aripiprazole

ANTIPSYCHOTIQUES VISTA 2010
FOCUS : ARIPIPRAZOLE (ABILIFYMC)
Benoît Rouleau, B.Pharm, M.Sc.
Pharmacien - Sir Mortimer B. Davis Jewish General Hospital
Président – Regroupement des Pharmaciens en Psychiatrie du Québec (APES)
Vignette clinique
Madame C.L.
Aripiprazole (AbilifyMC) 2 mg po die
Trazodone (DesyrelMC) 50 mg po die hs
Escitalopram (CipralexMC) 10 mg po die
Quétiapine XR (Seroquel XRMC) 150 mg po die au souper
Combien d’antipsychotiques cette patiente reçoit-elle ?
0, 1, 2, 3 ou 4 ?
Vignette clinique
Madame B.N.
Aripiprazole (AbilifyMC) 2 mg po die
Trazodone (DesyrelMC) 50 mg po die hs
Escitalopram (CipralexMC) 10 mg po die
Quétiapine XR (Seroquel XRMC) 150 mg po die au souper
Combien d’antidépresseurs cette patiente reçoit-elle ?
0, 1, 2, 3 ou 2 et demi ?
UNMET NEEDS WITH
ANTIPSYCHOTICS ?
UNMET NEEDS WITH ANTIPSYCHOTICS
Troubles moteurs
Prise de médicaments anticholinergiques
Cognition
Prolactine
Akathisie
Fonction sexuelle
Bilan métabolique
Sédation excessive
Compliance
Taux de rémission (efficacité globale, rétablissement fonctionnel,…)
…
B. Rouleau - Disclosure
Speaker
Advisory Board
Astra Zeneca (Quetiapine, Quetiapine XR)
Astra Zeneca
Bristol Myers Squibb (Aripiprazole)
Click Communications, Toronto, On
Eli Lilly
Eli Lilly (Olanzapine, Duloxetine, Atomoxetine)
Janssen Ortho
Janssen Ortho (Risperidone, Paliperidone, ConcertaTM)
Novartis (Clozapine)
Organon
Glaxo Smithkline (Paroxetine CR)
Pfizer
Glia Communications, Montreal, Qc
Lundbeck (Levetiracetam, Escitalopram)
Speaker’s Bureau
Organon (Mirtazapine, Mirtazapine RD)
Pfizer (Ziprasidone)
Astra Zeneca
Prempharm (Acamprosate)
Shire Biochem (Modafinil, Adderall XRTM, VyvanseTM) Bristol Myers Squibb
The Health Initiative Communications, Toronto, On
Eli Lilly
Wyeth Ayerst (Venlafaxine XR)
Organon
Pfizer
:ANTIPSYCHOTIQUES:
ÉVOLUTION OU RÉVOLUTION ?
ANTIPSYCHOTIQUES - PHARMACOLOGIE
1re génération : typiques, classiques, conventionnels, neuroleptiques
: forte affinité pour les récepteurs D2
: sédatifs "low potency" vs incisifs "high-potency"
: peu de véritable différence clinique inter-agents
Quelques problématiques:
-blocage dopaminergique non sélectif au niveau cortical, striatal
et pituitaire...troubles cognitifs, moteurs, hyperprolactinémie
- non réponse/rémission chez une grande proportion de patients
-"neurotoxique"
-…
Miyamoto S et al. Treatments for schizophrenia: a critical review of
pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs.
