Julien EDELINE - Université de Rennes 1
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Julien EDELINE - Université de Rennes 1
ANNÉE 2015 THÈSE / UNIVERSITÉ DE RENNES 1 sous le sceau de l’Université Européenne de Bretagne pour le grade de DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE RENNES 1 Mention : Biologie et sciences de la santé Ecole doctorale Vie-Agro-Santé présentée par Julien EDELINE Préparée à l’unité de recherche UMR991 Foie, métabolismes et cancer INSERM / Université de Rennes 1 Radiothérapie interne sélective Thèse soutenue à Rennes le Vendredi 18 Décembre 2015 et traitements systémiques devant le jury composé de : dans les tumeurs hépatiques Eric ASSENAT PU-PH Université de Montpellier / rapporteur Olivier MUNDLER primitives : PU-PH Université de Marseille / rapporteur associations et comparaison PU-PH Université Paris-VII / examinateur des résultats Rachida LEBTAHI Karim BOUDJEMA PU-PH Université de Rennes 1 / examinateur Bruno CLEMENT DR1 Inserm – UMR 991 / examinateur Etienne GARIN PU-PH Université de Rennes 1 / directeur de thèse Radiothérapie interne sélective et traitements systémiques dans les tumeurs hépatiques primitives : associations et comparaison des résultats Table des matières 1- Introduction ........................................................................................................................................ 4 1.1- Le carcinome hépatocellulaire .................................................................................................... 5 1.2- Le cholangiocarcinome intrahépatique ...................................................................................... 9 1.3- La radiothérapie interne sélective (SIRT) dans les tumeurs hépatiques primitives................ 10 1.3.1- Lipiodol marqué à l’Iode-131 ............................................................................................. 11 1.3.2- Microsphères marquées à l’Yttrium-90 ............................................................................. 11 1.4- Traitements multimodaux ........................................................................................................ 15 1.5- Problématiques adressées dans ce travail ............................................................................... 17 2- Etude in vitro des associations entre Yttrium-90 et médicaments antinéoplasiques dans des lignées de cholangiocarcinome et de carcinome hépatocellulaire ..................................................... 19 2.1- Introduction ............................................................................................................................... 19 2.2- Matériel et méthodes................................................................................................................ 20 2.2.1- Lignées cellulaires ............................................................................................................... 20 2.2.2- Traitements......................................................................................................................... 20 2.2.3- Mesure de la viabilité cellulaire ......................................................................................... 20 2.2.4- Indice d’association ............................................................................................................ 21 2.2.5- Cycle cellulaire .................................................................................................................... 21 2.3- Résultats .................................................................................................................................... 22 2.4- Discussion .................................................................................................................................. 29 3- Etude rétrospective dans le cholangiocarcinome : comparaison entre l’association SIRTchimiothérapie et la chimiothérapie seule .......................................................................................... 32 3.1- Introduction ............................................................................................................................... 32 3.2- Patients et méthodes ................................................................................................................ 33 3.2.1- Patients ............................................................................................................................... 33 3.2.2- Traitements......................................................................................................................... 33 3.2.3- Statistiques ......................................................................................................................... 34 3.3- Résultats .................................................................................................................................... 35 3.3.1- Patients ............................................................................................................................... 35 3.3.2- Traitements reçus ............................................................................................................... 35 3.3.3- Résultats après SIRT ........................................................................................................... 38 3.3.4- Comparaison des résultats avec ceux de patients traités par chimiothérapie seule....... 42 3.4- Discussion .................................................................................................................................. 45 4- Etude rétrospective dans le carcinome hépatocellulaire avec thrombose porte : comparaison entre SIRT et sorafenib ......................................................................................................................... 47 4.1- Introduction ............................................................................................................................... 47 4.2- Patients et méthodes ................................................................................................................ 48 4.2.1- Patients inclus..................................................................................................................... 48 4.2.2- Traitements reçus ............................................................................................................... 48 4.2.3- Suivi clinique et radiologique ............................................................................................. 49 4.2.4- Statistiques ......................................................................................................................... 49 4.3- Résultats .................................................................................................................................... 50 4.3.1- Patients ............................................................................................................................... 50 4.3.2- Traitements reçus ............................................................................................................... 50 4.3.3- Réponse et toxicité ............................................................................................................. 52 4.3.4- Survie globale dans l’ensemble de la cohorte ................................................................... 53 4.3.5- Analyse avec score de propension ..................................................................................... 54 4.3.6- Modèle de régression de Cox ............................................................................................. 57 4.4- Discussion .................................................................................................................................. 61 5- Synthèse et conclusions ................................................................................................................... 64 5.1- Dans le cholangiocarcinome intrahépatique ............................................................................ 64 5.2- Dans le carcinome hépatocellulaire .......................................................................................... 65 6- Table des illustrations ...................................................................................................................... 67 7- Références ........................................................................................................................................ 69 1- Introduction Les tumeurs hépatiques malignes primitives ont plusieurs particularités qui vont influencer fortement les stratégies thérapeutiques : Elles surviennent fréquemment sur un terrain particulier d’hépatopathie sous-jacente [1–3]. La fonction hépatique devra donc toujours être évaluée tout au long de l’évolution de la maladie tumorale. La fonction hépatique va également influencer les possibilités thérapeutiques et le pronostic. Leur évolution clinique est longtemps confinée au foie lui-même, et la cause de décès est plus fréquemment liée au dysfonctionnement du foie qu’à une extension systémique de la maladie [3–6]. Les traitements systémiques (chimiothérapie, thérapies ciblées) ont un effet modeste, et seule une première ligne de traitement est disponible [3,7,8]. Ces particularités ont conduit à développer fortement les indications de traitements locorégionaux, notamment administrés par voie intra-artérielle hépatique, lors de procédures de radiologie interventionnelle. La technique la plus utilisée est la chimioembolisation transartérielle (transarterial chemoembolisation, TACE) [9], mais des techniques utilisant la radiothérapie métabolique, ou radiothérapie interne sélective (selective internal radiation therapy, SIRT) se sont développées les 25 dernières années, et pourraient apporter des avantages en comparaison de la TACE [10,11]. Dans ce travail, nous nous sommes attachés à étudier l’application de la SIRT dans le traitement des tumeurs hépatiques malignes primitives, en nous intéressant aux interactions possibles avec les traitements systémiques. Nous avons donc pris pour pathologies d’étude le carcinome hépatocellulaire (CHC) et le cholangiocarcinome intrahépatique (CCIH). Nous les avons étudiés au travers d’un modèle in vitro, ainsi qu’au travers de 2 études cliniques rétrospectives. Nous allons tout d’abord présenter brièvement ces deux types tumoraux, leurs modalités thérapeutiques, la place actuelle de la SIRT dans le traitement de ces tumeurs, ainsi que le rationnel pour les traitements multimodaux. 1.1- Le carcinome hépatocellulaire Le CHC est la deuxième cause de mortalité par cancer dans le monde [12]. Il survient pour la plupart des cas sur une hépatopathie sous-jacente, dans 85% des cas au stade de cirrhose [1]. Les causes les plus fréquentes d’hépatopathie sont les infections virales chroniques (virus de l’hépatite B (VHB) et virus de l’hépatite C (VHC)), la consommation excessive d’alcool, le syndrome dysmétabolique (responsable de la maladie hépatique stéatosique non alcolique (non alcoholic fatty liver disease, NAFLD)), et plus rarement, l’hémochromatose. En France, la consommation excessive d’alcool est le facteur prédominant, mais la NAFLD est en augmentation, du fait de l’augmentation de l’incidence de l’obésité et du diabète de type 2 [13]. Bien que le dépistage du CHC soit conseillé chez les patients atteints de cirrhose (ou porteur du VHB avec hépatite active, ou porteur du VHC avec fibrose F3) [14], celui-ci ne permet encore le diagnostic que d’une minorité des CHC, soit parce que la cirrhose n’a pas été diagnostiquée, soit parce que les recommandations de surveillance n’ont pas été suivies [15,16]. Le CHC est ainsi diagnostiqué le plus fréquemment à un stade ne permettant pas de traitement à visée curative [14]. Plusieurs classifications pronostiques existent concernant le CHC. La plus utilisée, et celle recommandée par l’European Association for Study of the Liver (EASL) aussi bien que par l’American Association for Study of Liver Disease (AASLD) est le classification de la Barcelona Clinic for Liver Cancer (BCLC) (Figure 1) [14]. Elle cherche à appliquer la même classification à l’ensemble des CHC, et à émettre des recommandations de traitement en fonction de chaque stade. Elle a été définie empiriquement à partir de facteurs pronostiques établis : le performance status (PS), la fonction hépatique évaluée par le score de Child-Pugh, le nombre et la taille des lésions, la présence d’une invasion vasculaire ou de métastases. Une autre classification utilisée à visée pronostique est le score de CLIP, qui prend en compte le score de Child-Pugh, l’extension tumorale, la présence d’une thrombose tumorale de la veine porte et l’élévation de l’alpha-foeto protein (AFP) [17]. Figure 1 : Classification BCLC, adaptée de [14]. CHC : Carcinome hépatocellulaire ; PS : Performance Status ; CP : Child-Pugh ; HTP : Hypertension portale ; RF : Radiofréquence ; TACE : chimioembolisation transartérielle ; TVP : Thrombose Veineuse Portale. Les indications de traitements proposées par cette classification peuvent être critiquées (par exemple, le seul fait d’avoir un PS à 1 doit-il vraiment être une contre-indication pour la chirurgie ou la TACE, et une indication de sorafenib?), et d’autres classifications ont été développées [18], mais la classification BCLC permet de définir un cadre de discussion pour les indications relativement complexes de traitement du CHC, qui font intervenir de nombreuses modalités thérapeutiques. Ces modalités vont donc comprendre des modalités chirurgicales (résection ou transplantation), réservées aux patients avec faible charge tumorale, peu de comorbidités (pour les deux modalités) et bonne fonction hépatique (pour la résection), environ 20% de la population. Chez les patients avec faible charge tumorale mais contre-indication chirurgicale (par exemple, hypertension portale, comorbidité…), représentant environ 10% de la population, le traitement de référence est la radiofréquence percutanée. Les traitements intra-artériels (au premier rang desquels la TACE) sont recommandés pour les tumeurs dites intermédiaires, BCLC B, environ 20% de la population. Cependant, ces traitements peuvent aussi s’appliquer pour certaines tumeurs BCLC C (PS 1, thrombose portale segmentaire). Nous verrons que la SIRT pourrait permettre d’étendre ces indications. Concernant les formes avancées, BCLC C (environ 40% de la population), le traitement de référence est le sorafenib, dont on détaillera ensuite le mode d’action et les résultats. Enfin, chez les patients dits au stade terminal du fait de leur fonction hépatique (Child-Pugh C avec contre-indication à la transplantation) ou de leur état général (PS >2), BCLC D (environ 10% de la population), seuls des soins de confort sont proposés. On soulignera également par rapport à notre travail que dans le système BCLC, la présence d’une thrombose tumorale de la veine porte (TTVP) est considérée comme une contre-indication de la TACE, et une indication du sorafenib. Concernant notre projet, il est important de discuter plus avant deux modalités : la TACE et les traitements systémiques. La TACE est l’administration par voie intra-artérielle hépatique d’un produit de chimiothérapie (le plus fréquemment doxorubicine, sinon le cisplatine), mélangé dans du lipiodol, puis associé à une embolisation. Les mécanismes d’action comprennent un effet cytotoxique de la chimiothérapie et un effet ischémique de l’embolisation. Son effet en termes d’amélioration de la survie a été démontré à travers plusieurs essais randomisés de faibles effectifs et d’une principale méta-analyse [19]. Il est à noter que la supériorité de la TACE face à l’embolisation seule sans chimiothérapie est mal démontrée, les résultats des différentes études ayant questionné ce point étant contradictoires [20]. Par ailleurs, une amélioration technologique permettant d’administrer la chimiothérapie dans des billes chargées qui évitent le relargage extra-hépatique du cytotoxique n’a également pas clairement montré sa supériorité par rapport à la TACE lipiodolée [21]. La TACE a pour principal inconvénient le syndrome post-embolisation, marqué