Futur contraceptif File

Les voies de recherche et
contraceptions du futur
Futur proche
Lybrel° - Wyeth
Les oestroprogestatifs
continus
Aménorrhée
•
Métrorragie
Composition :
•
20 µg d’ethinylestradiol
•
90 µg de lévonorgestrel (vs 100 pour Leeloo Gé)
Teichman A. Contraception 2009
Seasonale
TEVA => Theramex ?
•
84 jours de «Minidril» et 7 jours de placebo.
•
Tolérance très acceptable [1].
Forces et faiblesse [1]
•
Indice de pearl équivalent à un oestroprogestatif discontinu.
•
Moins de nombre total de saignement sur 3 mois (4 jours vs 13 jours)
•
Augmentation des métrorragies.
•
Arrêt pour cause de saignement dans 7,7 % des cas (1,8 % si 21+7 jours).
•
•
[1] Anderson FD. Contraception 2004
LoSEASONIQUE
Teva => THERAMEX ?
•
Pendant 84 j :
•
•
•
10 µg EE
Mais pas de différence pour les autres effets indésirables.
[1] Shrader SP. Pharmacotherapy. 2008.
loestrin FE
Warner Chilcott
•
20 µg EE / 100 µg LNG
Pendant 7 j
Mais amélioration avec le temps (12 jours le premier cycle, 4 jours le 4e cycle).
24 jours :
•
Norethindrone 1 mg
•
10 µg EE
•
2 jours à 10 µ EE
•
2 jours placebo
C’est quoi ?
L’E4 - Estetrol
La SHBG
•
Pas de liaison à la SHBG
•
Pas de stimulation de la production hépatique.
•
Pas inhibiteur CYP450
•
Pas d’impact rénine angiotensine
•
Réduction de la prolifération des cellules mammmaires
(discuté)
•
Stéroïde produit par le foie foetal dès la 9e semaine d’amnéorhée découvert en 1965.
•
Etudié intensivement depuis 2001 :
•
28 heures de 1/2 vie (36 pour l’EE)
•
Se lie au récepteur alpha de l’Estradiol (comme EE et 17ß)
Les effets
•
Action SERM étonnante sur le sein chez le rat (Coelingh Bennink HJT Climateric 2008).
•
Avantages attendus : moins d’effets secondaire, moins d’interaction hépatique, diminution
du risque de TEV, moins de risque biliaire.
•
Différents dosages testés (15 ou 20 mg d’E4 avec 3 mg de DRSP ou 150 µg de LNG) sur
24 + 4 jours : meilleure tolérance sur le cycle si 15 mg E4 et 3 mg DRSP [1]
[1] Apter D. Contraception 2016
Phase 3 : Estelle®
Les progestatifs
•
15 mg d’E4 et 3 mg de Drospirénone
La drospirénone [1]
La nestorone
•
Contraception à 4 mg/jour 24 + 4 jours (3 mg pour Yaz).
[1] Archer DF. Contraception 2015.
C’est quoi
L’anneau à la nestorone
•
Actif pendant 1 an
•
Molécule progestative «pure»
•
Estroprogestatif à 30, 20 µg/j [1]
•
Pas de passage possible per os (dégradation 1er passage)
•
•
2 fois plus anti-ovulatoire que le LNG
Estroprogestatif à 150 µg NES/ 15 µg/j EE [2] : 8,4 mm de section et
58 mm de diamètre (Population Council)
•
Progestatif à 50, 75 et 100 µg/jour [3].
[1] Rad M. Contraception 2012 - [2] Archer DF. Contraception 2016. - [3] Rowland, BJOG 2008
En phase 3
•
•
En gel : Nestragel (phase 2, Antares Pharma) [1]
•
1,5 mg NES + 0,5 mg E2
•
3 mg NES + 1 mg E2
•
4,5 mg NES + 1,5 mg E2
En spray (Sitruk-Ware R. Contraception 2010).
[1] Brache V. Contraception 2015
L’ulipristal
Contraception à long terme ?
•
Phase II à des doses de 5 et 10 mg (Chabbert-Buffet N. J Clin Endocrinol 2007).