Mol Psychiatry 2005;10:79-104 (391 références)
ANTIPSYCHOTIQUES - PHARMACOLOGIE
1re génération (suite)
Données PET-scan suggèrent que:
> 60 % D2 occupancy → antipsychotic effect
> 70 % D2 occupancy → hyperprolactinemia
> 80% D2 occupancy → extrapyramidal side effects
Kapur S et al. Am J Psychiatry 1998; 155: 921-8
Kapur S et al. Am J Psychiatry 2000; 157: 514-20
Nyberg S et al. Am J Psychiatry 1999; 156: 869-75
Grunder G et al. Am J Psychiatry 2008; 165: 988-95
Kegeles L et al. Neuropsychopharmacology 2008;33:3111-25
Mamo D et al. Am J Psychiatry 2007; 164: 1411-7
ANTIPSYCHOTIQUES - PHARMACOLOGIE
2e génération : atypiques, "multireceptor antipsychotics"
vs les molécules de "première génération" :
- affinité pour les récepteurs D2 "moins importante"
- concept de la puissance de liaison aux récepteurs D2 ("loose" vs "tight" binding)
- effets au niveau du système sérotoninergique (5HT)
- affinité 5HT2A > affinité D2
-note: certains antipsychotiques atypiques (remoxipride, amisulpride)
n’affectent pas, du moins directement, le système 5HT
- "neurotrophique"
- ...
Meltzer HY et al. J Pharmacol Exp Ther 1989; 251: 238-46
Kapur S et al. J Psychiatry Neurosci 2000;25: 161-6
Remington G et al. J Clin Psychiatry 1999;60 (suppl 10): 15-19
Kapur S et al. Am J Psychiatry 1998; 155: 921-8
Kapur S et al. Am J Psychiatry 2000; 157: 514-20
ANTIPSYCHOTIQUES - PHARMACOLOGIE
3e génération : AGONISTES PARTIELS
prototype: Aripiprazole (AbilifyTM)
AGONISTES PARTIELS - PHARMACOLOGIE
Des doses efficaces d’aripiprazole chez des patients
atteints de schizophrénie entraînent peu
d’ hyperprolactinémie et
d’effets extrapyramidaux... et ce,
malgré un taux d’occupation des récepteurs
dopaminergiques D2 très important ( >90 % !)
Occupancy is not just antagonism ! (Grunder G et al.
Arch Gen Psych 2003;60)
Lawler CP et al. Neuropsychopharmacology 1999;20: 612-27
Kane JM et al. J Clin Psychiatry 2002; 63: 763-71
Mamo D et al. Am J Psychiatry 2007; 164: 1411-7
ANTIPSYCHOTIQUES - L’IMPORTANCE DU RÉCEPTEUR DOPAMINERGIQUE D2
TOUS les antipsychotiques actuellement
disponibles ont une activité plus ou moins
importante au niveau des récepteurs D2
Seeman P. Dopamine D2 receptors as treatment targets in schizophrenia.
Clinical Schizophrenia & Related Psychoses 2010; 4: 56-73
FUN FACT:
"ATYPICAL"
ANTIPSYCHOTICS ARE
NOT CREATED EQUAL
ANTIPSYCHOTIQUES "ATYPIQUES"
CLOZAPINE (CLOZARILMC)
OLANZAPINE (ZYPREXAMC , ZYPREXA ZYDISMC)
“TYPIQUES”
QUÉTIAPINE (SEROQUELMC ,SEROQUEL XRMC)
Halopéridol
Chlorpromazine
RISPÉRIDONE (RISPERDALMC ,RISPERDAL M-TABMC)
Fluphénazine
Perphénazine
PALIPÉRIDONE (INVEGAMC)
Flupenthixol
Pimozide
ZIPRASIDONE (ZELDOXMC)
ARIPIPRAZOLE (ABILIFYMC)
…
Richelson E et al. Life Sciences 2000;68:29-39
ARIPIPRAZOLE – AFFINITÉ vs ACTIVITÉ INTRINSÈQUE
Récepteur
Aripiprazole
D2
0.34
5-HT1A
5-HT2A
1.7
3.4
Alpha1-adrenergic
Histamine (H1)
Muscarinic
AbilifyTM. Monographie du produit
57
61
>1000
Seeman P. Dopamine D2 receptors as treatment targets in schizophrenia.