par une cytolyse, une asthénie, la possibilité d’hépatalgie, de fièvre. La TACE est également généralement contre-indiquée en cas de TTVP, du fait du risque de mauvaise tolérance par ischémie majeure du fait du blocage des 2 voies de vascularisation. Les traitements systémiques sont dominés par le sorafenib. Il s’agit d’un inhibiteur de tyrosine kinase multicible, ciblant la kinase Raf, le récepteur au VEGF, mais également de nombreuses autres molécules à activité tyrosine kinase (12). Les cibles du sorafenib vont donc se trouver à la fois sur la cellule cancéreuse et sur la cellule endothéliale, comme schématisé sur la Figure 2. Figure 2 : Cibles du sorafenib. Son efficacité a été démontrée dans deux grandes études de phase 3, l’étude SHARP et l’étude Asie-Pacifique [8,22]. Dans l’étude SHARP qui a intéressé la population européenne, le sorafenib a montré une amélioration significative mais modeste de la survie globale, la médiane de survie globale passant de 7,9 mois dans le groupe placebo à 10,7 mois dans le groupe sorafenib (Hazard ratio (HR)=0,69, intervalle de confiance à 95% (IC95%) 0,55-0,87, p<0,001). Ces résultats, bien que novateurs et non encore égalé par aucun traitement systémique, restent cependant modestes, et vont conduire à rechercher des alternatives thérapeutiques. Le bénéfice de la chimiothérapie cytotoxique n’a lui pas été montré dans le CHC ; l’étude la plus puissante à ce jour est l’étude EACH, une étude de phase 3 menée en Asie comparant le schéma Folfox (5-fluoro-uracile et oxaliplatine) à la doxorubicine (traditionnellement utilisée bien que n’ayant pas été comparée face au placebo dans des études de phase 3) [23]. L’étude montrait une tendance non statistiquement significative à l’amélioration de la survie globale, dont la médiane passait de 5,0 à 6,4 mois (HR=0,80, IC95 : 0,62-1,02, p=0,07). On notera que ces résultats de survie ne sont que légèrement inférieurs aux résultats du sorafenib dans la population asiatique, bien que la comparaison entre les 2 études soit critiquable [22]. Le schéma GEMOX (association de gemcitabine avec l’oxaliplatine) est également fréquemment utilisé en France, sur des données d’études de phase 2 et de cohortes rétrospectives [24]. La chimiothérapie pourrait être plus intéressante sur foie non cirrhotique, bien que les données soient limitées concernant cette population [25]. En résumé, le CHC reste un cancer fréquemment diagnostiqué à un stade incurable, dont les modalités thérapeutiques donnent alors des résultats nécessitant d’être améliorés. Des questions pouvant se poser sont : Peut-on trouver des alternatives au sorafenib lorsque les tumeurs sont à un stade limité au foie mais ne relevant pas de la TACE ? La question se pose particulièrement en cas de TTVP, où la maladie est limitée au foie, la TACE impossible, et le traitement recommandé est le sorafenib. Peut-on améliorer les résultats de ces traitements par leur association ? 1.2- Le cholangiocarcinome intrahépatique Le CCIH est la deuxième tumeur maligne primitive du foie [2,3]. Il peut survenir sur cirrhose ou sur une pathologie des voies biliaires sous-jacente (par exemple cholangite sclérosante), mais également sans hépatopathie caractérisée. Il fait partie des cancers des voies biliaires, avec le cholangiocarcinome périhilaire, le cholangiocarcinome extra-hépatique et le carcinome de la vésicule biliaire ; ces différentes entités définies sur le plan anatomique sont également distinctes sur le plan moléculaire [26], bien que les traitements systémiques appliqués soient actuellement les mêmes. L’incidence des CCIH est en augmentation, bien qu’il soit difficile de faire la part des choses entre une augmentation réelle et une amélioration du diagnostic [27,28]. Le traitement des CCIH est en premier lieu chirurgical, quand la chirurgie est possible. Cependant, les risques de récidive post-opératoire sont majeurs [29]. Il n’y a à l’heure actuelle pas de traitement adjuvant recommandé [30]. Dans les formes localement avancées ou métastatiques, le seul traitement recommandé est la chimiothérapie [7]. Le traitement standard actuellement est l’association gemcitabine-cisplatine (schéma GemCis), depuis les résultats de l’étude ABC-02 conduite dans les cancers des voies biliaires, qui a montré une amélioration de la survie globale par rapport à la gemcitabine seule, la médiane passant de 8,1 à 11,7 mois (HR=0,64, IC95% : 0,52-0,80, p=<0,001). L’efficacité était la même selon la localisation anatomique ou le caractère localement avancé ou métastatique, mais les résultats de survie dans le sous-groupe de CCIH localement avancé n’ont pas été présentés. Il n’y a pas d’autre traitement validé dans cette pathologie. Le schéma GEMOX est fréquemment utilisé en France, sur des données d’études de phase 2 [31]. Ses résultats sont vraisemblablement proches du schéma GemCis [32]. Le CCIH avancé est donc une situation relativement fréquente dans le cadre des cancers des voies biliaires, où les traitements systémiques ont un bénéfice modeste. De la même manière que dans le CHC, des questions pour améliorer ces résultats peuvent se poser : Peut-on améliorer les résultats dans les formes localisées au foie par la SIRT ? Il y a-t’il un intérêt à associer des traitements systémiques à la SIRT ? 1.3- La radiothérapie interne sélective (SIRT) dans les tumeurs hépatiques primitives Les traitements par radiothérapie externe ont longtemps été évités au niveau du foie, par crainte de la toxicité hépatique, qui se manifeste par la maladie hépatique induite par les radiations (radiation-induced liver disease, RILD) [33]. Le RILD débute 1 à 2 mois après l’irradiation, se traduit par une cholestase, de l’ascite, et peut évoluer aussi bien vers la régression complète que vers le décès. Même si des techniques plus modernes permettent maintenant d’envisager des traitements par radiothérapie externe, cette toxicité a favorisé le développement de techniques alternatives par radiothérapie métabolique, ou SIRT. Il s’agit ici de l’administration de radio-isotopes par voie transartérielle hépatique. Il est important ici de souligner les différences fondamentales entre la radiothérapie externe et la SIRT. La radiothérapie externe va délivrer une irradiation sur un volume contrôlé, à une dose homogène à fort débit, par applications répétées. De son côté, la SIRT va délivrer une irradiation à faible débit de dose, hétérogène car dépendant de la biodistribution du vecteur. Ceci conduit à des différences de radiobiologie entre ces méthodes d’irradiation, qui se traduisent par exemple par l’absence de comparabilité simple dans les niveaux de doses délivrées. Ce mode d’administration va, comme la TACE, tirer parti de l’hypervascularisation artérielle des tumeurs hépatiques, très nette dans les CHC, mais également présente dans les autres tumeurs. Le but sera ici de vectoriser le radio-isotope préférentiellement vers les tumeurs. Plusieurs techniques ont été utilisées. 1.3.1- Lipiodol marqué à l’Iode-131 Le lipiodol marqué à l’Iode-131 (131I) a été la première méthode de SIRT appliquée aux tumeurs hépatiques, et plus particulièrement au CHC. La technique tire parti de la spécificité du lipiodol, produit de contraste iodé qui se fixe préférentiellement sur les CHC. Le 131 I-Lipiodol a été l’objet de plusieurs études. Dans les CHC intermédiaires (BCLC B), l’efficacité semblait comparable à celle de la TACE [34]. De plus, le traitement n’étant que peu emboligène, il était possible de le réaliser en cas de thrombose portale, alors que la TACE est considérée comme contre-indiquée. Une étude comparative randomisée contre soins de support, arrêtée précocement pour bénéfice, avait prouvé son intérêt dans cette indication, à une époque où il n’existait pas d’alternative thérapeutique démontrée [35]. Enfin, plusieurs études ont été en faveur d’une efficacité en situation adjuvante, après chirurgie d’un CHC [36–38]. Cependant, ce traitement n’a jamais eu une application large, du fait notamment des difficultés de radioprotection liée à l’131I, nécessitant un isolement de plusieurs jours en chambre radioprotégée. Enfin, il a été associé à des risques de pneumopathies interstitielles, conduisant finalement à l’arrêt de sa commercialisation [39]. 1.3.2- Microsphères marquées à l’Yttrium-90 Les techniques actuellement utilisées font appel aux microsphères marquées à l’Yttrium-90 (90Y) [10]. Les sphères vont s’emboliser dans la vascularisation tumorale, et y délivrer leurs radiations, d’où le terme fréquemment utilisé de radioembolisation. Cependant l’effet thérapeutique est ici lié aux radiations, et non à l’embolisation (à la différence de la TACE où l’embolisation a un effet important). Deux types de sphères sont commercialisés, d’une part des sphères de verre (Therasphere®, BTG, Londres, Royaume-Uni) et d’autre part des sphères de résine (SIRspheres®, Sirtex, Sydney, Australie). Les sphères diffèrent par leur taille et l’activité d’90Y attachée à chaque sphère (Tableau 1). Ceci entraîne des différences dans les modalités pratiques d’administration. De plus, les méthodes appliquées pour calculer la dose administrée diffèrent selon les deux produits. Une formation spécifique à chaque type de produit est donc nécessaire. On notera comme différence pratique le fait que, du fait d’une plus grande activité par sphère, les microsphères de verre sont injectées dans un plus faible volume et donc de manière plus rapide. De plus, ces différences d’administration et d’activité par microsphère ont pour conséquence la nécessité d’adapter les modèles dosimétriques à chaque type de sphère. Cependant, aucune comparaison n’existe concernant les résultats cliniques des deux types de sphères. Nom commercial Matériel Fabricant Taille Activité par microsphère Therasphere® Verre BTG 25 (+/- 10) µm 2 500 Bq SIR-Spheres® Résine Sirtex 35 (+/- 10) µm 50 Bq Tableau 1 : Comparaison des deux types de microsphères commercialisés. 1.3.2.1- Généralités, modes d’administration, dosimétrie La SIRT aux microsphères marquées à l’90Y est un excellent exemple du caractère multidisciplinaire du traitement du cancer. Sa bonne application nécessite l’étroite collaboration au minimum d’un radiologue interventionnel, d’un médecin nucléaire et d’un clinicien oncologue digestif ; elle tirera de plus parti de l’implication d’un hépatologue et d’un chirurgien hépatique pour la meilleure définition des indications. Il s’agit donc d’une technique de centres experts en traitement des tumeurs hépatiques. La SIRT va nécessiter deux artériographies. La première va chercher à définir quelle artère vascularise les tumeurs ciblées. Elle aboutit à l’injection de macro-agrégats d’albumine marqués au 99m Tc. Une scintigraphie est ensuite réalisée, pour vérifier la bonne distribution du traceur. L’objectif est : premièrement de vérifier une fixation au niveau de la tumeur, d’éliminer des fixations extrahépatiques excessives (toute fixation sur le tube digestif, ou une fixation excessive pulmonaire témoignant d’un shunt hépato-pulmonaire) qui rendraient le traitement dangereux ; et deuxièmement de calculer la dose à injecter. Les fixations digestives ou biliaires peuvent être contrées par embolisation des branches responsables, tandis que le shunt hépato-pulmonaire excessif est une contre-indication au traitement. Le calcul de la dose varie selon les deux types de sphères (initialement méthode de la surface corporelle –body surface area (BSA)- puis modèle de partition –partitional model- pour les billes de résine, méthode des 120 Gy au foie traité pour les billes de verre). Des approches d’optimisation dosimétrique ont cependant été mises au point. Notre équipe a ainsi développé une méthode d’intensification (« boosted-SIRT »), qui vise à délivrer une dose d’au moins 205 Gy à la tumeur dans les CHC, puisque cette dose a été montrée comme corrélée à la réponse tumorale [40,41]. Différents travaux ont suggéré que cette approche permettait d’améliorer les taux de réponse et la survie des patients, notamment en cas de TTVP [41,42]. Cette hypothèse va prochainement être testée dans une étude prospective randomisée. Environ une semaine après cette artériographie, si les conditions permettent le traitement, une deuxième artériographie permet l’administration du traitement. Du fait de la courte demi-vie et surtout du court rayon de diffusion de l’90Y, émetteur béta pur, il n’est pas nécessaire d’isoler le patient en milieu radio-protégé. Le traitement est actuellement le plus souvent réalisé en traitant un seul lobe hépatique. Un deuxième traitement de l’autre lobe peut être réalisé après un délai d’environ un mois. Il est également possible de renouveler le traitement sur un lobe déjà traité. Dans tous les cas, il conviendra de s’assurer de la préservation des fonctions hépatiques, ainsi que la dose cumulée délivrée aux poumons ne soit pas excessive. Les résultats en termes de réponse sur la tumeur peuvent mettre plusieurs mois à se présenter [43]. Le traitement, de la même manière que la radiothérapie externe, peut se compliquer de RILD (parfois appelé dans ce contexte radioembolization-induced liver disease, ou REILD) [44,45]. Il est intéressant de noter ici que l’exposition à une chimiothérapie préalable a été décrite comme facteur favorisant le RILD, dans le cadre des traitements de métastases [44]. L’incidence du RILD est variable selon les définitions et les séries, mais il semble faible, avec une hyperbilirubinémie de grade 3 chez 5% des patients dans une grande série multicentrique [46]. La tolérance est marquée par une faible toxicité digestive en comparaison de la TACE, avec une qualité de vie qui semble plus favorable [47]. Cependant, il y a actuellement encore peu de données comparatives prospectives sur le sujet. 