Julien EDELINE - Université de Rennes 1

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Julien EDELINE - Université de Rennes 1
ANNÉE 2015
THÈSE / UNIVERSITÉ DE RENNES 1
sous le sceau de l’Université Européenne de Bretagne
pour le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE RENNES 1
Mention : Biologie et sciences de la santé
Ecole doctorale Vie-Agro-Santé
présentée par
Julien EDELINE
Préparée à l’unité de recherche UMR991
Foie, métabolismes et cancer
INSERM / Université de Rennes 1
Radiothérapie interne sélective
Thèse soutenue à Rennes
le Vendredi 18 Décembre 2015
et traitements systémiques
devant le jury composé de :
dans les tumeurs hépatiques
Eric ASSENAT
PU-PH Université de Montpellier / rapporteur
Olivier MUNDLER
primitives :
PU-PH Université de Marseille / rapporteur
associations et comparaison
PU-PH Université Paris-VII / examinateur
des résultats
Rachida LEBTAHI
Karim BOUDJEMA
PU-PH Université de Rennes 1 / examinateur
Bruno CLEMENT
DR1 Inserm – UMR 991 / examinateur
Etienne GARIN
PU-PH Université de Rennes 1 / directeur de thèse
Radiothérapie interne sélective et traitements systémiques
dans les tumeurs hépatiques primitives :
associations et comparaison des résultats
Table des matières
1- Introduction ........................................................................................................................................ 4
1.1- Le carcinome hépatocellulaire .................................................................................................... 5
1.2- Le cholangiocarcinome intrahépatique ...................................................................................... 9
1.3- La radiothérapie interne sélective (SIRT) dans les tumeurs hépatiques primitives................ 10
1.3.1- Lipiodol marqué à l’Iode-131 ............................................................................................. 11
1.3.2- Microsphères marquées à l’Yttrium-90 ............................................................................. 11
1.4- Traitements multimodaux ........................................................................................................ 15
1.5- Problématiques adressées dans ce travail ............................................................................... 17
2- Etude in vitro des associations entre Yttrium-90 et médicaments antinéoplasiques dans des
lignées de cholangiocarcinome et de carcinome hépatocellulaire ..................................................... 19
2.1- Introduction ............................................................................................................................... 19
2.2- Matériel et méthodes................................................................................................................ 20
2.2.1- Lignées cellulaires ............................................................................................................... 20
2.2.2- Traitements......................................................................................................................... 20
2.2.3- Mesure de la viabilité cellulaire ......................................................................................... 20
2.2.4- Indice d’association ............................................................................................................ 21
2.2.5- Cycle cellulaire .................................................................................................................... 21
2.3- Résultats .................................................................................................................................... 22
2.4- Discussion .................................................................................................................................. 29
3- Etude rétrospective dans le cholangiocarcinome : comparaison entre l’association SIRTchimiothérapie et la chimiothérapie seule .......................................................................................... 32
3.1- Introduction ............................................................................................................................... 32
3.2- Patients et méthodes ................................................................................................................ 33
3.2.1- Patients ............................................................................................................................... 33
3.2.2- Traitements......................................................................................................................... 33
3.2.3- Statistiques ......................................................................................................................... 34
3.3- Résultats .................................................................................................................................... 35
3.3.1- Patients ............................................................................................................................... 35
3.3.2- Traitements reçus ............................................................................................................... 35
3.3.3- Résultats après SIRT ........................................................................................................... 38
3.3.4- Comparaison des résultats avec ceux de patients traités par chimiothérapie seule....... 42
3.4- Discussion .................................................................................................................................. 45
4- Etude rétrospective dans le carcinome hépatocellulaire avec thrombose porte : comparaison
entre SIRT et sorafenib ......................................................................................................................... 47
4.1- Introduction ............................................................................................................................... 47
4.2- Patients et méthodes ................................................................................................................ 48
4.2.1- Patients inclus..................................................................................................................... 48
4.2.2- Traitements reçus ............................................................................................................... 48
4.2.3- Suivi clinique et radiologique ............................................................................................. 49
4.2.4- Statistiques ......................................................................................................................... 49
4.3- Résultats .................................................................................................................................... 50
4.3.1- Patients ............................................................................................................................... 50
4.3.2- Traitements reçus ............................................................................................................... 50
4.3.3- Réponse et toxicité ............................................................................................................. 52
4.3.4- Survie globale dans l’ensemble de la cohorte ................................................................... 53
4.3.5- Analyse avec score de propension ..................................................................................... 54
4.3.6- Modèle de régression de Cox ............................................................................................. 57
4.4- Discussion .................................................................................................................................. 61
5- Synthèse et conclusions ................................................................................................................... 64
5.1- Dans le cholangiocarcinome intrahépatique ............................................................................ 64
5.2- Dans le carcinome hépatocellulaire .......................................................................................... 65
6- Table des illustrations ...................................................................................................................... 67
7- Références ........................................................................................................................................ 69
1- Introduction
Les tumeurs hépatiques malignes primitives ont plusieurs particularités qui vont influencer
fortement les stratégies thérapeutiques :

Elles surviennent fréquemment sur un terrain particulier d’hépatopathie sous-jacente
[1–3]. La fonction hépatique devra donc toujours être évaluée tout au long de
l’évolution de la maladie tumorale. La fonction hépatique va également influencer les
possibilités thérapeutiques et le pronostic.

Leur évolution clinique est longtemps confinée au foie lui-même, et la cause de décès
est plus fréquemment liée au dysfonctionnement du foie qu’à une extension
systémique de la maladie [3–6].

Les traitements systémiques (chimiothérapie, thérapies ciblées) ont un effet
modeste, et seule une première ligne de traitement est disponible [3,7,8].
Ces particularités ont conduit à développer fortement les indications de traitements
locorégionaux, notamment administrés par voie intra-artérielle hépatique, lors de procédures de
radiologie interventionnelle. La technique la plus utilisée est la chimioembolisation transartérielle
(transarterial chemoembolisation, TACE) [9], mais des techniques utilisant la radiothérapie
métabolique, ou radiothérapie interne sélective (selective internal radiation therapy, SIRT) se sont
développées les 25 dernières années, et pourraient apporter des avantages en comparaison de la TACE
[10,11].
Dans ce travail, nous nous sommes attachés à étudier l’application de la SIRT dans le traitement
des tumeurs hépatiques malignes primitives, en nous intéressant aux interactions possibles avec les
traitements systémiques. Nous avons donc pris pour pathologies d’étude le carcinome
hépatocellulaire (CHC) et le cholangiocarcinome intrahépatique (CCIH). Nous les avons étudiés au
travers d’un modèle in vitro, ainsi qu’au travers de 2 études cliniques rétrospectives.
Nous allons tout d’abord présenter brièvement ces deux types tumoraux, leurs modalités
thérapeutiques, la place actuelle de la SIRT dans le traitement de ces tumeurs, ainsi que le rationnel
pour les traitements multimodaux.
1.1- Le carcinome hépatocellulaire
Le CHC est la deuxième cause de mortalité par cancer dans le monde [12]. Il survient pour la
plupart des cas sur une hépatopathie sous-jacente, dans 85% des cas au stade de cirrhose [1]. Les
causes les plus fréquentes d’hépatopathie sont les infections virales chroniques (virus de l’hépatite B
(VHB) et virus de l’hépatite C (VHC)), la consommation excessive d’alcool, le syndrome dysmétabolique
(responsable de la maladie hépatique stéatosique non alcolique (non alcoholic fatty liver disease,
NAFLD)), et plus rarement, l’hémochromatose. En France, la consommation excessive d’alcool est le
facteur prédominant, mais la NAFLD est en augmentation, du fait de l’augmentation de l’incidence de
l’obésité et du diabète de type 2 [13].
Bien que le dépistage du CHC soit conseillé chez les patients atteints de cirrhose (ou porteur
du VHB avec hépatite active, ou porteur du VHC avec fibrose F3) [14], celui-ci ne permet encore le
diagnostic que d’une minorité des CHC, soit parce que la cirrhose n’a pas été diagnostiquée, soit parce
que les recommandations de surveillance n’ont pas été suivies [15,16]. Le CHC est ainsi diagnostiqué
le plus fréquemment à un stade ne permettant pas de traitement à visée curative [14].
Plusieurs classifications pronostiques existent concernant le CHC. La plus utilisée, et celle
recommandée par l’European Association for Study of the Liver (EASL) aussi bien que par l’American
Association for Study of Liver Disease (AASLD) est le classification de la Barcelona Clinic for Liver
Cancer (BCLC) (Figure 1) [14]. Elle cherche à appliquer la même classification à l’ensemble des CHC, et
à émettre des recommandations de traitement en fonction de chaque stade. Elle a été définie
empiriquement à partir de facteurs pronostiques établis : le performance status (PS), la fonction
hépatique évaluée par le score de Child-Pugh, le nombre et la taille des lésions, la présence d’une
invasion vasculaire ou de métastases. Une autre classification utilisée à visée pronostique est le score
de CLIP, qui prend en compte le score de Child-Pugh, l’extension tumorale, la présence d’une
thrombose tumorale de la veine porte et l’élévation de l’alpha-foeto protein (AFP) [17].
Figure 1 : Classification BCLC, adaptée de [14]. CHC : Carcinome hépatocellulaire ; PS : Performance
Status ; CP : Child-Pugh ; HTP : Hypertension portale ; RF : Radiofréquence ; TACE :
chimioembolisation transartérielle ; TVP : Thrombose Veineuse Portale.
Les indications de traitements proposées par cette classification peuvent être critiquées (par
exemple, le seul fait d’avoir un PS à 1 doit-il vraiment être une contre-indication pour la chirurgie ou
la TACE, et une indication de sorafenib?), et d’autres classifications ont été développées [18], mais la
classification BCLC permet de définir un cadre de discussion pour les indications relativement
complexes de traitement du CHC, qui font intervenir de nombreuses modalités thérapeutiques.
Ces modalités vont donc comprendre des modalités chirurgicales (résection ou
transplantation), réservées aux patients avec faible charge tumorale, peu de comorbidités (pour les
deux modalités) et bonne fonction hépatique (pour la résection), environ 20% de la population. Chez
les patients avec faible charge tumorale mais contre-indication chirurgicale (par exemple,
hypertension portale, comorbidité…), représentant environ 10% de la population, le traitement de
référence est la radiofréquence percutanée. Les traitements intra-artériels (au premier rang desquels
la TACE) sont recommandés pour les tumeurs dites intermédiaires, BCLC B, environ 20% de la
population. Cependant, ces traitements peuvent aussi s’appliquer pour certaines tumeurs BCLC C (PS
1, thrombose portale segmentaire). Nous verrons que la SIRT pourrait permettre d’étendre ces
indications. Concernant les formes avancées, BCLC C (environ 40% de la population), le traitement de
référence est le sorafenib, dont on détaillera ensuite le mode d’action et les résultats. Enfin, chez les
patients dits au stade terminal du fait de leur fonction hépatique (Child-Pugh C avec contre-indication
à la transplantation) ou de leur état général (PS >2), BCLC D (environ 10% de la population), seuls des
soins de confort sont proposés. On soulignera également par rapport à notre travail que dans le
système BCLC, la présence d’une thrombose tumorale de la veine porte (TTVP) est considérée comme
une contre-indication de la TACE, et une indication du sorafenib.
Concernant notre projet, il est important de discuter plus avant deux modalités : la TACE et les
traitements systémiques. La TACE est l’administration par voie intra-artérielle hépatique d’un produit
de chimiothérapie (le plus fréquemment doxorubicine, sinon le cisplatine), mélangé dans du lipiodol,
puis associé à une embolisation. Les mécanismes d’action comprennent un effet cytotoxique de la
chimiothérapie et un effet ischémique de l’embolisation. Son effet en termes d’amélioration de la
survie a été démontré à travers plusieurs essais randomisés de faibles effectifs et d’une principale
méta-analyse [19]. Il est à noter que la supériorité de la TACE face à l’embolisation seule sans
chimiothérapie est mal démontrée, les résultats des différentes études ayant questionné ce point
étant contradictoires [20]. Par ailleurs, une amélioration technologique permettant d’administrer la
chimiothérapie dans des billes chargées qui évitent le relargage extra-hépatique du cytotoxique n’a
également pas clairement montré sa supériorité par rapport à la TACE lipiodolée [21]. La TACE a pour
principal inconvénient le syndrome post-embolisation, marqué par une cytolyse, une asthénie, la
possibilité d’hépatalgie, de fièvre. La TACE est également généralement contre-indiquée en cas de
TTVP, du fait du risque de mauvaise tolérance par ischémie majeure du fait du blocage des 2 voies de
vascularisation.
Les traitements systémiques sont dominés par le sorafenib. Il s’agit d’un inhibiteur de tyrosine
kinase multicible, ciblant la kinase Raf, le récepteur au VEGF, mais également de nombreuses autres
molécules à activité tyrosine kinase (12). Les cibles du sorafenib vont donc se trouver à la fois sur la
cellule cancéreuse et sur la cellule endothéliale, comme schématisé sur la Figure 2.
Figure 2 : Cibles du sorafenib.
Son efficacité a été démontrée dans deux grandes études de phase 3, l’étude SHARP et l’étude
Asie-Pacifique [8,22]. Dans l’étude SHARP qui a intéressé la population européenne, le sorafenib a
montré une amélioration significative mais modeste de la survie globale, la médiane de survie globale
passant de 7,9 mois dans le groupe placebo à 10,7 mois dans le groupe sorafenib (Hazard ratio
(HR)=0,69, intervalle de confiance à 95% (IC95%) 0,55-0,87, p<0,001). Ces résultats, bien que novateurs
et non encore égalé par aucun traitement systémique, restent cependant modestes, et vont conduire
à rechercher des alternatives thérapeutiques.
Le bénéfice de la chimiothérapie cytotoxique n’a lui pas été montré dans le CHC ; l’étude la
plus puissante à ce jour est l’étude EACH, une étude de phase 3 menée en Asie comparant le schéma
Folfox (5-fluoro-uracile et oxaliplatine) à la doxorubicine (traditionnellement utilisée bien que n’ayant
pas été comparée face au placebo dans des études de phase 3) [23]. L’étude montrait une tendance
non statistiquement significative à l’amélioration de la survie globale, dont la médiane passait de 5,0
à 6,4 mois (HR=0,80, IC95 : 0,62-1,02, p=0,07). On notera que ces résultats de survie ne sont que
légèrement inférieurs aux résultats du sorafenib dans la population asiatique, bien que la comparaison
entre les 2 études soit critiquable [22]. Le schéma GEMOX (association de gemcitabine avec
l’oxaliplatine) est également fréquemment utilisé en France, sur des données d’études de phase 2 et
de cohortes rétrospectives [24]. La chimiothérapie pourrait être plus intéressante sur foie non
cirrhotique, bien que les données soient limitées concernant cette population [25].
En résumé, le CHC reste un cancer fréquemment diagnostiqué à un stade incurable, dont les
modalités thérapeutiques donnent alors des résultats nécessitant d’être améliorés. Des questions
pouvant se poser sont :

