Mise en place et organisation d`un essai clinique

Transcription

Planification et mise en place d’un essai
clinique
CIC
de
Lyon
Docteur Catherine Cornu
CIC de Lyon
C Cornu / FIEC 2012-13
1
Objectifs
 Connaître les étapes clés des soumissions
réglementaires
 Connaître l’enchaînement temporel des étapes
réglementaires
 Connaître les délais nécessaires aux étapes clés
 Comprendre la nécessité de la maîtrise du temps
CIC
de
Lyon
2
Textes législatifs
CIC
de
Lyon

Loi de Santé Publique n° 2004-801 du 6 Août 2004 parue au JO n°
182 du 7 Août 2004 : transposition de la directive Européenne

Loi du 6 Août 2004 relative à la bioéthique,

Loi Informatique et libertés

LOI n° 2002-303 du 4 mars 2002 relative aux droits des malades

Décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de bonnes pratiques
cliniques pour les recherches biomédicales portant sur des
médicaments à usage humain

.. … et textes reliés : décrets d’application, etc …
3
Garantir que les résultats de l’essai sont
valides
 Sécurité : respect des droits, de la sécurité, de la
protection des personnes qui se prêtent à la
recherche sont assurés
 Ethique, respect des BPC, des dispositions
réglementaires
 Méthodologie : les données rapportées sont exactes,
complètes et conformes aux documents sources, la
recherche est conduite en accord avec le protocole
en vigueur,
 Coordination = assurer la conformité à ces exigences
CIC
de
Lyon
4
Etapes clés de l’étude
CONCEPTION
PREPARATION
REALISATION
RESULTATS et
FIN DE
L’ÉTUDE
COORDINATION D’ETUDE
DATA MANGEMENT
Autorisations
Idée,
hypothèse réglementaires
CIC
de
Lyon
Inclusion
1er patient
Gel de base
VALORISATION
:
AMM,
publication,
Rapport
final
5
Organisation « classique » d’un essai
multicentrique
PROMOTEUR
(industriel, académique)
Structures techniques :
pharmacie, biologie,
imagerie, comités ….
Centre de Coordination
Data management /
biométrie
Autorité Compétente
Comité de Protection
des Personnes (CPP)
Comité de
Surveillance
INVESTIGATEURS
INVESTIGATEURS
INVESTIGATEURS
CIC
de
Lyon
6
Promoteur (BPC)
 personne physique ou morale qui prend l’initiative
d’une recherche biomédicale sur l’être humain, qui
en assure la gestion et qui vérifie que son
financement est prévu.
 Peut déléguer par contrat certaines de ses fonctions
liées à la recherche, tout en en gardant les
responsabilités y afférentes : organisme prestataire
de services, personne physique ou morale:


CIC
de
Lyon
Privé : CRO (Contract Research Organisation)
Public : CIC, URC, etc ….
7
Equipe projet
 Elle est constituée au début du projet, et sera dissoute
en fin de projet ….
 Assure au quotidien le bon déroulement de l’essai
 Sa composition varie selon les études

CIC
de
Lyon
Clinicien (IP = médecins investigateurs qui recruteront les
patients et rempliront les cahiers),
 Méthodologiste (= personne responsable de la conception
de l’étude et de son organisation pratique),
 Statisticien (= personne responsable de l’analyse
statistique)
 Informaticien / data manager
 autre professionnel : biologiste, radiologue …. Selon
Pharmacien, Associations de patients, de parents .. 8
C Cornu /protocole,
FIEC 2012-13
Documents de l’étude*
(documents essentiels, « trial master file »: TMF
 Protocole et annexes



Aspects scientifiques finalisés
Plan type d’un protocole : vérification
Rédaction, circulation (date et n° version)
 Information pour les patients et formulaire de
consentement : vérification



