], 17
avaient une anémie hémolytique à Coombs positif. Parmi ces 17 patients, six
avaient un syndrome d'Evans.
Dans le même cadre, une autre étude prospective de 126 patients
lupiques, a rapporté une fréquence de 12,7% d’AHAI, et de 2,4% de syndrome
d'Evans.
Ces mêmes auteurs ont comparé les caractéristiques cliniques de 31
patients lupique présentant une atteinte hématologique à type d’AHAI et/ou
de thrombopénie immune à un groupe de 62 patients lupiques sans cytopénie.
Le premier groupe, plus jeune et incluant un plus grand pourcentage de
femmes, avait une plus faible prévalence de fièvre, de polyarthrite, de sérite,
de vascularite cutanée, de néphropathie, d’affection du système nerveux
central, moins d’anomalies du complément, et un pronostic relativement
meilleur. La fréquence élevée d'anticorps antiphospholipides chez des patients
lupiques avec cytopénie appuie davantage cette notion [187].
112
1-2. Thrombopénie et troubles plaquettaires
Les
manifestations
hémorragiques
consécutives
à
la
thrombopénie
immunologique sont rares et constituent exceptionnellementle mode de révélation
du LES.
La thrombopénie immunologique est un critère diagnostique constant du LES
à travers les différentes classifications de l’ACR.
Toutefois,
les
manifestations
hémorragiques
inaugurales
liées
à
la
thrombopénie sévère sont exceptionnelles avec de rares observations occidentales
et asiatiques.
Ces
saignements
révélateurs
peuvent
s’accompagner
d’autres
signes
cliniques du LES ou précéder de plusieurs mois l’apparition des autres critères
diagnostiques de la maladie lupique tels ceux décrits dans une série de deux
patientes sénégalaises et dans celles de Ayoub [188].
Dans notre série, nous signalons également le cas d’une patiente chez qui un
syndrome hémorragique révélateur du LES a précédé de plusieurs années la
survenue des autres manifestations cliniques de la maladie lupique.
Dans notre série nous observons un syndrome hémorragique clinique dans
18,7% des cas, fait de purpura ecchymotique et pétéchial non infiltré, d’hématurie
macroscopique, de saignement muqueux essentiellement ORL à type d’épistaxis
antérieure ayant nécessité un méchage,
de gingivorragies, de pétéchies de
l’oropharynx, de bulles hémorragiques gingivales.
Nous rapportons des foyers hémorragiques au fond d’œil dans 3,1% des cas.
Dans notre série, nous signalons une fréquence de 37,5% de thrombopénie.
Dans la série de 87 patients du service de médecine interne du CHU de Fès, la
thrombopénie a été rapportée dans 23% des cas soit chez 20 patients. Cinq d’entre
113
eux ont présenté un syndrome hémorragique fait d’épistaxis et de taches
purpuriques [149].
Dans le même service, la thrombopénie est retrouvée à hauteur de 23,3% dans
le travail de thèse portant sur le LES encadré par le Pr. BONO [161].
Dans la littérature, la prévalence de la thrombopénie parmi sept grandes
séries de patients lupiques varie de 7 à 52%, avec un pourcentage cumulatif de
14,5%.
En Iran où les patients lupiques font le plus d’atteintes hématologiques par
rapport aux autres séries, est rapportée une fréquence de 44,6%.
Au Sénégal, les études de prévalence antérieures faites sur le LES rapportaient
3 % de thrombopénie sans aucune manifestation hémorragique [189].
Ziakas et coll. [190] notaient une prévalence de 0,46 % de manifestations
hémorragiques dans une série comprenant 632 patients lupiques grecs.
Le taux de plaquettes était disponible chez 86 patients d’Harvey et coll. [191],
23 patients avaient une numération plaquettaire effondrée, sept patients avaient un
taux de plaquettes entre 50.000 et 100.000/ml, et quatre patients entre 100.000 et
150.000/ml. Aucun n’avait de tendance au saignement.
Dans la série de Larson comprenant 196 sujets [192], 15 patients
présentaient
une numération plaquettaire inférieure à 100.000 / ml. à au moins
deux reprises.
Les manifestations cliniques de la thrombopénie lupique sont généralement
similaires à celles observées chez les patients atteints de PTI ou d'autres causes de
thrombopénie, et dépendent de la numération plaquettaire.
114
Les aspects épidémiologiques de la thrombopénie au cours du LES sont
superposables à ceux de la maladie lupique qui survient chez les jeunes femmes
adultes.
La thrombopénie, significativement plus fréquente chez l’homme dans la série
de Costallat [151] est moins fréquente dans celle de Miller [152].
Il n’y a pas de particularité clinique des saignements immunologiques
lupiques par rapport aux autres causes de thrombopénie. Tous les tissus peuvent
être atteints.
Ces lésions hémorragiques peuvent survenir soit isolément, soit en association
définissant un syndrome hémorragique tel que noté chez nos patients et dans
d’autres séries.
Des atteintes exceptionnelles neuroméningées et cardiaques étaient décrites
respectivement par Ziakas et coll. [190] et Rudra et coll. [193].
En revanche, la pleurésie hémorragique bilatérale de grande abondance
rapportée dans une série sénégalaise, n’est pas encore largement publiée.
Le bilan hématologique permet de retenir la nature thrombopénique du
purpura chez nos malades et d’éliminer une thrombopathie qui s’accompagne d’un
allongement du temps de saignement, une coagulation intravasculaire disséminée
responsable d’une thrombopénie, d’une hypofibrinémie, d’un allongement du taux
de prothrombine et du temps de céphaline activé.
Le risque de saignement réel, quand la thrombopénie est inférieure à 50 000
éléments/mm3, explique le syndrome hémorragique observés chez nos patients et
les saignements viscéraux décrits chez la patiente de Chang et coll. [194] qui avait
un taux de plaquettes à 10 000/mm3.
Le diagnostic topographique du purpura est fait par le médullogramme ; au
mieux l’examen histologique de la moelle osseuse objective selon les études dans
115
93 % des cas une moelle normale sans anomalie mégacaryocytaire témoin d’une
destruction périphérique des plaquettes.
Les
causes
médicamenteuses
de
étaient
thrombopénie
éliminées
périphérique
dès
l’anamnèse
transfusionnelles
de
nos
patients.
et
La
thrombopénie infectieuse, surtout celle liée au
VIH, était systématiquement recherchée et absente chez nos patients.
L’association de la thrombopénie à d’autres cytopénies est décrite.
Dans notre série, nous observons un syndrome d’Evans dans 3,1% des cas.
Dans la série du service de médecine interne du CHU de Fès, la fréquence du
syndrome d’Evans est proche de la notre à hauteur 2% [149].
Quand la thrombopénie immunologique lupique s’associe à une anémie
hémolytique, les anticorps anticardiolipines apparaissent fréquemment présents.
Les études faites sur de grandes séries ont démontré que la thrombopénie est
un facteur indépendant des anti ADN natifs, mais est inconstamment associé à une
activité rénale, cardiaque et neurologique du LES. La survenue d’une protéinurie
chez un malade hématurique n’exclut pas une participation glomérulaire.
Une
association
entre
la
présence
d'anticorps
anticardiolipines,
antiphospholipides et une thrombopénie au cours du LES, ou encore au cours du
purpura thrombopénique auto-immun chronique a été reconnue.
Une étude prospective menée auprès de 19 patients lupiques dont la
numération plaquettaire est de moins de 100000 éléments /ml a révélé deux
groupes cliniques distincts: les patients thrombopéniques uniquement pendant
les poussées de la maladie et les patients avec une faible numération
plaquettaire chronique et des poussées intermittentes moins sévères. Aucun
patient des deux groupes n’a développé d’hémorragie sévère, qu’elle soit aiguë
ou chronique.
116
a/ Purpura thrombopénique immunologique PTI
Dans notre série, nous observons une fréquence de 6,2% de purpura
thrombopénique immunologique PTI.
En 1956, Dameshek et Reeves ont souligné la fréquence élevée du LES chez
des patients splénectomisés pour PTI.
Dans une série de 51 patients, huit d’entre eux ont développé un LES, deux
autres un LES probable et six un LES possible.
Une étude de 115 patients atteints de PTI splénectomisés, a révélé que 12%
des patients ont développé un
LES. Ce pourcentage est en partie dû à un biais
d’hospitalisation dans un centre de soins tertiaires.
Doan et coll. en 1960, décrivent leur expérience portant sur 381 cas de
purpura thrombopénique étalée sur une période de 28 ans et ont constaté que le
lupus a causé le syndrome chez 2% des patients. Après la splénectomie, la
prévalence de nouveaux cas de LES a été de 1,2%. La splénectomie n'a en aucun cas
précipité ou disséminé les symptômes de lupus.
Best et Darling [195] ont entrepris une analyse critique des données
existantes sur cette question, et ont conclu que la splénectomie n’entraine pas la
diffusion du LES latent, mais est en fait bénéfique pour certains patients atteints de
cytopénies résistant aux médicaments.
Dans ce sens, 3 à 15% des patients atteints de PTI ont développé un LES.
Dans un groupe de 62 adultes atteints de PTI chronique étudiés par Difino et
coll., 4,8% des patients ont développé un LES.
Dans une série de Perez et coll. comprenant 18 patients présentant un PTI, six
patients (33%) avaient des AAN positifs au moment du diagnostic, quatre d'entre
eux ont développé un LES dans un délai de 2 à 3 ans.
117
Une étude rétrospective menée auprès de 117 patients atteints de PTI a
montré des AAN positifs chez 24 patients, dont 4 ont développé un LES.
Les patients avec un titre élevé d’AAN ont été testés positifs pour les anticorps
anti-Ro/SSa et anti-La/SSa.
b/ Purpura thrombotique thrombopénique PTT
Le
purpura
thrombotique
thrombopénique
PTT
est
une
affection
multisystémique rare, souvent mortelle, caractérisée par des lésions thrombotiques
microvasculaires généralisées.
Le PTT de l’adulte est une microangiopathie thrombotique MAT associant des
manifestations clinico-biologiques : fièvre, anémie hémolytique avec schizocytose,
thrombopénie, atteintes neurologiques et rénales.
L'association entre le PTT et le LES a été débattue pendant des années.
En 1964, Levine et Shearn [196] ont analysé 147 cas et ont
signalé la
présence de la maladie lupique dans 23% des cas. Ils ont retrouvé une endocardite
de Libman-Sacks chez 25 patients, un aspect d'oignon-ring de la rate chez huit
patients, des glomérules en wire-loop
chez sept patients, et des cellules LE
positives chez cinq autres.
Les patients présentant des signes cliniques du LES et du PTT semblent
constituer une variante clinique et avaient une plus forte prédominance féminine,
une fréquence plus élevée de
sérologie syphilitique dissociée, de splénomégalie,
d’arthrite, d’arthralgies, et de pleurésie [197].
Dans ce sens, Amorosi et Ultmann ont identifié 13 cas de LES parmi les 271
cas de PTT examinés.
Dans notre série, nous ne rapportons aucun cas de PTT associé au lupus.
118
c/ Anomalies acquises de la fonction plaquettaire
La contribution des plaquettes à une hémostase normale est fondamentale et
va de l’étape vasculaire à la phase finale de la coagulation proprement dite.
Dans notre série, nous ne rapportons aucun trouble de l’hémostase.
Au service de médecine interne du Pr. BONO, des troubles de la crase à type
d’allongement du TCA, sont retrouvés chez trois patients [149].
Des anomalies hémostatiques concomitantes à la thrombopénie sont souvent
observées chez les patients lupiques.
A ce propos, les fonctions hémostatiques de 112 patients lupiques ont été
étudiées par Gladman et coll. [198]. Ces derniers ont objectivé que18 patients
avaient
un nombre de plaquettes inférieur à 150.000 éléments /ml. Dans ce
groupe, 10 patients avaient une numération inférieure à 100.000 éléménts / ml,
mais seul un patient a développé des pétéchies.
En guise d’illustration, le cas d'une femme traitée par splénectomie pour un
purpura thrombopénique auto-immun et développant 5 ans après un syndrome
ecchymotique, alors que son taux de plaquettes était normal, a été rapporté [199].
L'allongement
du
temps
de
saignement
et
un
défaut
d'agrégabilité
plaquettaire in vitro ont été notés. Il existait depuis la thrombopénie initiale des
anticorps antiglycoprotéines plaquettaires GPIIb/IIIa associés à un anticoagulant
circulant lupique et une gammapathie monoclonale d'allure bénigne.
L’incrimination
des
antiGPIIb/IIIa
a
été
confirmée
par
leur
activité
hypoagrégante en présence de plaquettes témoins.
Le
purpura
thrombopénique
auto-immun
s'accompagne
d'anticorps
antiglycoprotéines plaquettaires, en particulier le complexe GPIIb/IIIa. La persistance
de ces autoanticorps à la phase de guérison peut entrainer parfois une
thrombopathie auto-immune acquise.
119
1-3. Troubles leucocytaires
a/ Neutrophiles
En 1923, Goeckerman a été le premier à signaler une leucopénie variant de
2.000 à 4.500 éléments /ml dans le cadre du LES.
Dans notre série, nous rapportons une fréquence de 46,8% de leucopénie.
Dans une étude menée au service de médecine interne du CHU de Fès, la
leuconeutropénie, exclusivement féminine, est retrouvée dans 18 % des cas [149].
Dans la thèse réalisée au service de médecine interne du CHU de Fès, la
leuconeutropénie est rapportée chez 18,2% des patients [161].
En Tunisie, une fréquence quasi similaire à notre série a été observée (45%)
[153].
Dans de grandes séries de patients lupiques rapportées dans la littérature, la
leucopénie a été observée dans plus de 50% des cas.
A Lomé, au Togo, est rapportée une fréquence de 31,25% [136].
La leucopénie a été notée chez 43% des 520 patients de Dubois et Tuffanelli
[159] et chez 66% des 150 patients de Estes et Christian [158].
La leucopénie sévère, avec des chiffres au dessous de 2000 éléments / ml,
est peu fréquente.
Sur 122 patients lupiques étudiés par Harvey et coll. [191], 75 patients ont
présenté une numération inférieure à 5000 éléments / ml.
Larson [192] a révélé que 18% des 200 patients de sa série avaient une
numération leucocytaire inférieure à 4500 éléments / ml à deux ou plusieurs
reprises, et que le taux habituel des leucocytes variait entre 2500 et 3500 éléments
/ ml.
120
Michael et coll. [156] ont fait remarquer que parmi les 111 patients lupiques
hospitalisés, une numération leucocytaire inférieure à 500 éléments /ml était notée
dans 60% des cas.
Dans une série de 142 patients étudiés par Ropes [200], une numération
leucocytaire de moins de 4000 éléments / ml a été objectivée chez 67%, en revanche
dans 12% des cas celle-ci était normale.
La leucopénie dans le cadre du LES est significativement associée à une
fréquence
élevée
d'éruption
cutanée,
d’anémie,
d’asthénie,
d’arthrite,
de
lymphopénie, une accélération de la vitesse de sédimentation et une élévation du
titre d'Ac anti-ADN [201].
Une numération leucocytaire de 4000 éléments / ml, voire aussi basse que
2500 éléments /ml, peut se voir chez des patients avec LE discoïde actif non traité.
Ø Granulocytopénie
L’agranulocytose se définit comme l’absence de polynucléaires neutrophiles
circulants.
La granulocytopénie se produit rarement chez les patients lupiques et peut
avoir un certain nombre d’étiologies, entre autres une infection grave, une
diminution de la production médullaire, ou une destruction médiée par des
anticorps antigranulocytes.
Dans ce contexte, une étude prospective a montré une prévalence élevée de
47% de
la neutropénie lupique. La neutropénie était sévère (moins de 1.000
polynucléaires neutrophiles/ ml) chez six des 126 patients (4%) étudiés.
Parfois, le taux de globules blancs peut atteindre un niveau aussi bas que
1000 éléments / ml, sans autre cause apparente que le LES. Dans ce cas de figure,
une granulocytopénie iatrogène (les antipaludéens, l’atabrine, le lévamisole et le
triéthylènemélamine) n’est pas à exclure.