1.3.2.2- Indications actuelles et essais en cours Depuis la commercialisation des microsphères marquées à l’90Y, de nombreuses études ont été poursuivies. Cependant, la plupart des études publiées restent soit rétrospectives, soit prospectives non randomisées. Si l’on peut donc avoir des données robustes de tolérance, les données d’efficacité restent plus difficiles à placer dans leur contexte, en comparaison des traitements de référence. Des essais contrôlés randomisés sont cependant en cours, et devraient répondre de manière plus claire dans les années à venir. Dans le CHC, de larges séries rétrospectives ont été publiées, chez 291 patients en unicentrique pour les billes de verre, et chez 325 patients en multicentrique pour les billes de résine [46,48]. Les 2 études retrouvent les mêmes effets indésirables (fatigue, douleurs abdominales, nausées), qui sont rarement de grade 3-4. L’effet indésirable important le plus fréquent était les élévations de la bilirubine de grade 3, respectivement de 19% et de 5% dans ces études. Dans les 2 études, la survie était meilleure pour les tumeurs BCLC A que B et que C. Les résultats étaient également meilleurs chez les patients Child-Pugh A que B. Dans ces 2 études, la survie des patients avec TTVP était de 10 mois. Une grande étude rétrospective et plusieurs plus petites études ont comparé la SIRT à la TACE [49–56]. Les résultats globaux sont en faveur d’une équivalence entre les 2 techniques; les résultats de l’étude la plus importante [55] retrouvaient une amélioration du temps jusqu’à progression (la médiane passant de 8,4 à 13,4 mois, p=0,046), mais avec une survie globale similaire (médianes de 17,4 vs 20,5 mois, p=0,24). On notait une tendance non significative à une meilleure survie après SIRT chez les BCLC C (médianes de 22,1 vs 9,3 mois pour la TACE, p=0,08). Plusieurs études ont souligné les résultats intéressants de la SIRT en cas de TTVP, alors que la TACE est contre-indiquée par la plupart des équipes dans ces tumeurs [57–59]. Une seule étude a comparé la SIRT au sorafenib, chez 64 patients traités par SIRT et 74 traités par sorafenib. La survie semblait similaire, les conclusions sont limitées par le caractère monocentrique et le faible effectif. On notera également les résultats décevants du sorafenib en cas de TTVP avec une médiane de seulement 8,1 mois dans l’étude SHARP [60]. Plusieurs études prospectives randomisées sont en cours dans le CHC avancé. L’étude SARAH, étude française académique, a terminé la randomisation de 461 patients avec tumeurs avancées entre SIRT et sorafenib [61]. Les résultats seront probablement disponibles en 2016. Les études Soramic, Sirvenib et STOP-HCC sont en cours d’inclusion, avec des objectifs d’inclusion entre 360 et 600 patients randomisés entre SIRT suivi de sorafenib et sorafenib seul. L’étude YES-P, qui s’intéresse spécifiquement aux patients avec thrombose portale, prévoit de randomiser 380 patients entre SIRT et sorafenib. Les résultats de ces différentes études seront connus dans les années à venir, et permettront de mieux comparer les effets de la SIRT et du sorafenib. Concernant la comparaison entre la SIRT et la TACE dans les CHC intermédiaires, Salem et al calculaient qu’au moins 1 000 patients seraient nécessaires pour réaliser une étude de non-infériorité, et qu’elle n’apparaissait donc pas faisable [55]. Le plus probable est donc que l’on se contente du résultat d’études rétrospectives. Dans les CCIH, 4 séries rétrospectives ont été publiées [62–65], l’une de ces publications reprenant une série déjà publiée [66]. Ces séries regroupent quelques dizaines de cas de patients hétérogènes, la plupart étant en échec de traitements antérieurs, qui ne sont pas toujours décrits dans leur détail. Les taux de réponse de 11 à 36% et des médianes de survie de 9,3 à 22 mois, tout en soulignant l’hétérogénéité des cohortes, montrent cependant des résultats encourageants. Les résultats rapportés de la chimiothérapie de première ligne des cancers des voies biliaires (traitement de référence) sont en effet en faveur d’un taux de réponse entre 20 et 25%, avec une survie médiane de l’ordre de 11 mois pour les patients en première ligne [7,67]. Il convient cependant de souligner que les données spécifiques des patients atteints de CCIH localement avancés non métastatiques (qui représentent l’indication de SIRT) ne sont pas publiées. Il n’existe par ailleurs pas de données comparatives publiées entre SIRT et chimiothérapie systémique. A l’heure actuelle, seule une étude prospective multicentrique non randomisée, promue par le Centre Eugène Marquis, l’étude Misphec [68] est en cours. Un projet d’étude internationale prospective randomisée de phase 2 est en préparation. Il est donc particulièrement difficile à l’heure actuelle de comparer l’efficacité entre la chimiothérapie et la SIRT. 1.4- Traitements multimodaux Comme on l’a dit, les tumeurs hépatiques primitives, et plus particulièrement le CHC, peuvent présenter longtemps une évolution tumorale limitée au foie, et les difficultés chirurgicales (atteinte vasculaire, biliaire, fonctions hépatiques) vont faire que de nombreux patients se présentent avec des tumeurs localement avancées inopérables [3,4]. Ceci a conduit à développer plusieurs modalités de traitements locorégionaux, que ce soit par ablation notamment percutanée (injection d’alcool, radiofréquence, micro-onde) ou par injections intra-artérielle (TACE, SIRT) en compléments des traitements systémiques. Ces différents traitements agissant selon des principes différents, mais étant appliqués fréquemment à visée palliative, la question s’est donc posée dans le CHC de combiner ces différentes approches pour améliorer leurs résultats. Plusieurs études semblent en faveur de l’intérêt de combiner technique d’ablation et TACE, ceci étant confirmé dans des méta-analyses, surtout par rapport à l’ablation seule, mais également à la TACE seule [69–73]. Cependant, on notera que la plupart de ces études sont rétrospectives de quelques dizaines de patients, ne permettant donc pas de répondre définitivement, ni de savoir clairement la population tirant bénéfice de l’association. De manière semblable, l’association TACEradiothérapie semble potentiellement intéressante [74]. Enfin, des études se sont intéressées à comparer la TACE seule à la TACE couplée au sorafenib [75]. Les premiers résultats de ces études ne montrent pas un bénéfice clair de l’ajout du sorafenib. Le rationnel de ces traitements combinés peut reposer sur deux principes : L’association de traitements à visée locale (ablation, radiation) à des traitements à visée générale (chimiothérapie, thérapie ciblée) peut théoriquement permettre de lutter à la fois contre l’extension locale et à distance du cancer. Les méthodes combinées peuvent tirer bénéfice de modes d’action potentiellement synergiques. Parmi ces synergies, on peut décrire que l’hypoxie liée aux techniques d’embolisation ou aux traitements antiangiogènes peuvent moduler l’efficacité des radiations [76,77], mais ces relations sont complexes et non encore parfaitement comprises. A noter qu’il n’a encore été démontré dans aucune tumeur l’intérêt d’associer un traitement antiangiogène à la radiothérapie. L’autre synergie largement démontrée et régulièrement utilisée en clinique est l’association de radiations à des cytotoxiques [78]. Cette stratégie n’a pas été extensivement étudiée dans le cadre des tumeurs hépatiques primitives, du fait de la faible utilisation des radiations, et de l’absence de démonstration de l’efficacité de la chimiothérapie dans le CHC. 1.5- Problématiques adressées dans ce travail Des données présentées dans cette introduction, plusieurs questions peuvent émerger concernant l’application de la SIRT et des traitements systémiques dans les tumeurs malignes hépatiques primitives : La place respective entre les traitements systémiques et la SIRT. Que ce soit dans le CHC avec le sorafenib ou dans le CCIH avec la chimiothérapie par gemcitabine-sel de platine, le traitement de référence des formes localement avancées pour lesquelles le traitements local (chirurgie, ablation ou TACE) n’est plus indiqué est le traitement systémique, et la SIRT est considérée comme une option [3,14]. Dans le CHC, une seule étude a comparé sorafenib et SIRT. De plus, le rôle de la SIRT semble particulièrement intéressant dans les tumeurs avec TTVP, alors que les résultats du sorafenib sont ici décevants. Dans le CCIH, il n’existe pas d’étude comparative entre SIRT et chimiothérapie, et les résultats de la chimiothérapie seule dans le CCIH localement avancé ne sont pas décrits. La possibilité d’associer traitements systémiques et SIRT. Dans le CHC, les études cliniques vont préférentiellement être orientées par l’association du sorafenib et de la SIRT, car le sorafenib est le traitement de référence. Cependant, il n’y a pas encore de synergie démontrée en clinique entre traitements antiangiogènes et radiations, alors que la synergie est connue entre cytotoxique et radiations ; il pourrait donc être intéressant de documenter des bénéfices précliniques de ces associations, pour orienter la recherche clinique. Dans le CCIH, bien que la chimiothérapie soit le standard, il n’a pas été publié de données cliniques concernant son association avec la SIRT. Il pourrait être également intéressant de documenter des synergies en préclinique. A partir de ces différents questionnements, nous avons donc mené trois études explorant les relations entre SIRT et traitement systémique dans les tumeurs hépatiques malignes primitives : Une première étude in vitro sur lignées cellulaires de CHC et de cholangiocarcinome, cherchant à explorer des synergies entre l’irradiation par 90Y et les traitements médicamenteux antinéoplasiques [79]. Une étude clinique rétrospective dans le CCIH, décrivant les résultats obtenus chez des patients traités en première ligne par SIRT, en comparant pour la première fois avec un groupe contrôle traité par chimiothérapie seule. L’étude compare également les résultats après chimiothérapie concomitante et ceux après chimiothérapie d’induction réalisée avant la SIRT, afin de poser la question des associations [80]. Une étude clinique rétrospective dans le CHC avec TTVP, comparant les résultats du sorafenib avec ceux de la SIRT [81]. Nous allons maintenant présenter ces 3 études, en reprenant principalement les données publiées dans les articles, et en complétant par quelques données non publiées lorsqu’elles peuvent se montrer intéressantes (ces données seront signalées dans le texte). 2- Etude in vitro des associations entre Yttrium-90 et médicaments antinéoplasiques dans des lignées de cholangiocarcinome et de carcinome hépatocellulaire 2.1- Introduction Le rationnel de cette étude a été décrit dans la partie 1-Introduction. La plupart des études concernant la SIRT dans le CHC ou le CCIH s’intéressait à la SIRT utilisée seule. Cependant, dans les métastases de cancer colorectal, la SIRT est préférentiellement utilisée en combinaison avec la chimiothérapie [82]. L’intérêt de l’association entre traitement systémique et SIRT pourrait se jouer sur deux plans : premièrement traiter la maladie systémique micrométastatique, et deuxièmement améliorer les résultats locaux de la SIRT par une synergie. On notera cependant que les potentielles synergies pourraient être associées à un risque d’augmentation des toxicités [44]. Dans le CHC, le seul traitement validé est le sorafenib. Cependant, la chimiothérapie a été utilisée avec quelques données d’efficacité, notamment avec l’association gemcitabine-oxaliplatine (schéma GEMOX) [24]. Dans le CCIH, l’association gemcitabine-cisplatine (schéma GemCis) est le traitement de référence, avec cependant des taux de réponse inférieurs à 25% [7]. L’association GEMOX est une alternative acceptable [31,32]. La gemcitabine, l’oxaliplatine et le paclitaxel ont été montrés comme synergiques avec la radiothérapie externe, et des applications cliniques existent, notamment dans le cancer du pancréas [83]. Le paclitaxel a également été utilisé dans des schémas de radiochimiothérapie concomitante dans le cancer du poumon [84]. Le sorafenib, la gemcitabine, l’oxaliplatine et le paclitaxel sont donc des drogues intéressantes à tester pour de potentielles synergies avec la SIRT dans les cancers primitifs du foie. A notre connaissance, il n’existe pas de données publiées concernant de potentielles synergies entre les traitements systémiques anticancéreux et l’90Y, le radio-isotope utilisé actuellement en clinique dans les tumeurs hépatiques. Le but de cette étude a donc été d’explorer de potentielles synergies entre médicaments antinéoplasiques et 90Y dans des lignées cellulaires de cancers primitifs du foie. 2.2- Matériel et méthodes 2.2.1- Lignées cellulaires La lignées HepaRG a été utilisée comme lignée de CHC, la lignée HuCCT1 comme lignée de CCIH [85,86]. Les cellules HepaRG ont été cultivées dans du milieu de William supplémenté avec 10% de sérum de veau fœtal, 100U/mL de pénicilline, 100 µg/mL de streptomycine, 5µg/mL d’insuline, et 50µM d’hémisuccinate d’hydrocortisone. Les cellules HuCCT1 ont été cultivées dans le milieu RPMI 1640 supplémenté avec 10% de sérum de veau fœtal, 100U/mL de pénicilline, 100 µg/mL de streptomycine et 2mM de L-glutamine. Les lignées HepG2 (CHC) et Huh28 (cholangiocarcinome) ont également été utilisées comme lignées de confirmation. La lignée SK-Hep1 (CHC) a également été étudiée, les données n’ont pas été présentées pour publication. 2.2.2- Traitements L’90Y a été fourni avec une activité de 740MBq (20mCi) en condition stérile, sous forme de chloride d’Yttrium, et dilué dans le milieu de culture jusqu’à obtenir l’activité désirée, mesuré grâce à un compteur Capintec CRC-127R. Le sorafenib a été dilué dans le dimethylsulfoxyde à 10 nM, la gemcitabine dans le chlorure de sodium à 0,9% à 38mg/mL, l’oxaliplatine dans le glucosé à 5% à 5mg/mL, le paclitaxel dans le chlorure de sodium à 0,9% à 6mg/mL, puis tous les médicaments ont été dilués dans le milieu pour obtenir la concentration choisie. 2.2.3- Mesure de la viabilité cellulaire Après 24 heures de culture dans des plaques 96-puits, les cellules ont été traitées par l’90Y avec ou sans médicament pendant 72 heures. Pour mesurer la viabilité cellulaire, le test au 3-(4,5dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium (MTT) a été utilisé. Brièvement, la réduction du MTT en sels de formazan dans les mitochondries des cellules viables produit une coloration qui peut être mesurée par spectrophotométrie, la coloration étant linéairement proportionnelle au nombre de cellules viables [87]. Le pourcentage de cellules viables mesuré par MTT a ensuite été rapporté à la concentration des médicaments ou à l’activité d’90Y en monothérapie. Les doses réalisant 20 à 50% de réduction de la viabilité cellulaire ont été ensuite été utilisées pour tester des associations médicaments-90Y. Cette gamme a été choisie pour permettre de détecter d’éventuelles synergies : une réduction plus importante en monothérapie aurait conduit à une trop forte mortalité en association pour différencier la synergie de l’additivité, alors qu’une réduction moins importante aurait rendu délicat de détecter une additivité. Chaque mesure a été réalisée en triplicat, et chaque expérience répétée au moins trois fois. 2.2.4- Indice d’association Un indice d’association (IA) a été calculé pour identifier des effets additifs ou synergiques (super-additifs). Brièvement, l’IA représente le rapport entre l’effet observé pour l’association et l’effet théorique additif calculé à partir de l’effet des monothérapies, en multipliant l’effet de chaque monothérapie. Un indice de combinaison à 1 définit l’additivité, <1 définit la synergie, >1 définit l’antagonisme (qui correspond à un effet inférieur à l’additivité, et non un effet inférieur à chaque monothérapie). Les intervalles de confiance à 95% ont été calculés pour déterminer la significativité statistique de l’IA. 2.2.5- Cycle cellulaire Après 24 heures de culture dans des flaques 25cm2, les cellules ont été traitées par l’90Y avec ou sans médicament pendant 72 heures, aux doses utilisées en association dans les expériences de viabilité cellulaire. Les cellules, après mise en suspension, ont été fixées à 4°C dans l’éthanol puis conservées à 4°C. Les cellules ont ensuite été remises en suspension dans le PBS avec 0.1% de Triton et 0,2mg/mL de RNAse A. Les cellules ont enfin été marquées par l’Iodiure de Propidium à 40µg/mL, et incubées à température ambiante. L’acquisition a été réalisée sur cytomètre de flux FC500 Beckman Coulter. Cette étude a été réalisée pour les HepaRG et les HuCCT1, et n’a pas été proposées pour publication. 