Clinical Schizophrenia & Related Psychoses 2010; 4: 56-73
ANTIPSYCHOTIQUES - PHARMACOLOGIE
3e génération : AGONISTES PARTIELS
ARIPIPRAZOLE
TM
(ABILIFY )
un véritable thermostat pharmacologique !
ARIPIPRAZOLE – PHARMACOLOGIE /FOCUS DOPAMINE
Agoniste partiel D2 / D3 (pré- et post-synaptique)
-antagonise sélectivement l’excès dopaminergique
qui cause la symptomatologie psychotique
-préserve des "niveaux physiologiques" de tonus
dopaminergique dans les régions corticales, striatales et
pituitaires
-activité varie selon le "level of receptor reserves"1,
lequel est influencé, entre autres, par la chronicité de la
maladie et de ses traitements
1. Tadori Y et al. Receptor reserve-dependent properties of antipsychotics at human
dopamine D2 receptors. Eur J of Pharmacology 2009; 607:35-40
Han M et al. Aripiprazole differentially affects mesolimbic and nigrostriatal dopaminergic
transmission: implications for long-term drug efficacy and low extrapyramidal side-effects.
Int J of Neuropsychopharmacol 2009 (in press)
AFFINITÉ VS ACTIVITÉ INTRINSÈQUE
Intrinsic Activity Describes the Ability
of a Compound to Stimulate Receptors
D2 receptor
Full receptor activity
Full agonist (dopamine)
Antagonist (ex: halopéridol)
Partial agonist (aripiprazole)
Tamminga CA . J Neural Transm 2002; 109 : 411-20
No receptor activity
Partial receptor activity
(DOPAMINE + ARIPIPRAZOLE) vs (DOPAMINE + HALOPERIDOL)
Burris KD et al. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 381-9
.
% maximal response
100
100 nM dopamine
+ aripiprazole
50
Partial agonism
100 nM dopamine
+ haloperidol
0
Full blocking
10-10
10-9
10-8
10-7
10-6
10-5
Concentration (M)
:ARIPIPRAZOLE:
DOSES vs INDICATIONS
ARIPIPRAZOLE – DOSES vs INDICATIONS
Effet antipsychotique et antimaniaque
-effet dose-réponse curvilinéaire (i.e. "U-inversé") possible
-viser 10-15 mg/jour
-dose maximale dans la monographie : 30 mg/jour
-diminuer dose de moitié avec inhibiteurs du CYP2D6 ou CYP3A4
"Dopamine receptor occupancy appears to reach a plateau at doses
above 10 mg, supporting the observation found in dose-response
studies that 10 mg/day is the optimal dose for aripiprazole"
(...Kapur S. J Clin Psychiatry 2010 (in press))
Stahl SM. CNS Spectrums 2008; 13:279-82
Stahl SM et al. CNS Spectrums 2008; 13 (suppl 9)
Pae CU et al. CNS Drugs 2008; 22: 367-88
Manning JS, McElroy SL. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2009; 11: 245-57
ARIPIPRAZOLE – DOSES vs INDICATIONS
Effet antidépresseur (en adjuvant)
-doses plus faibles que vs (psychose ou manie)
5-20mg/jour (maximum 15mg/jour avec inhibiteurs
du CYP2D6 ou du CYP3A4) ; dose de départ: 2-5 mg/jour
-doses trop élevées pourraient nuire à ses propriétés antidépressives
-aripiprazole comme monothérapie dans la dépression ?
----------------------------------------------------------------------------------------AbilifyTM est disponible en comprimés de 2, 5, 10, 15, 20 et 30 mg
Stahl SM. CNS Spectrums 2008; 13:279-82
Stahl SM et al. CNS Spectrums 2008; 13 (suppl 9)
Pae CU et al. CNS Drugs 2008; 22: 367-88
Manning JS, McElroy SL. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2009; 11: 245-57
ARIPIPRAZOLE (ABILIFYTM)
START LOW,
GO SLOW...