•
Phénomène de blocage de l’ovulation peu clair (Chabbert-Buffet Mol Cel Endocrinol 2012).
•
Problématique endométriale sur le long terme (> 3 mois) à vérifier : PAECs. (Mutter
2008).
En anneau
•
En cours d’étude.
•
Pas encore satisfaisant : ovulation dans 32 % des cas.
•
PAEC dans 41 % des cas.
Brache V et col. Contraception 85:480, 2012.
Les implants
Jadelle et Sino-implant II
Jadelle (Norplant II) et Sino-implant II [1]
Implant : Elcometrine
µg/j
•
2 implants de 75 mg LNG sur 5 ans (Jadelle)
ou 4 ans (Sino-Implant II)
•
Nestorone
•
Commercialisé au Brésil
•
Capsule en silicone
•
6 mois
•
Idéal post-partum
[1] Phillips SJ. Contraception 2016.
Nomegestrol
L’implant
biodégradable
•
Uniplant® : Implant contraceptif au nomegestrol acetate à
changer tous les ans
•
1,1 % de grossesse...
Coutinho E. Contraception 1996.
Cyclofem/Lunelle
Les injectables
combinés
•
Recommandée par l’OMS
•
Mensuelle
•
25 mg MPA + 5 mg cypionate d’estradiol
•
1 grossesse pour 1200 ans d’utilisation
http://www.escrh.eu/sites/escrh.eu/files/attachments/ss4-hall.pdf
Et les métrorragies ?
Arguments contre
http://www.escrh.eu/sites/escrh.eu/files/attachments/ss4-hall.pdf
•
Coût plus important au niveau des services.
•
Produit plus cher que l'AMPR (mais comparable à certaines pilules).
•
Contre-indiqué pendant l'allaitement (bien qu'ils contiennent de l'estradiol et non de
l'éthinyl estradiol).
•
Comme toutes les méthodes qui ne sont pas des méthodes "barrière", n'offrent pas de
protection contre les ISTs ou le VIH.
http://www.escrh.eu/sites/escrh.eu/files/attachments/ss4-hall.pdf
Arguments pour
•
Protection contraceptive d'un mois avec une seule dose (à la différence des pilules).
•
Saignements plus réguliers qu'avec les injectables à progestatif seul.
•
Effet minime sur le métabolisme des lipides, la coagulation/fibrinolyse, le métabolisme
glucidique.
•
Sans effet sur la tension artérielle.
•
Retour rapide de la fécondité.
•
Probablement sans effet sur la densité osseuse.
•
N'accroit sans doute pas le risque d'acquisition ou de transmission du VIH
Les progestatifs injectables
http://www.escrh.eu/sites/escrh.eu/files/attachments/ss4-hall.pdf
Sayana Press
•
Depo-subQ Provera 104
•
Dose 30 % inférieure (104 mg vs 150 mg)
•
3 mois
•
Sous-cutané (vs intramusculaire)
•
Système uniject à usage unique permettant les auto-injections
Butonate de Lévonorgestrel
•
•
Dosages en étude
•
50 mg tous les 5 à 6 mois
•
12,5 mg tous les 2 à 4 mois
Donnerait moins d’effets secondaires progestatifs [1]
[1] Jensen JT. Am J Obstet Gynecol.
Les microsphères de polymères [1]
Les anneaux
•
Polyglycolide (PLG), polylactide (PLA) ou acide poly-lactique-co-glycolique (PLGA)
•
Permettent une diffusion lente de LNG, Nestorone, Norethindrone jusqu’à 6 mois.
[1] Halpern V. Contraception 2015.
Anneau à la progestérone : Propering®
•
Anneau à l’estradiol [1]
Progestérone «Naturelle» 10 mg/j pour la femme allaitante
•
Anneau à l’E2 et à l’étonogestrel.
Anneau de 3 mois renouvelable tant qu’allaitement
•
Phase 3 en usage cyclique
•
Nath A. Contraception 2010. - Brache V. Contraception 2013.