Peut-on trouver des alternatives au sorafenib lorsque les tumeurs sont à un stade limité au
foie mais ne relevant pas de la TACE ? La question se pose particulièrement en cas de TTVP,
où la maladie est limitée au foie, la TACE impossible, et le traitement recommandé est le
sorafenib.

Peut-on améliorer les résultats de ces traitements par leur association ?
1.2- Le cholangiocarcinome intrahépatique
Le CCIH est la deuxième tumeur maligne primitive du foie [2,3]. Il peut survenir sur cirrhose ou
sur une pathologie des voies biliaires sous-jacente (par exemple cholangite sclérosante), mais
également sans hépatopathie caractérisée. Il fait partie des cancers des voies biliaires, avec le
cholangiocarcinome périhilaire, le cholangiocarcinome extra-hépatique et le carcinome de la vésicule
biliaire ; ces différentes entités définies sur le plan anatomique sont également distinctes sur le plan
moléculaire [26], bien que les traitements systémiques appliqués soient actuellement les mêmes.
L’incidence des CCIH est en augmentation, bien qu’il soit difficile de faire la part des choses entre une
augmentation réelle et une amélioration du diagnostic [27,28].
Le traitement des CCIH est en premier lieu chirurgical, quand la chirurgie est possible.
Cependant, les risques de récidive post-opératoire sont majeurs [29]. Il n’y a à l’heure actuelle pas de
traitement adjuvant recommandé [30]. Dans les formes localement avancées ou métastatiques, le seul
traitement recommandé est la chimiothérapie [7]. Le traitement standard actuellement est
l’association gemcitabine-cisplatine (schéma GemCis), depuis les résultats de l’étude ABC-02 conduite
dans les cancers des voies biliaires, qui a montré une amélioration de la survie globale par rapport à la
gemcitabine seule, la médiane passant de 8,1 à 11,7 mois (HR=0,64, IC95% : 0,52-0,80, p=<0,001).
L’efficacité était la même selon la localisation anatomique ou le caractère localement avancé ou
métastatique, mais les résultats de survie dans le sous-groupe de CCIH localement avancé n’ont pas
été présentés. Il n’y a pas d’autre traitement validé dans cette pathologie. Le schéma GEMOX est
fréquemment utilisé en France, sur des données d’études de phase 2 [31]. Ses résultats sont
vraisemblablement proches du schéma GemCis [32].
Le CCIH avancé est donc une situation relativement fréquente dans le cadre des cancers des
voies biliaires, où les traitements systémiques ont un bénéfice modeste. De la même manière que dans
le CHC, des questions pour améliorer ces résultats peuvent se poser :

Peut-on améliorer les résultats dans les formes localisées au foie par la SIRT ?