AND STAY LOW
caution: ...steady-state = 2 weeks
ARIPIPRAZOLE : AUTRES UTILISATIONS CLINIQUES
ABUS DE SUBSTANCES
-139 patients atteints de schizophrénie
-comparaison des effets de: halopéridol, rispéridone,
olanzapine et aripiprazole vs "dépendance à la nicotine"
-sévérité de la dépendance à la nicotine + “cigarette craving“
-Fagerström Tolerance Questionnaire + VAS
RÉSULTATS:
-Dépendance à la nicotine augmente dans le groupe halopéridol
-Sévérité de la dépendance à la nicotine + “cigarette craving“
diminue dans le groupe aripiprazole
Kim SH et al. The effect of dopamine partial agonists on the nicotine dependency in patients
with schizophrenia. Human Psychopharmacology 2009; 25:187-90
AUTRES AGONISTES PARTIELS VEDETTES
VARENICLINE (CHAMPIXMC)
BUSPIRONE
PRAMIPEXOLE, ROPINIROLE
BUPRENORPHINE
CERTAINS BETA-BLOQUEURS (pindolol, acebutolol,...)
Ohlsen RI et al. The place of partial agonism in psychiatry: recent developments.
J Psychopharmacology 2005;19: 408-13
Therapeutic Drug Monitoring and Antipsychotics
TDM (Therapeutic Drug Monitoring) :
To follow plasma levels of a medication in order to
prescribe the optimal dose for a specific patient
Patients with schizophrenia on 400 mg/day of clozapine...
Clozapine plasma levels: 122 – 5847 nmol/L
Potkin SG et al. J Clin Psychiatry 1994; 55 (suppl B): 133-6
TDM - Expérience d’un hôpital universitaire suédois
Sjoqvist F et al. Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 899-902
Olanzapine (ZyprexaTM)
CONCENTRATIONS PLASMATIQUES
EN FONCTION DE LA DOSE D’OLANZAPINE
Gex-Fabry M et al. Ther Drug Monitor 2003;25 :46-53
Olanzapine – TDM (in schizophrenia)
≥23.2 ng/ml 12 hours post-dose 1
Response rate: 52 % vs 25 %
[Olanzapine] plasmatique ≥ 20.6 ng/ml (24 hours
post-dose) increases the risk of
“significant weight gain" 2
1.
Perry PJ et al. J Clin Psychopharmacol 2001;21:14-20
2.
Perry PJ et al. J Clin Psychopharmacol 2005;25:250-4
THE "ART" OF SWITCHING TO
ARIPIPRAZOLE
SWITCH
AUTRE ANTIPSYCHOTIQUE → ARIPIPRAZOLE
Antagoniste D2 (sauf quétiapine et clozapine)
Aripiprazole
Dose
Temps
2-6 semaines
Cf : Lambert TJ. Switching antipsychotic therapy: what to expect and clinical strategies for
improving therapeutic outcomes. J Clin Psychiatry 2007; 68 (suppl 6): 10-3
L’Aripiprazole et
Conseil du Médicament (RAMQ)
le
AVERTISSEMENT
POUR APPRÉCIER PLEINEMENT LES
PROCHAINES DIAPOSITIVES, VEUILLEZ
METTRE VOS LUNETTES 3-D
"Among the devices that we use to impose order
upon a complicated world, classification – or the
division of items into categories based on
perceived similarities – must rank as the most
general and most pervasive of all.
And no strategy of classification cuts deeper (…)
than our propensity for division by two, or
dichotomy "
Gould, Stephen J. Questioning the millennium.
Harmony Books, New York. 1997
ÊPARLONS POLYPHARMACIE
POLYPHARMACY
MYTH NO.1
MORE ANTIPSYCHOTICS = GREATER TOXICITY
POLYPHARMACY
MYTH NO.2
TO COMBINE 2 OR MORE "ANTIPSYCHOTICS" IS
ABSOLUTELY UNACCEPTABLE
CLOZAPINE : POLYPHARMACY IN ONE PILL !