2.3- Résultats Tout d’abord, l’effet sur la viabilité cellulaire après chaque traitement en monothérapie a été étudié pour sélectionner les activités et les concentrations appropriées pour tester d’éventuels effets additifs en association (Figure 3 et Tableau 2). Figure 3 : Effet des monothérapies sur la viabilité cellulaire Traitement HepaRG cells HuCCT1 cells Yttrium-90 11,1 MBq (300 µCi)/mL 37 MBq (1000 µCi)/mL Oxaliplatine 5 µg/mL 5 µg/mL Gemcitabine 50 µg/mL 50 µg/mL Paclitaxel 1 µg/mL 1 µg/mL Sorafenib 7,5 µM 7,5 µM Tableau 2 : Concentrations et activités sélectionnées pour l’étude en association L’activité d’90Y choisie a été plus importante pour les HuCCT1 que pour les HepaRG, car les sensibilités étaient trop différentes pour les deux types cellulaires pour trouver une dose commune entraînant 20 à 50% de réduction de la viabilité. Ensuite, les effets d’associations de l’90Y avec les différents médicaments ont été évalués sur les 4 lignées cellulaires. Les résultats concernant les HepaRG sont présentés sur la Figure 4. Figure 4 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des HepaRG. Ctrl : Contrôle ; Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac : Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05). L’IA était de 0,70 [IC95% : 0,65-0,75] pour l’association gemcitabine-90Y, témoignant d’une synergie. Alors que les résultats pour l’association oxaliplatine-90Y étaient individuellement significativement meilleurs que chacune des monothérapies, l’IA n’atteignait pas significativement l’additivité à 1,15 [IC95% : 1,08-1,21]. Pour les associations paclitaxel-90Y et sorafenib-90Y, les résultats étaient semblables à ceux de l’90Y, avec des IA respectivement à 1,26 [IC95% : 1,15-1,37] et 1,77 [IC95% : 1,65-1,89], témoignant d’un effet antagoniste. Les résultats pour les HuCCT1 sont rapportés sur la Figure 5. Figure 5 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des HuCCT1. Ctrl : Contrôle ; Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac : Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05). Il existait une synergie nette entre la gemcitabine et l’90Y, avec un IA à 0,54 [IC95% : 0,50-0,58], ainsi qu’entre l’oxaliplatine et l’90Y, avec un IA à 0,86 [IC95% : 0,82-0,90]. Par contre, les résultats des associations étaient identiques à ceux des médicaments utilisés seuls pour les associations paclitaxel90 Y et sorafenib-90Y, avec des IA à 1,18 [IC95% : 1,09-1,27] et 1,21 [IC95% : 1,12-1,30], témoignant d’effets antagonistes. On peut cependant noter que l’inhibition par le sorafenib seul était trop importante, pouvant empêcher la mise en évidence d’une possible additivité. Les résultats concernant les cellules HepG2 sont rapportées sur la Figure 6. Ces résultats ont été publiés sous forme de documents supplémentaires. Figure 6 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des HepG2. Ctrl : Contrôle ; Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac : Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05). Les résultats apparaissaient semblables à ceux trouvés chez les HepaRG. L’IA était de 0,92 [IC95% : 0,87-0,97] pour l’association gemcitabine-90Y, témoignant d’une synergie. Pour les associations oxaliplatine-90Y, paclitaxel-90Y et sorafenib-90Y, les résultats étaient inférieurs à l’additivité théorique, avec des IA respectivement à 1,11 [IC95% : 1,01-1,21], 1,19 [IC95% : 1,12-1,26] et 1,23 [IC95% : 1,05-1,42], témoignant d’un effet antagoniste. Les résultats concernant les cellules Huh28 sont rapportées sur la Figure 7. Ces résultats ont été publiés sous forme de documents supplémentaires. Figure 7 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des Huh28. Ctrl : Contrôle ; Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac : Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05). Les résultats apparaissaient semblables à ceux obtenus chez les HuCCT1. Il existait une claire synergie entre la gemcitabine et l’90Y, avec un IA à 0,71 [IC95% : 0,52-0,90], ainsi qu’entre l’oxaliplatine et l’90Y, avec un IA à 0,78 [IC95% : 0,70-0,86]. Par contre, les résultats des associations étaient identiques à ceux des médicaments utilisés seuls pour les associations paclitaxel-90Y et sorafenib-90Y, avec des IA à 1,14 [IC95% : 0,93-1,35] et 1,10 [IC95% : 1,01-1,19], témoignant d’effets antagonistes. Les résultats pour les SKHep1 sont présentés dans la Figure 8. Ces résultats n’ont pas été soumis pour publication. Figure 8 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des SKHep1. Ctrl : Contrôle ; Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac : Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05). Les IA étaient les suivants : 0,91 [IC95% : 0,69-1,15] pour l’association gemcitabine-90Y, 1,09 [IC95% : 0,97-1,23] pour l’association oxaliplatine-90Y, 1,06 [IC95% : 0,93-1,21] pour l’association paclitaxel-90Y et 1,12 [IC95% : 1,01-1,23] pour l’association sorafenib-90Y. On remarquera que l’effet en monothérapie de l’90Y a été plus faible que recherché, ce qui a pu limiter la possibilité de montrer une éventuelle additivité, et que les intervalles de confiance sont larges, témoignant de difficultés à la reproductibilité des expériences. Enfin, les résultats concernant l’étude du cycle cellulaire chez les HepaRG sont rapportés dans la Figure 9. Du fait de l’absence de résultats intéressants pour l’association paclitaxel-90Y, cette association n’a pas été étudiée pour le cycle cellulaire. Les expériences chez les cellules HuCCT1 ont été un échec du fait d’un nombre insuffisant de cellules pour obtenir des résultats interprétables. Figure 9 : Effets des associations sur le cycle cellulaire. Ctrl : Contrôle ; Gem : Gemcitabine ; Oxa : Oxaliplatine ; 90Y : Yttrium-90. Globalement, ces résultats montraient des modulations des phases du cycle par les médicaments, mais ne montraient pas de modulation par l’90Y, malgré l’utilisation d’une dose réduisant la prolifération cellulaire. Les effets des associations étaient semblables à ceux des médicaments cytotoxiques pour les associations gemcitabine-90Y et oxaliplatine-90Y, et non différent du contrôle pour l’association sorafenib-90Y. 2.4- Discussion L’objet de cette étude était de rechercher des synergies entre l’90Y et des traitements médicamenteux antinéoplasiques, dans les tumeurs hépatiques primitives du foie, dans le but d’essayer d’améliorer les résultats de la SIRT. Les résultats de cette étude ont montré un effet synergique important entre la gemcitabine et l’90Y dans 4 des 5 lignées étudiées. Ceci est concordant avec l’effet radiosensibilisant connu du médicament [88]. L’effet synergique entre oxaliplatine et 90 Y était également important dans les lignées de cholangiocarcinome. Une tendance à l’amélioration des résultats par l’association était également vue pour les HepaRG, mais pas pour les HepG2. Par contre, un effet antagoniste semblait présent pour les associations paclitaxel-90Y et sorafenib-90Y. Ces résultats sont les premiers publiés concernant de potentielles associations entre médicaments antinéoplasiques et 90Y dans les cancers primitifs du foie. Des travaux précédents avaient étudié d’autres formes de radiation ou d’autres radio-isotopes : la gemcitabine et le 5-fluorouracile (5FU) ont été étudiés en association avec de faibles doses de radiothérapie externe [89]. Le cisplatine et le 5FU ont été montrés comme étant synergiques avec l’131I [90]. Avec le Rhenium-188, le 5FU avait un effet supra-additif transitoire [91], et le sorafenib semblait synergique [92]. Tous ces résultats démontrent que différents traitements systémiques ont le potentiel d’améliorer l’efficacité de la SIRT. Jusqu’à présent, le sorafenib est le seul médicament testé en clinique en association avec la SIRT dans le CHC. Le rationnel de ces essais repose essentiellement sur le fait que les deux approches ont été montrées efficaces séparément. De plus, la SIRT comme la TACE pourrait avoir un impact sur la sécrétion de facteurs de l’angiogenèse tumorale [93]. Cependant, l’effet des traitements antiangiogéniques sur la vascularisation tumorale est difficile à prévoir, et il n’y a pas de données concernant l’influence de ces traitements sur la captation tumorale des microsphères utilisées pour la SIRT. Les résultats de notre étude suggèrent qu’il n’y a pas de synergie entre sorafenib et SIRT en termes de croissance des cellules cancéreuses. Cependant, une limite importante de notre étude est l’absence d’étude sur lignées endothéliales, et l’absence de prise en compte d’éventuels effets sur la vascularisation tumorale. Nous ne pouvons pas exclure un effet synergique en termes d’inhibition de l’angiogenèse tumorale ; de même, le sorafenib, en modifiant la vascularisation tumorale, pourrait modifier la captation des microsphères et influencer les résultats de la SIRT, par la modification du rapport entre captation tumorale et captation du foie sain. Ceci n’ayant pas été étudié, nous ne pouvons pas savoir si l’effet serait bénéfique ou non. A cause des limites de notre étude, il n’est pas possible de conclure à l’absence d’intérêt de l’étude des associations sorafenib-SIRT en clinique. Par contre, les résultats avec la gemcitabine sont particulièrement intéressants dans les deux types tumoraux, et les résultats avec l’oxaliplatine sont également prometteurs dans les cholangiocarcinomes. Cela peut être un argument important pour tester en clinique de telles associations chimiothérapie-SIRT, qui pourraient avoir un effet synergique sur les cellules tumorales. Ceci est d’autant plus justifié dans le CCIH, où le standard de traitement fait appel à ces médicaments de chimiothérapie, et où il est donc directement acceptable de tester les associations chimiothérapieSIRT. Ceci est plus délicat dans le CHC, où la chimiothérapie n’est pas le standard de traitement systémique. Par ailleurs, on ne peut exclure également un même effet synergique sur les toxicités hépatiques. De telles associations devront donc également être étudiées sur le plan des toxicités. Une question d’actualité sera la place des nouvelles immunothérapies, notamment ciblant les voies CTLA4 ou PD-L1/PD-1, qui régulent négativement l’immunité anti-tumorale. Les traitements ciblant ces voies vont donc avoir pour effet de stimuler l’immunité anti-cancéreuse, et les résultats ont été spectaculaires dans le mélanome et le cancer bronchique non à petites cellules. Des premiers résultats sont encourageants dans le CHC. Une étude concernant un anti-CTLA4, le tremelimumab, a présenté des résultats prometteurs, avec un taux de réponse de 17% et une médiane de temps jusqu’à progression de 6,5 mois, dans une population hétérogène [94]. Une étude de phase 1b récemment présentée concernant un traitement anti-PD-1, le nivolumab, a montré des résultats extrêmement encourageants, avec des taux de réponse de 23%, et une survie à 12 mois de 62%, très intéressants dans cette population en échec de traitement [95]. D’un point de vue théorique, la radiothérapie pourrait permettre d’augmenter l’immunogénicité des tumeurs [96–98], et il serait donc intéressant d’étudier l’effet des immunothérapies avec la radiothérapie dans le CHC. Du fait du mécanisme d’action de l’immunothérapie, cela ne peut se faire dans un modèle in vitro. Nous n’avons pas de réponse concernant les mécanismes impliqués dans les synergies observées. Les expériences concernant le cycle cellulaire n’ont pas pu mettre en évidence de mécanisme évident, les résultats ne montrant pas de modification du cycle cellulaire sous l’effet de l’90Y. Les radiations pouvant conduire au blocage du cycle cellulaire dans ses différentes phases, il n’est pas anormal d’observer ce résultat, les résultats de l’étude du cycle cellulaire variant selon chaque contexte étudié [99]. Le blocage en phase S par la gemcitabine est perçu comme un des éléments importants de son effet radiosensibilisant [100], et nos résultats peuvent donc expliquer la radiosensibilisation observée. Par contre, l’effet synergique entre sels de platine et radiothérapie semble plutôt lié à l’augmentation des lésions de l’ADN, que nous n’avons pas étudiées [101]. Il pourrait donc être intéressant de poursuivre les expérimentations pour mieux comprendre les mécanismes des synergies observées. Cette étude a plusieurs autres limitations. Il aurait été intéressant de tester également le 5FU, qui est une molécule parfois utilisée dans les CHC et les cancers des voies biliaires. Il aurait été intéressant de confirmer nos résultats dans un modèle in vivo. Les expériences concernant la lignée SKHep1 ont été peu reproductibles, et ne permettent donc pas de fournir une autre lignée de confirmation. Il est intéressant de noter que la lignée SKHep1, obtenue à partir du liquide d’ascite d’un patient atteint de CHC, pourrait être plutôt d’origine endothéliale qu’hépatocytaire [102]. Ce manque de reproductibilité, ainsi que l’incertitude sur l’origine de cette lignée nous ont conduit à ne pas soumettre ces données pour publication. En conclusion, cette étude in vitro, bien que comportant certaines limitations, suggère l’intérêt de tester des associations entre gemcitabine, oxaliplatine et SIRT, particulièrement dans les CCIH, mais éventuellement aussi dans les CHC. 3- Etude rétrospective dans le cholangiocarcinome : comparaison entre l’association SIRT-chimiothérapie et la chimiothérapie seule 3.1- Introduction Le CCIH a une incidence en augmentation dans les pays occidentaux [103]. La chirurgie est le traitement de référence lorsqu’elle est possible, car elle est la seule à pouvoir obtenir des guérisons [2]. Dans les CCIH inopérables, une association de chimiothérapie par le schéma GemCis est devenu le standard depuis les résultats de l’étude de phase 3 ABC-02 ayant comparé ce schéma à la gemcitabine seule, confirmés dans une méta-analyse avec une étude de phase 2 randomisée japonaise [7,104,105]. La SIRT pourrait être intéressante dans le CCIH. Seulement 4 séries rétrospectives ont été publiées étudiant le rôle de la SIRT pour les CCIH [62–65]. Les résultats étaient encourageants en termes de réponse et de survie prolongée. Cependant, ces études avaient inclus essentiellement des patients progressant sous chimiothérapie, et n’étaient pas contrôlées. Par ailleurs, aucune publication préalable ne s’était intéressée à l’association de la SIRT avec une chimiothérapie systémique dans les CCIH. Les résultats de la chimiothérapie seule étant modestes dans cette situation, et peu décrits pour la population avec CCIH non métastatique, nous avons cherché à étudier le rôle de la SIRT utilisée en première ligne de traitement pour un CCIH inopérable, lorsqu’elle était appliquée soit en concomitant de la chimiothérapie, soit juste après une chimiothérapie d’induction de première ligne. Comme la chimiothérapie traite la maladie systémique, et peut avoir un rôle radiosensibilisant [79], pendant que la SIRT traite la maladie locale, nous avons posé comme hypothèse que donner les deux traitements de manière concomitante pourrait apporter un bénéfice plus important que lorsque les deux traitements sont donnés de manière séquentielle. Nous avons comparé les patients traités dans notre centre à la sous-population semblable (patients avec CCIH non opérables, non métastatiques) inclus dans l’essai ABC-02. Comme certains de nos patients ont été traités avec une chimiothérapie d’induction, et ont été reconnus comme non progressifs après cette chimiothérapie, nous avons inclus les patients de l’essai ABC-02 seulement si leur maladie a été définie comme contrôlée à la première évaluation. 3.2- Patients et méthodes 3.2.1- Patients Nous avons analysé rétrospectivement les données de patients traités dans notre centre par SIRT pour CCIH non résécables. Les principaux critères d’inclusion pour la SIRT étaient un CCIH prouvé par biopsie, pas de maladie extra-hépatique ou une maladie extra-hépatique de faible volume, des fonctions hépatiques correctes (pas de cirrhose, ou cirrhose de score de Child-Pugh A, avec une bilirubine ≤35µmol/L), une dose reçue aux poumons <30Gy et un performance status ≤2. Tous les patients ont été discutés en réunion de concertation pluridisciplinaire spécialisée dans les tumeurs hépatiques, avec présence d’un chirurgien hépatique, et leur tumeur a été considérée comme non résécable. Nous avons inclus tous les patients consécutifs remplissant ces critères d’inclusion. Les patients ont été analysés si la SIRT a été réalisée comme faisant partie de leur traitement de première ligne, c’est-à-dire avant progression sous chimiothérapie, et sans pause entre la chimiothérapie et la SIRT. Nous avons utilisé le terme « chimiothérapie concomitante » si l’administration de la chimiothérapie avait débuté au maximum 3 mois avant la date de la SIRT, et s’il n’y avait pas eu d’évaluation radiologique avant la SIRT. Quand la chimiothérapie avait été débutée plus de 3 mois avant la SIRT, et/ou s’il y avait eu une évaluation radiologique avant la SIRT, nous avons utilisé le terme « chimiothérapie d’induction ». Pour établir un groupe contrôle de patients avec CCIH localement avancés, nous avons sélectionné dans la base de données de l’étude ABC-02 les patients correspondant à notre population, traités dans le bras GemCis (Dr John Bridgewater, University College London, Royaume-Uni). Nous avons exclu tous les patients avec maladie métastatique. Pour permettre la comparaison avec notre groupe de patients traités par chimiothérapie d’induction, nous avons choisi une approche conservatrice et sélectionné les patients de l’essai ABC-02 dont l’évaluation montrait une maladie stable ou une réponse objective, en excluant les patients avec progression ou sans évaluation de la réponse. 