121
A ce propos, McDuffie a rapporté le cas de trois patients lupiques qui ont
développé
une
agranulocytose
iatrogène.
Les
molécules
incriminées étaient
l’hydroxychloroquine, le dextropropoxyphène, et la nitrofurantoïne. L’analyse de la
moelle osseuse a montré l'absence de précurseurs myéloïdes chez deux patients et
une transformation aplasique chez le troisième.
b/ Éosinophiles
L'éosinophilie est rare chez les patients lupiques sans infection parasitaire, ou
réaction allergique concomitante, et est peu mentionnée dans les séries de patients
dans la littérature.
Dans une série de 200 patients étudiés par Larson [192], dix patients ont
présenté un taux supérieur à 3%, et cinq
patients avaient une éosinophilie
persistante de plus de 10%.
Harvey et coll. [191] ont objectivé une éosinophilie de 3% voire plus chez 15
des 46 patients lupiques suivis.
Des lésions cutanées étendues sont apparues chez deux patients avec des
taux respectifs d’éosinophiles à 17% et 24%. Ces lésions ne sont pas imputables à
des causes autres que le LES.
Michael et coll. [156] ont noté une éosinophilie de plus de 3% chez six des 111
patients lupiques non traités.
Deux causes rares d'éosinophilie, à savoir le syndrome hyperéosinophilique
avec diarrhée, et l'endocardite Loffler ont été signalés dans le cadre du LES.
c/ Basophiles
Hunsiker et Brun, ont énuméré les basophiles chez les patients présentant des
troubles cutanés divers et ont objectivé une réduction modérée du nombre de
basophiles chez les patients présentant un LE discoïde ainsi qu’une diminution
marquée chez ceux atteints de LES.
122
Egido et coll. ont trouvé que le nombre absolu de basophiles au cours du
lupus est inversement corrélé aux anticorps anti-ADN et au taux de complexes
immuns circulants, et au contraire, directement associé au complément.
d/ Réserves médullaires
La leucocytose secondaire à l’administration d'endotoxine, d’étiocholanolone
ou de glucocorticoïdes est principalement causée par la libération de polynucléaires
neutrophiles PNN provenant des réserves médullaires. Les réserves des PNN sont
importantes dans la défense de l'hôte contre les infections, et servent également de
marqueur pour prédire la capacité du patient à tolérer un médicament myélotoxique.
Paulus et coll. ont constaté que les réserves de granulocytes, mesurées par
injection d’étiocholanolone, chez les patients atteints de néphrite lupique étaient
plus élevées chez les patients traités par azathioprine par rapport aux patients non
traités et ceux traités par l’association prednisone - azathioprine.
Dans une série comprenant 59 patients lupiques, Kimball et coll. ont noté une
diminution des réserves de granulocytes après administration de l’étiocholanolone
dans 62% des cas.
Dans
ce
contexte,
le
nombre
de
neutrophiles
bi-segmentés
était
significativement plus élevé et le nombre de lymphocytes diminué chez les patients
ayant une leucopénie dans le cadre du LES et d'autres maladies auto-immunes.
e/ Numération lymphocytaire
La lymphopénie est l'une des manifestations hématologiques les plus
courantes au cours du LES [202].
Dans notre série, nous observons une lymphopénie dans 93,7% des cas.
Dans une étude rétrospective menée au service de médecine interne du CHU
de Fès, la lymphopénie, deuxième manifestation lupique en termes de fréquence,
est rapportée une dans 58% des cas [149].
123
Le travail de thèse encadré par le Pr. BONO retrouve la lymphopénie dans
58,4% des cas [161].
En Iran, est rapportée une fréquence de 64,4%.
Au Portugal, Dias et coll. rapportent une lymphopénie dans 41,1% des cas.
Dans une série de 19 patients lupiques, Delbarre et coll. ont noté que la
lymphopénie est survenue dans 84% des cas à la phase aiguë et est associée à une
vitesse de sédimentation accélérée.
Lors d’épisodes de rémission, le nombre de lymphocytes a augmenté et la
vitesse de sédimentation s’est normalisée.
Rivero et coll. ont examiné l'impact de la lymphopénie chez 158 patients
lupiques. Au moment du diagnostic, 75% de ces patients avaient une réduction
significative du taux de lymphocytes. Par ailleurs, d’autres patients sont devenus
lymphopéniques au cours du suivi. Ainsi, la fréquence cumulative de lymphopénie
absolue était de 93%.
Grigor et coll. postulent que la lymphopénie absolue est plus fréquente que la
leucopénie.
La lymphopénie est indépendante de la leucopénie, bien que contribuant à
cette dernière, alors que ces deux entités ne sont pas forcément liées.
La lymphopénie absolue est associée à l’activité de la maladie lupique. Les
patients avec un nombre absolu de lymphocytes de moins de 1500 éléments / ml au
moment du diagnostic ont un risque plus élevé de développer de la fièvre, une
polyarthrite, et une atteinte du système nerveux central. En revanche, ils ont une
plus faible prévalence de thrombopénie et d’anémie hémolytique [203].
124
2. Manifestations extra-hématologiques
L’atteinte cutanéo-muqueuse concerne 69,2% de nos patients. Il s'agit de
la deuxième atteinte extra-hématologique par ordre de fréquence dans notre
série après l'atteinte rhumatologique.
A Dubaï [204], on note une atteinte cutanéo-muqueuse dans 78,1% dans cas
alors qu’en Arabie Saoudite, cette atteinte ne concerne que 37% des patients.
Elle est plus fréquente dans le continent américain concernant 93% des
cas en
Amérique du nord [205] et 90,2% des cas en Amérique latine [206].
Le rash malaire observé dans 38,5% des cas dans notre série est moins
fréquent qu’en Tunisie [150] ou Dubaï [204]où il est présent dans respectivement
62% et 60,3% des cas.
Au service de médecine interne du CHU de Fès, où une étude rétrospective a
été menée auprès de 87 patients, le rash malaire a été retrouvé dans 55,5% des cas
[207].
Dans notre série, nous rapportons une fréquence des ulcérations muqueuses
de 23,1% des cas proche de celle observée en Iran.
La
photosensibilité observée dans 48,7% des cas dans notre série, est en
accord avec celle rapportée en Tunisie [150].
L’atteinte articulaire est extrêmement fréquente puisqu’elle concerne environ
deux patients sur trois et peut inaugurer l’affection dans environ la moitié des
cas. Le plus souvent, il s’agit de douleurs articulaires de type inflammatoire
pouvant toucher petites et grosses articulations mais épargnant volontiers
le
rachis.
125
Les polyarthralgies sont les manifestations les plus fréquentes dans notre
série. Elles sont rencontrées dans 79,5% des cas. Au service de médecine interne
du CHU de Fès, où une étude rétrospective a été menée auprès de 87 patients,
l’atteinte articulaire a intéressé 92,9% des cas [207].
L’atteinte
articulaire
est
élevée
au Porto-Rico de l’ordre de 94,6% ainsi
qu’au Liban 95%.
Pour Alarcon et coll., l’atteinte rhumatismale concerne 92% des patients
en Amérique du nord et est plus fréquemment retrouvée chez les hispaniques que
chez les caucasiens.
En Tunisie, l’atteinte rhumatologique est présente dans 78% des cas avec des
polyarthralgies dans 53,6% des cas et des arthrites dans 25% des cas [150]. A Hong
Kong, elle est de l’ordre de 84% [163].
Au Pakistan, elle concerne tous les patients avec de vraies arthrites dans
38% des cas.
Heller et coll. retrouvent en Arabie Saoudite une faible fréquence de l’atteinte
rhumatologique dans 68% des cas. Elle est relativement faible en Finlande où elle
est rapportée chez 68,4% des patients.
La néphropathie lupique est l’une des manifestations les plus fréquentes et
les plus graves du LES. Ses manifestations cliniques varient de la protéinurie
asymptomatique à la glomérulonéphrite rapidement progressive.
Dans notre série, nous rapportons 43,6% d’atteinte rénale et seulement 15,4%
de néphropathie lupique.
Au service de médecine interne du CHU de Fès, où une étude rétrospective a
été menée auprès de 87 patients, la néphropathie glomérulaire où prédominent les
classes IV et III a été rapportée chez 47% des patients [207].
126
En Arabie Saoudite, la néphropathie est retrouvée chez 61% des cas.
En Amérique latine [162], l’atteinte rénale est retrouvée chez 51,2% des
cas
et
est statistiquement plus fréquente chez l’homme que chez la femme. A
Hong Kong, elle est retrouvée dans 50% des cas [163].
En Amérique du nord, 38,2% des patients ont une atteinte rénale avec
une faible prévalence chez les caucasiens de 22,7% contre 54,4% chez les
afro-américains et 59% chez les hispaniques.
En Europe, les patients lupiques font moins de néphropathie avec une
fréquence de 27,9% [208]. En Finlande, l’atteinte rénale ne concerne que 23,7% des
patients.
Nous signalons que l’une des particularités des manifestations cliniques du
LES dans les pays en voie de développement est la haute prévalence de l’atteinte
rénale et
la sévérité de la
morbidité
et
développement
la
néphropathie
mortalité.
rapporte
une
La majorité
lupique
des
impactant
études
dans
directement
les
pays
la
en
néphropathie lupique chez au moins le tiers des
patients [153].
L’atteinte neurologique au cours du LES est fréquente et polymorphe.
Globalement, la fréquence des manifestations neuropsychiatriques est diversement
appréciée dans la littérature, avec des chiffres variant de 14 à 75 % selon les
critères utilisés. Le spectre des manifestations neuropsychiatriques du lupus est
beaucoup plus large que les deux aspects cliniques retenus dans les critères de la
classification de l’American College of Rheumatology (ACR) 1982 : les convulsions et
la psychose.
Dans notre série, nous rapportons 18% d’atteinte neurologique.
127
En Tunisie [150], l’atteinte du système nerveux central est présente chez
14,5% des patients avec des convulsions dans 7% des cas.
A Rabat [154], l’atteinte neuropsychiatrique est plus importante avec
une prévalence de 36,7%. Il en est de même en Iran où l’atteinte du système nerveux
est retrouvée dans 31,5% des cas. Au Pakistan, cette atteinte est observée chez 26%
des patients avec 14% de convulsions et 15% de psychose. En Amérique latine [162],
l’atteinte neurologique est rapportée chez 26,3% des cas. En Finlande, elle est notée
dans 13,2% des cas.
A Hong Kong
[183], cette atteinte est rare avec 3% de
convulsions et 3% de psychose.
L’atteinte cardiovasculaire intéresse les trois tuniques du cœur, ainsi que
les coronaires. La péricardite est la manifestation cardiaque la plus fréquente
du lupus actif. Elle est d’ailleurs incluse dans les critères diagnostiques de l’ACR. La
myocardite est plutôt
rare dépistée par
la clinique dans 3 à 15% des cas.
L’hypertension artérielle systémique complique en général
l’évolution
rénale du
lupus et peut être majorée par la corticothérapie.
Dans notre étude, la fréquence des manifestations cardiovasculaires est de
33,3%. La péricardite est observée dans 20,5% des cas compliquée de tamponnade
dans un cas.
En Tunisie, Louzir et coll. [150] ont observé une fréquence d’atteinte
cardiaque proche de la notre dans 32% des cas. Elle était dominée par la péricardite
dans 27% des cas compliquée de
tamponnade dans 5 cas. La myocardite et
l’endocardite de Liebmann-Sacks étaient notées respectivement dans 7 et 5,5% des
cas.
Nous signalons une atteinte cardiaque plus fréquente dans les pays du
Maghreb par rapport à l’Amérique du sud [150,154,162].
128
Au Porto-Rico , l’atteinte cardiaque est peu fréquente et concerne 12,7% des
patients. En Amérique latine [162], la péricardite est retrouvée chez 17,2% des
cas, en Iran chez 12% des patients et en Arabie Saoudite dans 13% des cas.
L’atteinte pleuro-pulmonaire du LES est moins connue que les atteintes
cutanées,
articulaires
et
rénales.
Cette
atteinte
est fréquente,
mais
son
diagnostic peut être difficile en raison de son éventail de présentations, tous
les éléments anatomiques thoraciques pouvant être affectés. Sa reconnaissance est
cependant essentielle,
le pronostic ayant été
transformé depuis l’emploi de
nouvelles thérapeutiques immunosuppressives. Les
lupiques
peuvent
être
classées
en
manifestations
cinq groupes
qui
respiratoires
tiennent
compte
de
l’anatomie : les atteintes pleurales, les atteintes pulmonaires infiltrantes, les
atteintes des voies aériennes, les atteintes vasculaires, les atteintes musculaires et
diaphragmatiques.
Dans notre série, nous
rapportons
une
fréquence de 28,2% d’atteinte
respiratoire. L’épanchement pleural est noté chez 20,5% des cas rejoignant les
données Louzir et coll. [150].
En Amérique du nord, l’atteinte respiratoire concerne 58% des patients de la
LUMINA cohorte [205], plus fréquente chez les afro-américains et hispaniques
que chez les caucasiens.
En Amérique latine [162], la pleurésie est retrouvée dans 22,1% des cas.
Une
étude
comparative
des
manifestations cliniques du LES
entre
les
caucasiens de Rochester et les chinois de Singapore a conclu que les caucasiens au
moment du diagnostic du LES présentaient 3 fois plus de sérite que les chinois. En
Europe, la sérite est rapportée dans 16% des cas. En Chine, sa prévalence est de
12% et
l’on
retrouve une association entre
la sérite et
l’éruption malaire,
la
lymphadénopathie et l’anémie hémolytique.
129
Le tableau ci-dessous donne un aperçu sur nos résultats et ceux d’autres
auteurs.
Tableau 18 : Fréquence des manifestations extra-hématologiques selon les séries
Atteintes
Cutanéo-muqueuse
Beji et
Harmouch
Deligny
Thèse
Série Service
coll.
e et coll.
et coll.
LES
Pr BONO
[153]
[154]
[141]
[161]
[149]
76,9
92,1
Notre
série
87
Rash malaire
39,2
54,5
Lupus discoïde
11,9
7,8
2,6
Photosensibilité
3,8
38,5
48,7
8,7
2,6
23,1
75,5
90,9
Erosions buccales
Articulaire
19,1
93,2
97,6
Séreuses
Péricardite
55,5
92,9
38,5
79,5
32,5
38,4
-
26
20,5
27
-
32,5
20,5
Cardiaque
-
44
32,5
33,3
Respiratoire
-
37,9
40,3
28,2
60,2
49,4
48,6
46,7
47
43,6
8,5
36,7
24,5
16,9
15,9
18
Pleurésie
Rénale
Neurologique
Les autres atteintes sont plus rares.
Une poussée peut être accompagnée de signes digestifs bénins à type de
nausées, vomissements et d’anorexie.
Les douleurs abdominales peuvent être secondaires à un épanchement
péritonéal mais il faut se méfier de la pancréatite ainsi que de la perforation
intestinale.
Les atteintes oculaires au cours du lupus sont polymorphes et peuvent toucher
toutes les structures de l’œil (rétinites dysoriques, occlusions des vaisseaux
rétiniens).
130
C- Bilan inflammatoire et profil sérologique
Les examens biologiques revêtent un double intérêt au cours du lupus : un
intérêt diagnostique puisque deux critères sur onze leur sont consacrés, en dehors
des manifestations hématologiques,
et un intérêt pronostique car certaines
modifications suivent l’évolutivité de la maladie et constituent ainsi un paramètre
objectif pour le suivi par le clinicien.
1. Syndrome inflammatoire
La vitesse de sédimentation VS est élevée au cours des poussées dans
80 à 100 % des cas. Lors de rémission clinique, la VS peut se normaliser ou
rester élevée et n’a donc pas de valeur pronostique.
La protéine C réactive CRP s’élève peu au cours des poussées évolutives du
lupus, sauf en cas de sérite, les
taux
très élevés devant
faire
rechercher une
complication infectieuse.
