Vingt-cinq ans de tuberculose dans un hôpital universitaire français
Transcription
Vingt-cinq ans de tuberculose dans un hôpital universitaire français
INT J TUBERC LUNG DIS 4(6): 504-512 © 2000 IUATLD Vingt-cinq ans de tuberculose dans un hôpital universitaire français : le point de vue du laboratoire J. Robert, D. Trystram, C. Truffot-Pernot, E. Cambau, V. Jarlier, J. Grosset Laboratoire de Bactériologie et Hygiène, Faculté de Médecine Pitié-Salpêtrière, 91 Boulevard de l’Hôpital, 75634 Paris Cedex 13, France ________________________________________ ____________________ ____RESUME OBJECTIF : Etudier les modifications de l'épidémiologie de la tuberculose dans un hôpital universitaire parisien et les comparer à celles décrites en France et dans les pays industrialisés durant la même période. SCHÉMA : Analyse descriptive des caractéristiques des 4549 malades hospitalisés à la Pitié-Salpêtrère de 1972 à 1996 avec une tuberculose à culture positive. RESULTATS : Il y a eu une diminution moyenne de 5% par an du nombre de malades tuberculeux hospitalisés de 1972 à 1983. Après 1983, il y a eu une stabilisation du nombre de cas. La proportion de malades séropositifs pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) parmi l'ensemble des malades tuberculeux est passée de 2% en 1983 à 28% en 1990, puis est restée stable jusqu'en 1996. La proportion de malades nés à l'étranger a augmenté de 1972 (40%) à 1985 (55%). Ces deux modifications se sont accompagnées d'un changement des profils de résistance aux antibiotiques antituberculeux. La résistance a été plus fréquente chez les étrangers, qu'ils aient ou non des antécédents de traitement. La résistance à la rifampicine et la multirésistance ont été statistiquement associées à une séropositivité pour le VIH. L'examen microscopique des prélèvements extrapulmonaires provenant des malades séropositifs pour le VIH a été plus fréquement positif que celui des prélèvements provenant des malades non séropositifs (22.8% et 12.6% respectivement) et les bactériémies ont été presque exclusivement observées chez les malades séropositifs. CONCLUSION : L'évolution des caractéristiques des cas de tuberculose dans un hôpital universitaire parisien au cours des 25 dernières années est bien le reflet de celle bien décrite de la tuberculose en France et dans d’autres pays industrialisés, comprenant une diminution du nombre de malades due en partie à l’épidémie VIH, la proportion croissante de malades nés à l’étranger et l’augmentation de la résistance aux antibiotiques. MOTS CLE : M. tuberculosis ; résistance médicamenteuse ; infection au VIH ; épidémiologie EN RAISON DE l'extension de l'épidémie d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de son impact négatif sur l'endémie tuberculeuse1 et de la fréquence des échecs du traitement de la tuberculose s'accompagnant de résistance aux antibiotiques,2 l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a déclaré en 1993 que la tuberculose était une urgence mondiale. C'est surtout dans les pays en développement que l'endémie tuberculeuse requière des interventions d'urgence. Dans les pays industrialisés, elle semblait maitrisée depuis l'introduction de l'isoniazide (INH) en 1952, car le nombre des nouveaux cas déclarés diminuait régulièrement de 6 à 8% chaque année. Cette diminution régulière s'est récemment ralentie et même a été remplacée en France et dans de nombreux autres pays par une augmentation des cas déclarés.3,4 Celle-ci résulte, au moins en partie, de l'épidémie d'infection à VIH, de l'accroissement de la fraction de la population vivant dans la pauvreté, de l'immigration en provenance des pays à forte endémicité et du retard au diagnostic de la tuberculose par les médecins qui ne sont plus sensibilisés au diagnostic de tuberculose.3,5-7 C'est pourquoi nous avons analysé l'impact de ces différents facteurs sur les cas de tuberculose à culture positive observés durant les 25 dernières années dans un hôpital universitaire de Paris. MATERIEL ET METHODE Localisation Le groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière est un hôpital universitaire de 2200 lits situé au sud de Paris. C'est un des plus grands hôpitaux d'Europe. Auteur pour Correspondance : Jérôme Robert, Service de Bactériologie et Hygiène, Groupe Hospitalier PitiéSalpêtrière, 91 boulevard de l’Hôpital, 75634 Paris Cedex 13, France. Tel: (+33) 1 40 77 97 46. Fax: (+33) 1 45 82 75 77. e-mail: [email protected] [Traduction de l'article "Twenty-five years of tuberculosis in a French university hospital : a laboratory perspective" Int J Tuberc Lung Dis 200; 4 (6): 504-512] 2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease Il comprend toutes les spécialités médicales et chirurgicales (y compris l'obstétrique) et a un service de pneumologie comportant une aile spécialisée dans la prise en charge des tuberculeux. Bactériologie Les mêmes procédures techniques ont été appliquées à tous les prélèvements adressés au laboratoire central de bactériologie