3.2.2- Traitements La SIRT a été réalisée comme décrit précédemment dans la partie 1.3.2.1-généralités de la SIRT, selon les recommandations en rigueur [43]. Dans cette étude, la dose administrée a suivi le protocole standard de 120 ± 20 Gy au foie injecté. Concernant la chimiothérapie, 3 protocoles ont été utilisés : Le protocole LV5-FU2-Cisplatine modifié, comportant le cisplatine 50mg/m² à J1, 5FU bolus à 400mg/m² à J1 et 5FU continu sur 46h à 2400mg/m², les cycles étant répétés toutes les 2 semaines ; Le schéma GEMOX, comportant la gemcitabine 1000mg/m² à J1 et l’oxaliplatine 100mg/m² à J1 ou J2, les cycles étant répétés toutes les 2 semaines ; Le schéma GemCis, comportant le cisplatine 25mg/m² à J1 et J8 et la gemcitabine 1000mg/m² à J1 et J8, les cycles étant répétés toutes les 3 semaines. Lorsque les patients recevaient en concomitant la gemcitabine et la SIRT, la dose de gemcitabine était réduite à 300mg/m² pour le cycle précédant et suivant la SIRT, par analogie avec les doses utilisées en radiochimiothérapie concomitante des cancers du pancréas [83]. La chimiothérapie pouvait être réalisée la veille ou le jour suivant la SIRT, mais pas le même jour. La toxicité a été évaluée rétrospectivement en utilisant l’échelle NCI-CTCAE v4. Dans notre cohorte, la réponse a été évaluée par scanner 6 à 8 semaines après la SIRT, puis tous les 2 à 3 mois, en utilisant le RECIST 1.1 [106]. Dans ABC-02, la réponse a été évaluée par scanner ou IRM tous les 3 mois, en utilisant le RECIST 1.0 [7]. 3.2.3- Statistiques Toutes les analyses ont été réalisées sur le logiciel SPSS v21, avec un niveau de significativité bilatérale de 0,05. Le test de chi-2 a été utilisé pour les comparaisons de fréquence. Les données de survie ont été analysées par la méthode de Kaplan-Meier et un test de log-rank, ainsi qu’un modèle de régression de Cox. Selon les analyses, la date de début de l’analyse a été soit la date de la SIRT, soit la date du premier traitement reçu (SIRT ou chimiothérapie). Pour l’étude ABC-02, l’analyse débutait à la date de randomisation. La survie globale (SG) était évaluée jusqu’à la date de décès, la survie sans progression (SSP) jusqu’à la date de décès ou de progression radiologique. La survie sans récidive était définie comme le temps entre la chirurgie et la date du décès ou de la récidive radiologique. 3.3- Résultats 3.3.1- Patients Entre Août 2010 et Février 2014, 52 patients ont été évalués pour un traitement par SIRT dans le cadre d’un CCIH. 46 patients ont été traités (les raisons d’exclusion ont été : shunt hépatopulmonaire chez 2 patients, performance status >2 chez 2, pas de ciblage de la tumeur dans 1 cas, et suicide avant réalisation du traitement chez 1). Parmi ces 46 patients, 24 ont été traités en première ligne et ont reçu de la chimiothérapie. Les caractéristiques de ces 24 patients sont rapportées dans le Tableau 3. L’envahissement extra-hépatique était représenté par des adénopathies chez 4 (17%) et une métastase osseuse isolée chez 1 (4%). 3.3.2- Traitements reçus La première SIRT a été réalisée par l’artère hépatique droite chez 14 patients (58%), l’artère hépatique gauche chez 5 (21%), l’artère hépatique médiane chez 3 (13%) et par une approche bisegmentaire de l’artère hépatique droite chez 2 (8%). 7 patients (29%) ont reçu une deuxième injection, et 1 (4%) une troisième, dans tous les cas dans un autre territoire, du fait d’un envahissement bilatéral chez 5 patients ou d’une progression ultérieure en dehors du territoire traité chez 2, ce qui a été le cas chez le patient traité avec 3 injections. Les caractéristiques de la première injection ont été les suivantes : activité médiane injectée de 2,25GBq (soit 60,8mCi) (gamme : de 1,0 à 5,0GBq), une dose médiane reçue par la tumeur de 256Gy (gamme : de 135 à 468Gy), une dose médiane au foie non-tumoral injecté de 98Gy (gamme : de 43 à 126Gy), un shunt hépato-pulmonaire médian de 1% (gamme : de 0 à 13%). L’administration de la chimiothérapie a été concomitante chez 10 patients (37%), d’induction chez 13 patients (48%) et après la SIRT chez 1 (4%). Le patient qui a débuté la chimiothérapie après la SIRT était cirrhotique, avait des lésions multiples, et il a été décidé de débuter la chimiothérapie juste après la SIRT du fait de risque potentiel de toxicité. La chimiothérapie était le GemCis chez 7 (29%), le GEMOX chez 13 (54%), le LV5FU2-Cisplatine modifié chez 4 (17%). Le nombre médian de cycles était de 7 (gamme : entre 4 et 14), et la durée médiane de la chimiothérapie de 4,3 mois (gamme : de 2,5 à 12 mois). La séquence entre la chimiothérapie et la SIRT pour tous les patients est rapportée sur la Figure 10. Sexe 10 Femmes (42%) 14 Hommes (58%) Age, médian (gamme) 64 (29-79) Performance Status PS 0 : 12 (50%) PS 1 : 9 (38%) PS 2 : 3 (13%) Cirrhose 5 (21%) Chirurgie préalable 3 (13%) Thrombose porte 5 (21%) Extension extra-hépatique 5 (21%) Atteinte du foie Foie droit 12 (50%), Foie gauche 7 (29%), Atteinte bilatérale 5 (21%) Atteinte multifocale 9 (38%) Diamètre maximal de la plus grande lésion, en mm, 79 (30-190) médian (gamme) Bilirubine totale en µmol/L, médiane (gamme) 9,5 (3-68) CA 19-9 en U/mL, médian (gamme) 32 (5-1581) Tableau 3 : Caractéristiques des patients traités par SIRT. Figure 10 : Description des traitements reçus par chaque patient. PFS : Survie sans progression ; OS : Survie globale ; FU : suivi. 3.3.3- Résultats après SIRT Après la SIRT, les événements indésirables (EI) rapportés ont été les suivants : pas d’EI chez 4 (17%), des EI de grade 1 chez 12 (50%), de grade 2 chez 7 (29%), de grade 3 chez 1 (4%). Les EI de grade 2 ou plus étaient les suivants : asthénie chez 8 (33%), et dysfonction hépatique de grade 3 avec ascite et asthénie de grade 3 chez 1 patient (4%). Les perturbations des bilans hépatiques ont été transitoires, sauf chez le patient avec dysfonction de grade 3. Il n’y avait pas de corrélation entre la présence d’une toxicité de grade 2 ou 3 et la présence de la cirrhose dans cette série (p=0,90). On notera cependant que la dysfonction hépatique de grade 3 est survenue chez un patient cirrhotique. La meilleure réponse selon RECIST était une réponse partielle chez 6 (25%), une maladie stable chez 15 (63%) et une progression chez 3 (13%), correspondant à un taux de contrôle de la maladie de 88%. Les 3 patients progressant à la première évaluation présentaient des nouvelles lésions en dehors du foie traité, et avaient été traités par chimiothérapie d’induction. Le taux de réponse était de 40% chez les patients traités par chimiothérapie concomitante et de 15% chez les patients traités par chimiothérapie d’induction, mais la différence n’était pas statistiquement significative (p=0,18). Lorsque cela n’est pas spécifié, toutes les analyses suivantes de survie de notre cohorte débutent à la date de la SIRT. Avec un suivi médian après SIRT de 16,2 mois (gamme : de 5,1 à 41,0 mois), 14 patients (58%) ont eu une progression et 9 (38%) sont décédés. La progression a été vue dans le foie traité chez seulement 4 patients (17%), dans le foie controlatéral chez 10 (42%), et une progression extra-hépatique a été vue chez 8 (33%). Chez les 4 patients avec progression dans le foie traité, il y avait également progression concomitante sur un autre site (foie controlatéral chez 3, et extra-hépatique chez 2, 1 patient ayant les 2 types de progression). La SSP médiane était de 10,3 mois (IC95% : 8,3-12,4) (Figure 11). Il n’y avait pas d’influence significative du sexe, de la cirrhose, du performance status, de la présence d’une thrombose, de la présence d’une extension extra-hépatique, de la multifocalité des lésions, du caractère bilatéral de l’atteinte ou du type de chimiothérapie sur la SSP. Par contre, le type de séquence d’administration de la chimiothérapie avait un impact, avec une SSP plus longue si la chimiothérapie était administrée en concomitant que lorsqu’elle était donnée en induction (log-rank p=0,001), avec des SSP médianes respectives de 20,0 mois (IC95% : 13,5-26,5) et de 8,8 mois (IC95% : 3,8-13,8), HR=0,10 (IC95% : 0,020,50, p=0,005) (Figure 12A). Ceci reste vrai si l’on considère les résultats à partir de la date de début de la chimiothérapie plutôt que la date de la SIRT (log-rank p=0,011), avec des SSP médianes respectives de 21,7 mois (IC95% : 16,2-27,3) et de 13,4 mois (IC95% : 11,1-15,8), et un HR=0,21 (IC95% : 0,06-0,78, p=0,02) (Figure 12B). Figure 11 : Courbes de Kaplan-Meier de Survie sans progression (Progression-Free Survival) et survie globale (Overall Survival) dans l’ensemble de la cohorte traitée par SIRT La médiane de SG après SIRT n’était pas atteinte (Figure 11). La survie cumulée était de 68% à 1 an et de 53% à 2 ans. Il n’y avait pas d’influence du sexe, du performance status, de la présence d’une thrombose, de la présence d’une extension extra-hépatique, de la multifocalité des lésions ou du type de chimiothérapie sur la SG. La présence d’une cirrhose était associée à une tendance à un pronostic moins bon (log-rank p=0,073), avec une SG médiane de 10,1 mois (IC95% : 9,1-11,0) en cas de cirrhose contre non atteinte en l’absence de cirrhose, HR=3,2 (IC95% : 0,8-12,0, p=0,089) (Figure 13). Il n’y avait pas de différence significative de SG en fonction de la séquence d’administration de la chimiothérapie (log-rank p=0,13), HR=0,30 (IC95% : 0,06-1,54, p=0,15), mais on notera une très forte censure des données qui limite la puissance de cette analyse (Figure 12C). Figure 12 : Courbes de Kaplan-Meier selon la séquence d’administration de la chimiothérapie (concomitante ou d’induction) : A- Survie sans progression à partir de la date de la SIRT ; B- Survie sans progression à partir de la date de début de la chimiothérapie ; C- Survie globale à partir de la date de la SIRT. Figure 13 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale après SIRT selon la présence d’une cirrhose. Onze patients (46%) ont pu avoir une chirurgie après la SIRT. Un exemple de réponse permettant une chirurgie secondaire est présenté sur la Figure 14. Figure 14 : Exemple de réponse chez un patient, ayant permis une chirurgie secondaire. A et B – bilatn initial ; C et D – bilan après traitement. A et C- contact avec la veine hépatique médiane ; B et Ddilatation des voies biliaires droite. Trois patients sont décédés après chirurgie sans progression documentée (2 immédiatement en post-opératoire, 1 à 6,6 mois après la chirurgie des suites d’un choc septique sur angiocholite secondaire à une sténose anastomotique). Tous les autres patients réséqués sont vivants au moment de cette analyse. Après un suivi médian après chirurgie de 10,2 mois pour l’ensemble des 11 patients, 4 patients (36%) ont eu une progression, tous du fait de métastases extra-hépatiques. La SSP médiane était de 21,5 mois (IC95% : 10,5-32,5) chez les patients réséqués contre 8,7 mois (IC95% : 5,6-11,9) chez les patients non réséqués (log-rank p=0,10), HR=0,47 (IC95% : 0,18-1,19, p=0,11) (Figure 15A). La survie sans récidive chez les patients opérés était de 7,0 mois (IC95% 0,0-18,4) (Figure 15B). Figure 15 : Courbes de Kaplan-Meier : A- Survie sans progression chez les patients réséqués et non réséqués après SIRT ; B- Survie sans récidive après chirurgie pour les 11 patients opérés. 3.3.4- Comparaison des résultats avec ceux de patients traités par chimiothérapie seule Quatre cents dix patients ont été inclus dans l’essai ABC-02, parmi lesquels 204 ont été randomisés dans le bras GemCis. Parmi eux, 47 patients avaient un CCIH localement avancé, non métastatique. Parmi ceux-ci, 9 (19%) n’ont pas été évalués après chimiothérapie, 5 (11%) étaient progressifs, 28 (60%) avaient une maladie stable et 5 (11%) avaient une réponse objective. Nous avons inclus dans cette analyse les 33 patients évalués comme contrôlés après la première évaluation. Il y avait 16 (49%) femmes et 17 (51%) hommes, avec un âge médian de 64 ans (gamme : de 41 à 78), et le performance status était 0 chez 16 (49%), tout ceci étant similaire à notre cohorte. Le nombre médian de cycle de chimiothérapie était similaire : 8 pour ABC-02 et 7 dans notre cohorte, tout comme la durée médiane de chimiothérapie : 5,2 contre 4,3 mois. Toutes les analyses suivantes ont été conduites à partir de la date de début de la chimiothérapie pour le groupe traité par SIRT. Le suivi médian était de 19,0 mois dans notre cohorte contre 15,7 mois dans ABC-02. La SSP médiane était de 16,0 mois (IC95% : 12,1-20,0) dans notre cohorte contre 11,3 mois (IC 95% : 8,6-14,0) dans ABC-02 (log-rank p=0,25), HR=0,70 (IC95% : 0,381,29, p=0,25) (Figure 16A). Les différences étaient surtout marquées pour le groupe traité par chimiothérapie concomitante, où la SSP médiane était de 21,7 mois (IC95% 16,2-27,3), tandis que le groupe traité par chimiothérapie d’induction présentait une SSP médiane de 13,4 mois (IC95% : 11,115,8) (Figure 16B), mais la différence avec la cohorte ABC-02 n’atteignait pas la significativité statistique (log-rank p=0,080), avec un HR=0,49 (IC95% : 0,20-1,16, p=0,10) pour la SIRT avec chimiothérapie concomitante contre la chimiothérapie seule, et HR=0,84 (IC95% : 0,41-1,75, p=0,64) pour la SIRT avec chimiothérapie d’induction contre la chimiothérapie seule. Figure 16 : Courbes de Kaplan-Meier de la Survie sans progression selon le traitement reçu ; A- SIRT vs chimiothérapie seule ; B- SIRT et chimiothérapie d’induction vs SIRT et chimiothérapie concomitante vs chimiothérapie seule. La médiane de SG n’était pas atteinte dans notre cohorte contre 17,9 mois (IC95% : 14,3-21,5) dans ABC-02 (log-rank p=0,026), HR=0,42 (IC95% : 0,19-0,92, p=0,031) (Figure 17A). La survie cumulée était de 92% dans notre cohorte contre 80% dans ABC-02 à 1 an, et de 54% et 40% respectivement à 2 ans. Alors qu’aucun patient n’avait survécu plus de 30 mois dans ABC-02, 6 patients (25%) étaient en vie plus de 30 mois dans notre cohorte, pour une survie cumulée de 54%. Les différences étaient encore une fois plus marquées dans le groupe traité par chimiothérapie concomitante, avec un HR=0,15 (IC95% : 0,03-0,67, p=0,013) pour SIRT et chimiothérapie concomitante comparé à chimiothérapie seule et HR=0,60 (IC95% : 0,24-1,52, p=0,28) pour SIRT et chimiothérapie d’induction comparé à chimiothérapie seule (Figure 17B). La survie cumulée dans le groupe SIRT et chimiothérapie concomitante était de 90% à 1 an, 75% à 2 ans, 75% à 30 mois, où 4 patients (40%) étaient encore vivants. Figure 17 : Courbes de Kaplan-Meier de la Survie globale selon le traitement reçu ; A- SIRT vs chimiothérapie seule ; B- SIRT et chimiothérapie d’induction vs SIRT et chimiothérapie concomitante vs chimiothérapie seule. 