5HT3,6,7
α2
α1
Neurotensin,
substance P/K
5H
T
2A
5-HT1A
H1
Clozapine
NE Reuptake
Inhibition
D
T 2C
H
5
D1
M1,3,4
D2
3,4
POLYPHARMACY :
THE NEW STANDARD OF CARE IN
PSYCHIATRY ?
STAR*D : SEQUENCED TREATMENT
ALTERNATIVES TO RELIEVE DEPRESSION
g
STAR*D – LEVEL 1
CITALOPRAM 20 MG PO DIE
si nécessaire : augmenter de 20 mg/jour aux 2-4
semaines
dose max : 60 mg/jour
RÉMISSION = 30 %
Trivedi MH et al. Am J Psychiatry 2006 ; 163: 28-40
Stahl SM. Essential Psychopharmacology 2008. Cambridge University Press
TO COMBINE OR NOT TO COMBINE…?
Blier P et al. Am J Psychiatry 2010; 167: 281-8
4 GROUPS: (study duration : 6 weeks)
1)Fluoxetine 20 mg/day + Placebo
2)Fluoxetine 20 mg/day + Mirtazapine 30 mg/day
3)Bupropion 150 mg/day + Mirtazapine 30 mg/day
4)Mirtazapine 30 mg/day +
Venlafaxine 75 mg/day x 1 week
150 mg/day x 1 week
225 mg/day thereafter
TO COMBINE OR NOT TO COMBINE…?
Blier P et al. Am J Psychiatry 2010; 167: 281-8
Remission
HAMD-17 ≤ 7
1)Fluoxétine-Placebo (n=28)
25%
2)Fluoxétine-Mirtazapine (n=25)
52%
3)Bupropion-Mirtazapine (n=26)
46%
4)Mirtazapine-Venlafax ine (n=26)
58%
LA STIMULATION DU RÉCEPTEUR 5HT2 POST-SYNAPTIQUE ENTRAÎNE...
Dysfonction sexuelle
Altération du sommeil
Agitation
Anxiété / Akathisie
5HT2
Tremblements (+ autres REP)
Sudation
SIADH
Atténuation de la transmission
noradrénergique et
dopaminergique
REP: Réactions extrapyramidales
5HT : Sérotonine
…
:ARIPIPRAZOLE:
INNOCUITÉ
ARIPIPRAZOLE - INNOCUITÉ
-Peu/pas d’effets significatifs au niveau des récepteurs alpha1adrénergiques, histaminergiques1 ou cholinergiques
-Peu d’effet au niveau du poids ou de d’autres paramètres
métaboliques
-Peu d’effet au niveau de la prolactine
-Peu d’effet au niveau moteur
-Entraîne peu de sédation (mais sédation possible !)
Marder S et al. Schizophrenia Research 2003; 61: 123-36
Pigott T et al. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1048-56
ARIPIPRAZOLE - INNOCUITÉ
"Syndrome d’activation“
Akathisie, "Restlessness"
Nausées, Dyspepsie, Constipation
Céphalées
...
Marder S et al. Schizophrenia Research 2003; 61: 123-36
Pigott T et al. J Clin Psychiatry 2003; 64: 1048-56
ARIPIPRAZOLE – INNOCUITÉ
FOCUS : AKATHISIE
-Akathisie : "inability to sit or stand still", "inner restlessness",
cause importante de non compliance, favoriserait le suicide,...
Akathisie avec Aripiprazole
-Survient surtout en début de traitement
-Sévérité légère – modérée
-Ne semble pas être une cause importante de cesssation de
traitement
Kane JM et al. Evaluation of akathisia in patients with schizophrenia, schizoaffective disorder, or
bipolar I disorder : a post hoc analysis of pooled data from short- and long-term aripiprazole trials.