Aspects réglementaires
Lisibilité
Rapport bénéfice/risque de la recherche
 n° version et date
 Manuel d’opérations : procédures de réalisation des
examens, de validation des événements …
CIC
de
Lyon
* BPC
9
Processus à mettre en place et gérer
Echantillons biologiques
Investigateurs
Comités
Data management
Randomisation
Patients
Règlementaire
Unités thérapeutiques
CIC
de
Lyon
Pharmacovigilance
10
Plusieurs catégories de tâches
«processus »
1.
2.
Règlementaire
Pour publier / pour limiter les biais de publication:
• Enregistrement dans un fichier demandé par les Editeurs de
revues biomédicales
• Avis d’un Comité d’éthique : Institutional Review Board
3.
4.
5.
6.
CIC
de
Lyon
Financiers / Contrats
Méthodologie : randomisation, documents, procédures
Patients : consentements, accueil, remboursement,
indemnités
7. Gestion des données : type de CRF, type de base de
données
8. Biologie : laboratoires centralisés, procédures de
mesures, circuit des prélèvements
9. Pharmacovigilance
10. Comités
11
Démarches légales promoteur
 Définition du promoteur








CIC
de
Lyon
Promoteur institutionnel : obtention d’un accord de promotion, examen par
un Comité ad hoc
Assurance
Demande d’autorisation au ministère
CPP
Biothérapies : accord AFSSAPS
Comité Consultatif sur le traitement de l’information en matière de
recherche (CCTIRS) et CNIL (informatique) : engagement à respecter la
méthodologie de référence (.. pour les traitements de données
personnelles opérés dans le cadre des recherches biomédicales – Jan
2006)
Conventions hospitalières (surcoûts), information directeurs, pharmaciens
Déclaration des événements graves
 Ordre des médecins : promoteur qui commercialise des produits
remboursés par la Sécurité Sociale
 étranger : on va vers une homogénéisation en Europe, mais
stades de transposition différents
12
Qualification de l’étude : statut dans la
réglementation
Recherche biomédicale
 Etudes sur données
 Etudes sur prélèvements : bio banques
 Etudes sur patients :
CIC
de
Lyon
● Stratégie / thérapeutique courante? = RCP ou fait l’objet
de recommandations (HAS, société savante , etc ), ou
médicament : dans le cadre de l’AMM strictement
● Modalités de suivi particulières ?
● Risques et contraintes pour le patient
 3 dispositifs :
● Médicament : dispositif complet
● Soins courants
13
● Non interventionel
Recherche Bio Médicale
(RBM)
Interventionelle
Recherche
biomédicale
Non Interventionelle
Soins
Courants
Consentement
Produits
Non
éclairé, signé
de Santé:
Produits
Méd., DM
de Santé
Ansm +
CPP
Si collection
Ansm
Si produit de santé
CIC
C Cornu / FIEC 2012-13de référence
CNIL
: Méthodologie
de
Lyon
Collections
biologiques
CPP
Obser
vationelle
Sur
données
Non opposition
Changement de finalité
Collection
CPP
Ministère
Recherche
+ ARS
Comité
d’Ethique
(si publication)
14
CCTIRS CNIL : Déclaration Unitaire
Recherche Clinique
Loi Jardé, attente
des décrets ….
Comportant des
risques négligeables
Interventionelle
Non Interventionelle
Investigateur ou personne qualifiée
Information préalable du participant
Consentement
libre, éclairé, écrit
Consentement
libre, éclairé
Non opposition
CPP désigné de manière aléatoire
Afssaps
Si produit de santé
CNIL : Méthodologie de référence
CIC
de
Lyon
Répertoire national des recherches autorisées
15
ARH, ministère de la Recherche si conservation d’échantillons
Promo
teur
Assce
Spécifi
que
N°
enregistrement
de la recherche
Comité
éthique /
IRB
Avis
Info.
favorable patient
CPP
OUI
OUI
Eudract
Ansm
Registres : clinical
trials
IRB
OUI
Notice
OUI
d’informatio Produits
n
L51131-1:
Consentem
ent
NON
NON
(person
ne
respon
sable)
N° Ansm clinical
trials
IRB
OUI
Notice
d’informatio
n et droit
de s’y
opposer
NON
NON
clinical trial
OUI pour
publier
NON
Notice
d’informatio
n et droit
de s’y
opposer
NON
Dispositif
complet
Soins
courants
NON
Non
interventionnel
AC = Autorité Compétente, IRB = Institutional Review Board
CIC
de
Lyon
Autorisati
on AC
16
Démarches légales : CNIL
 Concerne le traitement des données
 Recherches biomédicales - y compris les essais de
pharmacogénétiques - telles que définies dans le code de la
santé publique