3.4- Discussion Cette étude a été la première à associer chimiothérapie et SIRT dans les CCIH, et la première à comparer les résultats de patients traités par SIRT à ceux obtenus par la chimiothérapie de référence dans la population de CCIH non métastatiques. Les résultats de cette étude confirment l’activité intéressante de la SIRT dans le CCIH, et établissent la stratégie d’association SIRT-chimiothérapie en première ligne comme une option prometteuse. Comparativement à la chimiothérapie seule, la SG était significativement améliorée avec un HR à 0,42, et une tendance à l’amélioration de la SSP de 4,5 mois, un nombre significatif de patients présentait des survies prolongées et beaucoup de patients ont pu être opérés après une réponse à la SIRT. Quatre séries avaient été publiées précédemment sur le rôle de la SIRT dans le CCIH [62–65], dont une était l’extension d’une publication précédente [66]. Dans ces séries, le taux de réponse objective était compris entre 11 et 36%, et la survie médiane entre 9,3 et 20 mois. L’hétérogénéité de ces résultats reflétait probablement des différences entre les critères d’inclusion, ce qui limitait grandement la comparabilité de ces études avec d’autres modalités thérapeutiques. Aucune des études précédentes ne rapportaient l’utilisation de traitement systémique, et aucune n’était contrôlée. Nos résultats globaux apparaissent légèrement meilleurs à ceux publiés précédemment en termes de SG médiane. Ceci peut être en lien avec l’inclusion exclusive de patients en première ligne thérapeutique, mais également avec l’association avec la chimiothérapie. Dans notre série, 11 patients ont pu être opérés après SIRT ; il y avait de même 5 patients dans la publication de Mouli et al, ainsi qu’un cas rapporté isolé [62,107]. Nous avons récemment publié les résultats chirurgicaux des patients opérés dans notre centre dans cette situation [108]. De tels résultats de réduction tumorale permettant une chirurgie secondaire sont plus fréquents dans d’autres types tumoraux [109]. Actuellement, il n’y a pas de stratégie de réduction tumorale pour les CCIH non résécables. En effet, les taux de réponse à la chimiothérapie seule (de l’ordre de 20-25%) sont trop faibles pour être intéressants. La chirurgie étant la seule option ouvrant la voie à la guérison, malgré d’importants risques de rechute, ceci pose la question de l’intérêt des traitements multimodaux dans le CCIH [6]. Dans notre cohorte, la mortalité post-opératoire était cependant haute, avec 3 patients décédés de complications post-opératoires. Un suivi plus important est nécessaire pour établir clairement si la chirurgie apporte des bénéfices aux patients répondant après SIRT. Les résultats après chimiothérapie concomitante apparaissaient meilleurs qu’après chimiothérapie d’induction, malgré le fait que cette dernière situation bénéficiait d’un biais de sélection, comme les patients étaient alors sélectionnés comme n’étant pas progressifs après la chimiothérapie d’induction. Chez les patients traités par chimiothérapie d’induction, le taux de réponse semblait plus élevé à 40%, et la SSP était clairement améliorée, de 11 mois si l’on considérait la date de la SIRT, et de 8 mois si l’on considérait la date de début de la chimiothérapie. Nous n’avons pas constaté d’augmentation évidente de la toxicité après utilisation de chimiothérapie concomitante. Une étude de phase 1 associant la capecitabine à la SIRT n’a pas non plus montré d’augmentation de la toxicité, permettant de monter les doses de SIRT jusqu’à 170Gy au foie traité, sans toxicité limitante [110]. Un suivi plus important est cependant nécessaire pour confirmer s’il existe un bénéfice en termes de SG pour la chimiothérapie concomitante. Une limite claire de cette stratégie est cependant le développement de lésions controlatérales ou d’une extension extra-hépatique. Ceci rappelle les risques importants de récidive après chirurgie. Des traitements systémiques plus efficaces pourraient permettre de retarder la progression après SIRT. Les limitations de cette étude sont dominées par son caractère rétrospectif et le nombre de patients restant faible. La comparaison avec les données de l’étude ABC-02 est limitée par les différences d’évaluation de la toxicité et de la réponse. Cependant, l’intervalle entre les évaluations dans ABC-02 était plus long que dans notre cohorte, ce qui devrait biaiser les résultats de SSP en faveur de ABC-02, et renforce donc la crédibilité de la différence constatée. De plus, nous avons choisi une approche conservatrice en ne sélectionnant que les patients contrôlés dans ABC-02, ainsi que les patients non métastatiques ; dans la cohorte de chimiothérapie concomitante, il n’y avait pas de sélection des patients non progressifs, tous les patients étant inclus avant évaluation ; enfin, 5 patients avec une atteinte extra-hépatique limitée ont été inclus dans notre cohorte. Il est important de souligner que le fait que les résultats soient en faveur de la chimiothérapie concomitante par rapport à la chimiothérapie d’induction va plutôt contre la présence d’un biais de sélection important dans notre étude. En effet, les patients traités par chimiothérapie d’induction ont été plus sélectionnés que les patients traités par chimiothérapie concomitante, car à la différence de ces derniers ils avaient déjà reçu un traitement et avaient été évalués comme non progressifs, tout en restant en bon état général pour recevoir la SIRT. Par ailleurs, même si cette comparaison présentait les limitations évoquées, l’inclusion des données de l’étude ABC-02 était la meilleure façon de contrôler notre étude, comme peu de données existent concernant les résultats de la chimiothérapie seule dans le sous-groupe des patients avec CCIH localement avancés ; c’est également une amélioration notable par rapport aux précédentes séries de SIRT dans le CCIH. En conclusion, la SIRT apparaît comme intéressante pour traiter les CCIH dès la première ligne, et d’autant plus lorsque la chimiothérapie est utilisée de manière concomitante. Cette stratégie d’association est actuellement testée dans une étude multicentrique de phase 2 promue par le Centre Eugène Marquis, l’étude MISPHEC (identifiant clinicaltrials.gov NCT01912053), actuellement ouverte au recrutement [68]. 4- Etude rétrospective dans le carcinome hépatocellulaire avec thrombose porte : comparaison entre SIRT et sorafenib 4.1- Introduction Comme décrit dans la partie 1-Introduction, le CHC est la deuxième cause de décès par cancer à l’échelle mondiale [12]. Pendant l’évolution de la maladie, environ 30% des patients vont développer une thrombose tumorale de la veine porte (TTVP). Dans 10 à 40% de ces cas, la TTVP est présente dès le diagnostic [111]. La présence d’une TTVP est un facteur de mauvais pronostic : sans traitement, la SG médiane est de 2 à 4 mois [112]. Les options thérapeutiques sont limitées par la présence d’une TTVP. Les patients avec TTVP sont classés comme stade avancé, C, de la classification BCLC (Figure 1). La transplantation et la résection sont contre-indiquées, de même que la TACE pour la plupart des équipes, du fait du risque d’ischémie hépatique par l’arrêt des 2 voies de vascularisation du foie [1]. Le seul traitement recommandé est le sorafenib. Cependant, son efficacité semble limitée chez les patients avec TTVP, comme l’illustre la faible SG médiane de 8,1 mois dans l’essai SHARP [60]. La SIRT apparaît comme potentiellement intéressante chez les patients atteints de CHC avec TTVP. Des études rétrospectives ont montré des SG médianes entre 10 et 13 mois, se comparant favorablement avec celle du sorafenib [46,48,113,114]. Ces résultats ont été confirmés récemment dans une étude prospective s’intéressant particulièrement au patients avec TTVP et tumeur infiltrante, avec une médiane de SG de 13 mois [59]. Cependant, les résultats doivent aussi être étudiés en fonction de la localisation de la thrombose, les TTVP touchant une branche semblant avoir un meilleur pronostic après SIRT que les TTVP touchant le tronc porte (médianes de 10 à 16 mois [113,115,116] contre 3 à 7 mois [113,116,117], respectivement). Cependant, pour l’instant, seule une étude rétrospective a été publiée comparant la SIRT au traitement de référence, le sorafenib, et cette étude n’était pas spécifique de la population avec TTVP [118]. Le but de notre étude a donc été de comparer la SG des patients traités pour CHC avec TTVP selon qu’ils soient traités par SIRT ou sorafenib. 4.2- Patients et méthodes 4.2.1- Patients inclus Nous avons analysé de manière rétrospective les données des patients traités dans notre centre pour CHC avec TTVP, qui respectaient les critères d’inclusion suivants : CHC confirmé par biopsie ou selon les critères radiologiques établis [14], TTVP confirmée par l’aspect de prise de contraste artérielle, d’élargissement de la veine, et la disparition de la vascularisation au temps portal, traitement par SIRT ou sorafenib, pas d’extension extra-hépatique, performance status au maximum de 2, fonctions hépatiques préservées avec un score de Child-Pugh au maximum de B7, et un shunt hépato-pulmonaire <20% pour les patients traités par SIRT. Les patients ont été comparés suivant le traitement reçu : SIRT (soit seule, soit avec sorafenib donné concomitamment ou séquentiellement) ou sorafenib. Comme groupe contrôle, nous avons également analysé les données de patients traités par sorafenib pour la même indication dans un autre centre (Pr Jean-Frédéric Blanc, CHU Bordeaux) dont l’accès à la SIRT est limité par l’absence de remboursement de la technique. Les données suivantes ont été analysées : âge, sexe, présence d’une cirrhose, étiologie de l’hépatopathie sous-jacente, score de Child-Pugh, score de CLIP, performance status, dosage de l’alpha-foeto protéine (AFP), volume et taille de la tumeur, nombre de tumeurs, localisation de la TTVP et les traitements préalablement reçus. 4.2.2- Traitements reçus La SIRT a été administrée sous forme de microsphères de verre (TheraSphere®; BTG, London, Royaume-Uni) chez la majorité des patients, mais 2 patients ont reçu des microsphères de résine (SIRSpheres®; Sirtex Medical, Sydney, N.S.W, Australia). La SIRT a été administrée selon les principes décrits dans la partie 1.3.2.1-généralités de la SIRT. Cependant, il a été fréquemment appliqué pour ces patients la technique d’intensification, ou « boosted-SIRT » [40]. Dans ces cas, la dose injectée a été calculée pour permettre d’obtenir une dose d’au moins 205Gy à la tumeur, avec une dose au foie injecté non tumoral restant inférieure à 120Gy. Nous identifions comme ayant reçu une approche « boosted-SIRT » les patients qui ont reçu une dose au foie traité d’au moins 150Gy. Les patients traités par sorafenib ont reçu la dose standard de 400mg deux fois par jour. La dose a pu ensuite être ajustée en fonction des effets indésirables. 4.2.3- Suivi clinique et radiologique Le suivi clinique, biologique et radiologique par scanner multiphasique a été réalisé à 1 mois après traitement puis à intervalles réguliers tous les 2 à 3 mois après SIRT et sorafenib. La réponse a été évaluée selon les critères mRECIST, ainsi que selon une évaluation subjective ad hoc de l’évolution de la TTVP (réponse complète : disparition complète de la TTVP avec revascularisation ; réponse partielle : diminution significative de la taille et/ou de l’étendue (segments des vaisseaux atteints) de la TTVP ; stabilité : pas de modification ; progression : augmentation significative de la taille et/ou de l’étendue (atteinte d’un nouveau segment)). L’évaluation a été faite par deux évaluateurs, et les discordances résolues par discussion. 4.2.4- Statistiques Le logiciel R statistical v3.1.1 a été utilisé. La significativité a été définie comme p<0,05 pour toutes la analyses. La SG a été calculée depuis la date de premier traitement (date de début du sorafenib, ou date d’injection de la SIRT) jusqu’à la date de décès quelle que soit la cause, ou a été censurée à la date de dernières nouvelles. Les courbes de survie ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier et comparées par un test de log-rank. Ces analyses ont été réalisées avant et après appariement par un score de propension, pour essayer de contrôler un biais d’indication. Des HR ajustés et non ajustés ont été estimés par un modèle de régression de Cox. Après qu’un modèle complet a été construit avec toutes les co-variables associées à la SG en utilisant un test de Wald et un seuil de p de 0,2, la sélection des co-variables a été faite avec une élimination pas-à-pas utilisant le critère d’information d’Akaike. L’hypothèse de proportionnalité des risques a été testée en utilisant la méthode des résidus de Schoenfeld. Pour l’analyse par appariement, un score de propension a été estimé d’abord sans prendre en compte le devenir de survie, en utilisant une régression logistique multiple pour prédire la probabilité d’être traité soit par SIRT soit par sorafenib, en ajustant selon les caractéristiques des patients. De la même manière que pour la régression de Cox, une valeur de p de 0,2 a été choisie pour construire le modèle complet, puis la sélection des co-variables a été faite selon une élimination pas-à-pas utilisant le critère d’information d’Akaike. Les co-variables inclues dans le modèle du score de propension ont été le performance status (0 ou ≥1), le caractère multifocal, l’envahissement du foie de plus de 50%, la taille maximale de la tumeur, et une AFP >400ng/mL. Le score de propension a été ensuite appliqué pour obtenir un échantillon apparié 1/1 de patients traités par SIRT ou sorafenib, en utilisant la méthode d’appariement de plus proche voisin avec un calibre de 0,2, sans remplacement ni liens. 4.3- Résultats 4.3.1- Patients Entre Août 2005 et Septembre 2012, 62 patients avec TTVP ont été traités dans notre centre. 34 ont été traités par SIRT (avec 20 patients ne recevant pas de sorafenib, et 14 patients recevant aussi du sorafenib, soit de manière concomitante soit après progression). Au CHU de Bordeaux, 89 patients ont reçu du sorafenib pour la même indication entre Octobre 2005 et Décembre 2013. Notre étude a donc inclus un total de 151 patients traités dans 2 centres. Les caractéristiques de tous les patients sont rapportées dans le Tableau 4. 4.3.2- Traitements reçus Dans le groupe traité par SIRT, 23 patients (68%) ont été traités par l’artère hépatique droite, 9 (27%) par l’artère hépatique gauche, 1 (3%) par l’artère hépatique médiane, et 1 (3%) par une approche foie total. L’activité médiane injectée était de 2,53 GBq (gamme : 1,16-7,60). A l’exception d’un patient, la dose à la tumeur était toujours supérieure à 205Gy, avec une dose médiane à la tumeur de 287 Gy. 12 patients (35%) ont reçu un traitement intensifié (« boosted-SIRT ») pour obtenir la dose > 205Gy. 5 patients ont reçu une deuxième SIRT, dans les mois suivants le premier traitement, du fait de l’extension initiale touchant 2 territoire. Dans le groupe traité par sorafenib, la durée médiane de traitement était de 5,6 mois. 4 patients (12%) traités par SIRT ont été opérés après réduction tumorale. De plus, un patient a refusé la transplantation hépatique, et la résection hépatique a été contre-indiquée pour un autre patient, chez qui l’on a découvert une progression controlatérale durant l’intervention. Parmi les 4 patients qui ont pu être opérés, 2 sont morts du fait de leur cancer à 25 et 28 mois de la SIRT, 2 étaient toujours vivants, avec un suivi de 29 mois pour les 2, les 2 patients ayant progressé après chirurgie, l’un à 12 mois dans le foie restant, l’autre à 6 mois avec des métastases pulmonaires. Sorafenib (n=117) SIRT (n=34) p Age médian (± SD) 64,8 (± 10,4) 64,3 (± 8,9) 0,775 Sexe (Hommes/Femmes) 106 (91%) / 11 (9%) 27 (79%) / 7 (21%) 0,076 Performance Status ≥ 1 50 (43%) 5 (15%) 0,003 Cirrhose 95 (81%) 31 (91%) 0,168 Alcool / 36 (31%) / 11 (32%) / VHB ou VHC / 32 (27%) / 10 (29%) / NAFLD ou hémochromatose / 39 (33%) / 10 (29%) / Aucune, ou inconnue 10 (9%) 3 (9%) Child Pugh B 25 (21%) 3 (9%) 0,098 TP (moyenne ± SD) 82 (± 14,7) 81 (± 22,4) 0,551 Albumine (moyenne ± SD) 38 (± 34) 38 (± 5) 0,994 Phosphatase alcaline (xULN, moyenne ± SD) 1,8 (± 1,2) 1,4 (± 0,6) 0,059 Bilirubine totale (µmol/L, moyenne ± SD) 25,7 (± 22,8) 23,1 (± 29,5) 0,575 Extension multifocale 61 (52%) 7 (21%) 0,001 Nombre de tumeurs (moyen± SD) 4,2 (± 4,0) 1,9 (± 2,6) <0,001 75 ± (34) 0,621 Etiologie de l’hépatopathie : Diamètre maximal des lésions, en mm 79 (± 41) 0,911 (moyenne ± SD) Envahissement >50% du foie 13 (11%) 5 (15%) 0,569 Extension de la thrombose : Tronc / Branche 55 (47%) / 62 (53%) 16 (47%) / 18 (53%) 0,996 AFP > 400 ng/mL 56 (48%) 12 (35%) 0,181 score de CLIP : 1 / 2 / 3 / ≥4 21 (18%) / 48 (41%) / 16 (47%) / 10 (29%) 0,011 36 (31%) / 12 (10%) Tableau 4 : Caractéristiques des cohortes. / 5 (15%) / 3 (9%) 4.3.3- Réponse et toxicité Les données n’étant pas disponible pour les patients de Bordeaux, nous avons réalisé une étude exploratoire de la réponse et de la toxicité chez les 62 patients traités dans notre centre. Selon mRECIST, dans le groupe traité par SIRT comparativement au groupe traité par sorafenib, les taux de réponse complète ont été de 44% vs 7%, de réponse partielle de 33% vs 20%, de stabilité de 11% vs 47%, de progression de 11% vs 27%, respectivement (p=0,021). Le taux de réponse objective était donc de 78% vs 27% (p=0,003). La réponse subjective de la TTVP était une réponse complète chez 6% vs 0%, une réponse partielle dans 52% vs 11%, une stabilité dans 36% vs 74% et une progression dans 6% vs 16%, respectivement (p=0,010). La réponse subjective de la TTVP était donc de 58% vs 11% (p=0,001). Un exemple de réponse partielle de la thrombose est présenté dans la Figure 18. Le sorafenib était responsable plus souvent d’effets indésirables sévères que la SIRT (NCI-CTCAE grade 3-4 ou responsable de réduction de dose chez 45% vs 18%). Figure 18 : Exemple de réponse tumorale chez un patient traité par SIRT. On notera la disparition des troubles de la vascularisation et la réponse partielle du thrombus (flèche). 