En Grèce, Voulgarelis et coll. postulent que la positivité de la CRP n’est pas
corrélée à la sévérité de l’anémie lupique [160].
Les
syndrome
modifications
inflammatoire
hypoalbuminémie
en
du
protidogramme
avec
une
traduisent
soit
hyperalpha2 globulinémie,
l’absence
de
dysgammaglobulinémie polyclonale
liée
syndrome
à
l’existence
et parfois
néphrotique,
l’activation de
soit
d’un
une
une
l’immunité humorale
avec production de multiples anticorps.
Louzir et coll. [150] ont trouvé une élévation de
la VS supérieure à 40
mm à la première heure dans 83% des cas. La CRP était négative dans 42% des cas.
Elle est comprise entre 8 et 60 mg/l dans 38% des cas, et supérieure à 60 mg/l dans
neuf cas (11%) dont 6 avaient une infection bactérienne. Au Togo, est rapportée une
accélération de la VS dans 100% des cas [136].
131
Ces travaux corroborent nos résultats. En effet, dans notre série, les
perturbations du bilan inflammatoire sont quasi-similaires. Nous notons
une
accélération de la VS dans 92,3% des cas, une élévation de la CRP dans 38,5% en
dehors d’épisodes infectieux, et une dysgammaglobulinémie à l’EPP dans 53,3% des
cas.
2. Le complément
Une hypocomplémentémie est signalée chez 40 à 60 % des maladies lupiques.
Elle peut
résulter soit d’un déficit congénital, partiel ou complet, en un
facteur du complément, soit d’une consommation par des complexes immuns
ou une cryoglobuline et se traduit par une chute des fractions CH50, C3 et
C4. Elle est très fréquente au cours des lupus avec atteinte rénale, elle s’observe
également chez la moitié
des lupus
sans atteinte
rénale. En effet, un déficit
génétique partiel en C4 est très fréquent chez les sujets lupiques. La conservation
d’une activité C1 hémolytique contraste dans ce cas avec la consommation des
fractions C2 et C4.
Kokori et coll. [185], dans une étude prospective menée auprès de 132
patients lupiques grecques, trouvent que la consommation du complément C3 et C4
respectivement < 50mg/dl (p=0,003) et <20mg/dl (p=0,09) est fréquemment
rencontrée au cours de l’AHAI et de l’anémie inflammatoire. Elle l’est moins au cours
de l’anémie ferriprive.
Le
dosage
du
complément
total
et
des fractions
C3
et
C4
fait
classiquement partie des examens de surveillance immunologique du lupus. En
fait, il s’agit au mieux d’un marqueur devant faire redouter une atteinte rénale
lorsqu’il s’abaisse.
132
Dans notre série, le dosage du complément montre une hypocomplémentémie
dans 48,7% des cas. Beji et coll. ont trouvé une consommation de la fraction C3 et
C4 dans respectivement 84,8 et 75,5% des cas [153].
3. Profil immunologique
Née en 1948 avec la description de la cellule LE par Malcom Hargraves,
la biologie
lupique
s’est
rapidement
développée
avec
la
découverte
des
anticorps antinucléaires AAN puis anti-ADN natif, anti-ENA (extractable nuclear
antigen), antiphospholipides
et
antinucléosome-restreints.
Ainsi,
à
côté
des
anomalies biologiques non spécifiques de la maladie, il existe de véritables
marqueurs biologiques
de
l’affection
souvent
utiles
pour
confirmer
le
diagnostic et évaluer l’évolutivité et le pronostic du LES [143].
Les AAN sont dépistés par immunofluorescence indirecte sur noyaux entiers.
On distingue quatre aspects de fluorescence :
• l’aspect homogène,
lié à
la présence d’anticorps antihistones et
d’anticorps dirigés contre des nucléoprotéines insolubles. Il s’agit du
type le plus fréquent au cours du LES ;
• la fluorescence périphérique, traduisant la présence d’anticorps anti-ADN;
• la fluorescence mouchetée correspondant aux anticorps dirigés contre
les antigènes nucléaires solubles (anticorps anti-SSa, SSb, Sm, RNP) ;
• la fluorescence nucléolaire, reconnaissant une riboprotéine nucléaire, qui
est toujours associée à une fluorescence d’un autre type dans le LES.
Dans notre série, les AAN sont retrouvés chez 100% des patients. Ce
résultat est en parfait accord avec les données de la littérature où ils sont détectés
dans 90 à 100% des cas.
133
En effet, nous retrouvons une fréquence identique à la notre, chez les afrocaribéens étudiés dans la série de Gioud-paquet. A Dubaï [204] et en Amérique du
sud [162], les AAN sont présents dans respectivement 98,2% et 97,9% des cas. En
Amérique du nord
[205],
la fréquence des AAN varie selon l’ethnie avec une
fréquence entre 96,5 à 97,4%. En Europe, la fréquence des AAN est également
importante entre 95,6 et 98% [139]. Au service de médecine interne du CHU de Fès,
où une étude rétrospective a été menée auprès de 87 patients, est rapportée une
fréquence de 93,61% des cas [207].
En Tunisie [150] et au Togo [136], est rapportée une fréquence de 92% des
cas. A Rabat, les AAN sont positifs dans 90,9 % des cas, alors qu’au Pakistan ils le
sont dans seulement 84% des cas.
Dans la série grecque de Kokori et coll., les AAN étaient positifs chez presque
la totalité des 132 patients recrutés ayant une AHAI et une anémie inflammatoire et
étaient moins fréquents chez les patients présentant une anémie sidéroprive [185].
Si les anticorps anti-ADN natifs, identifiés par Maxime Seligmann en 1957,
restent toujours la pierre angulaire du diagnostic biologique, la sophistication et la
standardisation des techniques -encore insuffisantes- de détection des anticorps
antinucléaires ont permis d’authentiques progrès diagnostiques. Grâce à ces
nouvelles méthodes, il est vraisemblable qu’il reste moins de 1% de lupus
systémiques véritablement séronégatifs.
Le test de Farr est considéré comme le test de référence pour la détection des
anticorps anti-ADN double brin spécifiques du lupus car il est sélectif pour les
anticorps de haute avidité. Cependant, le test de Farr nécessite la manipulation de
radioéléments et n’est pas automatisable. Récemment un test ELISA sélectif pour les
IgG anti-ADN double brin de haute avidité a été développé (FarrzymeTM,The Binding
Site Ltd, Royaume-Uni).
134
La présence des Ac anti-ADN varie selon le pays considéré ainsi que l’ethnie.
En France, Constans a trouvé une fréquence de 95% proche de celle observée
par Mokoli au Kinshasa (92,3%). Ces Ac anti-ADN sont présents dans 85,3% des cas
à Dubaï, 82,5% des cas dans la série de Beji et coll. [153], 76,9% des cas à Lomé
[136], 74% des cas en Tunisie [150], contre 60% des cas au service de médecine
interne du CHU de Fès et 59,6 % des cas à Rabat [154].
Quant à notre série, nous rapportons une fréquence de 47,4% des cas. Elle est
en accord avec celle retrouvée en Finlande [209].
Nous avons comparé le reste de notre bilan immunologique aux principales
séries de la littérature dans le tableau ci- dessous :
Tableau 19 : Pourcentages comparés des résultats sérologiques dans plusieurs
séries de la littérature
Amérique
Amérique
Europe
Finlande
Dubaï
Tunisie
Notre
du nord
latine
[139]
[209]
[204]
[150]
série
[205]
[162]
AAN
96,1
97,9
98
96,1
98,2
92
100
Anti ADN
35,8
70,5
78
44,2
85,3
74
47,4
Anti Sm
6,4
48,4
10
12
18,3
57
58,3
Anti RNP
30,3
51,4
13
22,7
39,4
66
58,3
Anti SSa
35,6
48,8
25
61,8
55
52
75
Anti SSb
1,8
29,1
19
23,6
22
34
41,7
La fréquence des anti-ENA varie au cours du lupus selon la technique utilisée
mais aussi selon l’origine ethnique.
Dans notre série ainsi que celle de Louzir et coll. [150], des pourcentages
élevés d’Ac anti-Sm et d’anti-RNP sont rapportés par rapport aux autres
séries
de
la littérature. Alarcon et coll. [164] retrouvent au sein de la LUMINA
cohorte une fréquence plus élevée d’Ac anti-RNP chez les afro-américains.
135
Cervera et coll. [208] considère la présence d’un titre élevé d’Ac anti-ADN
comme le meilleur marqueur de l’activité de la maladie lupique. Ils ont aussi
mis en évidence leur association à la néphropathie lupique, l’anémie hémolytique
et la fièvre alors que les patients avec un titre élevé d’Ac anti-ADN présentent
moins de manifestations thrombotiques et moins de syndrome sec.
Dans
une
étude
canadienne ,
plusieurs
associations
statistiquement
significatives entre les résultats du bilan immunologique et les manifestations
du LES ont été objectivées. La présence des Ac anti-Sm y est associée aux
convulsions, à la psychose, à la vascularite, à la protéinurie, à la fièvre, et à la
lymphopénie.
Les
Ac
anti-Ro
sont
associés
au
lupus
discoïde
ainsi
qu’à
la
lymphopénie et la leucopénie.
En Europe [208], les anti-SSa sont associés à une forte prévalence de lésions
de lupus cutané subaigu et au syndrome sec ainsi qu’à une faible prévalence
de thrombopénie.
Les patients avec des anti-RNP positifs présentaient plus de
phénomènes de Raynaud, de myosites et d’adénopathies.
Dans
notre
série, pour des raisons financières, la recherche des auto-
anticorps n’a pas pu être effectuée chez touts les patients. Le faible pourcentage
de patients chez qui la recherche d’antigènes solubles a été effectuée ne
nous permet pas de rechercher d’associations significatives. Néanmoins, nous
retrouvons un pourcentage plus élevé d’Ac
anti-SSa chez les patients avec une
atteinte hématologique à type de thrombopénie et de leucopénie.
Les études concernant la signification des anticorps antinucléosomes différent
tant du point de vue technique (utilisation de nucléosomes natifs, sub-nucléosomes,
nucléosomes reconstitués...) que du point de vue clinique, rendant délicate
l'interprétation des résultats.
136
Près de 85 % des sujets ayant un lupus systémique ont des anticorps
antinucléosomes.
//Pour
notre
part,
41,7%
de
la
valeur
nos
patients
ont
des
AC
antinucléosomes.
La
sensibilité,
la
spécificité
et
prédictive
des
anticorps
antinucléosomes pour le lupus systémique reste à préciser. En effet, si les anticorps
jouent un rôle dans le déclenchement de la réponse immunitaire dans cette
affection, leur valeur diagnostique et pronostique pourrait être supérieure à celle
des anticorps anti-ADN natifs.
La prévalence des aPL au cours du LES varie de 20 à 50%. Les aPL
compliquent le
LES
en
ajoutant
une
composante
vaso-occlusive
à
la
composante inflammatoire aggravant ainsi le pronostic des patients porteurs d’un
lupus avec aPL.
Beji et coll. [153] rapportent que des aPL ont été retrouvés chez 37,5% des
patients contre 6,12% des patients de Taharboucht.
Cervera et coll. [208] ont retrouvé au sein de l’Euro-lupus cohorte une
forte association
entre
les
aPL
d’une
part,
et
les
manifestations
thrombotiques, les avortements spontanés et la thrombopénie d’autre part.
La présence d’anticorps anti-béta2-GPI est statistiquement associée à celle
des anticardiolipines aCL, d’un anticoagulant circulant de type lupique LA ou
d’antimitochondries M5 lorsqu’on s’adresse à une population de patients autoimmuns (LES spontané ou induit par des médicaments). Ces anticorps sont
généralement absents, malgré une fréquence élevée d’anticardiolipines dans le
cadre d’infections diverses, virus de l’immunodéficience humaine (VIH), tuberculose
ou syphilis [210].
Au cours du LES, la prévalence du LA varie de 12 à 30 % et celle des aCL de 15
à 34 % [210].
137
Voulgares et coll., rapportent que les Ac anticardiolipines aCL sont
fréquemment retrouvés au cours de l’AHAI. Ils le sont beaucoup moins au cours de
l’anémie ferriprive [160].
D- Traitement
Pendant des décennies, le LES a été considéré comme une affection
gravissime, fréquemment mortelle. Mais de nos jours, la meilleure connaissance des
manifestations cliniques, l’évolution des méthodes diagnostiques, et également la
meilleure prise en charge thérapeutique ont contribué à un meilleur contrôle de la
maladie et de ce fait à une amélioration des conditions de vie des patients lupiques.
Nous nous limitons toutefois aux aspects thérapeutiques des perturbations
hématologiques.
1. Objectifs thérapeutiques
En l’absence de traitement éradicateur, la prise en charge se fixe plusieurs
objectifs :
· à court terme : un contrôle rapide des atteintes viscérales de la
maladie en pesant bien les risques des traitements immunosuppresseurs.
· à long terme : définir le traitement minimal efficace pour maintenir la
maladie en rémission, permettre une qualité de vie appréciée par le patient
avec un nouvel objectif qui est la protection cardiovasculaire.
138
2. Mesures générales
2-1.Education des patients
Le LES est une maladie chronique qui survient chez des patients jeunes
et évolue par poussées entrecoupées de rémission. Ces notions doivent
toujours être présentes à l’esprit et justifient la mise en place de mesures «
éducatives » inscrites dans un véritable programme thérapeutique. Le malade
doit être formé, informé et rassuré, car lui et/ou son entourage doivent être à
même d’assurer une partie de la prise en charge thérapeutique.
2-2. Protection solaire
Le patient est mis en garde contre les risques d’une exposition prolongée au
soleil. Nous conseillons aux patients l’utilisation de crèmes solaires de protection
maximale bloquant les UVA et les UVB.
2-3. Eviction du tabac
La nocivité du tabac qui outre, son risque cardiovasculaire, interfère avec
l’efficacité de l’hydroxychloroquine et augmente l’activité du LES. En effet, le tabac
n’est pas seulement un facteur de l’athérosclérose accélérée au cours du lupus, il
a été démontré qu’il était un facteur de risque favorisant l’apparition du lupus.
2-4. Prévention de l’athérosclérose
L’athérosclérose accélérée est devenue une des principales causes de
mortalité du LES [203]. Elle est liée non seulement à la corticothérapie prolongée,
mais aussi au lupus lui-même sans que le rôle des anticorps antiphospholipides soit
clairement démontré. Manzi et coll. ont montré que les patients lupiques ont un
risque de maladie cardiovasculaire multiplié par 5 ou 6. La prévention de cette
139
athérosclérose doit être une préoccupation précoce et durable : réduction des
facteurs de risques classiques, limitation des doses de corticoïdes, large emploi de
l’hydroxychloroquine et de l’aspirine en attendant de disposer de données sur
l’utilisation des statines. Les statines réduisent
la
morbidité
et
la
mortalité
cardiovasculaire tant en prévention primaire que secondaire.
2-5. Contraception
La grossesse devant être programmée, une contraception efficace est
indispensable et doit être évoquée dès la première consultation. Elle est doublement
nécessaire d’une part en période évolutive, d’autre part du fait de certaines
thérapeutiques tératogènes. Les estroprogestatifs restent contre-indiqués même si
deux études récentes suggèrent qu’à l’avenir ces contraceptifs pourront peut-être
être utilisés chez la patiente lupique. On préférera pour l’instant les micropilules
progestatives, l’acétate de chlormadinone ou l’acétate de cyprotéron.
3. Les thérapeutiques disponibles
L’aspirine (2 à 3 grammes par jour) et les anti-inflammatoires non
stéroïdiens sont
utiles
lors
d’atteintes
articulaires
mineures.
Leurs
effets
secondaires sont principalement digestifs, hépatiques, rénaux et cutanés.