Il y a-t’il un intérêt à associer des traitements systémiques à la SIRT ?
1.3- La radiothérapie interne sélective (SIRT) dans les tumeurs hépatiques primitives
Les traitements par radiothérapie externe ont longtemps été évités au niveau du foie, par
crainte de la toxicité hépatique, qui se manifeste par la maladie hépatique induite par les radiations
(radiation-induced liver disease, RILD) [33]. Le RILD débute 1 à 2 mois après l’irradiation, se traduit par
une cholestase, de l’ascite, et peut évoluer aussi bien vers la régression complète que vers le décès.
Même si des techniques plus modernes permettent maintenant d’envisager des traitements par
radiothérapie externe, cette toxicité a favorisé le développement de techniques alternatives par
radiothérapie métabolique, ou SIRT. Il s’agit ici de l’administration de radio-isotopes par voie
transartérielle hépatique. Il est important ici de souligner les différences fondamentales entre la
radiothérapie externe et la SIRT. La radiothérapie externe va délivrer une irradiation sur un volume
contrôlé, à une dose homogène à fort débit, par applications répétées. De son côté, la SIRT va délivrer
une irradiation à faible débit de dose, hétérogène car dépendant de la biodistribution du vecteur. Ceci
conduit à des différences de radiobiologie entre ces méthodes d’irradiation, qui se traduisent par
exemple par l’absence de comparabilité simple dans les niveaux de doses délivrées. Ce mode
d’administration va, comme la TACE, tirer parti de l’hypervascularisation artérielle des tumeurs
hépatiques, très nette dans les CHC, mais également présente dans les autres tumeurs. Le but sera ici
de vectoriser le radio-isotope préférentiellement vers les tumeurs. Plusieurs techniques ont été
utilisées.
1.3.1- Lipiodol marqué à l’Iode-131
Le lipiodol marqué à l’Iode-131 (131I) a été la première méthode de SIRT appliquée aux tumeurs
hépatiques, et plus particulièrement au CHC. La technique tire parti de la spécificité du lipiodol, produit
de contraste iodé qui se fixe préférentiellement sur les CHC.
Le
131
I-Lipiodol a été l’objet de plusieurs études. Dans les CHC intermédiaires (BCLC B),
l’efficacité semblait comparable à celle de la TACE [34]. De plus, le traitement n’étant que peu
emboligène, il était possible de le réaliser en cas de thrombose portale, alors que la TACE est
considérée comme contre-indiquée. Une étude comparative randomisée contre soins de support,
arrêtée précocement pour bénéfice, avait prouvé son intérêt dans cette indication, à une époque où il
n’existait pas d’alternative thérapeutique démontrée [35]. Enfin, plusieurs études ont été en faveur
d’une efficacité en situation adjuvante, après chirurgie d’un CHC [36–38].
Cependant, ce traitement n’a jamais eu une application large, du fait notamment des
difficultés de radioprotection liée à l’131I, nécessitant un isolement de plusieurs jours en chambre radioprotégée. Enfin, il a été associé à des risques de pneumopathies interstitielles, conduisant finalement
à l’arrêt de sa commercialisation [39].
1.3.2- Microsphères marquées à l’Yttrium-90
Les techniques actuellement utilisées font appel aux microsphères marquées à l’Yttrium-90
(90Y) [10]. Les sphères vont s’emboliser dans la vascularisation tumorale, et y délivrer leurs radiations,
d’où le terme fréquemment utilisé de radioembolisation. Cependant l’effet thérapeutique est ici lié
aux radiations, et non à l’embolisation (à la différence de la TACE où l’embolisation a un effet
important). Deux types de sphères sont commercialisés, d’une part des sphères de verre
(Therasphere®, BTG, Londres, Royaume-Uni) et d’autre part des sphères de résine (SIRspheres®, Sirtex,
Sydney, Australie). Les sphères diffèrent par leur taille et l’activité d’90Y attachée à chaque sphère
(Tableau 1). Ceci entraîne des différences dans les modalités pratiques d’administration. De plus, les
méthodes appliquées pour calculer la dose administrée diffèrent selon les deux produits. Une
formation spécifique à chaque type de produit est donc nécessaire. On notera comme différence
pratique le fait que, du fait d’une plus grande activité par sphère, les microsphères de verre sont
injectées dans un plus faible volume et donc de manière plus rapide. De plus, ces différences
d’administration et d’activité par microsphère ont pour conséquence la nécessité d’adapter les
modèles dosimétriques à chaque type de sphère. Cependant, aucune comparaison n’existe concernant
les résultats cliniques des deux types de sphères.
Nom commercial
Matériel
Fabricant
Taille
Activité par microsphère
Therasphere®
Verre
BTG
25 (+/- 10) µm
2 500 Bq
SIR-Spheres®
Résine
Sirtex
35 (+/- 10) µm
50 Bq
Tableau 1 : Comparaison des deux types de microsphères commercialisés.
1.3.2.1- Généralités, modes d’administration, dosimétrie
La SIRT aux microsphères marquées à l’90Y est un excellent exemple du caractère
multidisciplinaire du traitement du cancer. Sa bonne application nécessite l’étroite collaboration au
minimum d’un radiologue interventionnel, d’un médecin nucléaire et d’un clinicien oncologue
digestif ; elle tirera de plus parti de l’implication d’un hépatologue et d’un chirurgien hépatique pour
la meilleure définition des indications. Il s’agit donc d’une technique de centres experts en traitement
des tumeurs hépatiques.
La SIRT va nécessiter deux artériographies. La première va chercher à définir quelle artère
vascularise les tumeurs ciblées. Elle aboutit à l’injection de macro-agrégats d’albumine marqués au
99m
Tc. Une scintigraphie est ensuite réalisée, pour vérifier la bonne distribution du traceur. L’objectif
est : premièrement de vérifier une fixation au niveau de la tumeur, d’éliminer des fixations extrahépatiques excessives (toute fixation sur le tube digestif, ou une fixation excessive pulmonaire
témoignant d’un shunt hépato-pulmonaire) qui rendraient le traitement dangereux ; et deuxièmement
de calculer la dose à injecter. Les fixations digestives ou biliaires peuvent être contrées par
embolisation des branches responsables, tandis que le shunt hépato-pulmonaire excessif est une
contre-indication au traitement. Le calcul de la dose varie selon les deux types de sphères (initialement
méthode de la surface corporelle –body surface area (BSA)- puis modèle de partition –partitional
model- pour les billes de résine, méthode des 120 Gy au foie traité pour les billes de verre). Des
approches d’optimisation dosimétrique ont cependant été mises au point. Notre équipe a ainsi
développé une méthode d’intensification (« boosted-SIRT »), qui vise à délivrer une dose d’au moins
205 Gy à la tumeur dans les CHC, puisque cette dose a été montrée comme corrélée à la réponse
tumorale [40,41]. Différents travaux ont suggéré que cette approche permettait d’améliorer les taux
de réponse et la survie des patients, notamment en cas de TTVP [41,42]. Cette hypothèse va
prochainement être testée dans une étude prospective randomisée.
Environ une semaine après cette artériographie, si les conditions permettent le traitement,
une deuxième artériographie permet l’administration du traitement. Du fait de la courte demi-vie et
surtout du court rayon de diffusion de l’90Y, émetteur béta pur, il n’est pas nécessaire d’isoler le patient
en milieu radio-protégé.
Le traitement est actuellement le plus souvent réalisé en traitant un seul lobe hépatique. Un
deuxième traitement de l’autre lobe peut être réalisé après un délai d’environ un mois. Il est également
possible de renouveler le traitement sur un lobe déjà traité. Dans tous les cas, il conviendra de s’assurer
de la préservation des fonctions hépatiques, ainsi que la dose cumulée délivrée aux poumons ne soit
pas excessive. Les résultats en termes de réponse sur la tumeur peuvent mettre plusieurs mois à se
présenter [43].
Le traitement, de la même manière que la radiothérapie externe, peut se compliquer de RILD
(parfois appelé dans ce contexte radioembolization-induced liver disease, ou REILD) [44,45]. Il est
intéressant de noter ici que l’exposition à une chimiothérapie préalable a été décrite comme facteur
favorisant le RILD, dans le cadre des traitements de métastases [44]. L’incidence du RILD est variable
selon les définitions et les séries, mais il semble faible, avec une hyperbilirubinémie de grade 3 chez
5% des patients dans une grande série multicentrique [46]. La tolérance est marquée par une faible
toxicité digestive en comparaison de la TACE, avec une qualité de vie qui semble plus favorable [47].
Cependant, il y a actuellement encore peu de données comparatives prospectives sur le sujet.
1.3.2.2- Indications actuelles et essais en cours
Depuis la commercialisation des microsphères marquées à l’90Y, de nombreuses études ont été
poursuivies. Cependant, la plupart des études publiées restent soit rétrospectives, soit prospectives
non randomisées. Si l’on peut donc avoir des données robustes de tolérance, les données d’efficacité
restent plus difficiles à placer dans leur contexte, en comparaison des traitements de référence. Des
essais contrôlés randomisés sont cependant en cours, et devraient répondre de manière plus claire
dans les années à venir.
Dans le CHC, de larges séries rétrospectives ont été publiées, chez 291 patients en unicentrique
pour les billes de verre, et chez 325 patients en multicentrique pour les billes de résine [46,48]. Les 2
études retrouvent les mêmes effets indésirables (fatigue, douleurs abdominales, nausées), qui sont
rarement de grade 3-4. L’effet indésirable important le plus fréquent était les élévations de la bilirubine
de grade 3, respectivement de 19% et de 5% dans ces études. Dans les 2 études, la survie était
meilleure pour les tumeurs BCLC A que B et que C. Les résultats étaient également meilleurs chez les
patients Child-Pugh A que B. Dans ces 2 études, la survie des patients avec TTVP était de 10 mois.
Une grande étude rétrospective et plusieurs plus petites études ont comparé la SIRT à la TACE
[49–56]. Les résultats globaux sont en faveur d’une équivalence entre les 2 techniques; les résultats
de l’étude la plus importante [55] retrouvaient une amélioration du temps jusqu’à progression (la
médiane passant de 8,4 à 13,4 mois, p=0,046), mais avec une survie globale similaire (médianes de
17,4 vs 20,5 mois, p=0,24). On notait une tendance non significative à une meilleure survie après SIRT
chez les BCLC C (médianes de 22,1 vs 9,3 mois pour la TACE, p=0,08). Plusieurs études ont souligné les
résultats intéressants de la SIRT en cas de TTVP, alors que la TACE est contre-indiquée par la plupart
des équipes dans ces tumeurs [57–59]. Une seule étude a comparé la SIRT au sorafenib, chez 64
patients traités par SIRT et 74 traités par sorafenib. La survie semblait similaire, les conclusions sont
limitées par le caractère monocentrique et le faible effectif. On notera également les résultats
décevants du sorafenib en cas de TTVP avec une médiane de seulement 8,1 mois dans l’étude SHARP
[60].
Plusieurs études prospectives randomisées sont en cours dans le CHC avancé. L’étude SARAH,
étude française académique, a terminé la randomisation de 461 patients avec tumeurs avancées entre
SIRT et sorafenib [61]. Les résultats seront probablement disponibles en 2016. Les études Soramic,
Sirvenib et STOP-HCC sont en cours d’inclusion, avec des objectifs d’inclusion entre 360 et 600 patients
randomisés entre SIRT suivi de sorafenib et sorafenib seul. L’étude YES-P, qui s’intéresse
spécifiquement aux patients avec thrombose portale, prévoit de randomiser 380 patients entre SIRT
et sorafenib. Les résultats de ces différentes études seront connus dans les années à venir, et
permettront de mieux comparer les effets de la SIRT et du sorafenib. Concernant la comparaison entre
la SIRT et la TACE dans les CHC intermédiaires, Salem et al calculaient qu’au moins 1 000 patients
seraient nécessaires pour réaliser une étude de non-infériorité, et qu’elle n’apparaissait donc pas
faisable [55]. Le plus probable est donc que l’on se contente du résultat d’études rétrospectives.
Dans les CCIH, 4 séries rétrospectives ont été publiées [62–65], l’une de ces publications
reprenant une série déjà publiée [66]. Ces séries regroupent quelques dizaines de cas de patients
hétérogènes, la plupart étant en échec de traitements antérieurs, qui ne sont pas toujours décrits dans
leur détail. Les taux de réponse de 11 à 36% et des médianes de survie de 9,3 à 22 mois, tout en
soulignant l’hétérogénéité des cohortes, montrent cependant des résultats encourageants. Les
résultats rapportés de la chimiothérapie de première ligne des cancers des voies biliaires (traitement
de référence) sont en effet en faveur d’un taux de réponse entre 20 et 25%, avec une survie médiane
de l’ordre de 11 mois pour les patients en première ligne [7,67]. Il convient cependant de souligner
que les données spécifiques des patients atteints de CCIH localement avancés non métastatiques (qui
représentent l’indication de SIRT) ne sont pas publiées. Il n’existe par ailleurs pas de données
comparatives publiées entre SIRT et chimiothérapie systémique.
A l’heure actuelle, seule une étude prospective multicentrique non randomisée, promue par
le Centre Eugène Marquis, l’étude Misphec [68] est en cours. Un projet d’étude internationale
prospective randomisée de phase 2 est en préparation. Il est donc particulièrement difficile à l’heure
actuelle de comparer l’efficacité entre la chimiothérapie et la SIRT.
1.4- Traitements multimodaux
Comme on l’a dit, les tumeurs hépatiques primitives, et plus particulièrement le CHC, peuvent
présenter longtemps une évolution tumorale limitée au foie, et les difficultés chirurgicales (atteinte
vasculaire, biliaire, fonctions hépatiques) vont faire que de nombreux patients se présentent avec des
tumeurs localement avancées inopérables [3,4]. Ceci a conduit à développer plusieurs modalités de
traitements locorégionaux, que ce soit par ablation notamment percutanée (injection d’alcool,
radiofréquence, micro-onde) ou par injections intra-artérielle (TACE, SIRT) en compléments des
traitements systémiques. Ces différents traitements agissant selon des principes différents, mais étant
appliqués fréquemment à visée palliative, la question s’est donc posée dans le CHC de combiner ces
différentes approches pour améliorer leurs résultats.
Plusieurs études semblent en faveur de l’intérêt de combiner technique d’ablation et TACE,
ceci étant confirmé dans des méta-analyses, surtout par rapport à l’ablation seule, mais également à
la TACE seule [69–73]. Cependant, on notera que la plupart de ces études sont rétrospectives de
quelques dizaines de patients, ne permettant donc pas de répondre définitivement, ni de savoir
clairement la population tirant bénéfice de l’association. De manière semblable, l’association TACEradiothérapie semble potentiellement intéressante [74]. Enfin, des études se sont intéressées à
comparer la TACE seule à la TACE couplée au sorafenib [75]. Les premiers résultats de ces études ne
montrent pas un bénéfice clair de l’ajout du sorafenib.
Le rationnel de ces traitements combinés peut reposer sur deux principes :