pour recherche de mycobactéries pendant la durée de l'étude. L'examen microscopique des frottis des prélèvements a été fait après concentration et coloration à l'auramine.8 La culture a été faite sur milieu de Löwenstein-Jensen (LJ) après décontamination préalable quand cela était nécessaire. L'identification de l'espèce mycobactérienne en cause a été faite par les tests biochimiques standards et les caractères de culture ; en 1992, des tests d'hybridation moléculaire (Accuprobe®, Genprobe, San Diego, Ca) ont été ajoutés aux tests précédents. Pour tous les malades, la sensibilité aux antibiotiques de première ligne, streptomycine (SM), isoniazide (INH), rifampicine (RMP) et éthambutol (EMB), a été systématiquement éprouvée par la même méthode des proportions.9 La concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'INH a été définie comme la plus forte concentration d'INH permettant une croissance identique à celle des témoins. La sensibilité aux antibiotiques de seconde ligne a été éprouvée uniquement en cas de résistance aux antibiotiques de première ligne ou en cas d’antécédents de traitement antituberculeux. En cas de positivité de plusieurs prélèvements provenant d'un même site anatomique, seul le prélèvement contenant la plus grande quantité de BAAR à l'examen microscopique ou d'unités formant colonies (CFU) sur milieu de LJ a été inclus dans l'étude. Population De 1972 à 1996, tous les malades ayant une tuberculose à culture positive et hospitalisés pendant plus de 24 heures ont été inclus dans l'étude. Les donnés démographiques, ainsi que les données portant sur une coinfection par le VIH, la localisation de la tuberculose, et les antécédents de traitement antituberculeux ont été recueillies d'une manière prospective. Les malades dont la sérologie VIH étaient inconnue ont été considérés comme séronégatifs pour le VIH. Les malades ont été classés en trois groupes en fonction de leurs antécédents de traitement antituberculeux :10 1) nouveaux cas, lorsqu’ils n’avaient jamais reçu de traitement ou avaient reçu un traitement ou avaient reçu un traitement pendant moins d’un mois ; 2) cas déjà traités, lorsqu’ils avaient reçu un traitement de plus d’un mois ; 3) cas inconnus, lorsque les antécédents de traitement n’avaient pu être précisés. Analyse Les données ont été informatisées et analysées à l'aide du logiciel Epi-Info 6.4 (Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA et OMS, Genève). Les données catégorielles ont été comparées par le test de ² ou le test exact de Fisher. Le test de ² de tendance a été utilisé pour abscisse = années / ordonnée = nombre de malades Figure 1 Nombre de malades avec une tuberculose à culture positive à la Pitié-Salpêtrière de 1972 à 1996. = tous les malades = malades séropositifs = malades séronégatifs 25 ans de tuberculose dans un hôpital français 3 Figure 2 Pays de naissance des malades ayant une tuberculose à culture positive à la Pitié-Salpêtrière de 1972 à 1996. = malades nés en France = malades nés à l’étranger analyser les tendances en fonction du temps. Les valeurs de P sont bilatérales et P<0.05 a été considéré comme statistiquement significatif. RESULTATS Données démographiques Le nombre total de malades hospitalisés chaque année à la Pitié-Salpêtrière a augmenté progressivement de 40.500 à 55.000 malades par an entre 1972 et 1996. Au cours des 25 années de l'étude, 4549 malades ont eu une tuberculose à culture positive. Le nombre de malades tuberculeux hospitalisés chaque année a diminué de 280 malades en 1972 à 154 en 1983, ce qui représente une diminution de 5% par an. Puis il est resté stable autour de 146 malades par an entre 1983 et 1992. Après cette année, les données suggèrent une reprise de la décroissance annuelle (figure 1). Le premier tuberculeux coinfecté par le VIH a été hospitalisé en 1983. Le nombre de tuberculeux séropositifs pour le VIH a ensuite augmenté chaque année pour atteindre 44 en 1990, puis diminué pour se stabiliser autour de 29 par an. La proportion moyenne de tuberculeux séropositifs pour le VIH a été de 15,8% des tuberculeux hospitalisés de 1983 à 1996. Les malades nés en France représentent 50,2% de l'ensemble des tuberculeux, ceux nés à l'étranger 43,6% et ceux dont le pays de naissance est inconnu 6,2%. Parmi les malades nés à l'étranger, 31% sont nés au Maghreb, 42% en Afrique sub-saharienne, 14% en Asie, 3,5% en Europe de l'Est et 9,5% en Europe de l'Ouest ou en Amérique. Entre 1972 et 1983, le nombre annuel de malades nés en France a diminué plus rapidement que celui des malades nés à l'étranger ce qui a entraîné une augmentation de la proportion de tuberculeux nés à l'étranger (de 39% à 56% ; P<0,001, ² de tendance). De 1984 à 1994, la proportion de malades nés en France et de malades nés à l'étranger est restée stable. L'âge médian des tuberculeux est de 40 ans (écart : 1 à 96 ans) ; 54% des malades nés à l'étranger ont entre 15 et 34 ans alors que seulement 22,4% des malades nés en France appartiennent à cette