J of Psychopharmacology 2009 (in press)
ARIPIPRAZOLE ET PROLACTINE
Yasui-Furukori N et al.Dose-Dependent Effects of Adjunctive Treatment With
Aripiprazole on Hyperprolactinemia Induced by Risperidone in Female Patients
With Schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2010 (in press)
Aripiprazole was concomitantly administrated to 16 female patients with
schizophrenia receiving 2 to 15 mg/d of risperidone.
Dosages of aripiprazole were gradually increased from 3 to 12 mg/d with 2to 4-week intervals.
The plasma concentration of prolactin during aripiprazole administration
(3, 6, 9, or 12 mg/d) was significantly lower than that at baseline. The mean
(+/-SD) percent reductions at 3, 6, 9, and 12 mg/d were 35% +/- 14%, 54%
+/- 17%, 57% +/- 19%, and 63% +/- 17%, respectively.
However, neither the plasma concentration of prolactin nor the reduction
ratio differed among the dosages of 6, 9, and 12 mg/d of aripiprazole.
Three out of 8 patients with amenorrhea improved after 12 mg/d of
aripiprazole.
The prolactin-reducing effect occured even when a low dosage (3 mg/d) of
aripiprazole was used and achieves a plateau at dosages beyond 6 mg/d.
+/+
+
+/+/-
Diabetes Care 2004; 27 :596-601
Canadian Journal of Diabetes 2005;29 :111-2
PHARMACOCINÉTIQUE DU MÉDICAMENT
Tabac et Induction du CYP1A2
Hydrocarbures polycycliques aromatiques
Fumée du tabac, de marijuana, d'encens,...
Grillades sur le charbon de bois
L’importance de l’induction n’est pas
"nombre de cigarettes"-dépendant
Haslemo T et al. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 1049-53
Faber MS et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:178-84
Tabac et Induction du CYP1A2
"A daily consumption of 7-12 cigarettes is probably sufficient
for maximum induction of clozapine and olanzapine
metabolism...." 1
Certains polymorphismes (ex: CYP1A2*1F) sont
moins affectés par le pouvoir inducteur de la cigarette
1. Haslemo T et al. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 1049-53
Faber MS et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:178-84
Cessation du Tabac et "Des-induction" du CYP1A2
CLOZAPINE: convulsions, pneumonie d’aspiration, transfert
aux soins intensifs médicaux, décès.
HALOPERIDOL : émergence de troubles moteurs,...
OLANZAPINE : émergence de sédation, d’akathisie,...
THEOPHYLLINE, CAFEINE : tremblements, tachycardie,...
BENZODIAZÉPINES: sédation, ralentissement
psychomoteur,...
Desai HD et al. CNS Drugs 2001;15: 469-94
Evans M et al. Pharmacotherapy 2005;25:1656-9
Olanzapine et Tabac
"The results (...) showed that SMOKING
had the main effect,
rather than gender or age. "
Nozawa M et al. Ther Drug Monit 2008;30:35-40
INTERACTIONS MAJEURES - QUÉTIAPINE
Effets de la Quétiapine peuvent être potentialisés par :
ÉRYTHROMYCINE/CLARITHROMYCINE
ITRACONAZOLE/KETOCONAZOLE
AMIODARONE, DILTIAZEM
JUS DE PAMPLEMOUSSE
...
Effets de la Quétiapine peuvent être réduits par:
CARBAMAZÉPINE, OXCARBAZÉPINE
PHÉNYTOINE
PHÉNOBARBITAL, PRIMIDONE
...
INTERACTIONS MAJEURES – CLOZAPINE et OLANZAPINE
Effets de la Clozapine et de l’Olanzapine
peuvent être potentialisés par :
FLUVOXAMINE
CAFÉINE
AMIODARONE
...
Effets de la Clozapine et de l’Olanzapine
peuvent être réduits par :
COMBUSTION DES HYDROCARBURES (ex: TABAC)
...