L’association de traitements à visée locale (ablation, radiation) à des traitements à visée
générale (chimiothérapie, thérapie ciblée) peut théoriquement permettre de lutter à la fois
contre l’extension locale et à distance du cancer.

Les méthodes combinées peuvent tirer bénéfice de modes d’action potentiellement
synergiques. Parmi ces synergies, on peut décrire que l’hypoxie liée aux techniques
d’embolisation ou aux traitements antiangiogènes peuvent moduler l’efficacité des radiations
[76,77], mais ces relations sont complexes et non encore parfaitement comprises. A noter qu’il
n’a encore été démontré dans aucune tumeur l’intérêt d’associer un traitement antiangiogène
à la radiothérapie. L’autre synergie largement démontrée et régulièrement utilisée en clinique
est l’association de radiations à des cytotoxiques [78]. Cette stratégie n’a pas été
extensivement étudiée dans le cadre des tumeurs hépatiques primitives, du fait de la faible
utilisation des radiations, et de l’absence de démonstration de l’efficacité de la chimiothérapie
dans le CHC.
1.5- Problématiques adressées dans ce travail
Des données présentées dans cette introduction, plusieurs questions peuvent émerger
concernant l’application de la SIRT et des traitements systémiques dans les tumeurs malignes
hépatiques primitives :

La place respective entre les traitements systémiques et la SIRT. Que ce soit dans le CHC avec
le sorafenib ou dans le CCIH avec la chimiothérapie par gemcitabine-sel de platine, le
traitement de référence des formes localement avancées pour lesquelles le traitements local
(chirurgie, ablation ou TACE) n’est plus indiqué est le traitement systémique, et la SIRT est
considérée comme une option [3,14]. Dans le CHC, une seule étude a comparé sorafenib et
SIRT. De plus, le rôle de la SIRT semble particulièrement intéressant dans les tumeurs avec
TTVP, alors que les résultats du sorafenib sont ici décevants. Dans le CCIH, il n’existe pas
d’étude comparative entre SIRT et chimiothérapie, et les résultats de la chimiothérapie seule
dans le CCIH localement avancé ne sont pas décrits.

La possibilité d’associer traitements systémiques et SIRT. Dans le CHC, les études cliniques
vont préférentiellement être orientées par l’association du sorafenib et de la SIRT, car le
sorafenib est le traitement de référence. Cependant, il n’y a pas encore de synergie démontrée
en clinique entre traitements antiangiogènes et radiations, alors que la synergie est connue
entre cytotoxique et radiations ; il pourrait donc être intéressant de documenter des bénéfices
précliniques de ces associations, pour orienter la recherche clinique. Dans le CCIH, bien que la
chimiothérapie soit le standard, il n’a pas été publié de données cliniques concernant son
association avec la SIRT. Il pourrait être également intéressant de documenter des synergies
en préclinique.
A partir de ces différents questionnements, nous avons donc mené trois études explorant les
relations entre SIRT et traitement systémique dans les tumeurs hépatiques malignes primitives :

Une première étude in vitro sur lignées cellulaires de CHC et de cholangiocarcinome,
cherchant à explorer des synergies entre l’irradiation par 90Y et les traitements médicamenteux
antinéoplasiques [79].

Une étude clinique rétrospective dans le CCIH, décrivant les résultats obtenus chez des
patients traités en première ligne par SIRT, en comparant pour la première fois avec un groupe
contrôle traité par chimiothérapie seule. L’étude compare également les résultats après
chimiothérapie concomitante et ceux après chimiothérapie d’induction réalisée avant la SIRT,
afin de poser la question des associations [80].