tranche d'âge (P<0,001). Les hommes représentent 80,5% des malades nés à l'étranger et seulement 67,8% des malades nés en France (P<0,001). La majorité des tuberculeux, 52,2%, ont été hospitalisés dans le Service de Pneumologie. La Tableau 1 Description des caractéristiques des malades, 1972-1996 Caractéristiques Total Séropositif pour le VIH Pays de naissance France Hors de France Inconnu Age (années) 0-14 15-64 65 Inconnu Sexe Masculin Féminin Inconnu Service d’hospitalisation Pneumologie Maladies infectieuses Chirurgie Autres Localisation de la tuberculose Pulmonaire Extra-pulmonaire Pulmonaire et extra-pulmonaire Antécédent de traitement Jamais traité Déjà traité Inconnu Total n (%) 4549 (100) 315 (6.9) 2285 1983 281 (50.2) (43.6) (6.2) 21 3557 641 330 (0.5) (78.2) (14.1) (7.3) 3330 1194 25 (73.2) (26.2) (0.6) 2376 391 454 1328 (52.2) (8.6) (10.0) (29.2) 3440 802 307 (75.6) (17.6) (6.8) 3454 830 265 (75.9) (18.3) (5.8) VIH = virus de l’immunodéficience humaine 4 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease répartition des autres malades est de 29,2% dans les autres services de médecine, 10% en chirurgie et 8,6% dans le Service des Maladies Infectieuses. La proportion des malades hospitalisés dans le Service des Maladies Infectieuses a augmenté de 5% avant 1984 à 23% en 1996 principalement en raison de l'épidémie de VIH ; en effet, parmi les 391 malades hospitalisés dans le Service des Maladies Infectieuses, 48,6% étaient séropositifs pour le VIH contre seulement 26,5% de ceux hospitalisés en pneumologie (P<0,001). Données cliniques La majorité des malades, 75,6%, ont une tuberculose pulmonaire isolée, 17,6% une tuberculose extra-pulmonaire et 6,8% une tuberculose pulmonaire et extra-pulmonaire (tableau 1). La tuberculose pulmonaire isolée est plus fréquente chez les malades séronégatifs pour le VIH que chez ceux qui sont séropositifs (76,8% vs 59,7% ; P<0,001) alors que la tuberculose pulmonaire et extra-pulmonaire est plus fréquente chez les malades séropositifs pour le VIH que chez les autres malades (23,1% vs 5,5% ; P<0,001). Les prélèvements extrapulmonaires à culture positive sont de 1162 pour 1109 malades. Les plus fréquents sont urinaires (n=398, 34,2%), ganglionnaires cervicaux (n=297, 25,6%) et osseux (n=273, 23,5%). Les autres sont neurologiques (n=78, 6,7%), digestifs (n=76, 6,5%), péricardiques (n=25, 2,2%) et sanguins (n=15, 1,3%). Des prélèvements digestifs positifs ont été observées chez 15,4% des malades séropositifs pour le VIH et 5,3% des autres malades (P<0,001). Les bactériémies ont été observées chez 14 (9,8%) des malades séropositifs pour le VIH et un seul (0,2%) des autres malades (P<0,001). Ce dernier était un transplanté rénal et avait une pancytopénie. Les localisations ostéo-articulaires ont été plus fréquentes chez les malades séronégatifs pour le VIH que chez les malades séropositifs (25,9% vs 6,3% ; P<0,001). La majorité des malades, 75,9%, n'ont aucun antécédent de traitement antituberculeux, 18,3% ont déjà été traités et pour 5,8% des malades les antécédents de traitement sont inconnus (tableau 1). La tuberculose pulmonaire isolée est plus fréquente chez les malades ayant déjà été traités que chez les malades sans antécédent de traitement (80,5% vs 74,6% ; P<0,001). Il n'y a pas d'association significative entre les antécédents de traitement antituberculeux et le statut VIH. Données du laboratoire Le nombre de prélèvements reçus chaque année au laboratoire pour recherche de mycobactéries est passé de 13.069 en 1978 à 20.372 en 1995, puis est descendu à 17.170 en 1996. La proportion de prélèvements positifs en culture est passée de 6,5% en 1978 à 3,1% en 1984, puis est restée relativement stable, autour de 2,1% à 3,1%, entre 1984 et 1996. Parmi les 4549 malades, 1765 (38,8%) ont eu au moins un prélèvement positif à l'examen microscopique. Les prélèvements d'origine pulmonaire ont été plus fréquement positifs à l'examen microscopique que les prélèvements d'origine extrapulmonaire (43,7% de 3747 vs. 13,8% de 1109 ; P<0,001). Comme le montre le tableau 2, les prélèvements d'origine extrapulmonaire des malades séropositifs pour le VIH ont été plus fréquemment positifs à l'examen microscopique que ceux des autres malades (22,8% vs. 12,6% ; P=0,002). En revanche, les prélèvements respiratoires des malades séropositifs pour le VIH n'ont pas été plus fréquemment positifs à l'examen microscopique que ceux des autres malades (43,3% vs. 43,7% ; P=0,002). La culture a donné plus de 100 CFU sur milieu de LJ pour 41% de l'ensemble des prélèvements. Elle a toutefois donné plus de 100 CFU pour 86,3% des prélèvements positifs à l'examen microscopique et pour seulement 15,4% des prélèvements négatifs à l'examen microscopique (P<0,001). La proportion de prélèvements d'origine respiratoire ayant 100 CFU a été de 41,9% chez les malades séropositifs pour le VIH et de 47,0% chez les autres malades (P=0,13). La proportion de prélèvements d'origine extrarespiratoire ayant 100 CFU a été