[1] clinicaltrials.gov
Anneau progestatif au lévonorgestrel
Anneau anti-rétroviral oestroprogestatif [1]
•
Diffusion de 20 µg/jour pendant 3 mois.
•
56 mm de diamètre, 8 mm d’épaisseur.
•
4,5 % de grossesse/an sur 8176 années-femmes.
•
•
17 % d’abandon sur les premières séries.
Comprend des insert en silicone contenant du tenofovir, de la
nevirapine et du saquinavir en plus de l’EE et de l’étonogestrel.
Brache V. Contraception 2013.
[1] Moss JA. Antimicrob Agents Chemother 2013.
Nuvaring avec applicateur
Anneau
progestatif
antirétroviral
Diffuse du Tenofovir 10 mg/j et
du LNG (10 ou 20 µg/j)
pendant 90 jours.
•
Applicateur à usage unique pour Nuvaring [1]
« Mêmes » dimensions que le
NuvaRing®
Clinical Trials.gov (MK-8342A-063).
AG200-15
Les patchs
AG 890
•
•
AG 200-15 (Agile) : Phase 3
•
Patch OP au Lévonorgestrel
•
≈ 30 µg EE
•
Hebdomadaire
Patch Actavis
AG 890 (Agile) : Phase 3
•
Patch progestatif au Lévonorgestrel
•
Hebdomadaire en continu
•
Patch hebdomadaire progestatif à la Norethindrone.
Des SIU à des dosages différents
•
Les DIU
IUB
•
Balle contraceptive au cuivre de 12, 15 et 18 mm
•
Exemple de 12 mm : Echec [1]
•
•
27 % d’expulsion (14 femmes/51)
•
16 % de retrait pour symptômes
•
1 grossesse…
15 et 18 mm à l ‘étude
[1] Wiehe E. Contraception 2016
Le « Lo-Miréna » à 19,5 mg
•
28 x 30 mm
•
Diamètre 3,8 mm (CH 12)
•
16 µg/jour
•
5 ans
VeraCept
•
175 mm2 de cuivre
•
Sur le col et les cornes utérines
•
Forme en Nitinol (comme Essure)
•
Permet une mémoire de forme préchargée
•
Diamètre de 3,7 mm (CH 11,6)
•
Inserteur spécifique permettant la recherche du fundus
•
Fils pré-coupés
Gynefix
Le cuivre : composite, enrobé ou traité
•
•
•
DIU sans « forme »
Limiter le remariage massif initial de cuivre pourrait permettre d’améliorer la tolérance :
•
Utilisation d’un composite de CuCl2/SiO2/PVA (polyvinyl-alcool) [1]
•
4 manchons (200 mm2)
•
Enrobage du cuivre par un polymère résorbable (PLGA) [2]
•
6 manchons (330 mm3)
•
Traité par des inhibiteurs organiques [3]
•
Traité avec un AINS (indométacine) [4]
•
Changer le type de cuivre pour un cuivre grainé ultrafin [5]
Un noeud se fiche dans le myomètre
[1] Peng X. Contraception 2012. - [2] Ramakrishnan R. Contraception 2015. - [3] Alvarez F. Contraception 2012. - [4] Jinying L. Contraception 2008. - [5] Xu
XX. Acta Biomater 2012.
Les « génériques » de Miréna
•
SIU 20 µg/j comme le Mirena :
•
Lévosert (Mithra)
•
Liletta (Actavis)
•
Eloira (Pregna International)
Fibroplant [1]
•
20 µg/jour
•
5 ans
•
Attaché sur le fond utérin par un clip métallique.
[1] Wildemeersch D. Int J Womens Health 2014.
Le « Miredayss »
SIU à l’etonogestrel
SIU 8
(Jaydess)
SIU 13 [1]
SIU 20
(Mirena)
Dose totale
13,5 mg
19,5 mg
52 mg
Diffusion/j la première
année
8 µg/j
13 µg/j
20 µg/j
Taille
28 x 30 mm
28 x 30 mm
32 x 32 mm
Durée « officielle »
3 ans
5 ans
5 ans
Anneau en argent
Oui
Oui
Non
•
3 doses testées actuellement (A. Nelson. 2016)
[1] Nelson A. Obstet Gynecol 2013.