Les antipaludéens de synthèse APS : Le mode d’action des antimalariques est
mal connu, mais leur efficacité au long cours sur l’activité du LES est bien
démontrée. L’hydroxychloroquine (Plaquenil®) est employée à la dose de 400mg/j si
la fonction rénale est normale. Ils ont un effet anti-inflammatoire au cours du
LES et aussi un effet préventif sur la survenue de nouvelles poussées. Ils
semblent aussi avoir un effet hypocholestérolémiant [211] et pourraient même
avoir un effet anticoagulant. Récemment,
il a
été
démontré
qu’ils pourraient
140
réguler l’activité des cellules de l’immunité innée en agissant sur un récepteur
de la famille des Toll-like receptor appelé TLR 9.
En
raison
des
effets
secondaires, une surveillance ophtalmologique
annuelle (consultation ophtalmologique, vision des couleurs, échelle d’Amsler,
électrorétinogramme) recherche une éventuelle toxicité rétinienne qui impose son
arrêt.
Rappelons
que
les
dosages
d’hydroxychloroquinémie
permettent
une
évaluation objective de l’observance du traitement. Devant une poussée de la
maladie, la mise en évidence de taux sanguins très bas constitue une donnée
essentielle,
qui
évitera
la
mise
en
œuvre
inappropriée
d’une
surenchère
thérapeutique durable.
La corticothérapie peut être administrée per os, ou en intraveineux IV à forte
dose. Dans les poussées graves, la corticothérapie est débutée par la perfusion d’un
gramme de méthylprednisolone (Solumédrol®) par perfusion après vérification de la
kaliémie et de l’ECG. Ces « bolus » sont délivrés pendant trois jours consécutifs, puis
relayés par une corticothérapie orale.
La prednisone est le corticoïde de référence.
La posologie est de 1mg/kg par jour dans les formes graves d’AHAI et de
thrombopénie.
La posologie d’attaque est prescrite pour une durée de trois à six semaines. La
dégression, progressive, se fait par diminution de 10% de la dose antérieure tous les
dix à 15 jours. Une corticothérapie d’entretien à raison de 0,10 à 0,20 mg/kg par
jour est souvent maintenue plusieurs années, associée à l’hydroxychloroquine.
Son administration prolongée expose à des effets secondaires qui doivent être
prévenus et surveillés (ostéoporose, diabète, prise de poids, cataracte....).
141
Les mesures d’accompagnement visent ainsi à prévenir certains de ces effets
secondaires, notamment l’accélération de l’athérogénèse. Une diététique excluant le
sodium et restreignant les apports glucidiques et caloriques est couplée à un strict
contrôle des paramètres tensionnels, glucidiques et lipidiques.
Une supplémentation potassique est associée aux fortes doses de corticoïdes.
L’utilisation raisonnée des IPP a réduit les complications digestives. L’ostéoporose
est atténuée par l’adjonction de vitamine D, de calcium et de bisphosphonates. Les
risques infectieux étant majorés par la corticothérapie, le dépistage et le traitement
des foyers bactériens latents sont systématiques.
Les immunosuppresseurs sont surtout utilisés dans les atteintes rénales
mais aussi dans les formes corticorésistantes et permettent
une
épargne
cortisonique. Leur utilisation reste limitée à des formes graves en raison de
leurs risques infectieux et oncogènes. Il est nécessaire de réaliser une surveillance
de
la numération
formule sanguine
(surtout
lors de
l’utilisation du
cyclophosphamide) et électrocardiographique avant les bolus. L’azathioprine (AZA)
et le cyclophosphamide (CYC) sont les deux molécules les plus utilisées.
Le mycophénolate de mofétil (MMF(cellcept®)), est une prosubstance de l’acide
mycophénolique, inhibiteur réversible de l’inosine monophosphate déshydrogénase
(IMPDH) intervenant dans la synthèse des purines. Il entraine une inhibition de la
prolifération lymphocytaire B et T et peut également induire l’apoptose de
lymphocytes T.
Initialement utilisé en prévention du rejet de greffe d’organe, ses indications
dans le traitement des maladies auto-immunes sont en pleine expansion.
Le MMF est généralement bien toléré. Les effets secondaires les plus fréquents
étant une mauvaise tolérance digestive, la survenue d’une leucopénie et d’un risque
accru d’infection.
142
Initialement utilisé dans le traitement des hémopathies lymphoïdes de
phénotype B chez plusieurs milliers de patients, le rituximab est maintenant
largement évalué dans le traitement des maladies auto-immunes, notamment dans
le LES.
Le rituximab (Mabthéra®)
Initialement utilisé dans le traitement des
hémopathies lymphoïdes de phénotype B chez plusieurs milliers de patients, le
rituximab est maintenant largement évalué dans le traitement des maladies autoimmunes, notamment dans le LES.
Le rituximab (Mabthéra®) est un anticorps chimérique monoclonal anti-CD20
obtenu par génie génétique ; il s’agit d’une Ig glycosée associant d’une part les
régions constantes de la chaîne lourde d’une Ig G1 associée à une chaîne légère
kappa humaine et d’autre part les régions variables des chaînes légères et lourdes
d’origine murine dirigée contre le CD20 humain.
Marqueur très spécfique du lymphocyte B, il apparait précocement, en grande
quantité, au stade pré-B, et persiste jusqu’au stade de lymphocyte B mature où la
transformation en cellule plasmocytaire s’accompagne d’une perte de l’expression
du CD20. En revanche, le rituximab ne déplète pas les cellules pro-B et les cellules
plasmocytaires, permettant la reconstitution progressive du pool de lymphocytes B
et une épargne de la majorité des cellules mémoires. Il s’agit d’une protéine
membranaire dont le rôle cellulaire est encore mal connu, puisque les souris Knockout n’ont pas de phénotype particulier. Sa forte expression sur plus de 95% des
lymphocytes B en fait une cible idéale pour une déplétion par anticorps monoclonal.
Trois mécanismes intervenant dans la destruction des cellules CD20+ sont
démontrés in vitro et in vivo [212]:
143
--la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. Elle est médiée par
différentes cellules (monocytes, macrophages, polynucléaires, cellules NK) capables
de fixer la portion Fc du rituximab, puis de lyser ou de phagocyter la cellule
porteuse du complexe CD20-rituximab. Cette fixation s’effectue sur des récepteurs
des fragments FcG dont il existe 3 formes ;
--la cytotoxicité dépendante du complément. Elle entraine une lyse cellulaire
par une activation du complément via la portion Fc du rituximab. L’activation du
complément pourrait expliquer certains effets indésirables dont le relargage
cytokinique observé parfois lors de la 1ère perfusion surtout si le débit est trop
rapide ;
--l’apoptose. Dans certains modèles cellulaires, le rituximab est capable
d’induire l’apoptose par la voie mitochondriale via l’activation de la caspase 3.
Toutefois, l’impact exact de ce mécanisme est discuté.
Un
autre
mécanisme
interviendrait
pour
expliquer
l’efficacité
parfois
extrêmement rapide du rituximab dans les anémies et thrombopénies autoimmunes, analogue à celui des Ig IV : la fixation non spécifique via le Fc sur les
cellules effectrices.
Il résulte de ces différents modes d’action, que certains facteurs peuvent
théoriquement influencer l’efficacité du rituximab : polymorphisme et répartition
des récepteurs Fcγ, présence de déficits congénitaux ou acquis en complément.
Ainsi, dans le cas du lupus, il a été démontré récemment que la déplétion B obtenue
sous rituximab dépend du polymorphisme des récepteurs Fcγ RIIIa. La déplétion B
dépend
également
du
taux
sérique
de
rituximab ;
l’apparition
d’anticorps
antichimériques humains pourrait diminuer l’efficacité de ce dernier [213].
144
La tolérance du rituximab lors de son utilisation initiale dans le traitement des
hémopathies lymphoïdes de phénotype B était bonne. Les effets indésirables les plus
fréquents sont une intolérance
(malaise, fièvre, frissons, céphalées, hypotension)
qui régressent généralement lors du ralentissement du débit de perfusion. ;
Cependant
des
réactions
anaphylactiques
sont
possibles
et
imposent
une
surveillance rigoureuse de la perfusion. La survenue d’infections est notée chez 30%
des patients. Une hypogammaglobulinémie, inconstante, a été rapportée surtout
chez le jeune enfant.
Les auteurs de 2 deux séries pédiatriques recommandent une substitution
systématique par Ig polyvalentes mensuelle pendant plusieurs mois, mais cette
recommandation n’est généralement pas suivie dans les séries d’adultes [214].
Il semble raisonnable de surveiller régulièrement la concentration sérique d’Ig
et de proposer une substitution en cas de déficit.
Les immunoglobulines polyvalentes par voie IV revêtent un vaste intérêt dans
la prise en charge des cytopénies lupiques
ü
Situation thérapeutique
L’utilisation des Ig IV fait l’objet d’un consensus lorsqu’il existe une menace
vitale immédiate, comme par exemple un saignement cataclysmique dans un
purpura thrombopénique ou par auto-immunisation anti facteur VIII de la
coagulation. Ce type de traitement mérite également d’être évalué dans le cadre du
LES en cas de menace vitale non immédiate, que le traitement corticoïde et
immunosuppresseur soit inefficace ou iatrogène.
145
ü
Rationnel biologique
Les mécanismes d’action des Ig, considérées comme l’angle d’une activité
« antilupique », incluent principalement la diversion du complément, une activité
anti-idiotype spécifique et la possibilité de solubilisation des dépôts tissulaires d’Ig
[215].
Un des faits essentiels, qu’on retrouve à la fois dans la pratique et dans les
résultats de la littérature, est le caractère transitoire du bénéfice obtenu, puisque le
rechute était constante entre deux et 12 mois après l’administration des Ig.
ü
Indications possibles des Ig dans le LES
- Thrombopénie auto-immune, érythroblastopénie, neutropénie
- Hémorragie par auto-anti-VIII, antiprothrombine, von Willebrand acquis
- Hémophagocytose
- Polyradiculoneuropathie démyélinisante chronique
- Neuropathie optique
- Myosite
- Atteinte viscérale sévère (rein, SNC)
- Résistance aux corticoïdes et immunosuppresseurs
- Iatrogénicité
- Syndrome catastrophique des antiphospholipides
Epoétine
(Eprex®)
est
une
érythropoïétine
recombinante,
stimulant
la
formation d’hématies à partir de cellules souches de la moelle osseuse. L'anémie en
cas d’insuffisance rénale chronique ou dans le cadre du lupus peut être efficacement
traitée par l'érythropoïétine humaine recombinante, à condition que les réserves en
fer soient suffisantes. Utilisée principalement pour les patients hémodialysés en
phase terminale, elle améliore la qualité de vie et évite le recours aux transfusions
146
sanguines. Le traitement par Epoétine est également efficace dans l'anémie
chronique au cours du cancer, de l’infection à VIH et chez les patients opérés.
Lim et coll. [216] rapportent une nette amélioration de l'anémie,
grâce à
l'érythropoïétine, chez un groupe de patients en attente de dialyse pour insuffisance
rénale chronique secondaire au LES. Quand la maladie sous-jacente devient active,
les
patients
lupiques
hémodialysés
peuvent
développer
des
résistances
à
l’érythropoïétine.
Le cas d’une patiente lupique enceinte avec néphropathie lupique traitée avec
succès par érythropoïétine est également rapporté.
Epoétine est bien tolérée, en dehors de symptômes pseudo-grippaux, la
survenue ou encore
l'aggravation de l'hypertension. Récemment, de rares cas
d'érythroblastopénie
dus
à
des
anticorps
neutralisants
dirigés
contre
l'érythropoïétine, ont été rapportés avec les érythropoïétines recombinantes [217].
4. Prise en charge des désordres hématologiques
4-1. Prise en charge de l’anémie
a/ Traitement de l’AHAI
ü
Traitement médicamenteux
Le traitement de première ligne de l’AHAI repose sur la corticothérapie à la
dose de 1 à 2 mg/kg/jour.
Le mécanisme d'action des corticoïdes dans l’AHAI est multifactoriel,
avec
entre autres une action sur les macrophages tissulaires, une modification de
l'activité des anticorps, et une diminution de la production de ces derniers.
Le taux de réponse est de l’ordre de 80% à trois semaines.
La corticothépie est maintenue pendant une durée empirique de 4 à 12 mois
après rémission complète. Or des cas de corticodépendance (au-delà de 10 à 15
147
mg/kg/jour chez 40 à 50% des patients) et de corticorésistance (15 à 20%) sont
signalés, d’où le recours à un traitement de seconde intention [218].
Aucun essai contrôlé n'a été signalé sur l'utilisation des corticoïdes dans le
traitement des AHAI au cours du lupus, mais l’expérience clinique indique
qu'environ 75% des patients répondent de façon satisfaisante à la corticothérapie
[219].
Une étude prospective menée auprès de patients lupiques avec AHAI,
rapporte une nette amélioration de 16 patients traités par corticoïdes.
Priofsky rapporte que la réponse clinique est évidente dans la semaine qui
suit l’instauration de la corticothérapie. La stabilisation de l'hématocrite a eu lieu
dans les 30 à 90 jours après la mise en route du traitement [219].
En revanche, un bolus de méthylprednisolone doit être instauré, 1g par voie
intraveineuse pendant 3 jours consécutifs chez les patients présentant une anémie
hémolytique sévère rapidement progressive, relayé ensuite par les corticoïdes per
os. L’intérêt des bolus initiaux de dexaméthasone reste à démontrer.
Le taux de réticulocytes peut être utilisé pour surveiller la réponse au
traitement et détecter toute rechute pendant la dégression. Une baisse de la
numération des réticulocytes est associée à une rechute dans le processus
hémolytique.
Nous disposons de divers agents immunosuppresseurs largement
prescrits
dans l’AHAI :
• Le cyclophosphamide CYC (Endoxan®) surtout par voie intraveineuse à la dose
de 0,5 à 0,8 g/m2 de surface corporelle toutes les trois à quatre semaines ou
500 mg tous les 15 jours, plus rarement per os à la dose de 2 mg/kg par jour.
• L’azathioprine AZA (Imurel®) à raison de 2 à 3 mg/kg par jour per os.
• L’acide mycophénolique (mycophénolate mofétil MMF [Cellcept®] à la dose de
1 à 3 g/j ou acide mycophénolique sodique [Myfortic®] à la dose de 720 à
148
2160 mg) per os.
Ils sont indiqués chez les patients ne répondant pas aux corticoïdes
systémiques seuls ou chez ceux qui requièrent une dose modérée à forte de
prednisone pour contrôler l'hémolyse. Leur efficacité n’a cependant jamais fait
l’objet d’études prospectives sur de grandes séries.
La plupart des expériences sont issues d’études cliniques non contrôlées.
Priofsky [219] rapporte que les patients avec
une AHAI ne répondant pas
à la
prednisone seule, ont bénéficié de l’association AZA à la dose de 2 à 2,5 mg/kg, et
prednisone à raison de 10 à 20 mg / jour.
Au cours du LES, l’association prednisone/ danazol s’avère la plus utile en tant
que traitement de première intention pour les AHAI réfractaires [220].
Plasmaphérèse, γ globulines IV à forte dose, et vinca- alcaloïdes
ont été
utilisées avec succès chez un nombre restreint de patients avec AHAI réfractaire au
traitement conventionnel. Les Ig IV sont efficaces chez 40% des 73 patients avec
AHAI à autoanticorps chauds; donc, elles ne sont pas recommandées comme
traitement standard, mais peuvent être utiles comme traitement d'appoint pour les
patients développant une toxicité pour les autres traitements [215].
Le MMF est un agent efficace en seconde intention dans le traitement des
AHAI dans le LES. Deux séries de patients adultes suggèrent que le MMF peut être
un traitement intéressant dans la prise en charge des AHAIc réfractaires [214].
Une expérience préliminaire indique que le rituximab est un agent efficace
chez les patients lupiques, atteints de thrombopénie immunitaire et d’AHAI [221].
ü
La greffe de moelle
L’efficacité possible d’une transplantation médullaire a été suggérée par des
études de modèles animaux et par l’amélioration des manifestations auto-immunes
concomitantes d’une hémopathie maligne.
149
L’allogreffe de moelle après irradiation corporelle totale permet la régression
des lésions et prévient la progression de la maladie chez des modèles murins de
maladies auto-immunes, avec un risque de rechute très faible ; cependant la morbimortalité liée à cette technique restreint ses indications chez l’homme.