statistiquement plus élevée chez les malades séropositifs pour le VIH que chez les autres malades (32,7% vs. 24,9% ; P=0,02). Parmi les 4549 souches de bacille tuberculeux isolées, 4454 (97,9%) appartiennent à l'espèce M. tuberculosis, 84 (1,9%) à l'espèce M. africanum et 10 (0,2%) à l'espèce M. bovis. Bien que 74% des souches de M. africanum aient été isolées de malades nés en Afrique sub-saharienne, 93,4% des malades nés dans cette partie du monde avaient une tuberculose à M. tuberculosis. Parmi les 10 souches de M. bovis, 5 ont été isolées de prélèvements urinaires, trois d'un prélèvement ganglionnaire, une d'un prélèvement respiratoire et Tableau 2 Résultat de l'examen microscopique selon la localisation de la tuberculose et le statut VIH Localisation Pulmonaire Extrapulmonaire VIH positif VIH négatif Total Total Total Total n (%) M+ n (%) M+ 261 (100) 113 (43,3) 3486 (100) 1523 (43,7) 127 (100) 29 (22,8) 982 (100) 124 (12,6)* M+ = examen microscopique positif * P=0,002 - comparaison avec les malades VIH positifs 25 ans de tuberculose dans un hôpital français 5 Tableau 3 Résistance de M. tuberculosis aux antibiotiques selon le statut HIV et le pays de naissance chez les malades ayant des antécédents de traitement Résultats des tests de sensibilité Nombre total de souches Sensible à tout Résistance à au moins - SM - INH - RMP - EMB Mono-résistance: - SM seul - INH seul - RMP seul - EMB seul Multirésistance INH+RMP Résistance à INH+SM Total No. (%) 818 (100) 660 (80.7) 158 (19.3) 100 (12.2) 116 (14.2) 72 (8.8) 34 (4.2) Statut VIH Négatif Positif No. (%) No. (%) 777 (100) 41(100) 634 (81.6) 26 (63.4) 143 (18.4) 15 (36.6) ‡ 92 (11.8) 8 (19.5) 109 (14.0) 7 (17.1) 63 (8.1) 9 (21.9) ‡ 32 (4.1) 2 (4.9) Pays de naissance* France Autre No. (%) No. (%) 480 (100) 337 (100) 404 (84.2) 255 (75.7) 76 (15.8) 82 (24.3) ‡ 42 (8.7) 58 (17.2) ‡ 55 (11.5) 61 (18.1) ‡ 38 (7.9) 34 (10.1) 13 (2.7) 21 (6.2) † 27 (3.3) 19 (2.3) 8 (1.0) 61 (7.5) 31 (3.8) 24 (3.1) 18 (2.3) 4 (0.5) 56 (7.2) 30 (3.9) 11 (2.3) 10 (2.1) 6 (1.3) 29 (6.0) 13 (2.7) 3 (7.3) 1 (2.4) 4 (9.8) ‡ 5 (12.2) 1 (2.4) 16 (4.7) 9 (2.7) 2 (0.6) 32 (9.5) 18 (5.3) SM = streptomycine ; INH = isoniazide ; RMP = rifampicine ; EMB = éthambutol. * Le pays de naissance était inconnu pour un malade † P<0.05, and ‡ P<0.01 en comparant à la catégorie de référence (malades VIH-négatifs ou nés en France) une, simultanément d'un prélèvement respiratoire et d'un prélèvement de langue. Sensibilité aux antibiotiques Les résultats des antibiogrammes sont disponibles pour 4445 souches (97,7%) : 3391 isolées chez des malades jamais traités, 818 chez des malades déjà traités et 246 chez des malades aux antécédents de traitement inconnus. Les antibiogrammes n'ont pas été faits pour les 94 souches restantes principalement en raison du décès des malades avant l'isolement de la souche. Sensibilité aux antibiotiques des souches isolées chez les cas déjà traités Parmi les 818 souches isolées des malades déjà traités, 80,7% sont sensibles à tous les antibiotiques testés et 19,3% résistantes à au moins un antibiotique (tableau 3). La résistance l'INH est présente chez 14,2% des souches et la CMI de l'INH est 1 mg/l pour 74% d'entre elles. La résistance à l'association INH et RMP (multirésistance, MDR) a été observée pour 61 (7,5%) souches. Parmi celles ci, 11 sont également résistantes à SM, 4 à EMB et 26 à ces deux antibiotiques. Les souches résistantes à au moins un antibiotique sont plus fréquemment observées chez les malades séropositifs pour le VIH, principalement en raison d'une résistante plus fréquente à la RMP (tableau 3). La résistance isolée à la RMP a été observée chez 8 souches dont Tableau 4 Résistance de M. tuberculosis aux antibiotiques selon le statut HIV et le pays de naissance chez les malades sans antécédents de traitement Résultats des tests de sensibilité Nombre total de souches Sensible à tout Résistance à au moins - SM - INH - RMP - EMB Mono-résistance: - SM seul - INH seul - RMP seul - EMB seul Multirésistance INH+RMP Résistance à INH+SM Total No. (%) 3391 (100) 3169 (93.5) 222 (6.5) 172 (5.1) 110 (3.2) 8 (0.2) 6 (0.2) Statut VIH Négatif No. (%) 3130 (100) 2942 (94.0) 188 (6.0) 147 (4.7) 93 (3.0) 4 (0.1) 4 (0.1) Positif No. (%) 261 (100) 227 (87.0) 34 (13.0) ‡ 25 (9.6) ‡ 17 (6.5) ‡ 4 (1.5) ‡ 2 (0.8) Pays de naissance* France Autres No. (%) No. (%) 1761 (100) 1621 (100) 1676 (95.2) 1485 (91.6) 85 (4.8) 136 (8.4) ‡ 69 (3.9) 102 (6.3) ‡ 39 (2.2) 70 (4.3) ‡ 6 (0.3) 2 (0.1) 3 (0.2) 3 (0.2) 97 (2.9) 34 (1.0) 3 (0.1) 5 (0.1) 59 (1.7) 85 (2.7) 30 (1.0) 1 (0.03) 3 (0.06) 48 (1.5) 12 (4.6) 4 (1.5) 2 (0.8) † 2 (0.8) † 11 (4.2) ‡ 41 (2.3) 11 (0.6) 2 (0.1) 4 (0.2) 21 (1.2) 56 (3.5) † 23 (1.4) † 1 (0.06) 1 (0.06) 37 (2.3) † SM = streptomycine ; INH = isoniazide ; RMP = rifampicine ; EMB = éthambutol. * Le pays de naissance était inconnu pour 9 malades † P<0.05, and ‡ P<0.01 en comparant à la catégorie de référence (malades HIV-négatifs ou nés en France) 6 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease quatre provenaient de malades séropositifs pour le VIH, trois d'entre eux connus pour avoir suivi un traitement antituberculeux de manière irrégulière. Parmi les quatre autres malades séronégatifs pour le VIH, un était sans domicile fixe, un avait reçu des traitements antituberculeux à de nombreuses reprises, un avait été traité par RMP en monothérapie et le dernier ne résidait pas en France. Les souches résistantes à l'INH, à l'EMB et à la SM sont significativement plus fréquentes chez les malades nés hors de France que chez les malades nés en France. Les souches résistantes à l'association INH+SM ou INH+RMP sont également plus fréquentes chez les malades nés hors de France mais la différence n'est pas significative (P=0,08 et P=0,09). Les taux annuels de résistance ne sont pas restés stables pendant les 25 années de l'étude. On a observé une augmentation de la fréquence de la résistance à au moins un antibiotique entre 1972 à 1996 (9,3% vs 40,0% ; P<0,01 ² de tendance). Cette augmentation est principalement la conséquence d'une augmentation de la fréquence de la résistance chez les malades nés hors de France. Sensibilité aux antibiotiques des souches isolées chez les nouveaux cas Parmi les 3391 souches isolées de malades n'ayant jamais été traités auparavant, 93,5% sont sensibles à tous les antibiotiques testés et 6,5% résistantes à au moins un antibiotique (tableau 4). Parmi ces dernières, 172 (77,5%) sont résistantes à au moins la SM et plus de la moité d'entre elles (56,4%) sont résistantes uniquement à la SM. La résistance à l'INH est observée chez 108 (3,2%) souches, et la CMI de l'INH est 1 mg/l pour 55% d'entre elles. Ce pourcentage est significativement plus faible que celui observé pour les souches résistantes à INH isolées chez les malades déjà traités (P=0,003). La résistance à la RMP est observée chez huit (0,2%) souches dont trois résistantes uniquement à la RMP et cinq à l'association INH+RMP. Parmi les trois souches ayant une résistance isolées à la RMP, la première provenait d'un malade né en France séropositif pour le VIH, la deuxième d'un malade africain séropositif pour le VIH et la troisième d'une aide-soignante née en France et séronégative pour le VIH. Trois des cinq souches multirésistantes ont été isolées chez des malades nés en France séropositifs pour le VIH dont deux avaient acquis la souche à l'hôpital. Les deux dernières souches ont été isolées de malades séronégatifs pour le VIH dont un était né en France et l'autre à l'étranger. La résistance à l'INH, la RMP ou la SM est plus fréquente chez les malades séropositifs pour le VIH. La résistance à la SM, l'INH ou SM+INH est plus fréquente chez les malades nés hors de France (tableau 4). Entre 1972 et 1996, on a observé un accroissement de la proportion de souches résistantes à au moins un antibiotique (6,1% à 13,3% ; P<0,001), à la SM (6,1% à 8,4% ; P<0,001), à l'INH (3,9% à 9,6% ; P<0,001) et à l'association SM+INH (1,7% à 6,0% ; P<0,001). L'augmentation de la fréquence de la résistance chez les malades nés hors de France et la résistance à la RMP chez les malades séropositifs pour le VIH sont à l'origine de l'accroissement de la résistance. DISCUSSION La présente étude conduite dans un grand hôpital universitaire parisien, a tout d'abord mis en évidence une baisse régulière du nombre de malades hospitalisés pour tuberculose depuis le début des années 70 jusqu'en 1983. Ultérieurement, le nombre de tuberculeux hospitalisés est resté stable. Elle a également mis en évidence l'augmentation régulière du nombre de tuberculeux séropositifs pour le VIH ainsi que l'augmentation de la proportion de malades nés à l'étranger. Ces augmentations ont eu un impact sur la fréquence de la résistance aux antibiotiques car la résistance globale aux antibiotiques est plus fréquente chez les sujets nés hors de France que chez ceux nés en France, et la résistance à la RMP est étroitement associée à la coinfection par le VIH. Elles ont également eu un impact sur les résultats des examens microbiologiques puisque les localisations extrarespiratoires des malades tuberculeux séropositifs pour le VIH sont plus souvent positives à l'examen microscopique et plus riches en nombre de colonies que celles des malades tuberculeux séronégatifs pour le VIH. De même, les bactériémies à M. tuberculosis sont presque exclusivement associées à une coinfection par le VIH. Le ralentissement du déclin du nombre de cas de tuberculose après 1983 est similaire a celui observé dans le cadre de la Déclaration Obligatoire en France,11 aux USA,12,13 au Japon,14 et dans les autres pays Européens.3 Plusieurs faits peuvent expliquer le relatif excès de cas par rapport au nombre de cas attendus si le déclin avait continué comme avant 1983. A l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière, près d'un tiers des cas observés en excès sont séropositifs pour le VIH. Cette proportion est du même ordre de grandeur que celle observée à l'échelle nationale