conduites dans le cadre de la loi de Santé publique
selon des méthodologies standardisées
= un seul engagement de conformité à la méthodologie de référence
 Méthodologie de référence (MR001). :


CIC
de
Lyon
une première partie : données des personnes participant à une recherche
biomédicale,
une seconde partie : données des investigateurs et autres professionnels
intervenant dans la recherche biomédicale.
 CCTIRS 1 mois puis CNIL 2 mois
 Accord explicite
 Il faut l’avis du CPP
17
Méthodologie de référence
 Si dans le cadre de la recherche biomédicale (médicaments,
dispositifs et produits assimilés, utilisant la même méthodologie
 soumises à approbation CPP et autorisation de l’AFSSAPS
 incluent
 données relatives aux effets et évènements indésirables;
 études pharmacogénétiques / pharmacogénomiques /
génomiques / protéomiques ancillaires
 études pharmacogénétiques / pharmacogénomiques non
ancillaires
CIC
de
Lyon
18
Déclaration CNIL complète : traitements
(informatiques) non-inclus dans le champ d’application
 les recherches hors champ d’application de la loi;
 les recherches qui mettent en œuvre un traitement de données
personnelles faisant apparaître l’identité complète des
personnes se prêtant à la recherche ;
 la pharmacovigilance (hors essais cliniques)
 les recherches épidémiologiques (sauf si elles entrent dans le
champ d’application de la loi) ;
 les recherches dont l’objet principal est l’étude des
comportements ;
 les recherches en génétique qui ont pour objet d’identifier les
personnes par leurs caractéristiques génétiques ;
 les autorisations temporaires d’utilisation (A.T.U).
CIC
de
Lyon
19
Procédure de commencement d’essai : depuis
Août 2004
1 mois + 2 mois
Comité d’éthique
(CPP)
Avis
favorable
Méthodlogie de réfrence
Promoteur
- n° EudraCT
- Dossier
60 jours - Procédures parallèles (Sauf TG / TC / OGM : 90 + 90 jours)
Autorité compétente
Début
de l’essai
Autorisation
implicite/explicite
Base de données européenne
CIC
de
Lyon
20
«processus »
1. Règlementaire
2. Pour publier / pour limiter les biais de publication:
 Enregistrement dans un registre (Editeurs de revues biomédicales),
exigé par la loi
 Avis d’un Comité d’éthique : Institutional Review Board
3.
4.
5.
6.
7.
8.
CIC
de
Lyon
Patients : consentements, accueil, remboursement, indemnités
Gestion des données : type de CRF, type de base de données
Biologie : laboratoires centralisés, procédures de mesures, circuit
des prélèvements
9. Pharmacovigilance
10. Comités
21
Enregistrer les essais cliniques ….
Comité International des Editeurs de revues
Biomédicales (ICMJE).





Quand ? avant le début du recrutement,
Pourquoi ?



Qu’est-ce qu’un registre agréé ?



CIC
de
Lyon
détenu par une entité publique (indépendant de tout intérêt financier),
accessible au public gratuitement,
comportant les informations minimales
Quel registre ? http://clinicaltrials.gov/ ; http://www.who.int/ictrp/en

Registre de l’Ansm
Quelles études ?