SIU à l’Ulipristal Acetate (UPA)
•
Pour permettre une suppression de l’activité endométriale [1]
[1] Brenner RM. Contraception 2010.
Les méthodes barrières
Préservatif PATH
•
Facile a manier
•
Stable pendant le rapport
•
Confortable pour les 2 partenaires.
Autre préservatif féminin : Phoenurse FC
•
Un peu plus court
•
Toujours en polyuréthane
•
Outil d’insertion en plastique.
•
Livré avec un lubrifiant à base d’eau, une serviette
hygiénique et un mini sac-poubelle.
[1] Dorflinger LJ. Contraception 2013
Autres préservatifs féminins
•
VA w.o.w®, Condom féminin®, L’amour®
•
Reddy FC®
•
Latex naturel
•
Eponge sur l’extrémité interne.
•
Anneau extérieur en forme triangulaire
•
Prélubrifié avec une huile silicone
Smita J. Contraception 2005.
Galactic Cap
Les spermicides
•
Différents gels à l’essai
•
C31G : Acide, microbicide et virucide (mais sans efficacité sur l’infection à HIV) [1].
Mélange de surfactants (oxyde de myristamine et cetyl betaine) mieux toléré mais pas
plus efficace de le nonoxynol-9.
•
Amphora : gel à base d’eau, acidifiant, visqueux et bioadhésif (phase 3)
[1] Barnhart KT. Obstet Gyneco 2007
Gel vaginal à la demande
Contraceptions de
rattrapage
•
Gel vaginal de 4 mL (Carraguard) avec 750 µg ou 1,5 mg de LNG (Population Council)
•
Utilisation post ou peri-coïtale
[1] Sarkar NN. J Obstet Gynaecol 2011.
Inhibiteurs des COX-2
•
•
Meloxicam 30 mg pendant 5 jours empêche la rupture folliculaire [1,2]
•
Meloxicam 15 mg + 1,5 mg de LNG plus efficace que le LNG seul [1]
•
Mais plus de 20 % d’ovulation si 30 mg donné du 5e au 22e jour du cycle [3]
Contraceptions définitives
Rofecoxib 25 mg donné si follicule dominant entre 14 et 16 mm
•
Repousse de 48 h le pic de LH chez 4 femmes sur les 6 étudiées [4]
[1] Massai MR. Hum Reprod 2007 - [2] Jesam G. Hum Reprod 2010 - [3] Jesam G. Contraception 2014. - [4] Pall M. Hum
Reprod 2001
Instillation de mousse de polidocanol
Les voies de recherche
•
Occlusion tubaire retrouvée dans 6 cas sur les 7 étudiés à la dose de 5 %
•
Occlusion complète dans 1 à 2 mois
[1] Jensen JT. Contraception 2015.
Les OP «Classiques»
La DHEA
•
Diminuent la synthèse ovarienne de testostérone de 50 %
•
•
Le principe
30-50 % des patientes en serait déficientes
Élévation de la SHBG qui inactive 40 % de la testo circulante
Avant le cycle
FSH
AMH
•
-
FSH
AMH
+
-
+
-
BMP-15
Diminuer les effets indésirables :
•
Variation d’humeur
•
Troubles libido
•
Risque de TVE
+
Primordial
GDF-9
BMP 15
Primaire
Recrutement Initial
Pré-antral
Antral
Recrutement Cyclique
Contraception ou sterilisation
Non hormonal
•
•
Immunothérapie anti BMP15 ou GDF9 chez la brebis (McNatty KP Biol Reprod 2007).
•
Masculin :
•
Adjudin : relargue les spz immature [1].
•
Eppin : Inhibiteur de protéase épididymaire [2].
Vaccination antigènes spécifiques spermatiques.
•
Contraception mensuelle [3]
[1] Mok KW. Reproduction 2011 - [2] O’Rand MG. J Androl 2011 - [3] Naz RK. Am J Reprod Immunol 2011.
Merci... Des questions ?
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