132
ANTIPSYCHOTIC
CLINICAL PEARLS
ZIPRASIDONE (ZELDOXTM)
Dose « habituelle » = 80-160 mg/jour
…meilleure adhérence si titrée rapidement
(ex: 120mg/jour vs 40mg/jour au jour 1)
Nécessite administration BID (données PET → DIE o.k.)
Miceli JJ et al. Psychopharmacology Bulletin 2007;40: 58-68
Preskorn et al. Eur Neuropsychopharmacol 2007 ;suppl 1
Gandelman K et al. J Clin Psychiatry 2009;70:58-62
Hamelin BA et al. Pharmacotherapy 1998;18:9-15
ZIPRASIDONE (ZELDOXTM)
DOIT ÊTRE PRISE IMMÉDIATEMENT APRÈS LES REPAS
-teneur « en gras » du repas aurait peu d’influence
-minimum 500 kcal/repas
(attention : 1000 kcal ≈ 500 kcal … 250 kcal ≈ 0 kcal)
Miceli JJ et al. Psychopharmacology Bulletin 2007;40: 58-68
Preskorn et al. Eur Neuropsychopharmacol 2007 ;suppl 1
Gandelman K et al. J Clin Psychiatry 2009;70:58-62
Hamelin BA et al. Pharmacotherapy 1998;18:9-15
Citrome L. Using oral ziprasidone effectively : the food effect and dose-response.
Adv Ther 2009; 26: 739-48
ZIPRASIDONE (ZELDOXTM)
QTc controversy
1)Risk of QTc prolongation not more important with
ziprasidone vs other antipsychotics
2)Risk of QTc prolongation not dose/concentrationdependant
QUÉTIAPINE XR (SEROQUEL XRTM)
Indication
Unipolar
Major
Depressive
Disorder
Target dose
50-300 mg/day
Target dose seems to
be 150 mg/day in
most patients
Titration
day 1: 50 mg/day
day 2: 50 mg/day
day 3: 150 mg/day
after day 4:
up to 300 mg/day
QUÉTIAPINE XR (SEROQUEL XRTM)
Indication
Bipolar
Depression
Target dose
300–600 mg/day
maximal dose in
product labeling: 600 mg/day
Titration
day 1: 50 mg/day
day 2: 100 mg/day
day 3 : 200 mg/day
day 4 and thereafter:
300 mg/day
In clinical trials, doses of 300 mg/day and of 600 mg/day were
evaluated; the optimal dose seems to be 300 mg for most patients
Rouleau B. When an atypical antipsychotic is also an agent of choice in the treatment of major
depressive disorder (MDD). Pharmacy Practice 2009 (in press)
QUÉTIAPINE XR (SEROQUEL XRTM)
Indication
Schizophrenia
and Mania
Target dose
600–800 mg/day
maximal dose in
product
labeling: 800 mg/day
Titration
day 1: 300 mg/day
day 2: 600 mg/day
after day 2:
up to 800 mg/day
Rouleau B. When an atypical antipsychotic is also an agent of choice in the treatment of major
depressive disorder (MDD). Pharmacy Practice 2009 (in press)
RISPERDAL CONSTATM
Optimal dose seems to be 25 mg IM q 2 weeks for most patients 1,2
No po/IM equivalence 5
No effect for 3 weeks post-1st injection…3
Steady-state reached after 4 injections 4 (…dose changes should be
made q 2 months…)
Eliminated over 7-8 weeks 4
Formulation “hydrophile” vs dépôts conventionnels “lipophiles”
Administration deltoïd = gluteal (Thyssen et al.