pour éviter le biais de publication :
pour faciliter la dissémination de l’information vers … les patients
pour garantir aux patients que les résultats seront rendus publics.
« les études qui assignent de façon prospective des sujets (ou groupes) à une ou
plusieurs interventions sur la santé, pour étudier les effets sur la santé ».
Pas les études purement observationnelles
Vers un enregistrement systématique des résultats d’études
Références
C. N Engl J Med 2004 ; De Angelis C, N Engl J Med 2004; Laine C, N Engl J Med. 2007
C Cornu: /Laine
FIEC 2012-13
22
«processus »
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Règlementaire
Pour publier / pour limiter les biais de publication:
des prélèvements
9.
Pharmacovigilance
10. Comités
CIC
de
Lyon
23
Aspects financiers

Partenaire(s) financier(s)



Surcoûts hospitaliers
Contrat :





CIC
de
Lyon
public (PHRC, CNAMTS, 7ème PCRDT, ….)
Contrat promoteur – hôpitaux


industrie,
Cahier des charges: qui fait quoi ?
Échéancier
Clauses d'arrêt
Clause de publication / propriété des données
Propriété intellectuelle
24
 Décret no 2006-477 du 26 avril 2006, Section II, Dispositions
financières
 les produits faisant l’objet de la recherche sont fournis
gratuitement, ou mis gratuitement à disposition pendant le
temps de la recherche par le promoteur, sauf dans les cas où la
loi en dispose autrement.
 Le promoteur prend en charge les frais supplémentaires liés à
d’éventuels fournitures ou examens spécifiquement requis par
le protocole de recherche ou pour la mise en œuvre de celui-ci.
 Lorsque la recherche est réalisée dans un établissement de
santé, la prise en charge de ces frais fait l’objet d’une
convention conclue entre le promoteur et le représentant légal
de cet établissement.
CIC
de
Lyon
25
 Définition : = tout acte ou consultation médical ou paramédical
imposé par le protocole, qui ne serait pas effectué si le patient
n’était pas dans le protocole
 Accords entre hôpitaux (FHF) pour harmoniser les surcoûts
 Surcoûts en actes :





CIC
de
Lyon
Consultations (C, CS, CPSY) ou vacations médicales
Actes de biologie (B),
Actes de radiologie (Z),
Actes infirmiers (AMI),
Actes en K : coûts des actes qui ne seraient pas réalisés si le patient
n’était pas inclus dans l’étude
 Surcoûts pharmaceutiques : gestion par la pharmacie du
produit à l’étude
 Parfois hospitalisation : prix de journée ou du temps infirmier,
kiné, etc ………..
 Frais de gestion
 Participation aux frais de promotion (7,5 %)
26
CIC
de
Lyon
27
« processus »
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
CIC
de
Lyon
Règlementaire
des prélèvements
Pharmacovigilance
Comités
28
Traitements
 définition de la dose, de la posologie : nombre de comprimés
par patient, par période
 définition du conditionnement
 commande : quantités, péremption, fréquence du
renouvellement (selon durée de péremption)
 fabrication (délai 4 à 6 mois)
 étiquetage légal, numéro (liste de randomisation)
 réalisation du conditionnement
 circuit, stockage, dispensation (traçabilité), récupération,
destruction,
 autorisation d’importation
CIC
de
Lyon
29
« processus »
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
CIC
de
Lyon
Règlementaire
Méthodologie : ex. randomisation : documents, procédures
Patients / investigateurs : recrutement, recueil des
consentements, accueil, remboursement, indemnités
des prélèvements
Pharmacovigilance
Comités
30
Investigateurs
 Investigateur = médecin « ayant le droit d’exercer la
médecine et qualifié » : numéro ADELI / RPPS
 Sollicitation large « mailing »
 Pré-sélection (sur site ?)
 Recrutement
 Contrat scientifique et financier (Ordre des
Médecins)
 Mise en place sur site : investigateur + équipe
 "Monitorage" : surveillance en cours d'étude,
stimulation, information
CIC
de
Lyon
31
« processus »
CIC
de
Lyon
1.
Règlementaire
2.
3.
4.
5.
6.
7.
des prélèvements
8.
Pharmacovigilance
9.
Comités
32
Recueil de données : CRF
 Prévoir leur circuit du malade au rapport final de
l ’étude.
 Faire en sorte qu ’elles soient authentiques, exactes,
datées, signées.
 Conception des bordereaux (cahier
d’observation,CRF»)
 Test par des investigateurs en situation réelle,
maquette finale, impression (devis comparés, délais)
 Base de données:
CIC
de
Lyon
33
Traitement des données et archivage
 personnes compétentes pour traiter et vérifier les données,
effectuer l’analyse statistique et rédiger le(s) rapport(s).
 Système de traitement informatisé des données:








garantit intégrité, exactitude, fiabilité des données et validé
a des procédures opératoires standardisées;
garantit un tracé d’audit des données et des modifications;
a un accès sécurisé;
liste les personnes autorisées à modifier les données;
sauvegarde les données de façon appropriée;
préserve l’insu;
respecte les libertés (CNIL)
 Modalités de transmission : télématique (sécurité,
confidentialité), envois postaux, ramassage sur place
CIC
de
Lyon
34
Gestion des données
Documents patients / CRF
Zaaob ibm g sgbk k dfkj vlj
v ofjvl ml, ^<pispe,cjhvj ù,ùsdk
dlkvhj lf ml vkgopibp* %lmd fovj
*fvjko ,f! vù kl, pbjoo vmqk lk
Reprise chirurgicale Oui  Non   [email protected]
PATIENT
(documents source)
Age (ans)
|6 |9|
Activité (CSP) |0 |3|
Demandes de
corrections
Centre de Coordination :
DATA MANAGER
(Gestionnaires de données)
•Base de données unique
•Saisie « en temps réel »
INVESTIGATEUR
Base de données
CIC
de
Lyon
BILANS /
ALERTES
35
« processus »
CIC
de
Lyon
1.
Règlementaire
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Biologie : laboratoires centralisés, procédures de mesures,
circuit des prélèvements
8.
Pharmacovigilance des essais cliniques
9.
Unités fonctionnelles et Comités
36
Les acteurs : les comités
 Font partie de l’organisation de la circulation des informations
au sein de l’organisation de l’essai
 Facilitent les prises de décisions
 Définissent pour chaque type d’information




qui la reçoit
par quel media,
quand
pour quoi faire
 Le Comité de Surveillance est obligatoire légalement (sauf …)
 Comité d’éthique  CPP (cf QS): n’est pas propre à un essai
particulier
CIC
de
Lyon
Baigent Clinical Trials 2008
EMAC guideline
on data monitoring committees 2006
Cornu / FIEC 2012-13
37
Différents comités
 Comité Directeur (Steering Committee): prend les décisions
 Equipe projet (Trial Management Committee, Coordinating
Committee-GCP-, Study Team): met en œuvre les décisions
 Comité de surveillance externe (Data Monitoring Committee,
DMC, Data Safety Monitoring Board DSMB) (cf QS): obligatoire
sauf si on peut démontrer qu’il n’est pas nécessaire
 Comité de validation des critères de jugement (Endpoint
Adjudication Committees):


événements critiques
lecture centralisée d'examens (images, ECG ..)
 Comité Scientifique*: caution scientifique, choix scientifiques
pendant l’étude : NSN, modification des critères d’inclusion,
amendements …..
 Parents, patients ?
CIC
de
Lyon
* Baigent
2008
38
Organisation
PROMOTEUR
AFSSAPS /
EMEA / FDA
AUDIT
Comité Directeur
Comité
scientifique
DSMB
Comité de validation
des événements
INSPECTION
Laboratoire centralisé
INVESTIGATEURS
CIC
de
Lyon
J Intern
Med/ FIEC
2004
(numéro spécial)
C Cornu
2012-13
Williford Controlled Clinical Trials (2003)
INVESTIGATEURS
39
Les acteurs : les prestataires
 Imprimeur, transporteur
 Sociétés de service (CRO)