4.3.4- Survie globale dans l’ensemble de la cohorte Le suivi médian était de 29,1 mois. Au moment de l’analyse, 125 patients (93%) étaient décédés : 98 (84%) dans le groupe sorafenib et 27 (79%) dans le groupe SIRT. La SG était significativement améliorée dans le groupe SIRT comparativement au groupe sorafenib, avec des médianes de 18,3 mois (IC95% : 12,0-28,9) contre 6,5 mois (IC95% : 5,4-8,1), respectivement (p<0,001) (Figure 19A). Dans les groupes SIRT et sorafenib, les survies cumulées étaient respectivement de 62% et 27% à 1 an, 44% et 14% à 2 ans, 25% et 9% à 3 ans. Il n’existait pas de différence de SG entre les patients qui avaient reçu la SIRT seule et les patients qui avaient reçu la SIRT et le sorafenib, avec des SG médianes respectives de 18,3 mois (IC95% : 9,4-27,4) et 13,0 mois (IC95% : 0-26,5) (p=0,58) (Figure 19B). Figure 19 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale suivant les traitements reçus ; A- Dans l’ensemble de la cohorte, comparant SIRT et sorafenib ; B- Dans le groupe traité par SIRT, comparant les patients ayant reçu le sorafenib en complément de la SIRT et ceux ne l’ayant pas reçu. La différence de SG entre le groupe SIRT et le groupe sorafenib était plus prononcée en cas de thrombose d’une branche, avec des médianes de SG respectives de 25,3 mois (IC95% : 13,8-36,8) vs 7,0 mois (IC95% : 5,2-8,9) (Figure 20A, p=0,001) qu’en cas de thrombose du tronc, avec des médianes de SG respectives de 12,0 mois (IC95% : 4,6-19,3) vs 6,5 mois (IC95% : 4,8-8,3) (Figure 20B, p=0,195). Figure 20 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale suivant les traitements reçus ; A- Dans le groupe des patients avec thrombose d’une branche, comparant SIRT et sorafenib ; B- Dans le groupe avec thrombose du tronc, comparant SIRT et sorafenib. 4.3.5- Analyse avec score de propension Du fait des déséquilibres des caractéristiques initiales présentées dans le Tableau 4, nous avons ensuite appariés les patients traités par SIRT ou sorafenib en utilisant un score de propension, suivant la méthodologie suivante décrite dans la Figure 21. L’aire sous la courbe ROC de la discrimination du score de propension pour le groupe de traitement était de 89%, indiquant la validité du modèle. Figure 21 : Construction du score de propension. A- Les patients de notre centre (centre 1) ont été utilisés pour définir les caractéristiques qui influençaient le choix du traitement. Puis les patients de notre centre ont été appariés à des patients semblables selon le score de propension, issus du CHU de Bordeaux (centre 2). B- Résultats des scores de propension avant et après appariement, montrant un appariement adéquat des 48 patients sélectionnés. En utilisant ce score de propension, 24 patients traités par SIRT ont pu être appariés à 24 patients traités par sorafenib seulement. Les caractéristiques des patients appariés sont présentées dans le Tableau 5. Après appariement, la SG médiane dans le groupe SIRT était de 26,2 mois (IC95% : 13,1-non évaluable) contre 8,7 mois (IC95% : 5,2-21,6) dans le groupe sorafenib, mais la différence était à la limite de la significativité (p=0,054) (Figure 22). Sorafenib (n=24) SIRT (n=24) p Age médian (± SD) 64,6 (± 7,8) 64,6 (± 9,5) 1,000 Sexe (Hommes/Femmes) 23 (96 %) / 1 (4 %) 20 (83 %) / 4 (17 %) 0,156 Performance Status ≥ 1 2 (8 %) 3 (13%) 0,637 Cirrhose 21 (88 %) 21 (88 %) 1,000 8 (33 %) / 8 (33 %) 7 (29 %) / 7 (29 %) 0,769 7 (29 %) / 1 (4 %) 7 (29 %) / 3 (13 %) Child Pugh B 3 (13 %) 3 (13 %) 1,00 TP (moyenne ± SD) 81 (± 15) 82 (± 23) 0,874 Albumine (moyenne ± SD) 37 (± 6) 39 (± 6) 0,314 Phosphatase alcaline (xULN, moyenne ± SD) 1,8 (± 1,1) 1,3 (± 0,4) 0,038 Bilirubine totale (µmol/L, moyenne ± SD) 20,1 (± 11,1) 25,9 (± 34,4) 0,438 Extension multifocale 10 (42 %) 6 (25 %) 0,221 Nombre de tumeurs (moyen± SD) 3,7 (± 3,9) 2,0 (± 2,5) 0,070 Diamètre maximal des lésions, en mm 67 (± 30) 75 (± 34) 0,396 Envahissement >50% du foie 2 (8 %) 3 (13 %) 0,637 Extension de la thrombose : 8 (33 %) 9 (38 %) Tronc / Branche 16 (67 %) 15 (62 %) 0,763 AFP > 400 ng/mL 7 (29 %) 9 (38 %) 0,540 score de CLIP : 7 (29 %) / 12 (50 %) 10 (42 %) / 8 (33 %) 0,329 1 / 2 / 3 / ≥4 5 (21 %)/ 0 (0 %) 4 (17 %) / 2 (8 %) Score de propension (± SD) 0,7 (± 0,3) 0,7 (± 0,3) Etiologie de l’hépatopathie : Alcool / VHB ou VHC / NAFLD ou hémochromatose / Aucune, ou inconnue (moyenne ± SD) Tableau 5 : Caractéristiques des patients appariés. 0,984 Figure 22 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale chez les 48 patients appariés, comparant SIRT et sorafenib. 4.3.6- Modèle de régression de Cox Nous avons ensuite réalisé une analyse de la SG selon un modèle de régression de Cox multivarié dans la population globale avant appariement (n=137), puis dans la population appariée 1/1 selon le score de propension (n=48). Dans la population globale, les paramètres retrouvés comme significativemenet associés à la SG en analyse univariée étaient : le traitement, le score de Child-Pugh (A vs B), le performance status, le taux de phosphatases alcalines, la bilirubine totale, l’envahissement de plus de 50% du foie, un taux d’AFP >400ng/mL, et le score de CLIP. Après ajustement de ces variables confondantes, le groupe de traitement restait significativement associé à la SG, avec un HR ajusté (SIRT vs sorafenib) estimé à 0,62 (IC95% : 0,39-0,97) (p=0,037). Les résultats de l’analyse multivariée dans la population globale sont rapportés dans le Tableau 6. Paramètres Hazard ratio [IC95%] Hazard ratio ajusté Traitement (SIRT vs sorafenib) 0,48 [0,31-0,74] 0,62 [0,39-0,97] Age 0,99 [0,98-1,01] Sexe (Femme vs Homme) 0,87 [0,51-1,49] Performance status (1 or 2 vs 0) 1,91 [1,31-2,77] Cirrhose 1,26 [0,77-2,08] 1,53 [1,01-2,33] Causes de l’hépatopathie Alcool vs VHB ou VHC / 1,03 [0,66-1,61] NAFLD ou hémochromatose / 1,04 [0,67-1,62] Aucune ou inconnue 0,63 [0,29-1,35] Score de Child Pugh B 2,42 [1,56-3,75] TP 0,99 [0,98-1,00] Albumine 1,00 [0,99-1,01] Phosphatase alcaline 1,41 [1,18-1,69] 1,30 [1,08-1,57] Bilirubine totale 1,01 [1,00-1,01] NS Multifocalité 1,31 [0,92-1,87] Nombre des lésions 1,04 [0,99-1,08] Taille maximale 1,00 [1,00-1,01] Envahissement >50% du foie 1,85 [1,12-3,06] Extension de la thrombose 0,83 [0,58-1,18] AFP > 400 ng/mL 1,59 [1,11-2,27] 1,63 [0,98-2,71] NS 1,42 [0,97-2,08] 1,49 [0,93-2,39] CLIP score (2/3/≥4 vs 1) 2,29 [1,39-3,78] NS 4,71 [2,47-8,99] Tableau 6 : Modèle de de Cox de la survie globale, dans la cohorte globale (n=137). NS : non significatif. Dans la population appariée, seuls le score de Child-Pugh (A vs B) et l’albumine restaient significativement associés avec la SG en analyse univariée. Le traitement était proche de la significativité avec un HR estimé à 0,53 (IC95% : 0,27-1,03) (p=0,058). Après ajustement pour les facteurs confondants, le traitement par SIRT était significativement associé à une meilleure SG, avec un HR associé de 0,40 (IC95% : 0,19-0,82) (p=0,013). Les résultats complets de l’analyse multivariée sur la population appariée sont présentés dans le Tableau 7. La proportionnalité des risques a été évaluée dans les deux modèles de Cox, indiquant l’absence de violation globale de l’hypothèse de proportionnalité des risques. Cependant, le test de chaque variable prise séparément montrait un effet variable dans le temps du traitement (p=0,059 dans le modèle concernant la population globale, p=0,037 dans le modèle concernant la population appariée), comme illustré sur la Figure 23. Le risque de décès semblait plus faible dans le groupe SIRT dans les 6 premiers mois après le traitement, puis il devenait semblable à celui du groupe sorafenib après 6 mois. Figure 23 : Variation au cours du temps du hazard ratio du risque de décès en fonction du traitement (SIRT vs sorafenib) : A- dans la population globale ; B- dans la population appariée. Paramètres Hazard ratio [95% CI] Traitement (SIRT vs sorafenib) 0,53 [0,27-1,03] Age 0,97 [0,94-1,01] Sexe (Femme vs Homme) 1,21 [0,55-2,66] Performance status (1 or 2 vs 0) 1,49 [0,49-4,51] Cirrhose 1,40 [0,45-4,32] Hazard ratio ajusté [95% CI] 0,40 [0,19-0,82] Causes de l’hépatopathie Alcool vs VHB ou VHC / 1,21 [0,58-2,54] NAFLD ou hémochromatose / 0,58 [0,22-1,54] Aucune ou inconnue 0,85 [0,25-2,90] Score de Child Pugh B 2,68 [1,16-6,19] TP 0,99 [0,98-1,00] Albumine 0,94 [0,89-0,98] Phosphatase alcaline 1,23 [0,78-1,96] Bilirubine totale 1,00 [0,98-1,01] Multifocalité 0,86 [0,43-1,74] Nombre des lésions 0,99 [0,91-1,09] Time maximale 1,00 [0,99-1,01] Envahissement >50% du foie 1,41 [0,60-3,28] Extension de la thrombose 0,77 [0,42-1,41] AFP > 400 ng/mL 1,40 [0,71-2,75] 4,16 [1,55-11,17] NS 1,48 [0,71-3,08] CLIP score (2/3/≥4 vs 1) 1,64 [0,66-4,08] 2,29 [1,07-4,88] Score de propension 0,73 [0,16-3,35] Tableau 7 : Modèle de régression de Cox de la survie globale, dans la cohorte appariée (n=48). NS : non significatif 4.4- Discussion Les résultats de cette étude renforcent les données existantes concernant le rôle de la SIRT dans le CHC avec TTVP, avec une différence nette de près de 12 mois en faveur de la SIRT en comparaison du sorafenib, qui persiste après appariement, avec un HR ajusté de 0,40. Plusieurs approches ont été utilisées pour contrôler le risque de biais de sélection et d’indication : nous avons utilisé pour l’appariement des patients issus d’un centre qui avait un faible accès à la SIRT ; nous avons utilisé deux approches statistiques, avec une analyse multivariée sur l’ensemble de la cohorte, et un appariement grâce à un score de propension, et ces deux approches aboutissent à des conclusions semblables de supériorité de la SIRT. La SIRT était également associée à un meilleur contrôle de la maladie, ainsi qu’une évaluation subjective de la régression de la TTVP. Dans la cohorte de patients traités par SIRT, il n’y avait pas de différence que les patients aient reçu ou non du sorafenib à un moment de leur traitement, ce qui suggère que la SIRT est bien le traitement avec le plus d’influence sur leur SG. De plus, les résultats apparaissent particulièrement prometteurs en cas de TTVP intéressant une branche, bien que le faible nombre de patients limite une conclusion ferme sur ce point. Chez les patients traités par sorafenib, il n’y avait pas de différence significative de SG que la thrombose touche une branche ou le tronc, avec des médianes respectives de 7,0 et 6,5 mois ; par contre, les résultats étaient clairement meilleurs dans le groupe SIRT chez les patients avec thrombose d’une branche, avec une SG médiane de 25,3 mois contre 12,0 mois en cas de thrombose du tronc. Le bénéfice de la SIRT semble exister chez les deux types de TTVP, mais il semble plus important dans notre étude en cas de thrombose d’une branche. Salem et al ont aussi rapporté des résultats semblables, avec des SG médianes chez les patients Child-Pugh A de 16,6 mois en cas de TTVP d’une branche vs 7,4 mois en cas de TTVP du tronc [48], de même que Mazzafero et al, avec des SG médianes respectives de 17 et 9 mois [116]. Jusqu’à présent, une seule étude a comparé les résultats de la SIRT à ceux du sorafenib dans le CHC, mais cette étude ne s’intéressait pas spécifiquement aux patients avec TTVP [118]. Dans cette étude, la survie globale était similaire entre la SIRT (11,2 mois) et le sorafenib (13,1 mois, p=0,39). Cette étude présentait comme inconvénient de provenir d’un seul centre, et il est probable qu’un biais d’indication persistait, qui ne soit pas contrôlé parfaitement par l’appariement réalisé. D’autres études de la SIRT ont montré des résultats encourageants, notamment dans la population avec TTVP. Les taux de contrôle local sont entre 70 et 90% [46,48,115,116,119], ce qui se compare favorablement aux 42% rapportés sous sorafenib dans l’étude SHARP, bien que les critères d’évaluations utilisés soient différents [8]. Dans l’étude de phase 2 de Mazzaferro et al [116], la SG médiane était de 13 mois (IC95% : 9-17) chez 35 patients avec CHC et TTVP traités par SIRT. Dans notre étude, 4 patients ont eu une réduction tumorale après SIRT permettant une chirurgie secondaire. Dans l’étude de Salem et al, 4 des 92 patients avec TTVP ont été transplanté après transplantation [48]. De telles réductions tumorales sont inhabituelles avec le sorafenib. Dans l’ensemble, les résultats de SG rapportés dans cette étude semblent plutôt supérieurs à ceux publiés précédemment. Les comparaisons entre les études sont toujours délicates et sujettes à des biais, et la différence observée peut être expliquée en partie par un biais de sélection. Cependant, l’analyse après appariement avec score de propension montrait une SG de 8,7 mois dans le groupe traité par sorafenib, similaire à la SG médiane de 8,1 mois rapporté dans l’étude SHARP [60], ce qui suggère que notre population est probablement représentative d’une population en bonne condition, mais pas plus sélectionnée qu’une population inclue dans une étude de phase 3, alors que la SG médiane était très largement plus haute dans le groupe SIRT, à 26,2 mois. Une autre explication pour les résultats positifs de notre étude par rapport aux études précédentes pourrait être l’utilisation fréquente de la stratégie d’intensification (« boosted-SIRT »), qui a permis d’atteindre des doses à la tumeur > 205 Gy chez la majorité des patients inclus dans cette étude [40]. Plusieurs équipes ont confirmé la corrélation entre la dose délivrée à la tumeur et la réponse et/ou la survie, bien que les seuils aient pu être différents en fonction des études [116,120,121]. Notre travail précédent chez des patients avec ou sans TTVP avait suggéré que la stratégie d’intensification pouvait se traduire par une meilleure survie, bien que ces résultats nécessitent encore une reproduction par d’autres équipes et dans des essais prospectifs [40,42]. Notre travail récent sur la dosimétrie qui se focalisait sur les patients avec TTVP montrait également qu’un bon ciblage de la TTVP était nécessaire pour tirer bénéfice du traitement [42]. Effectivement, nos résultats ont pu être influencés par cette démarche de meilleure sélection des patients selon la fixation de la thrombose, car nous ne proposons plus la SIRT si le ciblage n’est pas satisfaisant. Nous n’avons pas pu réaliser d’analyse en intention de traiter, car certains de nos patients contre-indiqués pour la SIRT n’ont pas été suivis dans notre centre. Cependant, la différence importante détectée dans la SG entre les patients traités par SIRT et par sorafenib a peu de risque de disparaître totalement dans une analyse en intention de traiter. De manière intéressante, notre analyse suggère également que la différence d’effets des traitements sur la SG est variable au cours du temps, avec une diminution du risque de décès principalement dans les 6 premiers mois après la SIRT. Ce résultat peut être expliqué par un meilleur contrôle local de la TTVP. En effet, la progression de la TTVP peut rapidement se traduire par une détérioration des fonctions hépatiques, et le décès. Avec des taux plus faibles de contrôle de la maladie et de contrôle de la TTVP, le sorafenib pourrait donc voir plus souvent des patients aggraver leur fonction hépatique de manière précoce. Ces résultats sont aussi concordants avec les résultats s’intéressant à la radiothérapie externe associée à la TACE, stratégie qui semble supérieure au sorafenib chez ces patients avec TTVP dans des études similaires rétrospectives [122,123]. Globalement, ces différents résultats suggèrent que le contrôle de la TTVP pourrait avoir un impact majeur sur la SG de ces patients, et que ce contrôle pourrait être mieux assuré par des radiations ciblées sur la TTVP que par le sorafenib. Ceci est concordant avec la nécessité d’obtenir un bon ciblage de la TTVP à l’artériographie [42]. Cette étude a cependant plusieurs limitations. Tout d’abord, il s’agit d’une analyse rétrospective, qui provient d’un seul centre expert en SIRT qui applique une stratégie inhabituelle. Il est incertain que ces résultats puissent être reproduits sans l’utilisation de la stratégie d’intensification. Ensuite, le nombre limité de patients inclus dans l’analyse appariée (n=48) réduit la puissance de l’étude. Ceci limite aussi les conclusions sur les sous-groupes (utilisation ou non de sorafenib, TTVP du tronc ou d’une branche), qui doivent être regardées comme exploratoires. Enfin, il y a certainement un biais de sélection, et potentiellement un biais d’indication résiduel. Dans la cohorte globale, les patients traités par SIRT avaient des caractéristiques globalement de meilleur pronostic que les patients traités par sorafenib. Cependant, ce biais a été contrôlé dans le modèle multivarié, et également dans l’analyse après appariement avec score de propension, puisque les deux populations appariées sont finalement similaires en termes de principaux facteurs pronostiques. Après cet appariement, le traitement par SIRT reste associé à la SG, et l’avantage en termes d’amélioration de la SG apparaît extrêmement intéressant sur le plan clinique. Une telle différence a peu de chance d’être expliquée uniquement pas des facteurs confondants méconnus après l’appariement obtenu. Cependant, il sera bien évidemment nécessaire de confirmer ces résultats dans des essais randomisés multicentriques, qui sont en cours. En conclusion, cette étude confirme que la SIRT est une option prometteuse de traitement des patients avec CHC et TTVP. De plus, elle suggère que la SIRT pourrait obtenir de meilleurs résultats que le traitement de référence par sorafenib, chez les patients avec TTVP, bonne fonction hépatique, et particulièrement en cas de thrombose d’une branche. La supériorité de la SIRT par rapport au sorafenib chez les patients avec CHC et TTVP fait actuellement l’objet d’une étude prospective randomisée de phase 3, l’étude YES-P (identifiant clinicaltrials.gov, NCT01887717) [124]. Le bénéfice de l’approche d’intensification contre l’approche dosimétrique standard va également faire l’objet d’une étude de phase 2 randomisée. 