Une étude clinique rétrospective dans le CHC avec TTVP, comparant les résultats du sorafenib
avec ceux de la SIRT [81].
Nous allons maintenant présenter ces 3 études, en reprenant principalement les données
publiées dans les articles, et en complétant par quelques données non publiées lorsqu’elles peuvent
se montrer intéressantes (ces données seront signalées dans le texte).
2- Etude in vitro des associations entre Yttrium-90 et médicaments
antinéoplasiques dans des lignées de cholangiocarcinome et de
carcinome hépatocellulaire
2.1- Introduction
Le rationnel de cette étude a été décrit dans la partie 1-Introduction. La plupart des études
concernant la SIRT dans le CHC ou le CCIH s’intéressait à la SIRT utilisée seule. Cependant, dans les
métastases de cancer colorectal, la SIRT est préférentiellement utilisée en combinaison avec la
chimiothérapie [82]. L’intérêt de l’association entre traitement systémique et SIRT pourrait se jouer
sur deux plans : premièrement traiter la maladie systémique micrométastatique, et deuxièmement
améliorer les résultats locaux de la SIRT par une synergie. On notera cependant que les potentielles
synergies pourraient être associées à un risque d’augmentation des toxicités [44].
Dans le CHC, le seul traitement validé est le sorafenib. Cependant, la chimiothérapie a été
utilisée avec quelques données d’efficacité, notamment avec l’association gemcitabine-oxaliplatine
(schéma GEMOX) [24]. Dans le CCIH, l’association gemcitabine-cisplatine (schéma GemCis) est le
traitement de référence, avec cependant des taux de réponse inférieurs à 25% [7]. L’association
GEMOX est une alternative acceptable [31,32]. La gemcitabine, l’oxaliplatine et le paclitaxel ont été
montrés comme synergiques avec la radiothérapie externe, et des applications cliniques existent,
notamment dans le cancer du pancréas [83]. Le paclitaxel a également été utilisé dans des schémas de
radiochimiothérapie concomitante dans le cancer du poumon [84]. Le sorafenib, la gemcitabine,
l’oxaliplatine et le paclitaxel sont donc des drogues intéressantes à tester pour de potentielles
synergies avec la SIRT dans les cancers primitifs du foie. A notre connaissance, il n’existe pas de
données publiées concernant de potentielles synergies entre les traitements systémiques
anticancéreux et l’90Y, le radio-isotope utilisé actuellement en clinique dans les tumeurs hépatiques.
Le but de cette étude a donc été d’explorer de potentielles synergies entre médicaments
antinéoplasiques et 90Y dans des lignées cellulaires de cancers primitifs du foie.
2.2- Matériel et méthodes
2.2.1- Lignées cellulaires
La lignées HepaRG a été utilisée comme lignée de CHC, la lignée HuCCT1 comme lignée de CCIH
[85,86]. Les cellules HepaRG ont été cultivées dans du milieu de William supplémenté avec 10% de
sérum de veau fœtal, 100U/mL de pénicilline, 100 µg/mL de streptomycine, 5µg/mL d’insuline, et
50µM d’hémisuccinate d’hydrocortisone. Les cellules HuCCT1 ont été cultivées dans le milieu RPMI
1640 supplémenté avec 10% de sérum de veau fœtal, 100U/mL de pénicilline, 100 µg/mL de
streptomycine et 2mM de L-glutamine. Les lignées HepG2 (CHC) et Huh28 (cholangiocarcinome) ont
également été utilisées comme lignées de confirmation. La lignée SK-Hep1 (CHC) a également été
étudiée, les données n’ont pas été présentées pour publication.
2.2.2- Traitements
L’90Y a été fourni avec une activité de 740MBq (20mCi) en condition stérile, sous forme de
chloride d’Yttrium, et dilué dans le milieu de culture jusqu’à obtenir l’activité désirée, mesuré grâce à
un compteur Capintec CRC-127R. Le sorafenib a été dilué dans le dimethylsulfoxyde à 10 nM, la
gemcitabine dans le chlorure de sodium à 0,9% à 38mg/mL, l’oxaliplatine dans le glucosé à 5% à
5mg/mL, le paclitaxel dans le chlorure de sodium à 0,9% à 6mg/mL, puis tous les médicaments ont été
dilués dans le milieu pour obtenir la concentration choisie.
2.2.3- Mesure de la viabilité cellulaire
Après 24 heures de culture dans des plaques 96-puits, les cellules ont été traitées par l’90Y avec
ou sans médicament pendant 72 heures. Pour mesurer la viabilité cellulaire, le test au 3-(4,5dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium (MTT) a été utilisé. Brièvement, la réduction du MTT en
sels de formazan dans les mitochondries des cellules viables produit une coloration qui peut être
mesurée par spectrophotométrie, la coloration étant linéairement proportionnelle au nombre de
cellules viables [87]. Le pourcentage de cellules viables mesuré par MTT a ensuite été rapporté à la
concentration des médicaments ou à l’activité d’90Y en monothérapie. Les doses réalisant 20 à 50% de
réduction de la viabilité cellulaire ont été ensuite été utilisées pour tester des associations
médicaments-90Y. Cette gamme a été choisie pour permettre de détecter d’éventuelles synergies : une
réduction plus importante en monothérapie aurait conduit à une trop forte mortalité en association
pour différencier la synergie de l’additivité, alors qu’une réduction moins importante aurait rendu
délicat de détecter une additivité. Chaque mesure a été réalisée en triplicat, et chaque expérience
répétée au moins trois fois.
2.2.4- Indice d’association
Un indice d’association (IA) a été calculé pour identifier des effets additifs ou synergiques
(super-additifs). Brièvement, l’IA représente le rapport entre l’effet observé pour l’association et l’effet
théorique additif calculé à partir de l’effet des monothérapies, en multipliant l’effet de chaque
monothérapie. Un indice de combinaison à 1 définit l’additivité, <1 définit la synergie, >1 définit
l’antagonisme (qui correspond à un effet inférieur à l’additivité, et non un effet inférieur à chaque
monothérapie). Les intervalles de confiance à 95% ont été calculés pour déterminer la significativité
statistique de l’IA.
2.2.5- Cycle cellulaire
Après 24 heures de culture dans des flaques 25cm2, les cellules ont été traitées par l’90Y avec
ou sans médicament pendant 72 heures, aux doses utilisées en association dans les expériences de
viabilité cellulaire. Les cellules, après mise en suspension, ont été fixées à 4°C dans l’éthanol puis
conservées à 4°C. Les cellules ont ensuite été remises en suspension dans le PBS avec 0.1% de Triton
et 0,2mg/mL de RNAse A. Les cellules ont enfin été marquées par l’Iodiure de Propidium à 40µg/mL,
et incubées à température ambiante. L’acquisition a été réalisée sur cytomètre de flux FC500 Beckman
Coulter. Cette étude a été réalisée pour les HepaRG et les HuCCT1, et n’a pas été proposées pour
publication.
2.3- Résultats
Tout d’abord, l’effet sur la viabilité cellulaire après chaque traitement en monothérapie a été
étudié pour sélectionner les activités et les concentrations appropriées pour tester d’éventuels effets
additifs en association (Figure 3 et Tableau 2).
Figure 3 : Effet des monothérapies sur la viabilité cellulaire
Traitement
HepaRG cells
HuCCT1 cells
Yttrium-90
11,1 MBq (300 µCi)/mL
37 MBq (1000 µCi)/mL
Oxaliplatine
5 µg/mL
5 µg/mL
Gemcitabine
50 µg/mL
50 µg/mL
Paclitaxel
1 µg/mL
1 µg/mL
Sorafenib
7,5 µM
7,5 µM
Tableau 2 : Concentrations et activités sélectionnées pour l’étude en association
L’activité d’90Y choisie a été plus importante pour les HuCCT1 que pour les HepaRG, car les
sensibilités étaient trop différentes pour les deux types cellulaires pour trouver une dose commune
entraînant 20 à 50% de réduction de la viabilité.
Ensuite, les effets d’associations de l’90Y avec les différents médicaments ont été évalués sur
les 4 lignées cellulaires. Les résultats concernant les HepaRG sont présentés sur la Figure 4.
Figure 4 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des HepaRG. Ctrl : Contrôle
; Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac :
Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05).
L’IA était de 0,70 [IC95% : 0,65-0,75] pour l’association gemcitabine-90Y, témoignant d’une
synergie. Alors que les résultats pour l’association oxaliplatine-90Y étaient individuellement
significativement meilleurs que chacune des monothérapies, l’IA n’atteignait pas significativement
l’additivité à 1,15 [IC95% : 1,08-1,21]. Pour les associations paclitaxel-90Y et sorafenib-90Y, les résultats
étaient semblables à ceux de l’90Y, avec des IA respectivement à 1,26 [IC95% : 1,15-1,37] et 1,77
[IC95% : 1,65-1,89], témoignant d’un effet antagoniste.
Les résultats pour les HuCCT1 sont rapportés sur la Figure 5.
Figure 5 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des HuCCT1. Ctrl : Contrôle ;
Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac : Paclitaxel
; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05).
Il existait une synergie nette entre la gemcitabine et l’90Y, avec un IA à 0,54 [IC95% : 0,50-0,58],
ainsi qu’entre l’oxaliplatine et l’90Y, avec un IA à 0,86 [IC95% : 0,82-0,90]. Par contre, les résultats des
associations étaient identiques à ceux des médicaments utilisés seuls pour les associations paclitaxel90
Y et sorafenib-90Y, avec des IA à 1,18 [IC95% : 1,09-1,27] et 1,21 [IC95% : 1,12-1,30], témoignant
d’effets antagonistes. On peut cependant noter que l’inhibition par le sorafenib seul était trop
importante, pouvant empêcher la mise en évidence d’une possible additivité.
Les résultats concernant les cellules HepG2 sont rapportées sur la Figure 6. Ces résultats ont
été publiés sous forme de documents supplémentaires.
Figure 6 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des HepG2. Ctrl : Contrôle ;
Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac : Paclitaxel
; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05).
Les résultats apparaissaient semblables à ceux trouvés chez les HepaRG. L’IA était de 0,92
[IC95% : 0,87-0,97] pour l’association gemcitabine-90Y, témoignant d’une synergie. Pour les
associations oxaliplatine-90Y, paclitaxel-90Y et sorafenib-90Y, les résultats étaient inférieurs à l’additivité
théorique, avec des IA respectivement à 1,11 [IC95% : 1,01-1,21], 1,19 [IC95% : 1,12-1,26] et 1,23
[IC95% : 1,05-1,42], témoignant d’un effet antagoniste.
Les résultats concernant les cellules Huh28 sont rapportées sur la Figure 7. Ces résultats ont
été publiés sous forme de documents supplémentaires.
Figure 7 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des Huh28. Ctrl : Contrôle ;
Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac :
Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05).
Les résultats apparaissaient semblables à ceux obtenus chez les HuCCT1. Il existait une claire
synergie entre la gemcitabine et l’90Y, avec un IA à 0,71 [IC95% : 0,52-0,90], ainsi qu’entre l’oxaliplatine
et l’90Y, avec un IA à 0,78 [IC95% : 0,70-0,86]. Par contre, les résultats des associations étaient
identiques à ceux des médicaments utilisés seuls pour les associations paclitaxel-90Y et sorafenib-90Y,
avec des IA à 1,14 [IC95% : 0,93-1,35] et 1,10 [IC95% : 1,01-1,19], témoignant d’effets antagonistes.
Les résultats pour les SKHep1 sont présentés dans la Figure 8. Ces résultats n’ont pas été
soumis pour publication.
Figure 8 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des SKHep1. Ctrl : Contrôle ;
Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac : Paclitaxel
; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05).
Les IA étaient les suivants : 0,91 [IC95% : 0,69-1,15] pour l’association gemcitabine-90Y, 1,09
[IC95% : 0,97-1,23] pour l’association oxaliplatine-90Y, 1,06 [IC95% : 0,93-1,21] pour l’association
paclitaxel-90Y et 1,12 [IC95% : 1,01-1,23] pour l’association sorafenib-90Y. On remarquera que l’effet en
monothérapie de l’90Y a été plus faible que recherché, ce qui a pu limiter la possibilité de montrer une
éventuelle additivité, et que les intervalles de confiance sont larges, témoignant de difficultés à la
reproductibilité des expériences.
Enfin, les résultats concernant l’étude du cycle cellulaire chez les HepaRG sont rapportés dans
la Figure 9. Du fait de l’absence de résultats intéressants pour l’association paclitaxel-90Y, cette
association n’a pas été étudiée pour le cycle cellulaire. Les expériences chez les cellules HuCCT1 ont
été un échec du fait d’un nombre insuffisant de cellules pour obtenir des résultats interprétables.
Figure 9 : Effets des associations sur le cycle cellulaire. Ctrl : Contrôle ; Gem : Gemcitabine ; Oxa :
Oxaliplatine ; 90Y : Yttrium-90.