CIC
de
Lyon
monitorage (visites de centres)
conditionnement, stockage, acheminement des médicaments
centres de randomisation
centres de levée d'insu
Informatisation des données
40
Suivi de la recherche
(= monitoring ou monitorage)
 Objectifs vérifier que : les droits, la sécurité et la
protection des personnes sont satisfaits ; les
données rapportées sont exactes, complètes et
cohérentes avec les documents sources ; la
recherche est conduite conformément au protocole
en vigueur, aux BPC et aux dispositions législatives
et réglementaires en vigueur.
 moniteurs mandatés par le promoteur, qualifiés
 Plan de monitoring est établi en début d’étude :
calendrier, fréquence des contrôles, contenu des
contrôles
CIC
de
Lyon
41
Assurance qualité
« qualité maximum sur les points essentiels »
 Informations nécessaires à la vérification de
l’hypothèse, sécurité des patients, respect de
l’éthique.


Prévention des erreurs : procédures opératoires standard
Détection des erreurs :
●
●

CIC
de
Lyon
●
« tableaux de bord » de l ’essai
Contrôles (données, sur site : consentements, données
sources, analyse : double programmation)
Traçabilité : suivi du respect des procédures
Correction : gestion des écarts au protocole
42
Circuit des informations
Autorités
Qui ?
Quand ?
Par quel media ?
(traces)
Laboratoires
centraux
Comités
CIC
de
Lyon
Investigateurs
43
Cahier des charges
 Qui fait quoi ?
 Selon quelles procédures (procédures d'un
établissement, procédures spécifiques à l'essai)
CIC
de
Lyon
44
Gestion du temps
 fabrication de médicaments 4 à 6 mois, autorisation pour une
PUI d’en approvisionner une autre : plusieurs mois
 soumission au CPP : 60 jours. Il faut :







CIC
de
Lyon
version définitive du protocole, pré-requis
information aux patients et consentement,
attestation d'assurance et versement du droit fixe (promoteur)
DAE Ansm : 2 mois pour s’opposer
CNIL
Conventions hospitalières
+ compliqué (plus long) si :


biothérapie, thérapie cellulaire ….
étranger
45
J0
Version
protocole
finale
S5
M2
M3
M4
M5
M6
du 
Cahier d'observation
maquette
test
impression, façonnage
mise en place BDD
contrôles
Recrutement
et
formation
personnel, investigateurs
Médicament
Commande
Fabrication

Visites de mise en place
des centres
CIC
de
Lyon
46
Recrutement en patients
 Taux de recrutement des patients



30% des essais cliniques financés par le PHRC sont abandonnés
faute d’un recrutement suffisant
AP-HP : dans les études à promotion industrielle le taux de
recrutement est de 30% dans les services hors CIC, 65% en
moyenne dans les CIC,
80% en moyenne au CIC de Lyon
 C’est le défi majeur
 Causes multiples :
CIC
de
Lyon






Manque de temps, de conviction/ d’intérêt
Patients évanescents
Éligibilité trop restrictive
Protocole irréaliste
L’étude ne répond pas aux « vrais » problèmes
C CornuConcurrence
/ FIEC 2012-13
des essais rémunérés
47
Fin de la mise en place ….
 …. = visites de mise en place dans
les centres
CIC
de
Lyon
48
Conclusion





Nombreux intervenants
Il existe des tâches bloquantes, à connaître
Gestion du médicament
Tout doit être prévu avant le démarrage
Importance de la bonne organisation du circuit de
l'information, de la répartition des tâches
 Procédures
 La mise en place ne peut se faire en moins de 6
mois
CIC
de
Lyon
49

Mise en place et organisation d`un essai clinique

Transcription

Documents pareils

Assistante administrative à Fontain

citroen c4 picasso 1.6 hdi 16v 110 bmp6/ exclusive

Histoire du droit administratif et de la juridiction administrative

Voir les offres - Agence pour la création d`entreprises

Conseiller en ligne (H/F) CIC

Invitation cabinet eolis 5 à 7 du 28-04-2016

Liste des établissements conventionnés FMGM

Le Crédit Lyonnais (LCL)

CIC-Lyonnaise de Banque

Fiche de poste medecin attaché CIC Paris-Est 2014vf