en France,15 aux Etats-Unis,4,6 ainsi que dans d'autres régions du monde.1,14 Les deux tiers restants peuvent être attribués à une augmentation de la proportion de tuberculeux nés à l'étranger, ou appartenant à des groupes à risque comme les toxicomanes et les personnes sans 25 ans de tuberculose dans un hôpital français domicile fixe. L'augmentation de la proportion de malades nés à l'étranger a été particulièrement évoquée pour expliquer l'excès de cas de tuberculose enregistrés par le système de Déclaration Obligatoire en France, en Europe5,16 et aux EtatsUnis.17 Une meilleure déclaration des cas au système de surveillance a également été avancée.11 La diminution du nombre de tuberculeux hospitalisés pendant les 25 années de l'étude n'est pas secondaire à une diminution du nombre total d'admissions à l'hôpital. Il n'y a pas eu, non plus, de diminution du nombre des prélèvements envoyés au laboratoire pour la recherche de mycobactéries ni du nombre total de prélèvements positifs en culture. Toutefois, il y a eu une diminution du nombre d'isolats de M. tuberculosis et une augmentation du nombre d'isolats de mycobactéries atypiques (MA) entraînant une diminution du ratio M. tuberculosis / MA de 3,1 en 1978 à 1,1 en 1996.18 Ainsi qu'observé dans toutes les études, les malades séropositifs pour le VIH ont eu plus fréquemment que les autres une localisation extrarespiratoire associée à une localisation respiratoire de la tuberculose. Les prélèvements provenant de ces localisations extra-respiratoires ont été plus fréquemment positifs à l'examen microscopique et ont donné des cultures plus riches en colonies que ceux provenant des malades non coinfectés par le VIH. Ces constatations suggèrent qu'au sein des lésions extra-respiratoires traditionnellement paucibacillaires, la croissance de M. tuberculosis a été favorisée par l'immunodépression. Cette suggestion est renforcée la réaction granulomateuse de faible degré observée chez les malades séropositifs pour le VIH.19,20 En revanche et comme déjà rapporté dans la littérature,21,22 la proportion de malades ayant des expectorations positives à l'examen microscopique a été similaire chez ceux coinfectés et ceux non coinfectés par le VIH. Les prélèvements d'origine respiratoires ont été, comme prévu, plus souvent positifs à l'examen microscopique et ont donné des cultures plus riches en colonies que ceux d'origine extrarespiratoire. De plus, il y a eu une bonne corrélation entre l'examen microscopique et la richesse de la culture. Comme dans d'autres pays d'Europe, la résistance aux antibiotiques a été plus fréquente chez les malades nés à l'étranger et ayant déjà été traités.23-26 Chez eux, les taux de résistance plus élevés à la SM et l'INH, 17,2% et 18,1% respectivement, est probablement secondaire à l'utilisation depuis de nombreuses années de l'association de SM+INH comme traitement standard de la tuberculose dans les pays en voie de dévelopement. 7 La coinfection par le VIH n'est pas un facteur associé à un risque plus élevé de résistance à la SM ou l'INH. En revanche, la résistance à la RMP est significativement plus fréquente chez les malades séropositifs pour le VIH mais pas plus fréquemment chez les malades nés à l'étranger que chez les malades nés en France. La résistance isolés à la RMP, qui est étroitement liée à la coinfection par le VIH, est préoccupante car les facteurs favorisant la sélection de souche monorésistantes à la RMP ne sont pas complètement élucidés.27-29 Parmi ceux-ci, on peut citer la non adhésion au traitement, un traitement prophylactique antérieur des infections généralisées à M. avium complex par la rifabutine, ou des interactions médicamenteuses chez les malades séropositifs pour le VIH. Chez les nouveaux cas, la fréquence de la résistance à au moins un antibiotique (6,5%) entre les années 1972 et 1996 est plus basse que celle observée en France dans les années 1962-1970 (9,7-10,1%) par le Centre de Recherche sur la Résistance Primaire.30 Pendant cette période, la résistance primaire à la SM était celle qui était la plus fréquemment observée (7,4-7,9%). Dans la présente étude, la résistance à la SM est encore la plus fréquente (5,1%) alors que la SM n'est plus un antibiotique de première ligne dans le traitement de la tuberculose depuis plus de 20 ans. Chez les nouveaux cas nés en France, le taux de résistance à la SM, bien que de 3,9% seulement reste le plus élevé. Il résulte probablement des monothérapies de la tuberculose par la SM dans les années 40 et 50, qui ont créé un immense réservoir de souches résistantes dans la communauté. De plus, les souches résistantes à la SM gardent leur entière virulence et se transmettent avec la même facilité que les souches sensibles. Du taux élevé de résistance chez les nouveaux cas, on peut déduire qu'un certain nombre de souches résistante à la SM chez les malades déjà traités auparavant sont en fait des souches résistantes « primaires », en particulier lorsque celles-ci sont résistantes