1. Kane JM et al. Am J Psychiatry 2003;160:1125-32
2. Davis JM, Chen N. J Clin Psychopharmacol 2004;24: 192-208
3. Marder SR et al. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl 16):41-6
4. Harrison TS et al. CNS Drugs 2004;18:113-32
5. Castberg I et al. Ther Drug Monit 2005;27:103-6
J Clin Pharmacol 2010 (in press))
Olanzapine (ZyprexaTM) administered "as needed"
J Clin Pharmacology 2006;46:164-71
J Clin Pharmacology 2006;46:164-71
J Clin Pharmacology 2006;46:164-71
MOT DE LA FIN
VISION D’AVENIR / RÉFLEXIONS
RÉTABLISSEMENT FONCTIONNEL COMME ENDPOINT ?
Although treatment goals of response, remission, and
recovery have been defined more uniformly, a good
"effectiveness" measure mapping onto functional
outcomes is still lacking
Kane JM, Correll CU. J Clin Psychiatry 2010; 71: 1115-24
VISION D’AVENIR / RÉFLEXIONS
QUELLE SERA LA PLACE DES NOUVEAUX ANTIPSYCHOTIQUES
DÉPÔTS DANS NOTRE ARSENAL ?
PALIPÉRIDONE PALMITATE
OLANZAPINE PAMOATE
RECOURIR AUX COMBINAISONS PLUS TÔT ?
INITIER LA CLOZAPINE PLUS TÔT ?
…
QUIZ
LESQUELLES DE CES MOLÉCULES SONT AFFECTÉES PAR LE
STATUT DE FUMEUR ?
a) Quétiapine
b) Olanzapine
a) et d)
c) Halopéridol
b)
d) Rispéridone
c), d) et f)
e) Aripiprazole
a) et c)
b) et c)
ARIPIPRAZOLE – UN VÉRITABLE MASTODONTE PHARMACOLOGIQUE !
Agoniste partiel 5HT1A
Antagoniste 5HT2A
Agoniste partiel
5HT2C , D4 , …
Agoniste inverse 5HT2B
Effets divers au niveau des récepteurs 5HT7, alpha1- et alpha2adrénergiques
Shapiro DA et al. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1400-11
Urban JD et al. Neuropsychopharmacology 2007; 32: 67-77
Natesan S et al. Neuropsychopharmacology 2005; 31: 1854-63
Lawler CP et al. Neuropsychopharmacology 1999;20: 612-27
ARIPIPRAZOLE - PHARMACOCINÉTIQUE
Métabolisme hépatique important
Substrat du CYP3A4 et du CYP2D6
Métabolite actif :
Dehydro-aripiprazole (BMS-337044, OPC-14857)
-propriétés pharmacologiques semblables à la substance-mère;
représente 40% des concentrations totales, i.e. que la substancemère représente 60%...
-métabolisé par le CYP3A4
Substrat de la P-glycoprotéine1
-combinaisons pertinentes avec la rispéridone ou
l’olanzapine, lesquelles sont des inhibiteurs de la P-glycoprotéine 2 ?
1.
Wang JS et al. Aripiprazole brain concentration is altered in P-glycoprotein deficient mice.
Schizophrenia Research 2009; 110: 90-4
2. Wang JS et al. Psychopharmacology 2006; 187:415-23 / Swainston-Harrison TS et al. Drugs 2004; 64: 1715-36
ARIPIPRAZOLE - PHARMACOCINÉTIQUE
T1/2 vie : Substance-mère : 75 hres ; Dehydro-aripiprazole : 100 hres
steady-state: 2 semaines
Lp > 99% (substance-mère et métabolite)
Tmax : 3-5 heures
Ne semble pas vraiment affecter le métabolisme de d’autres Rx1
-impact clinique de son effet inhibiteur sur carboxylestérase 1 ? 2
Peu de données concernant les interactions médicamenteuses
pharmacocinétiques pertinentes d’un point de vue clinique 3
1.
Boulton DW et al. J of Psychopharmacology 2008 (october)
2. Zhu HJ et al. Toxicology 2010; 270: 59-65
3. Spina E, de Leon J. Metabolic drug interactions with newer antipsychotics…
Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2007; 100:4-22