Chez d’autres modèles animaux d’auto-immunité, une autogreffe de moelle
après irradiation corporelle totale a également permis l’obtention d’une rémission.
Cependant, le pourcentage de rechute est élevé après autogreffe.
Des résultats d’un nombre restreint de patients du registre de l’European
group of Blood and Marrow Transplantation suggèrent qu’une greffe de moelle peut
être parfois efficace dans la prise en charge d’AHAIc sévère s’intégrant ou non dans
un syndrome d’Evans, mais au prix d’une mortalité élevée.
Ainsi, l’allogreffe compatible a permis une rémission persistante chez deux
patients traités ; en revanche, l’autogreffe a été un échec chez 5 patients traités,
avec un décès lié à la greffe.
Cette thérapeutique reste donc à évaluer.
ü
La splénectomie
Il a été suggéré, au début des investigations, que la splénectomie dans le
traitement
de
la
thrombopénie
auto-immune
idiopathique
ou
de
l’AHAI
idiopathique, démasque en quelque sorte le lupus occulte ou latent, entraînant ainsi
une dissémination de la maladie lupique. Best et Darling [195] ont réexaminé les
éléments à la fois pour et contre ce point controversé, et
ont conclu que la
splénectomie ne contribue pas à la diffusion du LES, bien au contraire, elle aurait a
un effet bénéfique pour de nombreux patients.
Les premières études sur un nombre restreint de cas suggèrent que la
splénectomie n'est pas efficace dans le traitement d’AHAI à anticorps chauds dans
le cadre du LES [159]. Des études plus récentes ont montré l’intérêt de la
150
splénectomie dans le traitement de certains cas, or ce bénéfice n’est que de courte
durée.
Le taux de réponse à la splénectomie est de l’ordre 50% à 60%, avec une
diminution de la dose d'entretien de corticoïdes, mieux encore une amélioration de
l'hémolyse.
Rivero et coll. [222] ont comparé l'évolution clinique de 15 patients lupiques
splénectomisés pour AHAI et/ou thrombopénie auto-immune et 15 autres patients
lupiques ayant bénéficié d’un traitement médicamenteux pour leur cytopénie
dysimmunitaire. La splénectomie a des avantages à court terme certes, or lors du
suivi, aucune différence nette dans l'évolution clinique des deux groupes n'a été
observée.
Le
groupe
de
patients
splénectomisés
avait
une
fréquence
significativement plus élevée de vascularites cutanées et d’infections graves postchirurgicales.
Ils
requièrent
éventuellement
l’administration
d’un
traitement
immunosuppresseur.
Le rôle d'autres traitements chez ces patients, à savoir les γ-globulines IV, la
plasmaphérèse, le mycophénolate mofétil, la cyclosporine, et d'autres agents reste à
définir.
La splénectomie devrait probablement être réservée pour les patients ayant
une
AHAI fulminante aiguë ne répondant
pas à un traitement médicamenteux
agressif [222]. La Splénectomie laparoscopique semble être une procédure
relativement sûre pour la plupart des patients y compris ceux atteints de LES [223].
Le vaccin polyvalent antipneumococcique devrait être administré aux patients
splénectomisés, ainsi qu’à ceux présentant une asplénie fonctionnelle.
b/ Erythroblastopénie
Plusieurs modalités thérapeutiques ont été utilisées dans le traitement de
l'érythroblastopénie dans le cadre du LES, à savoir corticoïdes, immunosuppresseurs
151
(la cyclosporine seule ou en association au MMF [224]), plasmaphérèse [225],
lymphaphérèse, érythropoïétine recombinante, ou encore gammaglobulines à forte
dose par voie intraveineuse.
c/ Anémie aplasique
Androgènes,
cyclophosphamide,
cyclosporine,
globuline
antithymocyte,
plasmaphérèse en association aux corticoïdes systémiques [37,226] ont été utilisés
avec succès pour le traitement de l'anémie aplasique associée au LES.
d/ Myélofibrose auto-immune
Comparativement aux patients atteints de myélofibrose idiopathique et de
métaplasie myéloïde, les patients lupiques ayant développé une myélofibrose sont
sensibles aux corticoïdes et immunosuppresseurs.
L’instauration de γ globulines à forte dose permet de corriger
la
myélofibrose dans le cadre du LES [175].
e/ Syndrome d’activation macrophagique SAM
Divers
thérapeutiques
à
savoir
corticoïdes,
gammaglobulines
IV
et
plasmaphérèse sont prescrits pour le traitement du SAM dans le cadre du lupus
[178].
f/ Transfusions sanguines
Les transfusions sanguines devraient être évitées autant que possible, non
seulement en raison des risques transfusionnels mais aussi parce que les patients
lupiques ont tendance à développer
des iso-anticorps contre les antigènes des
érythrocytes.
Callender et coll. ont rapporté le cas d’un patient lupique qui, en réponse à de
multiples transfusions sanguines, a développé des iso-agglutinines dirigées contre
cinq différents antigènes érythrocytaires généralement ignorés par la plupart des
individus.
152
Plusieurs types d'iso-agglutinines ont été trouvés dans le sérum d'un autre
patient lupique polytransfusé.
Un autre patient lupique a développé une anémie hémolytique après de
multiples transfusions sanguines, avec l'apparition de trois hémagglutinines
atypiques.
Une
réaction
transfusionnelle
hémoglobinurique
résultant
d’une
isosensibilisation Rhésus a été décrite.
La réponse immunitaire dirigée contre les Ag des groupes sanguins après
administration de vaccins chez des patients lupiques a été étudiée.
Zingale et coll. ont vacciné 15 patients lupiques et des témoins
avec des
substances sanguines de groupes incompatibles. Les patients lupiques ont des titres
plus élevés d'iso-agglutinines, d’anticoagulant circulant, d’anti-thyroglobuline,
d’anticorps anti-rein ainsi qu’une sérologie syphilitique dissociée par rapport aux
sujets contrôles. En revanche, la production d'anticorps dirigés contre divers
antigènes exogènes après la vaccination au cours du LES est normale ou diminuée.
Généralement, les patients lupiques présentant une anémie hémolytique autoimmune systémique répondent favorablement aux corticostéroïdes, de sorte que la
transfusion sanguine ne s’avère pas
nécessaire. D’autant plus que
la présence
d’anticorps circulants anti-érythrocytaires rend le cross match difficile.
Dans notre série, nous avons eu recours à la transfusion de culots globulaires
chez trois patientes et ce pour anémie sévère mal tolérée. La transfusion s’est
déroulée sans incidents.
153
4-2. Prise en charge des thrombopénies
a/ purpura thrombopénique auto-immun PTI
On ne propose un traitement que si le taux
de plaquettes est inférieur à
50 000/mm2.
L’existence d’un syndrome hémorragique cutané et/ou muqueux justifie
également le traitement.
Différentes approches sont possibles :
- Réduire
la
production
d'autoanticorps
par
l'utilisation
d'immunosuppresseurs, corticoïdes en premier lieu, ou de molécules
anti Ly B.
- Limiter la destruction des plaquettes sensibilisées par les Ac et les
macrophages. Les Ig IV agiraient principalement à ce niveau, par
inhibition de la fonction macrophagique. La splénectomie est aussi
efficace, la rate étant le principal site de destruction des plaquettes.
- Stimuler la production des plaquettes, ce qui est depuis peu devenu
possible
grâce
à
l'utilisation
d'agonistes du
récepteur de
la
thrombopoïétine (Tpo), principal facteur de croissance de la lignée
plaquettaire. Le romiplostim est déjà disponible. D'autres agonistes
vont bientôt arriver sur le marché.
En effet, le traitement de première intention du PTI aigu compliqué est la
corticothérapie à des posologies de l’ordre de 1 mg/kg de poids par jour de
prednisone,
prednisolone
ou
méthylprednisolone
précédé
de bolus
IV de methylprednisolone (15 mg/kg/jour
pendant trois jours de suite) [227].un
second
et
schéma
peut
être
instauré,
consiste
en
l’administration
de
Dexamethasone à la dose de 40 mg/jour pendant 4 jours (une fois ou toutes les 4
semaines).
154
L’ascension plaquettaire est attendue à partir du 3ème ou 4ème jour et est
maximale après 7 à 15 jours de traitement. Les corticoïdes sont généralement
prescrits pendant 3 semaines à pleine dose puis diminués progressivement sur 15
jours à 3 semaines, selon la tolérance et l’efficacité. Une corticothérapie prolongée
est rarement nécessaire. Il est important de savoir si le patient est corticosensible ou
non.
La corticothérapie à fortes doses par voie intraveineuse est réservée aux
patients présentant des complications hémorragiques, souvent associée si le score
hémorragique est supérieur à 8, aux immunoglobulines polyvalentes intraveineuses
(0,8 à 1 g/kg de poids en une injection unique éventuellement renouvelée à J3 en
cas d’inefficacité). Les Ig IV sont réputées agir plus rapidement, mais, du fait de leur
coût, elles sont le plus souvent réservées aux urgences hémorragiques.
La dapsone (100 mg/j), les bolus de solumédrol (15 mg/kg sans dépasser 1 g
pendant 3 jours de suite) ou les anti-D (50 à 75 µg/kg/j), ou en cas d’échec les
alcaloïdes de la pervenche (vincaleucoblastine), peuvent être des traitements
alternatifs.
Les transfusions de culots plaquettaires n’ont pas de place, sauf dans les rares
cas où il existe un syndrome hémorragique mettant en jeu le pronostic vital
immédiat, tel était les cas de l’une de nos patientes.
La splénectomie a pour but de supprimer le site principal de destruction des
plaquettes et de production des autoanticorps. Une durée d'évolution supérieure à 6
mois chez l'adulte est nécessaire avant de pouvoir la discuter ; Un tableau
hémorragique grave et réfractaire aux thérapeutiques habituelles peut néanmoins
être une indication de splénectomie en urgence.
Elle est efficace dans 70 à 80 % des cas [228]. En cas de contre-indication ou
d'échec de la splénectomie, plusieurs approches peuvent être envisagées:
155
• Nouvelle cure de corticoïdes ou d'Ig IV, parfois administrées de façon
séquentielle.
• Utilisation d'immunoglobulines anti-D à la dose de 75 μg/kg IV chez les
patients de groupe sanguin Rhésus positif.
• immunosuppression
par
l'azathioprine,
la
ciclosporine
ou
le
cyclophosphamide [229].
• immunomodulation par le danazol (Danatrol) [230] ou la disulone à visée
d’épargne cortisonique.
• traitement
par
rituximab
à
la
dose
de
375
corporelle/semaine pendant un mois ou encore
mg/m2 de
surface
le schéma à 1 g
à
J1 et J15 (dose fixe), pourrait être une alternative à la splénectomie
[231,232,233].
• stimulation de la mégacaryopoïése par utilisation des agonistes du
récepteur à la Tpo (médicaments en cours d'évaluation).
b/ Purpura thrombotique thrombopénique PTT
La compréhension des données étiopathogéniques du purpura thrombotique
thrombopénique a permis d'améliorer la prise en charge thérapeutique. Les
échanges plasmatiques restent le traitement de référence. Cependant, à la lumière
de publications récentes, la stratégie thérapeutique pourrait sensiblement évoluer,
soit par l’apport du facteur déficitaire sous forme concentrée, soit par un traitement
immunosuppresseur plus intensif.
Le traitement du PTT associé au LES est similaire à celui du PTT idiopathique
acquis.
Corticoïdes
systémiques
et
perfusion
de
plasma,
avec
ou
sans
plasmaphérèse, ont été utilisés avec succès dans quelques cas. Une étude
canadienne de 102 patients a montré que la plasmaphérèse non fractionnée est plus
156
efficace que la perfusion de plasma dans la prise en charge du PTT [234].Les agents
cytotoxiques s’avèrent efficaces chez 53 patients ayant un PTT et une maladie
lupique sévère réfractaire à la plasmaphérèse [235].
Le rituximab est efficace dans le traitement des rechutes chez quelques
patients [81,236], en inhibant la synthèse des auto-anticorps anti-ADAMTS13.
L’expérience acquise avec le rituximab utilisé dans le PTT procède de très
petites séries hétérogènes, un large essai prospectif étant difficilement envisageable
en raison de la rareté de la maladie.
La littérature rapporte au total une centaine de patients traités par du
rituximab pour des PTT réfractaires ou récidivants avec réapparition
de l’activité
anti-ADAMTS-13. Le rituximab est habituellement administré à une dose de 375
mg/m²/
semaine
pendant
4
semaines
en
association
aux
traitements
conventionnels, dont les échanges plasmatiques EP.
Deux études ouvertes menées chez des patients réfractaires aux EP
[237,238] mettent en évidence une bonne efficacité du rituximab en association aux
traitements conventionnels comprenant des corticoïdes et des EP avec un taux de
réponse de 100 % :
− diminution et disparition de l’anticorps anti-ADAMTS-13,
− diminution
pour
certains
patients
du
nombre
des
échanges
plasmatiques,
− amélioration de la survie à long terme.
Si on compare l’effet du rituximab par rapport à celui des traitements
conventionnels, on observe un délai de réponse allongé mais un effet plus durable
[238]. Selon Froissart, une rémission complète et durable de 12 mois a été observée
chez 21 patients [239].
157
Un essai clinique portant sur 11 patients [240] montre une rémission à 6 mois
chez tous les patients en phase aiguë de PTT réfractaires aux EP.
L’utilisation
quotidiens
parait
du
rituximab en
justifiée
en
cas
association
d’échec
aux
aux
EP,
échanges plasmatiques
défini
par
l’absence
d’augmentation des plaquettes au 5ème jour, malgré des EP quotidiens et/ou par la
rechute du taux de plaquettes à l’espacement des EP. Le bénéfice attendu se traduit
en particulier par des périodes prolongées de rémission (au moins symptomatique).
La dose recommandée suit le schéma d’administration proposé dans l’abstract de
Froissart [239] soit une dose de 375 mg/m² à J1, J4, J8 et J15 [241].
4-3. Prise en charge de la neutropénie lupique
La neutropénie survient chez plus de 47% des patients lupiques les exposant
ainsi à la survenue d’infections intercurrentes.
Malgré le fait que l’immunosuppression intensive améliore la neutropénie
lupique ; elle doit évitée autant que possible en raison du risque infectieux [242].
Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor rhG-CSF semble
être efficace dans la prise en charge des neutropénies lupiques et améliore la
neutropénie dans le cadre du syndrome de Felty. Euler rapporte que le rhG-CSF a été
utilisé avec succès en association à un bolus d’IS, dans un cas de lupus associé à
une agranulocytose [243].
Dans notre série, nous avons eu recours au filgratism chez une patiente
neutropénique.
158
E- Perspectives d’avenir
Au cours de la dernière décennie, le développement de biothérapies est venu
enrichir l’arsenal thérapeutique utilisé au cours des maladies auto-immunes
systémiques, notamment du lupus systémique. Ces nouvelles approches, fondées
sur une réflexion immunologique, sont liées à l’identification de cibles impliquées
dans l’immunopathologie du LES.
En outre, L’immunosuppression non spécifique telle qu’elle est proposée
actuellement et qui engendre sa cohorte d’effets secondaires pourrait être
remplacée
par
des
thérapeutiques
ciblant
beaucoup
plus
précisément
les
dysrégulations immunologiques impliquées dans la maladie.
1. Les inhibiteurs du lymphocyte B
Du fait du rôle majeur des Ly B dans
la pathogénie des maladies auto-
immunes, leur inactivation par des inhibiteurs spécifiques a été envisagée.
Quatre voies sont à l’étude : déplétion des Ly B par anticorps anti-CD20 et
anti-CD22, tolérogènes spécifiques du Ly B (LJP 394) et edratide (vaccination
peptidique).
L’inhibition du système B Lymphocyte stimulator (BLyS) est
actuellement
possible grâce à un anti-BLyS :belimumab (Benlystat®) qui est commercialisé pour
une indication plus générale.