uniquement à SM ou à SM+INH. A l'opposé, le taux élevé de résistance à la SM chez les nouveaux cas nés hors de France est probablement liée à l'utilisation encore fréquente de la SM dans les traitements de première ligne et à un taux élevé d'échecs thérapeutiques dans les pays en développement. La fréquence de la résistance à l'INH (3,2%) chez les nouveaux cas vient en deuxième position après la résistance à la SM et est restée stable pendant les 25 années de l'étude. Dans les années 60, la résistance à l'INH était d'environ 4,4% en France.30 L'INH étant un composant indispensable de tous les traitements de première ligne de la 8 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease tuberculose et ayant été utilisé de façon beaucoup plus extensive que la SM, on se serait attendu à une augmentation progressive de la résistance à l'INH chez les malades jamais traités. En fait, cette résistance n'a pas augmenté au cours des années chez les malades nés en France, et pourrait même avoir légèrement diminuée. La standardisation et l'efficacité du traitement moderne de courte durée sont certainement parmi les raisons qui expliquent cette situation favorable. Une autre explication pourrait être la diminution de virulence des souches résistantes à l'INH, comme démontré chez le cobaye,32 et récemment confirmé par l'utilisation de transformants de M.tuberculosis délétés dans le gène katG . 33 Il est intéressant de constater que la proportion de souches avec un niveau élevé de résistance à l'INH (CMI 1 mg/l) est significativement inférieure chez les souches isolées chez les nouveaux cas (55%) que chez les cas déjà traités (75%). Cette constatation suggère qu'une proportion notable de souches à haut niveau de résistance à INH n'a pas contribué à de nouveaux cas de tuberculose chez les malades immunocompétents.34 Bien qu'à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière, la résistance à la RMP ait été observée durant ces 25 dernières années chez seulement sept nouveaux cas de tuberculose, deux de ces cas étaient des infections nosocomiales contractées il y a plus de cinq ans. Dans les deux cas, le malade était séropositif le VIH. Suite à ces deux cas, et en raison des nombreux rapports de contamination croisée de tuberculose multirésistante,35-38 des mesures de prévention de la tuberculose nosocomiale comprenant en particulier l'interdiction d'hospitaliser dans le même Service des malades séropositifs pour le VIH et des tuberculeux, ont été mises en oeuvre dans notre hôpital.37,38 Depuis aucun nouveau cas de tuberculose multirésistante nosocomiale n'a été diagnostiqué dans notre hôpital. En conclusion l'épidémiologie de la tuberculose à culture positive dans notre hôpital a été parallèle à celle observée dans les pays industrialisés au cours des 25 dernières années : diminution du nombre de cas, augmentation de la proportion de malades séropositifs pour le VIH et de malades nés à l'étranger. Références 1. Raviglione M C, Snider D E, Kochi A. Global epidemiology of tuberculosis. Morbidity and mortality of a worldwide epidemic. JAMA 1995; 273: 220-226. 2. Pablos-Méndez A, Raviglione M C, Laszlo A, et al. Global surveillance for antituberculosis-drug résistance 1994-1997. N. Engl. J. Med. 1998; 338: 1641-1649. 3. Raviglione M, Sudre P, Rieder H L, Spinaci S, Kochi A. Secular trends of tuberculosis in Western Europe. Bull. World Health Organ. 1993; 71: 297-306. 4. Comstock G W, Cauthen G M. Epidemiology of tuberculosis. In: Reichmann L B, Hershfield E S, eds. Tuberculosis, a comprehensive international approach. New York; Marcel Dekker, 1993; pp 23-48. 5. Rieder H L, Zellweger J P, Raviglione M C, Keizer S T, Migliori G B. Tuberculosis control in Europe and international migration. Report of an European task force. Eur. Resp. J. 1994; 7: 1545-1553. 6. Sepkowitz K A, Raffali J, Riley L, Kiehn T E, Armstrong D. Tuberculosis in the AIDS era. Clin. Microbiol. Rev. 1995; 8: 180-199. 7. Nolan C E, Elarth A M, Barr H, Saeed A M, Risser D R. An outbreak of tuberculosis in a shelter for homeless men. Am. Rev. Respir. Dis. 1991; 143: 257-261. 8. Grosset J H. Bacteriology of tuberculosis. In: Reichmann L B, Hershfield E S, eds. Tuberculosis, a comprehensive international approach. New York; Marcel Dekker, 1993; pp 49-74. 9. Canetti G, Rist N, Grosset J. Mesure de la sensibilité du bacille tuberculeux aux drogues antibacillaires par la méthode des proportions. Rev. Tuberc. Pneumol. 1963; 27: 217-272. 10. WHO Geneva / IUATLD Paris. Guidelines for surveillance of drug résistance in tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1998; 2: 72-89. 11. Hubert B, Decludt B, Vaillant V. Analyse critique de la situation épidémiologique de la tuberculose en France et propositions. Med. Mal. Infect. 1995; 25: 291-298. 12. Centers for Disease Control and Prevention. Tuberculosis morbidity - United States, 1992. Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1993; 42: 696-704. 13. Centers for Disease Control and Prevention. Tuberculosis morbidity - United States, 1996. Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1997; 46: 695-700. 14. Kochi A. The global tuberculosis situation and the new control strategy of the World Health Organization. Tubercle 1991; 72: 1-6. 15. Haury B, Salomon S. Epidémiologie de la tuberculose en France en 1994. Med. Mal. Infect. 1995; 25: 281-290. 16. Jarad N A, Parastatides S, Paul E A, et al. Characteristics of patients with drug resistant and drug sensitive tuberculosis in East London between 1984 and 1992. Thorax 1994; 49: 808-810. 17. McKenna M, McCray E, Onorato I. The epidemiology of tuberculosis among foreign-born persons in the United States, 1986-1993. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 10701076. 18. Grosset J, Truffot-Pernot C, Boisvert H, Lalande V. Qu'est-ce que les mycobactéries atypiques? Med. Mal. Infect. 1991; 21: S7-S15. 19. Horsburgh C J. Tuberculosis without tubercle. Tubercle Lung Dis. 1996; 77: 197-198. 20. Di Perri G, Cazzadori A, Vento S, et al. Comparative histopathological study of pulmonary tuberculosis in human immunodeficiency virus-infected and non-infected patients. Tubercle Lung Dis. 1996; 77: 244-249. 21. Nunn P, Gicheha C, Hayes R, et al. Cross-sectional survey of HIV infection among patients with tuberculosis in Nairobi, Kenya. Tubercle Lung Dis. 1992; 73: 45-51. 22. Theuer C P, Hopewell P C, Elias D, Schecter G F, Rutherford G W, Chaisson R E. Human immunodeficiency virus infection in tuberculosis patients. J. Infect. Dis. 1990; 162: 8-12. 23. Helbling P, Zellweger J P. TB drug résistance surveillance in Switzerland. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1997; 1(Suppl 1): S27. 24. Lambregts-van Weezenbeek C S B, Jansen H M, Veen J, Nagelkerke N J D, Sebek M M G G, van Soolingen D. Origin and management of primary and acquired drug- 25 ans de tuberculose dans un hôpital français resistant tuberculosis in The Netherlands: the truth behind the rates. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1998; 2: 296-302. 25. Ormerod L P, Harrison J M, Wright P A. Drug résistance trends in Mycobacterium tuberculosis: Blackburn 19851989. Tubercle 1990; 71: 283-285. 26. Schaberg T, Gloger G, Reichert B, Mauch H, Lode H. Drug-resistant pulmonary tuberculosis in Berlin, Germany, 1987-1993. Eur. Resp. J. 1995; 8: 278-284. 27. Ridzon R, Whitney C G, McKenna M T, et al. Risk factors for rifampin mono-resistant tuberculosis. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1998; 157: 1881-1884. 28. Munsiff S, Joseph S, Ebrahimzadeh A, Frieden T R. Rifampin-monoresistant tuberculosis in New-York City, 1993-1994. Clin. Infect. Dis. 1997; 25: 1465- 1467. 29. Lutfey M, Della-Latta P, Kapur V, et al. Independant origin of mono-rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis in patients with AIDS. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1996; 153: 837-840. 30. Canetti G, Gay P, Le Lirzin M. Trends in the prevalence of primary drug résistance in pulmonary tuberculosis in France from 1962 to 1970: a national survey. Tubercle 1972; 53: 57-83. 31. Howard W L, Maresh F, Muller E E, Yanitelli S A, Woodruff G F. The role of pulmonary cavitation in the development of bacterial résistance to streptomycin. Am. Rev. Tuberc. 1949; 59: 391. 32. Middlebrook G, Cohn M L. Some observations on the pathogenicity of isoniazid resistant variants of tubercle bacilli. Science 1953; 118: 297-299. 9 33. Li Z, Kelley C, Collins F, Rouse D, Morris S. Expression of katG in Mycobacterium tuberculosis is associated with its growth and persistence in mice and guinea pigs. J. Infect. Dis. 1998; 177: 1030-1035. 34. Canetti G. Present aspects of bacterial résistance in tuberculosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1965; 92: 687-703. 35. Beck-Sagué C, Dooley S W, Hutton M D, et al. Hospital outbreak of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis infections. Factors in transmission to staff and HIV-infected patients. JAMA 1992; 268: 1280-1286. 36. Bouvet E, Casalino E, Mendoza-Sassi G, et al. A nosocomial outbreak of multidrug-resistant Mycobacterium bovis among HIV-infected patients. A case-control study. AIDS 1993; 7: 1453-1460. 37. Dooley S W, Villarino M E, Lawrence M, et al. Nosocomial transmission of tuberculosis in a hospital unit for HIV-infected patients. JAMA 1992; 267: 2632-2634. 38. Pearson M L, Jereb J A, Frieden T R, et al. Nosocomial transmission of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. A risk to patients and health care workers. Ann. Intern. Med. 1992; 117: 191-196. 39. Frieden T R, Fujiwara I J, Washko R M, Hamburg M A. Tuberculosis in New York city - turning the tide. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 229-233. 40. Lemaitre N, Sougakoff W, Cambau E, et al. Use of DNA fingerprinting for primary surveillance of nosocomial tuberculosis in a large urban hospital: detection of outbreaks in homeless people and migrants workers. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1998; 2: 390-396.