Globalement, ces résultats montraient des modulations des phases du cycle par les
médicaments, mais ne montraient pas de modulation par l’90Y, malgré l’utilisation d’une dose
réduisant la prolifération cellulaire. Les effets des associations étaient semblables à ceux des
médicaments cytotoxiques pour les associations gemcitabine-90Y et oxaliplatine-90Y, et non différent
du contrôle pour l’association sorafenib-90Y.
2.4- Discussion
L’objet de cette étude était de rechercher des synergies entre l’90Y et des traitements
médicamenteux antinéoplasiques, dans les tumeurs hépatiques primitives du foie, dans le but
d’essayer d’améliorer les résultats de la SIRT.
Les résultats de cette étude ont montré un effet synergique important entre la gemcitabine et
l’90Y dans 4 des 5 lignées étudiées. Ceci est concordant avec l’effet radiosensibilisant connu du
médicament [88]. L’effet synergique entre oxaliplatine et
90
Y était également important dans les
lignées de cholangiocarcinome. Une tendance à l’amélioration des résultats par l’association était
également vue pour les HepaRG, mais pas pour les HepG2. Par contre, un effet antagoniste semblait
présent pour les associations paclitaxel-90Y et sorafenib-90Y.
Ces résultats sont les premiers publiés concernant de potentielles associations entre
médicaments antinéoplasiques et 90Y dans les cancers primitifs du foie. Des travaux précédents avaient
étudié d’autres formes de radiation ou d’autres radio-isotopes : la gemcitabine et le 5-fluorouracile
(5FU) ont été étudiés en association avec de faibles doses de radiothérapie externe [89]. Le cisplatine
et le 5FU ont été montrés comme étant synergiques avec l’131I [90]. Avec le Rhenium-188, le 5FU avait
un effet supra-additif transitoire [91], et le sorafenib semblait synergique [92]. Tous ces résultats
démontrent que différents traitements systémiques ont le potentiel d’améliorer l’efficacité de la SIRT.
Jusqu’à présent, le sorafenib est le seul médicament testé en clinique en association avec la
SIRT dans le CHC. Le rationnel de ces essais repose essentiellement sur le fait que les deux approches
ont été montrées efficaces séparément. De plus, la SIRT comme la TACE pourrait avoir un impact sur
la sécrétion de facteurs de l’angiogenèse tumorale [93]. Cependant, l’effet des traitements
antiangiogéniques sur la vascularisation tumorale est difficile à prévoir, et il n’y a pas de données
concernant l’influence de ces traitements sur la captation tumorale des microsphères utilisées pour la
SIRT. Les résultats de notre étude suggèrent qu’il n’y a pas de synergie entre sorafenib et SIRT en
termes de croissance des cellules cancéreuses. Cependant, une limite importante de notre étude est
l’absence d’étude sur lignées endothéliales, et l’absence de prise en compte d’éventuels effets sur la
vascularisation tumorale. Nous ne pouvons pas exclure un effet synergique en termes d’inhibition de
l’angiogenèse tumorale ; de même, le sorafenib, en modifiant la vascularisation tumorale, pourrait
modifier la captation des microsphères et influencer les résultats de la SIRT, par la modification du
rapport entre captation tumorale et captation du foie sain. Ceci n’ayant pas été étudié, nous ne
pouvons pas savoir si l’effet serait bénéfique ou non. A cause des limites de notre étude, il n’est pas
possible de conclure à l’absence d’intérêt de l’étude des associations sorafenib-SIRT en clinique.
Par contre, les résultats avec la gemcitabine sont particulièrement intéressants dans les deux
types tumoraux, et les résultats avec l’oxaliplatine sont également prometteurs dans les
cholangiocarcinomes. Cela peut être un argument important pour tester en clinique de telles
associations chimiothérapie-SIRT, qui pourraient avoir un effet synergique sur les cellules tumorales.
Ceci est d’autant plus justifié dans le CCIH, où le standard de traitement fait appel à ces médicaments
de chimiothérapie, et où il est donc directement acceptable de tester les associations chimiothérapieSIRT. Ceci est plus délicat dans le CHC, où la chimiothérapie n’est pas le standard de traitement
systémique. Par ailleurs, on ne peut exclure également un même effet synergique sur les toxicités
hépatiques. De telles associations devront donc également être étudiées sur le plan des toxicités.
Une question d’actualité sera la place des nouvelles immunothérapies, notamment ciblant les
voies CTLA4 ou PD-L1/PD-1, qui régulent négativement l’immunité anti-tumorale. Les traitements
ciblant ces voies vont donc avoir pour effet de stimuler l’immunité anti-cancéreuse, et les résultats ont
été spectaculaires dans le mélanome et le cancer bronchique non à petites cellules. Des premiers
résultats sont encourageants dans le CHC. Une étude concernant un anti-CTLA4, le tremelimumab, a
présenté des résultats prometteurs, avec un taux de réponse de 17% et une médiane de temps jusqu’à
progression de 6,5 mois, dans une population hétérogène [94]. Une étude de phase 1b récemment
présentée concernant un traitement anti-PD-1, le nivolumab, a montré des résultats extrêmement
encourageants, avec des taux de réponse de 23%, et une survie à 12 mois de 62%, très intéressants
dans cette population en échec de traitement [95]. D’un point de vue théorique, la radiothérapie
pourrait permettre d’augmenter l’immunogénicité des tumeurs [96–98], et il serait donc intéressant
d’étudier l’effet des immunothérapies avec la radiothérapie dans le CHC. Du fait du mécanisme
d’action de l’immunothérapie, cela ne peut se faire dans un modèle in vitro.
Nous n’avons pas de réponse concernant les mécanismes impliqués dans les synergies
observées. Les expériences concernant le cycle cellulaire n’ont pas pu mettre en évidence de
mécanisme évident, les résultats ne montrant pas de modification du cycle cellulaire sous l’effet de
l’90Y. Les radiations pouvant conduire au blocage du cycle cellulaire dans ses différentes phases, il n’est
pas anormal d’observer ce résultat, les résultats de l’étude du cycle cellulaire variant selon chaque
contexte étudié [99]. Le blocage en phase S par la gemcitabine est perçu comme un des éléments
importants de son effet radiosensibilisant [100], et nos résultats peuvent donc expliquer la
radiosensibilisation observée. Par contre, l’effet synergique entre sels de platine et radiothérapie
semble plutôt lié à l’augmentation des lésions de l’ADN, que nous n’avons pas étudiées [101]. Il
pourrait donc être intéressant de poursuivre les expérimentations pour mieux comprendre les
mécanismes des synergies observées.
Cette étude a plusieurs autres limitations. Il aurait été intéressant de tester également le 5FU,
qui est une molécule parfois utilisée dans les CHC et les cancers des voies biliaires. Il aurait été
intéressant de confirmer nos résultats dans un modèle in vivo. Les expériences concernant la lignée
SKHep1 ont été peu reproductibles, et ne permettent donc pas de fournir une autre lignée de
confirmation. Il est intéressant de noter que la lignée SKHep1, obtenue à partir du liquide d’ascite d’un
patient atteint de CHC, pourrait être plutôt d’origine endothéliale qu’hépatocytaire [102]. Ce manque
de reproductibilité, ainsi que l’incertitude sur l’origine de cette lignée nous ont conduit à ne pas
soumettre ces données pour publication.
En conclusion, cette étude in vitro, bien que comportant certaines limitations, suggère l’intérêt
de tester des associations entre gemcitabine, oxaliplatine et SIRT, particulièrement dans les CCIH, mais
éventuellement aussi dans les CHC.
3- Etude rétrospective dans le cholangiocarcinome : comparaison entre
l’association SIRT-chimiothérapie et la chimiothérapie seule
3.1- Introduction
Le CCIH a une incidence en augmentation dans les pays occidentaux [103]. La chirurgie est le
traitement de référence lorsqu’elle est possible, car elle est la seule à pouvoir obtenir des guérisons
[2]. Dans les CCIH inopérables, une association de chimiothérapie par le schéma GemCis est devenu le
standard depuis les résultats de l’étude de phase 3 ABC-02 ayant comparé ce schéma à la gemcitabine
seule, confirmés dans une méta-analyse avec une étude de phase 2 randomisée japonaise [7,104,105].
La SIRT pourrait être intéressante dans le CCIH. Seulement 4 séries rétrospectives ont été
publiées étudiant le rôle de la SIRT pour les CCIH [62–65]. Les résultats étaient encourageants en
termes de réponse et de survie prolongée. Cependant, ces études avaient inclus essentiellement des
patients progressant sous chimiothérapie, et n’étaient pas contrôlées. Par ailleurs, aucune publication
préalable ne s’était intéressée à l’association de la SIRT avec une chimiothérapie systémique dans les
CCIH.
Les résultats de la chimiothérapie seule étant modestes dans cette situation, et peu décrits
pour la population avec CCIH non métastatique, nous avons cherché à étudier le rôle de la SIRT utilisée
en première ligne de traitement pour un CCIH inopérable, lorsqu’elle était appliquée soit en
concomitant de la chimiothérapie, soit juste après une chimiothérapie d’induction de première ligne.
Comme la chimiothérapie traite la maladie systémique, et peut avoir un rôle radiosensibilisant [79],
pendant que la SIRT traite la maladie locale, nous avons posé comme hypothèse que donner les deux
traitements de manière concomitante pourrait apporter un bénéfice plus important que lorsque les
deux traitements sont donnés de manière séquentielle. Nous avons comparé les patients traités dans
notre centre à la sous-population semblable (patients avec CCIH non opérables, non métastatiques)
inclus dans l’essai ABC-02. Comme certains de nos patients ont été traités avec une chimiothérapie
d’induction, et ont été reconnus comme non progressifs après cette chimiothérapie, nous avons inclus
les patients de l’essai ABC-02 seulement si leur maladie a été définie comme contrôlée à la première
évaluation.
3.2- Patients et méthodes
3.2.1- Patients
Nous avons analysé rétrospectivement les données de patients traités dans notre centre par
SIRT pour CCIH non résécables. Les principaux critères d’inclusion pour la SIRT étaient un CCIH prouvé
par biopsie, pas de maladie extra-hépatique ou une maladie extra-hépatique de faible volume, des
fonctions hépatiques correctes (pas de cirrhose, ou cirrhose de score de Child-Pugh A, avec une
bilirubine ≤35µmol/L), une dose reçue aux poumons <30Gy et un performance status ≤2. Tous les
patients ont été discutés en réunion de concertation pluridisciplinaire spécialisée dans les tumeurs
hépatiques, avec présence d’un chirurgien hépatique, et leur tumeur a été considérée comme non
résécable. Nous avons inclus tous les patients consécutifs remplissant ces critères d’inclusion. Les
patients ont été analysés si la SIRT a été réalisée comme faisant partie de leur traitement de première
ligne, c’est-à-dire avant progression sous chimiothérapie, et sans pause entre la chimiothérapie et la
SIRT. Nous avons utilisé le terme « chimiothérapie concomitante » si l’administration de la
chimiothérapie avait débuté au maximum 3 mois avant la date de la SIRT, et s’il n’y avait pas eu
d’évaluation radiologique avant la SIRT. Quand la chimiothérapie avait été débutée plus de 3 mois
avant la SIRT, et/ou s’il y avait eu une évaluation radiologique avant la SIRT, nous avons utilisé le terme
« chimiothérapie d’induction ».
Pour établir un groupe contrôle de patients avec CCIH localement avancés, nous avons
sélectionné dans la base de données de l’étude ABC-02 les patients correspondant à notre population,
traités dans le bras GemCis (Dr John Bridgewater, University College London, Royaume-Uni). Nous
avons exclu tous les patients avec maladie métastatique. Pour permettre la comparaison avec notre
groupe de patients traités par chimiothérapie d’induction, nous avons choisi une approche
conservatrice et sélectionné les patients de l’essai ABC-02 dont l’évaluation montrait une maladie
stable ou une réponse objective, en excluant les patients avec progression ou sans évaluation de la
réponse.
3.2.2- Traitements
La SIRT a été réalisée comme décrit précédemment dans la partie 1.3.2.1-généralités de la
SIRT, selon les recommandations en rigueur [43]. Dans cette étude, la dose administrée a suivi le
protocole standard de 120 ± 20 Gy au foie injecté.
Concernant la chimiothérapie, 3 protocoles ont été utilisés :