En plus du rituximab, d’autres anticorps monoclonaux anti-CD20 ainsi que
d’autres anticorps dirigés contre d’autres cibles du lymphocyte B, CD22 et CD52
(épratuzumab et alemtuzumab) sont en cours d’évaluation [244].
Parmi ces molécules anti-B, se dégagent des molécules inhibitrices d’une
cytokine majeure appelée BAFF. Les anticorps monoclonaux anti-BAFF, des
159
récepteurs solubles, comme TACI-Fc (protéine de fusion combinant le récepteur
TACI et un fragment Fc d’immunoglobuline) [6] sont en cours d’évaluation.
2. Les inhibiteurs de la costimulation
Les cellules présentatrices d’antigène expriment différentes molécules de
costimulation qui interagissent avec des molécules à la surface des lymphocytes T Ly
T. Ces costimuli sont nécessaires à l’activation des Ly T et constituent de ce fait des
cibles privilégiées. Plusieurs thérapeutiques sont en cours d’étude : anti-CD40
ligand, et le CTLA-4 Ig (abatacept: Orencia®).
L’abatacept une protéine de fusion formée du CTLA4 et d’un fragment
d’immunoglobuline. Le CTLA4 est une molécule de costimulation qui donne au
lymphocyte T un signal négatif inhibant son activation. Cette molécule a été évaluée
dans la polyarthrite rhumatoïde, justifiant une AMM
dans cette indication [244].
Cette molécule est également évaluée dans d’autres affections auto-immunes
systémiques, en particulier le lupus.
Sa tolérance est bonne. Il existe un risque faible d’intolérance allergique. Le
risque infectieux est limité et il n’y a pas de preuve établie de risque néoplasique.
3. Les immunomodulateurs cytokiniques
Les immunomodulateurs cytokiniques permettant d’inhiber des cytokines clés
du lupus : Interleukine-10 IL10, Interféron α IFN α, Interleukine-6 IL6 et TNF. Ces
nouveaux traitements sont en cours de développement chez l’homme.
4. Des inhibiteurs de la migration cellulaire
Des
molécules
destinées
à
inhiber
le
recrutement
des
cellules
proinflammatoires ont été développées notamment un anticorps monoclonal
160
antiα4-intégrine (natalizumab: Tysabri®). Pour l’instant, les anticorps monoclonaux
ou les protéines de fusion dirigés contre les chimiokines et leurs récepteurs n’ont
pas démontré leur efficacité.
5. Des inhibiteurs des voies de signalisation
Une stratégie thérapeutique prometteuse est l’utilisation de petites
molécules inhibitrices des voies de signalisation intracellulaires, en particulier
des facteurs de transcription NF-kB et des MAP-kinases [245].
Par analogie au rejet d’allogreffe d’organe, des inhibiteurs des voies de
signalisation pourraient être évalués, comme le CP 669-550 qui est un inhibiteur de
Janus-kinase3 (Jak 3) par voie orale [246]. Récemment, un inhibiteur de la PI3Kg
(phosphatidylinositol-3’-kinaseg)
a
démontré
une
efficacité
extrêmement
convaincante dans un modèle d’arthrite destructrice.
Cette
stratégie
thérapeutique
pourrait
être
développée
dans
d’autres
pathologies, en particulier le lupus.
F- Evolution et pronostic
La
maladie
lupique
évolue
spontanément
par
poussées
successives,
entrecoupées de rémissions de durée et de qualité variées.
Sur le plan évolutif, il est possible d’isoler deux types de formes cliniques de
pronostic différent : les formes bénignes, cutanées ou articulaires, et les formes
graves du fait d’une atteinte irréversible ou incontrôlable d’un organe vital.
Divers index d’évolutivité ont été proposés afin de chiffrer le degré
d’évolutivité
à un
instant donné
et d’aider
au
suivi
et
à
la
décision
thérapeutique.
161
Ces index sont donc utiles pour la pratique quotidienne car ils sont
reproductibles et permettent de schématiser le profil évolutif d’un patient (SLEDAI,
SLAM, BILAG, RIFLE ...et SLEDAI-K).
La maladie lupique était longtemps considérée comme une affection de
mauvais pronostic. De nos jours, la survie des malades lupiques a connu une nette
amélioration au fil des décennies.
En effet, l’espérance de vie des patients atteints du LES a considérablement
augmenté depuis les années 1950. À cette époque, le taux de survie à 5 ans était de
50% alors qu’aujourd’hui il est au moins de 93%.
Depuis les années 70, la plupart des études menées en Europe, aux Etats
Unis, au Canada et en Amérique latine ont démontré une amélioration du pronostic
du LES avec une survie à 5 ans supérieure à 90% et à 15-20 ans avoisinant les 80%.
En Martinique, le pronostic global est de 96,4%.
Il est meilleur que celui
rapporté dans l’île de Curaçao où la probabilité de survie est de 56 % à cinq ans et
de 43 % à dix ans [141]. Il est également meilleur que celui rapporté aux États-Unis
chez les Afro-Américains : 76 % à cinq ans, 65 % à dix ans et 55 % à 15 ans. Ces
résultats sont en fait assez proches de ceux observés actuellement dans les
populations caucasiennes où la survie à dix ans est proche de 90 % et contrastent
avec les études retrouvant une plus grande mortalité du lupus dans la population
noire.
La mortalité du lupus était liée il y a 30 ans principalement à l’activité
du lupus. De nos jours, les infections et l’athérosclérose représentent les
principales causes de morbi-mortalité à long terme.
Parmi les facteurs épidémiologiques intervenant dans le pronostic, les formes
à début infantile ou chez l’adulte jeune seraient pour certains auteurs plus graves.
L’origine
ethnique
ainsi
que
les
conditions
socio-économiques
sont
pour
162
Alarcon et coll. des facteurs de mauvais pronostic. Ils soulignent une forme plus
sévère du lupus survenant chez les sujets d’origine hispanique ou noire vivant
souvent dans des conditions économiques défavorisées par rapport aux sujets
blancs de la même région des États-Unis [137].
D’autres études ont montré que l’ethnicité n’était pas un facteur pronostique
important.
Beaucoup moins contestable est l’influence du type d’atteinte viscérale sur
le pronostic. Ainsi les taux de survie diffèrent selon qu’il existe ou non une
atteinte rénale sévère.
Ainsi, dans une étude rétrospective menée dans le service de médecine
interne de Sfax sur une période de onze ans, 146 cas ont été colligés et suivis
pendant une durée moyenne de 62 mois. En comparant les caractéristiques
épidémiologiques, cliniques et paracliniques des patients décédés par rapport aux
patients survivants, les facteurs de mauvais pronostic qui se dégagent sont : une
atteinte rénale (p = 0,027), un syndrome néphrotique (p = 0,044), une insuffisance
rénale (p = 0,024), une thrombopénie (p = 0,028), la présence d’anticorps anticardiolipine (p = 0,026), une diminution de la fraction C3 du complément (p =
0,027).
Parmi les paramètres biologiques de pronostic défavorable, citons l’existence
d’une créatininémie supérieure à 30 mg/L, une protéinurie abondante, un
hématocrite inférieur à 30 %.
Les paramètres immunologiques tels que la persistance de taux élevés
d’anticorps anti-ADN natif ou une chute persistante du complément ont peu
d’influence sur le taux de survie.
163
D’une manière générale, le taux de survie à 10 ans est d’autant plus bas que
le nombre de critères de l’ACR présents au moment du diagnostic est plus élevé.
A Lomé [136], dans une étude rétrospective menée entre 1991 et 2000
auprès de 16 patients lupiques, la durée moyenne de suivi était de 33,56 mois, les
infections ont constitué les principales complications à hauteur de 68,7%. Cinq cas
de décès (31,25%) dont les causes étaient essentiellement iatrogènes. Ce taux de
mortalité est légèrement plus élevé que celui rapporté dans les autres séries
africaines, du Cameroun, d’Afrique du Sud et du Sénégal qui est respectivement de
25%, 27% et 29%.
Dans notre étude, La durée du suivi de nos malades relativement courte ne
nous a pas permis d’apprécier le pronostic de nos malades à long terme.
La morbi-mortalité a été évaluée sur une période de moins de 2 ans.
Les
principales
complications
du
traitement
immunosuppresseur
sont
dominées par l’infection notée dans 28,2% des cas, avec des infections bactériennes
dans 23,1%, une miliaire tuberculeuse et une candidose chacune dans 2,6% des cas.
Des
cas d’ostéoporose cortisonique, de diabète cortisonique, d’acné
cortisonique et d’athéromatose
ont été rapportés chez des patientes connues
lupiques suivies et mises sous corticothérapie au long cours avant leur admission au
service.
Les données de la littérature confirment l’amélioration du taux de survie des
malades lupiques et le rôle des infections et de l’activité de la maladie comme
principale cause de décès.
Les infections sont responsables de 11 à 23% des hospitalisations des patients
lupiques et de 20 à 55% des décès [247]. Elles sont dominées par les
infections urinaires, cutanées et pulmonaires. Ces complications semblent être en
rapport avec les complications viscérales graves de la maladie d’une part et à
164
l’utilisation
des corticoïdes et des traitements immunosuppresseurs d’autre part.
Ceci est en accord avec les résultats de notre série.
A ce propos, dans l’étude de cohorte canadienne menée auprès de 665
patients suivis depuis les années 70 au Hospital Lupus Clinic de Toronto , la
courbe
de mortalité a un aspect bimodal :
une mortalité
précoce liée aux
infections et au LES actif et une mortalité tardive liée à l’athérosclérose. Le
risque relatif de décès pour les patients suivis dans les années 70 était de
10 par rapport à la population témoin. Ce risque relatif est de 3 pour les
patients dans la
dernière décennie.
survie, au détriment d’une
II y a donc
augmentation
des
une nette augmentation
complications
tardives
de la
liées à
l’athérosclérose.
Outre les facteurs de risque cardiovasculaire habituels (tabac, obésité,
HTA, sédentarité..), la maladie lupique elle-même semble jouer un rôle.
L’hypercholestérolémie parait être un facteur important. Les antimlariques
diminueraient
le
cholestérol total. Il
faut
également
prendre
en compte
l’élévation de I’homocystéinémie et de la Lp (a).
Une
supplémentation
vitaminique en vitamines B12 et B6
et en folates
permet de réduire les taux d’homocystéine plasmatique au cours du LES. Reste
à en démontrer l’intérêt clinique.
La théorie oxydative de l’athérosclérose, dans laquelle l’oxydation des
LDL joue un rôle central, a conduit à l’étude des anticorps anti-LDL oxydés au
cours du LES. Ces anticorps pourraient jouer
un
rôle dans la composante
inflammatoire aboutissant à l’athérosclérose au cours du LES. La présence de ces
anticorps semble être corrélée à la présence d’anticorps anticardiolipine mais pas
aux anticorps anti-β2-glycoprotéine I.
165
Les publications de Cervera et coll., Swaak et coll. ainsi que le suivi de l’eurolupus cohorte [208] trouvent un pic tardif de mortalité lié aux complications
iatrogènes, septiques mais surtout à une augmentation de la prévalence des
accidents cardiovasculaires et thrombotiques ainsi que des cancers chez les patients
lupiques à partir de 5 ans d’évolution de la maladie environ.
Le suivi d’une cohorte internationale de 9547 patients suivis dans 23 centres
à travers le monde a permis de mesurer l’étendue des progrès effectués au cours
des 40 dernières années . Cette étude montre une diminution de la mortalité
dans le LES durant les trois dernières décennies due à une diminution des
décès d’origine septique et par insuffisance rénale, mais la mortalité d’origine
cardiovasculaire est en discrète augmentation.
Au cours de la décennie 1970 à 1979, la mortalité liée au lupus était cinq fois
plus élevée que celle d’un groupe issu de la population générale de même âge et de
même sexe.
Ce taux de mortalité est descendu à deux pendant la décennie 1990 à 2001 et
continue à baisser depuis.
Cette diminution est liée en premier lieu à la baisse des infections mortelles.
Le taux de mortalité lié aux infections au cours du lupus était de 31 dans les années
1970 et a chuté à cinq dans les années 1990.
Le développement des antibiotiques a joué un rôle indéniable dans cette
amélioration, mais d’autres facteurs plus spécifiques du lupus ont été pris en
compte.
Dans cette même étude a été retrouvée une augmentation du risque de
développer un lymphome non hodgkinien chez ces patients lupiques.
166
L’augmentation
du
risque
cardiovasculaire
observé
au
cours
du
LES
pourrait être secondaire à une plus grande prévalence des facteurs de risque
cardiovasculaires traditionnels au cours du LES.
Les perturbations immunologiques et le syndrome inflammatoire pourraient
augmenter aussi de façon indirecte le risque cardiovasculaire en induisant une
dyslipidémie et une résistance à l’insuline.
Concernant l’atteinte hématologique, Nossent et Swaak [248] ont signalé
qu’une cytopénie à type d’anémie hémolytique, de neutropénie, ou de lymphopénie
n’influence pas le taux de survie des patients atteints de lupus. Mais qu’une
thrombopénie, de survenue tardive, est associée à une probabilité de survie
diminuée.
A ce propos, La thrombopénie, de signification pronostique controversée
dans la littérature, ne permet pas de déterminer le déroulement ultérieur ni le
pronostic de la maladie lupique [249].
Deux grandes études de survie ont révélé que
la survenue tardive d'une
thrombopénie semble être un facteur de mauvais pronostic dans le lupus comme
l’ont souligné d’autres auteurs [73].
Le tableau ci-dessous résume la signification pronostique de la
thrombopénie lupique à travers différentes séries :
Signification pronostique
Aucune
Facteur de gravité
Urowitz 1977
Ward 1996
Alger 1977
Sultan 2003
Miller 1983
Ziakas 2005
Ward 2006
167
Dans notre série, nous nous sommes intéressés à l’impact des différentes
manifestations clinico-biologiques y compris hématologiques sur le développement
d’incidents hématologiques en fonction du sexe et de l’âge.
Il ressort de notre analyse, que le sexe féminin et l’âge > 50ans constituent un
facteur de risque significatif de survenue d’événements hématologiques au cours de
la maladie lupique respectivement de p=0,002 et p= 0,0033.
Indépendemment du sexe et de l’âge, il s’avère que la thrombopénie, d’une
part, est fréquemment associée à la fièvre, à la lymphopénie, à la neutropénie, à un
taux positif de SSa et d’anticorps anticardiolipines. La neutropénie lupique, d’autre
part, semble être associée aux anticorps anti-Ro/SSa et la fièvre.
Dans une étude rétrospective menée au service de médecine interne du CHU
de Fès, auprès de 87 patients, l’analyse des facteurs de risque associant l’atteinte
hématologique à d’autres manifestations de la maladie lupique a révélé que l’anémie
hémolytique est associée aux convulsions (p= 0,051) et à la vascularite cérébrale
(p= 0,028) d’une part. La thrombopénie est associée à la lymphopénie (p= 0,012), à
la neutropénie (p< 0,001), et à la survenue d’une atteinte oculaire du lupus (p=
0,047) d’autre part. Il s’avère également que l’anémie hémolytique constitue un
facteur de risque de mortalité significatif de p=0,019 [149].
Dans le travail de thèse portant sur le LES encadré par Pr. BONO, la
neutropénie est significativement associée à la neutropénie (p=0,035) et à la
thrombopénie (p=0,003). La photosensibilité est associée à l’atteinte hématologique
(p=0,03). Il existe une association significative entre l’anémie hémolytique et la
vascularite cérébrale (p=0,028).
Il ressort de ce travail que l’anémie hémolytique constitue un facteur de risque
de mortalité significatif de p=0,019[161].
168
La thrombopénie dans le cadre du LES semble être associée à l’atteinte rénale,
aux anticardiolipines. En revanche, Il n’y a pas d’association entre la thrombopénie
et les anti-ADN natifs.
La lymphopénie (Ly < 1500/ mm3) est souvent associée à des signes d’activité
de la maladie (Articulations, peau, système nerveux central..). Or, le taux de survie
des patients atteints de lupus ne semble pas être affecté par la lymphopénie [250].