5- Synthèse et conclusions Ce travail a donc consisté en 3 études s’intéressant aux relations entre SIRT et traitements systémiques, dont les conclusions se recoupent, et dont la synthèse sera plus clairement présentée par indications. 5.1- Dans le cholangiocarcinome intrahépatique Le traitement de référence du CCIH non opérable est la chimiothérapie systémique [3]. Les données préalables concernant la SIRT montraient un intérêt potentiel, mais étaient limitées par leur caractère hétérogène et l’absence de comparaison avec le traitement de référence [62–65]. Les données de nos deux études apportent des éléments intéressants dans ce contexte : Le modèle in vitro suggère un fort potentiel de radiosensibilisation par l’association gemcitabine-sels de platine ; la limitation principale ici est l’absence de modèle in vivo confirmant ces données. Cependant, le rationnel étant important, déjà appliqué en clinique dans d’autres types tumoraux, et les médicaments testés correspondant aux classes thérapeutiques de référence, il semble approprié de tester cette hypothèse en clinique. Les résultats de l’étude clinique rentrent en résonnance avec ceci, avec des résultats qui semblent meilleurs quand les traitements sont donnés de manière concomitante que lorsque la SIRT est administrée après une chimiothérapie d’induction. Les résultats de l’étude clinique sont également importants en donnant pour la première fois des résultats dans une population homogène (première ligne de traitement), et en comparant avec une cohorte issue de l’essai clinique de référence [7], alors que les résultats chez cette population de CCIH non métastatiques n’avaient jamais été présentés séparément. Les conclusions restent exploratoires, du fait des limitations exposées (absence de modèle in vivo, données cliniques rétrospectives sur un faible nombre de malades), mais peuvent être importantes pour discuter les prochaines orientations de la recherche dans le domaine. En effet, ces résultats prometteurs ont encouragé la mise en route d’une étude de phase 2 multicentrique testant l’association SIRT-chimiothérapie en première ligne de traitement, MISPHEC [68]. Ces résultats ont également été discutés avec les promoteurs de la future étude de phase 2 randomisée internationale. 5.2- Dans le carcinome hépatocellulaire Le traitement de référence est ici la TACE pour les stades intermédiaires (BCLC B), et le sorafenib pour les stades avancés (BCLC C) (Figure 1) [14]. Les données concernant l’intérêt de la SIRT étaient plus conséquentes que dans le CCIH, notamment concernant les stades intermédiaires, avec plusieurs études comparatives entre TACE et SIRT [49–56]. Nous nous sommes alors attachés à décrire des voies possibles d’amélioration des résultats, soit par l’utilisation d’associations thérapeutiques, soit par la comparaison avec les résultats du traitement de référence dans la population de TTVP qui semble particulièrement intéressante à cibler par la SIRT [46,48,113,114]. L’étude in vitro donne ici des données intéressantes concernant l’association à des médicaments de chimiothérapie. Les résultats seront ici plus délicats à transférer vers la clinique, pour plusieurs raisons. Premièrement, l’absence d’étude de l’angiogenèse est une limite importante pour la comparaison avec le traitement systémique standard, le sorafenib. La conclusion ne peut donc être que le sorafenib n’est pas intéressant à étudier en association avec la SIRT, mais plutôt que la chimiothérapie peut également être intéressante. Deuxièmement, l’absence de modèle in vivo est préjudiciable. Troisièmement, la chimiothérapie n’est pas ici un traitement de référence, et il peut être plus difficile de l’introduire dans le schéma de traitement. De même, la seule étude avec une tendance forte en faveur de la chimiothérapie utilisait le schéma Folfox comportant le 5FU, que nous n’avons pas testé, en plus de l’oxaliplatine [23]. Les résultats de l’étude clinique semblent par contre importants. Ils mettent en lumière l’indication préférentielle de la SIRT dans les CHC avec TTVP. La comparaison avec les travaux antérieurs suggère également un intérêt potentiel de notre stratégie d’intensification. Les données de l’étude clinique sont trop limitées concernant les effets de l’association sorafenib-SIRT pour pouvoir conclure. Comme pour le CCIH, les conclusions restent cependant exploratoires, nécessitant des validations dans des études prospectives. On sera particulièrement attentif dans l’interprétation des résultats des études randomisées comparant la SIRT au sorafenib à l’analyse du sous-groupe de patients présentant une TTVP. Les résultats de l’étude spécifique à cette population, YES-P, seront également particulièrement intéressants, si jamais l’étude arrive à finir son recrutement avant le résultat des études précédentes. Concernant les données d’association avec la chimiothérapie, plusieurs étapes précliniques sembleraient nécessaires pour mieux argumenter l’intérêt d’une étude clinique : confirmer les données dans un modèle in vivo ; étudier également les résultats en termes d’angiogenèse in vitro et in vivo ; étudier l’influence du sorafenib sur la captation des microsphères. L’étape clinique serait ensuite de proposer une phase 2 randomisée comparant la SIRT seule à la SIRT couplée à la chimiothérapie (soit par GEMOX, soit par FOLFOX). Cependant, la priorité de recherche clinique de notre groupe va plutôt tenir aux stratégies d’optimisation de la dose, par l’approche d’intensification. Une phase 2 randomisée promue par le Centre Eugène Marquis va poser la question de l’intérêt de cette intensification. De plus, concernant les traitements systémiques, les résultats prometteurs des nouvelles immunothérapies pourraient clairement modifier les indications actuelles [95] ; ce fait couplé aux synergies possibles entre radiations et immunothérapie pourraient faire passer au second plan l’intérêt potentiel des chimiothérapies en association à la SIRT [96–98]. En conclusion, ce travail a pu dégager des pistes de réflexion intéressantes dans les deux tumeurs hépatiques primitives concernant les interactions entre traitements systémique et SIRT : Dans le cholangiocarcinome intrahépatique, l’association chimiothérapie-SIRT semble prometteuse, et ces travaux ont été les premiers publiés l’étudiant de manière systématique. Cette stratégie est poursuivie en recherche clinique. Dans le carcinome hépatocellulaire, l’association chimiothérapie-SIRT pourrait améliorer l’efficacité de la SIRT ; cependant, les résultats ne sont pas suffisamment robustes pour argumenter une recherche clinique. Par contre, les résultats avec la stratégie d’intensification apparaissent très convaincants, et la comparaison avec le sorafenib chez les patients présentant une thrombose tumorale de la veine porte renforce les données existantes de la littérature qui ont amené à justifier les essais cliniques en cours. 6- Table des illustrations Tableau 1 : Comparaison des deux types de microsphères commercialisés. ....................................... 12 Tableau 2 : Concentrations et activités sélectionnées pour l’étude en association............................. 22 Tableau 3 : Caractéristiques des patients traités par SIRT.................................................................... 36 Tableau 4 : Caractéristiques des cohortes. ........................................................................................... 51 Tableau 5 : Caractéristiques des patients appariés. ............................................................................. 56 Tableau 6 : Modèle de de Cox de la survie globale, dans la cohorte globale (n=137). NS : non significatif. ............................................................................................................................................. 58 Tableau 7 : Modèle de régression de Cox de la survie globale, dans la cohorte appariée (n=48). NS : non significatif ....................................................................................................................................... 60 Figure 1 : Classification BCLC, adaptée de [14]. CHC : Carcinome hépatocellulaire ; PS : Performance Status ; CP : Child-Pugh ; HTP : Hypertension portale ; RF : Radiofréquence ; TACE : chimioembolisation transartérielle ; TVP : Thrombose Veineuse Portale .............................................. 6 Figure 2 : cibles du sorafenib .................................................................................................................. 8 Figure 3 : Effet des monothérapies sur la viabilité cellulaire ................................................................ 22 Figure 4 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des HepaRG. Ctrl : Contrôle ; Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac : Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05). .............. 23 Figure 5 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des HuCCT1. Ctrl : Contrôle ; Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac : Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05). .............. 24 Figure 6 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des HepG2. Ctrl : Contrôle ; Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac : Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05). .............. 25 Figure 7 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des Huh28. Ctrl : Contrôle ; Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac : Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05). .............. 26 Figure 8 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des SKHep1. Ctrl : Contrôle ; Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac : Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05). .............. 27 Figure 9 : Effets des associations sur le cycle cellulaire. Ctrl : Contrôle ; Gem : Gemcitabine ; Oxa : Oxaliplatine ; 90Y : Yttrium-90. ............................................................................................................. 28 Figure 10 : Description des traitements reçus par chaque patient. PFS : Survie sans progression ; OS : Survie globale ; FU : suivi ....................................................................................................................... 37 Figure 11 : Courbes de Kaplan-Meier de Survie sans progression (Progression-Free Survival) et survie globale (Overall Survival) dans l’ensemble de la cohorte traitée par SIRT ........................................... 39 Figure 12 : Courbes de Kaplan-Meier selon la séquence d’administration de la chimiothérapie (concomitante ou d’induction) : A- Survie sans progression à partir de la date de la SIRT ; B- Survie sans progression à partir de la date de début de la chimiothérapie ; C- Survie globale à partir de la date de la SIRT. ...................................................................................................................................... 40 Figure 13 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale après SIRT selon la présence d’une cirrhose ............................................................................................................................................................... 41 Figure 14 : exemple de réponse chez un patient, ayant permis une chirurgie secondaire. A, C- contact avec la veine hépatique médiane ; B, D- dilatation des voies biliaires droite....................................... 41 Figure 15 : Courbes de Kaplan-Meier : A- Survie sans progression chez les patients réséqués et non réséqués après SIRT ; B- Survie sans récidive après chirurgie pour les 11 patients opérés.................. 42 Figure 16 : Courbes de Kaplan-Meier de la Survie sans progression selon le traitement reçu ; A- SIRT vs chimiothérapie seule ; B- SIRT et chimiothérapie d’induction vs SIRT et chimiothérapie concomitante vs chimiothérapie seule. ................................................................................................ 43 Figure 17 : Courbes de Kaplan-Meier de la Survie globale selon le traitement reçu ; A- SIRT vs chimiothérapie seule ; B- SIRT et chimiothérapie d’induction vs SIRT et chimiothérapie concomitante vs chimiothérapie seule......................................................................................................................... 44 Figure 18 : Exemple de réponse tumorale chez un patient traité par SIRT. On notera la disparition des troubles de la vascularisation et la réponse partielle du thrombus (flèche). ....................................... 52 Figure 19 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale suivant les traitements reçus ; A- Dans l’ensemble de la cohorte, comparant SIRT et sorafenib ; B- Dans le groupe traité par SIRT, comparant les patients ayant reçu le sorafenib en complément de la SIRT et ceux ne l’ayant pas reçu. .............. 53 Figure 20 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale suivant les traitements reçus ; A- Dans le groupe des patients avec thrombose d’une branche, comparant SIRT et sorafenib ; B- Dans le groupe avec thrombose du tronc, comparant SIRT et sorafenib. ..................................................................... 54 Figure 21 : Construction du score de propension. A- Les patients de notre centre (centre 1) ont été utilisés pour définir les caractéristiques qui influençaient le choix du traitement. Puis les patients de notre centre ont été appariés à des patients semblables selon le score de propension, issus du CHU de Bordeaux (centre 2). B- Résultats des scores de propension avant et après appariement, montrant un appariement adéquat des 48 patients sélectionnés. ....................................................................... 55 Figure 22 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale chez les 48 patients appariés, comparant SIRT et sorafenib.................................................................................................................................... 57 Figure 23 : Variation au cours du temps du hazard ratio du risque de décès en fonction du traitement (SIRT vs sorafenib) : A- dans la population globale ; B- dans la population appariée. .......................... 59 7- Références 1. Forner A, Llovet JM, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 31 mars 2012;379(9822):1245‑55. 2. Razumilava N, Gores GJ. Cholangiocarcinoma. 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