Le protocole LV5-FU2-Cisplatine modifié, comportant le cisplatine 50mg/m² à J1, 5FU bolus à
400mg/m² à J1 et 5FU continu sur 46h à 2400mg/m², les cycles étant répétés toutes les 2
semaines ;

Le schéma GEMOX, comportant la gemcitabine 1000mg/m² à J1 et l’oxaliplatine 100mg/m² à
J1 ou J2, les cycles étant répétés toutes les 2 semaines ;

Le schéma GemCis, comportant le cisplatine 25mg/m² à J1 et J8 et la gemcitabine 1000mg/m²
à J1 et J8, les cycles étant répétés toutes les 3 semaines.
Lorsque les patients recevaient en concomitant la gemcitabine et la SIRT, la dose de
gemcitabine était réduite à 300mg/m² pour le cycle précédant et suivant la SIRT, par analogie avec les
doses utilisées en radiochimiothérapie concomitante des cancers du pancréas [83]. La chimiothérapie
pouvait être réalisée la veille ou le jour suivant la SIRT, mais pas le même jour.
La toxicité a été évaluée rétrospectivement en utilisant l’échelle NCI-CTCAE v4. Dans notre
cohorte, la réponse a été évaluée par scanner 6 à 8 semaines après la SIRT, puis tous les 2 à 3 mois, en
utilisant le RECIST 1.1 [106]. Dans ABC-02, la réponse a été évaluée par scanner ou IRM tous les 3 mois,
en utilisant le RECIST 1.0 [7].
3.2.3- Statistiques
Toutes les analyses ont été réalisées sur le logiciel SPSS v21, avec un niveau de significativité
bilatérale de 0,05. Le test de chi-2 a été utilisé pour les comparaisons de fréquence. Les données de
survie ont été analysées par la méthode de Kaplan-Meier et un test de log-rank, ainsi qu’un modèle de
régression de Cox. Selon les analyses, la date de début de l’analyse a été soit la date de la SIRT, soit la
date du premier traitement reçu (SIRT ou chimiothérapie). Pour l’étude ABC-02, l’analyse débutait à la
date de randomisation. La survie globale (SG) était évaluée jusqu’à la date de décès, la survie sans
progression (SSP) jusqu’à la date de décès ou de progression radiologique. La survie sans récidive était
définie comme le temps entre la chirurgie et la date du décès ou de la récidive radiologique.
3.3- Résultats
3.3.1- Patients
Entre Août 2010 et Février 2014, 52 patients ont été évalués pour un traitement par SIRT dans
le cadre d’un CCIH. 46 patients ont été traités (les raisons d’exclusion ont été : shunt hépatopulmonaire chez 2 patients, performance status >2 chez 2, pas de ciblage de la tumeur dans 1 cas, et
suicide avant réalisation du traitement chez 1). Parmi ces 46 patients, 24 ont été traités en première
ligne et ont reçu de la chimiothérapie. Les caractéristiques de ces 24 patients sont rapportées dans le
Tableau 3. L’envahissement extra-hépatique était représenté par des adénopathies chez 4 (17%) et
une métastase osseuse isolée chez 1 (4%).
3.3.2- Traitements reçus
La première SIRT a été réalisée par l’artère hépatique droite chez 14 patients (58%), l’artère
hépatique gauche chez 5 (21%), l’artère hépatique médiane chez 3 (13%) et par une approche
bisegmentaire de l’artère hépatique droite chez 2 (8%). 7 patients (29%) ont reçu une deuxième
injection, et 1 (4%) une troisième, dans tous les cas dans un autre territoire, du fait d’un envahissement
bilatéral chez 5 patients ou d’une progression ultérieure en dehors du territoire traité chez 2, ce qui a
été le cas chez le patient traité avec 3 injections. Les caractéristiques de la première injection ont été
les suivantes : activité médiane injectée de 2,25GBq (soit 60,8mCi) (gamme : de 1,0 à 5,0GBq), une
dose médiane reçue par la tumeur de 256Gy (gamme : de 135 à 468Gy), une dose médiane au foie
non-tumoral injecté de 98Gy (gamme : de 43 à 126Gy), un shunt hépato-pulmonaire médian de 1%
(gamme : de 0 à 13%).
L’administration de la chimiothérapie a été concomitante chez 10 patients (37%), d’induction
chez 13 patients (48%) et après la SIRT chez 1 (4%). Le patient qui a débuté la chimiothérapie après la
SIRT était cirrhotique, avait des lésions multiples, et il a été décidé de débuter la chimiothérapie juste
après la SIRT du fait de risque potentiel de toxicité. La chimiothérapie était le GemCis chez 7 (29%), le
GEMOX chez 13 (54%), le LV5FU2-Cisplatine modifié chez 4 (17%). Le nombre médian de cycles était
de 7 (gamme : entre 4 et 14), et la durée médiane de la chimiothérapie de 4,3 mois (gamme : de 2,5 à
12 mois). La séquence entre la chimiothérapie et la SIRT pour tous les patients est rapportée sur la
Figure 10.
Sexe
10 Femmes (42%)
14 Hommes (58%)
Age, médian (gamme)
64 (29-79)
Performance Status
PS 0 : 12 (50%)
PS 1 : 9 (38%)
PS 2 : 3 (13%)
Cirrhose
5 (21%)
Chirurgie préalable
3 (13%)
Thrombose porte
5 (21%)
Extension extra-hépatique
5 (21%)
Atteinte du foie
Foie droit 12 (50%),
Foie gauche 7 (29%),
Atteinte bilatérale 5 (21%)
Atteinte multifocale
9 (38%)
Diamètre maximal de la plus grande lésion, en mm,
79 (30-190)
médian (gamme)
Bilirubine totale en µmol/L, médiane (gamme)
9,5 (3-68)
CA 19-9 en U/mL, médian (gamme)
32 (5-1581)
Tableau 3 : Caractéristiques des patients traités par SIRT.
Figure 10 : Description des traitements reçus par chaque patient. PFS : Survie sans progression ; OS :
Survie globale ; FU : suivi.
3.3.3- Résultats après SIRT
Après la SIRT, les événements indésirables (EI) rapportés ont été les suivants : pas d’EI chez 4
(17%), des EI de grade 1 chez 12 (50%), de grade 2 chez 7 (29%), de grade 3 chez 1 (4%). Les EI de grade
2 ou plus étaient les suivants : asthénie chez 8 (33%), et dysfonction hépatique de grade 3 avec ascite
et asthénie de grade 3 chez 1 patient (4%). Les perturbations des bilans hépatiques ont été transitoires,
sauf chez le patient avec dysfonction de grade 3. Il n’y avait pas de corrélation entre la présence d’une
toxicité de grade 2 ou 3 et la présence de la cirrhose dans cette série (p=0,90). On notera cependant
que la dysfonction hépatique de grade 3 est survenue chez un patient cirrhotique.
La meilleure réponse selon RECIST était une réponse partielle chez 6 (25%), une maladie stable
chez 15 (63%) et une progression chez 3 (13%), correspondant à un taux de contrôle de la maladie de
88%. Les 3 patients progressant à la première évaluation présentaient des nouvelles lésions en dehors
du foie traité, et avaient été traités par chimiothérapie d’induction. Le taux de réponse était de 40%
chez les patients traités par chimiothérapie concomitante et de 15% chez les patients traités par
chimiothérapie d’induction, mais la différence n’était pas statistiquement significative (p=0,18).
Lorsque cela n’est pas spécifié, toutes les analyses suivantes de survie de notre cohorte
débutent à la date de la SIRT. Avec un suivi médian après SIRT de 16,2 mois (gamme : de 5,1 à 41,0
mois), 14 patients (58%) ont eu une progression et 9 (38%) sont décédés. La progression a été vue dans
le foie traité chez seulement 4 patients (17%), dans le foie controlatéral chez 10 (42%), et une
progression extra-hépatique a été vue chez 8 (33%). Chez les 4 patients avec progression dans le foie
traité, il y avait également progression concomitante sur un autre site (foie controlatéral chez 3, et
extra-hépatique chez 2, 1 patient ayant les 2 types de progression).
La SSP médiane était de 10,3 mois (IC95% : 8,3-12,4) (Figure 11). Il n’y avait pas d’influence
significative du sexe, de la cirrhose, du performance status, de la présence d’une thrombose, de la
présence d’une extension extra-hépatique, de la multifocalité des lésions, du caractère bilatéral de
l’atteinte ou du type de chimiothérapie sur la SSP. Par contre, le type de séquence d’administration de
la chimiothérapie avait un impact, avec une SSP plus longue si la chimiothérapie était administrée en
concomitant que lorsqu’elle était donnée en induction (log-rank p=0,001), avec des SSP médianes
respectives de 20,0 mois (IC95% : 13,5-26,5) et de 8,8 mois (IC95% : 3,8-13,8), HR=0,10 (IC95% : 0,020,50, p=0,005) (Figure 12A). Ceci reste vrai si l’on considère les résultats à partir de la date de début
de la chimiothérapie plutôt que la date de la SIRT (log-rank p=0,011), avec des SSP médianes
respectives de 21,7 mois (IC95% : 16,2-27,3) et de 13,4 mois (IC95% : 11,1-15,8), et un HR=0,21
(IC95% : 0,06-0,78, p=0,02) (Figure 12B).
Figure 11 : Courbes de Kaplan-Meier de Survie sans progression (Progression-Free Survival) et survie
globale (Overall Survival) dans l’ensemble de la cohorte traitée par SIRT
La médiane de SG après SIRT n’était pas atteinte (Figure 11). La survie cumulée était de 68% à
1 an et de 53% à 2 ans. Il n’y avait pas d’influence du sexe, du performance status, de la présence d’une
thrombose, de la présence d’une extension extra-hépatique, de la multifocalité des lésions ou du type
de chimiothérapie sur la SG. La présence d’une cirrhose était associée à une tendance à un pronostic
moins bon (log-rank p=0,073), avec une SG médiane de 10,1 mois (IC95% : 9,1-11,0) en cas de cirrhose
contre non atteinte en l’absence de cirrhose, HR=3,2 (IC95% : 0,8-12,0, p=0,089) (Figure 13). Il n’y avait
pas de différence significative de SG en fonction de la séquence d’administration de la chimiothérapie
(log-rank p=0,13), HR=0,30 (IC95% : 0,06-1,54, p=0,15), mais on notera une très forte censure des
données qui limite la puissance de cette analyse (Figure 12C).
Figure 12 : Courbes de Kaplan-Meier selon la séquence d’administration de la chimiothérapie
(concomitante ou d’induction) : A- Survie sans progression à partir de la date de la SIRT ; B- Survie
sans progression à partir de la date de début de la chimiothérapie ; C- Survie globale à partir de la
date de la SIRT.
Figure 13 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale après SIRT selon la présence d’une cirrhose.
Onze patients (46%) ont pu avoir une chirurgie après la SIRT. Un exemple de réponse
permettant une chirurgie secondaire est présenté sur la Figure 14.
Figure 14 : Exemple de réponse chez un patient, ayant permis une chirurgie secondaire. A et B – bilatn