Il existe une association préférentielle au cours du lupus, entre l’AHAI et les
anticardiolipines d’une part, et les thromboses d’autre part.
169
CONCLUSION
170
VI- Conclusion
Les manifestations hématologiques observées
au cours du LES sont
nombreuses, variées et bien établies dans la littérature.
Certaines
d’entre
elles
constituent
des
critères
diagnostiques
voire
pronostiques.
En effet, La participation hématologique est un critère diagnostique constant
du LES à travers les différentes classifications de l’ACR.
Les manifestations hématologiques constituent parfois le mode de révélation
du lupus érythémateux systémique.
Ces manifestations inaugurales peuvent s’accompagner d’autres signes du LES
ou précéder de plusieurs mois l’apparition des autres critères diagnostiques de la
maladie lupique.
La complexité des évènements hématologiques est générée par le caractère
multifactoriel
des
mécanismes
souvent
intriqués
(processus
inflammatoire,
emballement du système immunitaire, hypersplénisme…) caractérisant le LES.
Ces perturbations hématologiques nécessitent une étroite collaboration entre
cliniciens et biologistes.
Les
perturbations hématologiques tant bien cliniques que biologiques
retrouvées dans notre série, sont similaires aux données de la littérature.
Sont rapportées des cytopénies à type de d’anémie inflammatoire, d’AHAI, de
syndrome d’Evans, de PTI, de pancytopénie, d’hémolyse...
Leurs expressions sont cliniques et/ou biologiques.
Les données de la littérature corroborent les résultats de notre étude,
soulignant ainsi le polymorphisme des manifestations hématologiques, la diversité
de leur nature et leur étiologie.
171
Nous avons revu nos résultats à la lumière des données de la littérature, et
nous constatons que de notre série ressort une grande fréquence de l'atteinte
hématologique.
Notons également que le tableau clinique et biologique dans notre série
est caractérisé par la sévérité des événements hématologiques.
L’atteinte hématologique signe une évolutivité, voire une gravité de l’affection
sous-jacente en occurrence le LES et relève d’une thérapeutique spécifique parfois
agressive. Elle doit de ce fait être rapidement identifiée et analysée dans ce contexte
au même titre que les autres atteintes viscérales conditionnant le pronostic
immédiat (reins, système nerveux central…) de la maladie lupique.
Les progrès réalisés récemment dans la compréhension de la physiopathologie
de la maladie lupique laissent entrevoir l’espoir de disposer de thérapeutiques
plus sélectives voire, à moyen terme, d’obtenir une éventuelle guérison du LES et
la correction des troubles hématologiques.
172
RESUMES
173
Le lupus érythémateux systémique LES est
considéré comme l’archétype
de la maladie auto-immune non spécifique d’organe avec un tableau clinique
très polymorphe.
Les manifestations hématologiques observées
au cours du LES sont
nombreuses, variées et bien établies dans la littérature. Leurs expressions sont
cliniques et/ou biologiques.
Certaines
d’entre
elles
constituent
des
critères
diagnostiques
voire
pronostiques.
En effet, La participation hématologique fait partie intégrante des critères
diagnostiques du lupus et se définit par une:
• Anémie hémolytique auto-immune,
•
Leucopénie inférieure à 4.109/L constatée à 2 reprises,
•
Lymphopénie inférieure à 1,5.109/L mesurée au moins à 2 reprises,
•
Thrombopénie inférieure à 100.109/L en l’absence de médicaments
cytopéniants.
La nature et les étiologies de l’anémie, de la leuconeutropénie, de la
lymphopénie, de la thrombopénie et des troubles de l’hémostase sont étayés au
cours de notre travail.
L’objectif de notre travail est d’établir les profils épidémiologique, clinique,
immunologique,
hospitalisés
évolutif
de
l’atteinte
hématologique
de
patients
lupiques
au service de médecine interne du Centre Hospitalier Universitaire
Hassan II de Fès, de les comparer avec différentes séries existantes et d’essayer
d’identifier les facteurs de mauvais pronostic chez nos patients, en nous limitant
toutefois qu’aux manifestations hématologiques.
Notre travail est une étude prospective monocentrique menée dans le service
de Médecine interne du Centre Hospitalier Universitaire Hassan II de Fès de Madame
174
le Professeur Bono. Sur une période de deux ans allant de Janvier 2010 à Décembre
2011, 39 cas ont été identifiés et colligés. Notre série inclut 39 patients dont 36
femmes et 3 hommes avec un sexe ratio femme/homme de 12. L’âge moyen
de nos patients à l’entrée en maladie lupique est de 38,54 ans.
L’atteinte hématologique a constitué le second motif d’admission de nos
patients à hauteur de 17,9%. Les principales doléances de nos patients consistaient
en un
syndrome anémique mal toléré, un syndrome hémorragique, des
adénopathies périphériques et une pancytopénie fébrile.
Après les manifestations rhumatologiques, l’anémie, tous types confondus a
constitué l’atteinte la plus fréquente chez nos patients, dans le même ordre, vient la
lymphopénie.
Dans
notre série, 82% des patients, majoritairement des femmes -
logiquement en rapport avec la fréquence féminine du LES- présentent un lupus à
tropisme hématologique.
Cliniquement, 50% des patients sont symptomatiques.
Les manifestations cliniques du syndrome anémique retrouvé chez 34,4% de
nos patients sont diverses.
Une splénomégalie à la palpation a été retrouvée chez 6,2% des patients.
L’examen des aires ganglionnaires chez les patients a révélé la présence de
9,4% cas d’adénopathies.
Un syndrome hémorragique clinique est retrouvé dans 18,7% des cas.
Il est difficile d’attribuer la fièvre retrouvée dans 18,7% des cas à l’atteinte de la
lignée blanche ; plusieurs causes pouvant être intriquées.
Sur le plan biologique, l’étude des hémogrammes réalisés chez les patients a
permis de faire ressortir les constations suivantes :
L’anémie tous types confondus est retrouvée chez 93,7% des patients.
175
Dans 62,5% des cas, il s’agit d’une anémie normochrome normocytaire ANN,
avec une anémie hémolytique auto-immune AHAI
dans seulement 3,1% des cas,
d’une anémie hypochrome microcytaire AHM dans 31,2% des cas. Nous avons pu
conclure
à une anémie inflammatoire dans 18,7% des cas
et à une anémie
sidéroprive dans 3,1% des cas.
La lymphopénie est présente chez 93,7% de nos patients.
La leuconeutropénie concerne 31,2% des cas.
La thrombopénie est retrouvée dans 37,5% des cas.
Une pancytopénie est retrouvée dans 34,4% des cas
Dans le cadre des cytopénies dysimmutaires, nous dénombrons deux cas de
purpura thrombopénique immunologique PTI (6,2%). Nous comptons également un
syndrome d’Evans et un cas d’AHAI.
Le traitement
immunosuppresseur d’attaque repose sur une série de trois
bolus de méthylprédnisolone relayée par une corticothérapie orale.
Nous disposons de divers agents immunosuppresseurs largement prescrits
dans la prise en charge des cytopénies lupiques pour assurer le traitement
d’entretien (CYC, AZA, MMF).
Quant aux situations critiques, un traitement d’urgence a été instauré.
Nous avons recouru à la transfusion de culots globulaires et de culots
plaquettaires, à l’admistration de veinoglobulines et de filgratism.
L’évolution
de l’atteinte hématologique suit globalement l’évolution de la
maladie lupique.
Une rémission partielle est notée dans 17,9% des cas, une rémission complète
dans 43,6% des cas. Nous déplorons le décès d’une de nos patientes.
176
Il ressort de notre analyse, que le sexe féminin et l’âge > 50 ans
constituent un facteur de risque significatif de survenue d’événements
hématologiques au cours de la maladie lupique.
Les données de littérature corroborent les résultats de notre étude et
confirment le
polymorphisme et la sévérité des événements hématologiques
survenant au cours du lupus.
Cette revue de la littérature appuie également
l’association de la thrombopénie aux anticardiolipines et souligne que ces
différentes perturbations hématologiques n’impactent en rien le taux de survie des
patients lupiques telles retrouvées dans notre série.
177
ABSTRACT
Systemic lupus erythematosus SLE is a systemic autoimmune disease with
multiorgan
involvement of a
complex
pathoaetiology and a
great
clinical
polymorphism.
The haematological abnormalities observed in SLE are commun, varied and
well
established
in
the
literature.
Nearly
all
SLE
patients
develop
some
haematological manifestation during the course of the disease.
Haematologic involvement is a part of the revised criteria of the American
Rheumatism Association ARA and is defined by:
• Hemolytic anemia,
• Leukopenia less than 4x109 /l on two or more occasions,
• Lymphopenia <1,5x109 /l on two or more occasions,
• Thrombocytopenia <100x109 in the absence of offending drugs.
The
nature
and
causes
of
anemia,
neutropenia,
lymphopenia,
thrombocytopenia and haemostatic defects are supported in our work.
The aim of our study is to determinate haematological disturbances in
patients with SLE, to evaluate the haematological findings at the time of the referral
and to describe clinical, biological, immunological and evolutionary characteristics
of haematological presentation in SLE.
A prospective study was conducted in our department of Internal Medecine.
The study was carried on a group of consecutive 39 patients, including 36
females and 3 males. The mean age of our patients was 38,54 years.
In our series, 82% of our patients, mostly women, had a hematological
involvement.
Clinically, 50% of our patients were symptomatic.
An anemic syndrome was found among 34.4% of our patients.
178
We found splenomegaly in 6.2% of our patients.
In our series, we observed lymphadenopathy in 9,4%.
Haemorrhagic manifestations occurred in 18.7% of our patients.
Fever has been found in 18,7% of our patients with SLE.
The rate of anemia was 93,7%.
Anemia was normochromic and normocytic in 62,5%, autoimmune hemolytic
anemia AIHA has been noted in only 3,1% of our patients.
Anemia of chronic
disease was observed in 18,7% and iron deficiency anemia in3,1% of patients with
SLE.
Lymphopenia
was
found
in
93,7%,
leukoneutropenia
in31,2%,
thrombocytopenia in 37,5% and hemacytopenia in 34,4% of our patients.
Laboratory results showed an immune thrombocytopenic purpura ITP in two
patients, an Evans syndrome in one patient and an AIHA in one patient.
Haematological involvement in patients with SLE should be treated with
systemic corticosteroids and immunosuppressive agents such as cyclophosphamide,
azathioprine and mycophenolate.
Blood transfusions, high-dose IV γ globulin and filgratism are among the
therapies that were used in some SLE patients with severe cytopenias.
We achieved a complete remission in 43,6% of the cases and lost one patient.
The results of our study join data from the literature and are similar to those
found in other lands, confirming the severity of hematological presentation in our
patients.
The literature review also reported that hemolytic anemia, neutropenia, or
lymphopenia did not influence the survival rate of patients with lupus. Moreover,
thrombocytopenia in SLE has been shown to be significantly associated with
anticardiolipin antibodies.
179
‫ﻣﻠﺨﺺ‬
‫اﻟﺬﺋﺒﺔ اﻟﺤﻤﺎﻣﯿﺔ اﻟﺠﮭﺎزﯾﺔ ﻣﻦ أﻣﺮاض اﻟﻤﻨﺎﻋﺔ اﻟﺬاﺗﯿﺔ اﻟﺘﻲ ﺗﮭﻢ اﻟﻤﺮاة اﻟﺸﺎﺑﺔ ﻋﻠﻰ وﺟﮫ اﻟﺨﺼﻮص‪.‬‬
‫اﻻﺿﻄﺮاﺑﺎت اﻟﺪﻣﻮﯾﺔ ﻟﺪاء اﻟﺬﺋﺒﻲ ﻣﺘﻌﺪدة و ﻣﺘﻨﻮﻋﺔ ﻗﺪ ﺗﻜﻮن إﻣﺎ ﺳﺮﯾﺮﯾﺔ أو ﺑﯿﻮﻟﻮﺟﯿﺔ‪.‬‬
‫ﺗﻤﺜﻞ ﺑﻌﺾ ھﺎﺗﮫ اﻟﺘﻈﺎھﺮات اﻷﻋﺮاض اﻟﻤﺸﺨﺼﺔ ﻟﻠﻤﺮض اﻟﺬﺋﺒﻲ وﺗﻜﻤﻦ ﻓﻲ‬
‫داء ﻓﻘﺮ اﻟﺪم اﻻﻧﺤﻼﻟﻲ ‪--‬‬
‫ﻧﻘﺺ ﻓﻲ اﻟﻜﺮﯾﺎت اﻟﺒﯿﻀﺎء أﻗﻞ ﻣﻦ ﻟﺘﺮ‪-- 4.109/‬‬
‫ﻧﻘﺺ ﻓﻲ اﻟﻠﻤﻔﺎوﯾﺎت أﻗﻞ ﻣﻦ ﻟﺘﺮ‪--1,5.109 /‬‬
‫ﻧﻘﺺ ﻓﻲ اﻟﺼﻔﯿﺤﺎت اﻟﺪﻣﻮﯾﺔ أﻗﻞ ﻣﻦ ﻟﺘﺮ‪ , 100.109/‬و ھﺬا ﻓﻲ ﻏﯿﺎب أدوﯾﺔ ﻣﺨﻔﻀﺔ ﻟﻠﺼﻔﺎﺋﺢ‪--.‬‬
‫ﻋﻤﻠﻨﺎ ﻋﺒﺎرة ﻋﻦ دراﺳﺔ اﺳﺘﺒﺎﻗﯿﺔ أﺟﺮﯾﺖ ﻓﻲ ﻗﺴﻢ اﻟﻄﺐ اﻟﺪاﺧﻠﻲ ﺑﺎﻟﻤﺴﺘﺸﻔﻰ اﻟﺠﺎﻣﻌﻲ اﻟﺤﺴﻦ اﻟﺜﺎﻧﻲ ﺑﻔﺎس‪ ,‬اﻣﺘﺪت ﻣﻦ ﯾﻨﺎﯾﺮ‬
‫‪ 2010‬إﻟﻰ ﻏﺎﯾﺔ دﺟﻨﺒﺮ‪ ,2011‬ﺗﻢ ﻓﯿﮭﺎ ﺗﺸﺨﯿﺺ ‪ 39‬ﺣﺎﻟﺔ‪.‬‬
‫ﺷﻤﻠﺖ ﻗﺎﺋﻤﺘﻨﺎ ‪ 36‬اﻣﺮأة و‪ 3‬رﺟﺎل ﯾﺒﻠﻎ ﻣﻌﺪل أﻋﻤﺎرھﻢ ‪ 38,54‬ﺳﻨﺔ‪.‬‬
‫ﻓﻲ ﻣﺠﻤﻮﻋﺘﻨﺎ‪ ,‬ﺗﻢ إﺣﺼﺎء ‪ %82‬ﻣﻦ اﻟﻤﺮﺿﻰ‪ ,‬ﻣﻌﻈﻤﮭﻢ ﻧﺴﺎء‪ ,‬ﻣﺼﺎﺑﯿﻦ ﺑﺪاء اﻟﺬﺋﺒﻲ اﻟﺪﻣﻮي‪.‬‬
‫ﺷﺨﺼﺖ اﻟﺘﻈﺎھﺮات اﻟﺴﺮﯾﺮﯾﺔ ﻟﺪاء ﻓﻘﺮ اﻟﺪم ﻋﻨﺪ ‪ %34,4‬ﻣﻦ اﻟﻤﺮﺿﻰ‪ ,‬ﺗﻢ اﻟﻌﺜﻮر ﺳﺮﯾﺮﯾﺎ ﻋﻠﻰ ﺗﻀﺨﻢ اﻟﻄﺤﺎل ﻋﻨﺪ ‪6,2‬‬
‫‪ %‬ﻣﻦ ﻣﺮﺿﺎﻧﺎ و ﺗﻀﺨﻢ ﻓﻲ اﻟﻌﻘﺪ اﻟﻠﻤﻔﺎوﯾﺔ ﻓﻲ ‪ %9,4‬ﻣﻦ اﻟﺤﺎﻻت‪ ,‬ﻛﻤﺎ ﺗﻢ اﻟﻜﺸﻒ ﻋﻦ ﺣﺎﻻت ﻧﺰﯾﻒ ﻋﻨﺪ ‪ %18,7‬ﻣﻦ‬
‫اﻟﻤﺮﺿﻰ‪ .‬أﻣﺎ ارﺗﻔﺎع اﻟﺤﻤﻰ ﻓﻘﺪ ﻟﻮﺣﻆ ﻓﻲ ‪ %18,7‬ﻣﻦ اﻟﺤﺎﻻت‪.‬‬
‫أﻇﮭﺮت اﻟﺘﺤﺎﻟﯿﻞ اﻟﺒﯿﻮﻟﻮﺟﯿﺔ اﻟﺘﻲ أﺟﺮﯾﺖ ﻋﻨﺪ اﻟﻤﺮﺿﻰ اﻟﻨﺘﺎﺋﺞ اﻟﺘﺎﻟﯿﺔ‬
‫ﺳﺠﻞ ﻓﻘﺮ اﻟﺪم وﻧﻘﺺ اﻟﻠﻤﻔﺎوﯾﺎت ﻋﻨﺪ ‪ %93,7‬ﻣﻦ ﻣﺮﺿﺎﻧﺎ ﻋﻠﻲ ﺣﺪ ﺳﻮاء و ﻧﻘﺺ اﻟﻜﺮﯾﺎت اﻟﺒﯿﻀﺎء ﻓﻲ ‪ %31,2‬ﻣﻦ‬
‫اﻟﺤﺎﻻت أﻣﺎ ﻧﻘﺺ اﻟﺼﻔﺎﺋﺢ اﻟﺪﻣﻮﯾﺔ ﻓﻘﺪ ﻟﻮﺣﻆ ﻓﻲ ‪ %37,5‬ﻣﻦ اﻟﺤﺎﻻت‪.‬‬
‫ﯾﺴﺘﻨﺪ ﻋﻼج داء اﻟﺬﺋﺒﻲ اﻟﺪﻣﻮي ﻋﻠﻰ اﻟﻌﻤﻮم ﻋﻠﻰ ﻣﺠﻤﻮﻋﺔ ﻣﻦ اﻷدوﯾﺔ اﻟﻤﺰﯾﻠﺔ ﻟﻠﻤﻨﺎﻋﺔ‪ ,‬إﺿﺎﻓﺔ إﻟﻰ اﻟﺴﺘﯿﺮوﺋﯿﺪات‪.‬‬
‫ﻓﯿﻤﺎ ﯾﺨﺺ ﺗﻄﻮر ﻣﺮﺿﺎﻧﺎ‪ ,‬ﻓﻘﺪ ﻟﻮﺣﻈﺖ ﻧﻘﺎھﺔ ﺟﺰﺋﯿﺔ ﻓﻲ ‪ %17,9‬ﻣﻦ اﻟﺤﺎﻻت‪ ,‬ﺳﺠﻠﺖ ﻧﻘﺎھﺔ ﺗﺎﻣﺔ ﻋﻨﺪ ‪ %43,6‬ﻣﻦ‬
‫اﻟﻤﺮﺿﻰ ﻓﯿﻤﺎ ﺳﺠﻠﻨﺎ ﺣﺎﻟﺔ وﻓﺎة واﺣﺪة‪.‬‬
‫ﻣﺮاﺟﻌﺔ اﻷدﺑﯿﺎت ﺗﺪﻋﻢ اﻟﻨﺘﺎﺋﺞ اﻟﺘﻲ ﺧﻠﺼﻨﺎ إﻟﯿﮭﺎ ﻓﻲ دراﺳﺘﻨﺎ وﺗﺄﻛﺪ ﺣﺪة وﺗﻌﺪد أﺷﻜﺎل اﻻﺿﻄﺮاﺑﺎت اﻟﺪﻣﻮﯾﺔ اﻟﻤﻼﺣﻈﺔ ﺧﻼل‬
‫داء اﻟﺬﺋﺒﻲ‪.‬‬
‫‪180‬‬
ANNEXES
181
Annexe I: Critères de l’ACR modifiés en 1997
Critères diagnostiques du LES
1) Erythème malaire
2) Lupus discoïde
3) Photosensibilité
4) Ulcérations orales
5) Arthrite non déformante
6) Pleurésie ou péricardite
7) Protéinurie > 0,5 g/j ou > +++ ou cylindres cellulaires
8) Convulsions ou psychose
9) Atteinte hématologique :
a. anémie hémolytique ou
b. leucopénie (< 4000/mm3 à deux occasions au moins) ou
c. lymphopénie (< 1500/mm3 à deux occasions au moins) ou
d. thrombopénie (< 100 000/mm3) en l’absence de cause médicamenteuse
10) Anomalies immunologiques :
a. anticorps anti-ADN natif ou
b. anticorps anti-Sm ou
c. taux sérique élevé d’IgG ou d’IgM anticardiolipine ou test standardisé positif pour
un anticoagulant circulant sérologie syphilitique dissociée (depuis au moins 6 mois)
11) Anticorps antinucléaires par immunofluorescence (en l’absence de
médicaments inducteurs)
Le diagnostic de lupus est posé devant la présence de 4 critères présents de manière
simultanée ou consécutive avec une spécificité et une sensibilité de 96%.
182
Annexe II : Fiche d’exploitation
Fiche d’exploitation
Manifestations hématologiques au cours du Lupus Erythémateux Systémique
Identité :
Nom :
Prénom :
Sexe :  Homme  femme
Age :
Origine :
Adresse actuelle :
Profession :
Mutualiste :
Statut familial :
 célibataire
 marié
N° d’entrée :
 oui
 non
 veuf
Date d’admission :
Antécédents :
1) personnels :
 Tuberculose
 HTA
 Diabète
▪Gynéco-obstétricaux :
•
Ménarche :
•
Gestes :
•
Parité :
•
Avortements à répétition :  non
•
Contraception orale :  oui
 oui
 non
▪Prise médicamenteuse :  non  oui :
▪Autres tares :…..
2) familiaux :
ATCD de lupus :  oui
 non
 non précisé
Autres maladies auto-immunes :
183
Motif de consultation :
▪ Délai de consultation :.......................................
▪ Mode d’admission en MI :  urgences
 consultation
 autre service :......................
▪ Manifestation révélatrice : ▪manif. Générale :  non
 oui
▪atteinte spécifique d’organe :  non  oui, préciser
 dermatologique  articulaire  séreux
 neurologique  rénale
▪ autres :.....................................
Clinique :
▪ TA = .....
▪ T° = ........
1) Signes généraux :  non
 asthénie
▪ FR = ........
▪ FC = .......
 oui
 amaigrissement
 fièvre
2) Manifestations hématologiques :
▪ Syndrome anémique :
▪ Pâleur :
 conjonctivale
 unguéale
▪ Manifestations fonctionnelles anoxiques :
 vertiges
 Tachycardie
 céphalées
 souffle cardiaque
 asthénie
 mouches volantes
 dyspnée
 autres :…
▪Splénomégalie :…TDD
▪ PolyADP :  superficielles
 profondes
▪Signes cliniques d’hémolyse :
 ictère/subictère
 douleurs lombaires
 acrosyndrome
184
▪ Syndrome hémorragique cutanéo-muqueux :
 épistaxis
 gingivorragies
 hémoptysie
 hématémèse /méléna/rectorragie
 hématurie
 ménométrorragie
 autres :…
Critères de classification du LES(ACR) :
 Éruption malaire en aile de papillon
 Éruption de lupus discoïde
 Photosensibilité
 Ulcérations orales ou nasopharyngées
 Polyarthrite non érosive
 Sérite :
 Pleurésie
 Péricardite
 Atteinte rénale :  Protéinurie persistante >0.5g/24h
 Atteinte neurologique :
 Comitialité
 Cylindres urinaires
 Psychose
 Atteinte hématologique :
 Anémie :
Hb :…
Hte :…
VGM :…
CCMH :...
 Leucopénie (<4000/mm3 constatée à 2 reprises) :
GB :…
PNN :…
 Lymphopénie (<1500/mm3 mesurée à 2 reprises) :
Ly :…
 Thrombopénie (en l’absence de drogues cytopéniantes) :
Plaquettes :…
 Perturbations immunologiques :
 Titre anormal d’Ac anti-ADN natif
 Ac anti-Sm
 Positivité de la recherche d’Ac antiphospholipides :
185
 Sérologie syphilitique dissociée en 6 mois :
TPHA :…
VDRL :…
 Anticoagulant circulant de type lupique sur bilan d’hémostase :
TCA :…
 Taux sérique anormal d’Ac anti-cardiolipine
 Titre anormal de facteurs antinucléaires par immunofluorescence(en l’absence de
drogues inductrices).
En somme, Nombre de critères objectivés :…
Biologie :
▪ Bilan hématologique :
1) NFS :
Hb :…
Hématocrite :….
VGM :……
CCMH :……
Réticulocytes :…
Plaquettes : ……
Leucocytes :….
PNN :…
2) Bilan martial :
Lymphocytes :….
fer sérique :….. ferritinémie :…….
3) Médullogramme :…..
4) Bilan d’hémolyse :
LDH :….
Haptoglobine :……
Test de coombs direct :  positif
▪ Bilan de crase :
Bilirubine libre :……
 négatif
TP :……
 non précisé
TCA :…….
▪ Syndrome inflammatoire:
VS:  normale
 accéléré :………….
Taux de fibrinogène :  normal
 élevé :…….
EPP :  normale  hyperalpha2globulinémie  autre :……
186
CRP : 
normale
 élevée : ………..
Complément :  baisse C3
 CH50diminué
 baisse C4
▪ Syndrome dysimmunitaire :
1) AAN :  négatifs
 positifs, taux :…
IF indirecte :  homogène
 périphérique
Anti ADN natifs :  négatifs
 moucheté
 positifs, taux :…
Anti histones :  négatifs
 positifs, taux : ...
Anti Sm :
 négatifs
 positifs, taux : ...
Anti SSa :
 négatifs
 positifs, taux : ...
Anti SSb :
 négatifs
 positifs, taux : ...
Anti RNP :
 négatifs
 positifs, taux : ...
2) Test de coombs direct :
 positif
 négatif
 non précisé
3) Ac antiplaquettes (test de dixon) :  positif
 négatif
 non précisé
4) Ac antilymphocytes :
 positif
 négatif
 non précisé
5) Facteur rhumatoïde :
 positif
 négatif
 non précisé
6) Ac antiphospholipides :
 négatifs
 présents
 non précisé
Anti prothrombinases :
 négatifs
 positifs, taux :…
Anti cardiolipines :
 négatifs
 positifs, taux :…
Anti beta2 glycoprotéïne :  négatifs
 positifs, taux :...
▪Autres bilans biologiques :
▪ Protéinurie de 24h :…
▪ Fonction rénale :
Urée :…
créatinémie :…
▪ Enzymes cardiaques :…
▪ Fonction hépatique :…
▪ Glycémie :…
▪ Sérologies :
187
Ag HBs :
 positif
HVC :  positif
 négatif
 négatif
HIV : positif
 négatif
TPHA :
 positif
 négatif
VDRL :
 positif
 négatif
▪ Autres bilans :
▪ BK crachats :
▪ ECBU :
 positif
 stérile
 négatif
 IU
 hématies
 cylindres
▪ Ponction lombaire :…
▪ Ponction pleurale : nature du liquide de ponction :
▪ Autres :…
Imagerie :
▪Écho rénale : normale
 pathologique :…
▪Radiographie :
 Mains, note :…
 Pieds, note :…
 Autres radiographies :…
▪ Radiographie thoracique :
 Nle
 pleurésie
 pneumonie
 Sd interstitiel
▪TDM thoracique :  Normale
 ADP médiastinales
 pathologique, avec: ...
▪ETT :  Normale  pathologique, avec: ...
▪ Échographie abdominale :…
▪TDM cérébrale :  Normale
Patho, objectivant :…
▪Angio IRM cérébrale :  non faite
 Si faite, montre :…
▪Autres :
188
▪ PBR : objective néphropathie lupique stade :…
▪Biopsie cutanée :...
▪EFR :  Nle
 patho, objectivant :
▪ Autres :…
Attitude thérapeutique :
 MHD
 Contraception proposée : ...
 AINS
 Antiagrégants plaquettaires
 Antipaludéens de synthèse
 Corticothérapie per os avec traitement adjuvant
 Bolus de MP puis relais par corticothérapie per os avec traitement adjuvant
 Immunosuppresseurs en traitement initial
 Autres :…
Evolution :(stabilisation, amélioration, rémission, aggravation)
Atteinte hématologique
LES
à 15 jours
à 1 mois
à 2 mois
à 3 mois
à 6 mois
189
Annexe III : Score hémorragique d’après Khellaf et coll.
Age > 65 ans
2
Age > 75 ans
5
Purpura pétéchial localisé
1
Purpura ecchymotique localisé
2
Purpura pétéchial au niveau de 2 localisations
2
Purpura généralisé ou extensif sous traitement
3
Purpura ecchymotique diffus
4
Epistaxis unilatérale
2
Epistaxis bilatérale
3
Lésion purpuriques intrabuccale isolée
2
Bulles hémorragiques endobuccales et/ou gingivorragies
5
Hématurie macroscopique
4
Hématurie macroscopique avec perte d’hémoglobine > 2 g
10
Ménométrorragies sans déglobulisation
4
Ménométrorragies avec perte d’hémoglobine > 2 g
10
Hémorragie digestive sans perte d’hémoglobine
4
Hémorragie digestive avec perte d’hémoglobine > 2 g ou choc
15
Saignement au fond d’œil
5
Hémorragie cérébro-méningée
15
Un traitement par Ig IV est proposé lorsque le score hémorragique est supérieur à 8.
190
Annexe IV: Principaux médicaments inducteurs de Lupus
DCI
Nom commercial
Hydralazine
non commercialisé
Procaïnamide
non commercialisé
Acébutol
Sectral®
D-pénicillamine
Trovolol®
Quinidine
Longacor® Cardioquine®
Isoniazide
Rimifon®
Chlorpromazine
Largactil®
Sulfasalazine et mésalazine
Salazopyrine® et Pentasa®
Carbamazépine
Tégrétol®
Ethosuximide
Zarontin®
Triméthadione
Triméthadione®
Minocycline
Minocyne®
Interféron alfa
Roféron®
Etanercept
Enbrel®
Infliximab
Rémicade®
Hydrochlorothiazide
Esidrex®
Ticlopidine
Ticlid®
Phénytoïne
Dilantin®
Valpromide
Dépamide
Lamotrigine
Lamictal®
Acide valproïque
Valproate de sodium®
191
Annexe V : Scores pondérés des critères préliminaires du lupus
érythémateux systémique
Critère
Score pondéré
Cytopénie ......................................................................................................................... 1,5
Erythème malaire ............................................................................................................ 1,0
Sérite ................................................................................................................................ 0,6
Alopécie ............................................................................................................................ 0,6
Photosensibilité ...............................................................................................................0,6
Protéinurie > 3,5 g/24h .................................................................................................. 1,0
Cylindres cellulaires ........................................................................................................ 1,5
Psychose ou convulsions ................................................................................................ 0,7
Lupus discoïde .................................................................................................................1,5
Phénomène de Raynaud ................................................................................................. 0,3
Sérologie cardiolipide positive ....................................................................................... 0,5
Arthrite ............................................................................................................................. 0,1
Ulcérations nasales ou orales ......................................................................................... 0,1
Biologie FAN + ................................................................................................................ 0,5
FAN + anti-ADN -, anti-Sm -.......................................................................................... 0,3
FAN + anti-ADN +, anti-Sm - .........................................................................................1,3
FAN + anti-ADN -, anti-Sm + ..........................................................................................1,3
FAN + anti-ADN +, anti-Sm + .........................................................................................1,4
FAN - ............................................................................................................................. -1,8
FAN -: absence de facteurs antinucléaires; FAN + : présence de facteurs
antinucléaires.
Le diagnostic de lupus est posé quand le score cumulé est > 2, avec une sensibilité
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