initial ; C et D – bilan après traitement. A et C- contact avec la veine hépatique médiane ; B et Ddilatation des voies biliaires droite.
Trois patients sont décédés après chirurgie sans progression documentée (2 immédiatement
en post-opératoire, 1 à 6,6 mois après la chirurgie des suites d’un choc septique sur angiocholite
secondaire à une sténose anastomotique). Tous les autres patients réséqués sont vivants au moment
de cette analyse. Après un suivi médian après chirurgie de 10,2 mois pour l’ensemble des 11 patients,
4 patients (36%) ont eu une progression, tous du fait de métastases extra-hépatiques. La SSP médiane
était de 21,5 mois (IC95% : 10,5-32,5) chez les patients réséqués contre 8,7 mois (IC95% : 5,6-11,9)
chez les patients non réséqués (log-rank p=0,10), HR=0,47 (IC95% : 0,18-1,19, p=0,11) (Figure 15A). La
survie sans récidive chez les patients opérés était de 7,0 mois (IC95% 0,0-18,4) (Figure 15B).
Figure 15 : Courbes de Kaplan-Meier : A- Survie sans progression chez les patients réséqués et non
réséqués après SIRT ; B- Survie sans récidive après chirurgie pour les 11 patients opérés.
3.3.4- Comparaison des résultats avec ceux de patients traités par chimiothérapie seule
Quatre cents dix patients ont été inclus dans l’essai ABC-02, parmi lesquels 204 ont été
randomisés dans le bras GemCis. Parmi eux, 47 patients avaient un CCIH localement avancé, non
métastatique. Parmi ceux-ci, 9 (19%) n’ont pas été évalués après chimiothérapie, 5 (11%) étaient
progressifs, 28 (60%) avaient une maladie stable et 5 (11%) avaient une réponse objective. Nous avons
inclus dans cette analyse les 33 patients évalués comme contrôlés après la première évaluation.
Il y avait 16 (49%) femmes et 17 (51%) hommes, avec un âge médian de 64 ans (gamme : de
41 à 78), et le performance status était 0 chez 16 (49%), tout ceci étant similaire à notre cohorte. Le
nombre médian de cycle de chimiothérapie était similaire : 8 pour ABC-02 et 7 dans notre cohorte,
tout comme la durée médiane de chimiothérapie : 5,2 contre 4,3 mois.
Toutes les analyses suivantes ont été conduites à partir de la date de début de la
chimiothérapie pour le groupe traité par SIRT. Le suivi médian était de 19,0 mois dans notre cohorte
contre 15,7 mois dans ABC-02. La SSP médiane était de 16,0 mois (IC95% : 12,1-20,0) dans notre
cohorte contre 11,3 mois (IC 95% : 8,6-14,0) dans ABC-02 (log-rank p=0,25), HR=0,70 (IC95% : 0,381,29, p=0,25) (Figure 16A). Les différences étaient surtout marquées pour le groupe traité par
chimiothérapie concomitante, où la SSP médiane était de 21,7 mois (IC95% 16,2-27,3), tandis que le
groupe traité par chimiothérapie d’induction présentait une SSP médiane de 13,4 mois (IC95% : 11,115,8) (Figure 16B), mais la différence avec la cohorte ABC-02 n’atteignait pas la significativité
statistique (log-rank p=0,080), avec un HR=0,49 (IC95% : 0,20-1,16, p=0,10) pour la SIRT avec
chimiothérapie concomitante contre la chimiothérapie seule, et HR=0,84 (IC95% : 0,41-1,75, p=0,64)
pour la SIRT avec chimiothérapie d’induction contre la chimiothérapie seule.
Figure 16 : Courbes de Kaplan-Meier de la Survie sans progression selon le traitement reçu ; A- SIRT vs
chimiothérapie seule ; B- SIRT et chimiothérapie d’induction vs SIRT et chimiothérapie concomitante vs
chimiothérapie seule.
La médiane de SG n’était pas atteinte dans notre cohorte contre 17,9 mois (IC95% : 14,3-21,5)
dans ABC-02 (log-rank p=0,026), HR=0,42 (IC95% : 0,19-0,92, p=0,031) (Figure 17A). La survie cumulée
était de 92% dans notre cohorte contre 80% dans ABC-02 à 1 an, et de 54% et 40% respectivement à
2 ans. Alors qu’aucun patient n’avait survécu plus de 30 mois dans ABC-02, 6 patients (25%) étaient en
vie plus de 30 mois dans notre cohorte, pour une survie cumulée de 54%. Les différences étaient
encore une fois plus marquées dans le groupe traité par chimiothérapie concomitante, avec un
HR=0,15 (IC95% : 0,03-0,67, p=0,013) pour SIRT et chimiothérapie concomitante comparé à
chimiothérapie seule et HR=0,60 (IC95% : 0,24-1,52, p=0,28) pour SIRT et chimiothérapie d’induction
comparé à chimiothérapie seule (Figure 17B). La survie cumulée dans le groupe SIRT et chimiothérapie
concomitante était de 90% à 1 an, 75% à 2 ans, 75% à 30 mois, où 4 patients (40%) étaient encore
vivants.
Figure 17 : Courbes de Kaplan-Meier de la Survie globale selon le traitement reçu ; A- SIRT vs
chimiothérapie seule ; B- SIRT et chimiothérapie d’induction vs SIRT et chimiothérapie concomitante vs
chimiothérapie seule.
3.4- Discussion
Cette étude a été la première à associer chimiothérapie et SIRT dans les CCIH, et la première à
comparer les résultats de patients traités par SIRT à ceux obtenus par la chimiothérapie de référence
dans la population de CCIH non métastatiques. Les résultats de cette étude confirment l’activité
intéressante de la SIRT dans le CCIH, et établissent la stratégie d’association SIRT-chimiothérapie en
première ligne comme une option prometteuse. Comparativement à la chimiothérapie seule, la SG
était significativement améliorée avec un HR à 0,42, et une tendance à l’amélioration de la SSP de 4,5
mois, un nombre significatif de patients présentait des survies prolongées et beaucoup de patients ont
pu être opérés après une réponse à la SIRT.
Quatre séries avaient été publiées précédemment sur le rôle de la SIRT dans le CCIH [62–65],
dont une était l’extension d’une publication précédente [66]. Dans ces séries, le taux de réponse
objective était compris entre 11 et 36%, et la survie médiane entre 9,3 et 20 mois. L’hétérogénéité de
ces résultats reflétait probablement des différences entre les critères d’inclusion, ce qui limitait
grandement la comparabilité de ces études avec d’autres modalités thérapeutiques. Aucune des
études précédentes ne rapportaient l’utilisation de traitement systémique, et aucune n’était
contrôlée. Nos résultats globaux apparaissent légèrement meilleurs à ceux publiés précédemment en
termes de SG médiane. Ceci peut être en lien avec l’inclusion exclusive de patients en première ligne
thérapeutique, mais également avec l’association avec la chimiothérapie.
Dans notre série, 11 patients ont pu être opérés après SIRT ; il y avait de même 5 patients dans
la publication de Mouli et al, ainsi qu’un cas rapporté isolé [62,107]. Nous avons récemment publié les
résultats chirurgicaux des patients opérés dans notre centre dans cette situation [108]. De tels
résultats de réduction tumorale permettant une chirurgie secondaire sont plus fréquents dans d’autres
types tumoraux [109]. Actuellement, il n’y a pas de stratégie de réduction tumorale pour les CCIH non
résécables. En effet, les taux de réponse à la chimiothérapie seule (de l’ordre de 20-25%) sont trop
faibles pour être intéressants. La chirurgie étant la seule option ouvrant la voie à la guérison, malgré
d’importants risques de rechute, ceci pose la question de l’intérêt des traitements multimodaux dans
le CCIH [6]. Dans notre cohorte, la mortalité post-opératoire était cependant haute, avec 3 patients
décédés de complications post-opératoires. Un suivi plus important est nécessaire pour établir
clairement si la chirurgie apporte des bénéfices aux patients répondant après SIRT.
Les résultats après chimiothérapie concomitante apparaissaient meilleurs qu’après
chimiothérapie d’induction, malgré le fait que cette dernière situation bénéficiait d’un biais de
sélection, comme les patients étaient alors sélectionnés comme n’étant pas progressifs après la
chimiothérapie d’induction. Chez les patients traités par chimiothérapie d’induction, le taux de
réponse semblait plus élevé à 40%, et la SSP était clairement améliorée, de 11 mois si l’on considérait
la date de la SIRT, et de 8 mois si l’on considérait la date de début de la chimiothérapie. Nous n’avons
pas constaté d’augmentation évidente de la toxicité après utilisation de chimiothérapie concomitante.
Une étude de phase 1 associant la capecitabine à la SIRT n’a pas non plus montré d’augmentation de
la toxicité, permettant de monter les doses de SIRT jusqu’à 170Gy au foie traité, sans toxicité limitante
[110]. Un suivi plus important est cependant nécessaire pour confirmer s’il existe un bénéfice en
termes de SG pour la chimiothérapie concomitante. Une limite claire de cette stratégie est cependant
le développement de lésions controlatérales ou d’une extension extra-hépatique. Ceci rappelle les
risques importants de récidive après chirurgie. Des traitements systémiques plus efficaces pourraient
permettre de retarder la progression après SIRT.
Les limitations de cette étude sont dominées par son caractère rétrospectif et le nombre de
patients restant faible. La comparaison avec les données de l’étude ABC-02 est limitée par les
différences d’évaluation de la toxicité et de la réponse. Cependant, l’intervalle entre les évaluations
dans ABC-02 était plus long que dans notre cohorte, ce qui devrait biaiser les résultats de SSP en faveur
de ABC-02, et renforce donc la crédibilité de la différence constatée. De plus, nous avons choisi une
approche conservatrice en ne sélectionnant que les patients contrôlés dans ABC-02, ainsi que les
patients non métastatiques ; dans la cohorte de chimiothérapie concomitante, il n’y avait pas de
sélection des patients non progressifs, tous les patients étant inclus avant évaluation ; enfin, 5 patients
avec une atteinte extra-hépatique limitée ont été inclus dans notre cohorte. Il est important de
souligner que le fait que les résultats soient en faveur de la chimiothérapie concomitante par rapport
à la chimiothérapie d’induction va plutôt contre la présence d’un biais de sélection important dans
notre étude. En effet, les patients traités par chimiothérapie d’induction ont été plus sélectionnés que
les patients traités par chimiothérapie concomitante, car à la différence de ces derniers ils avaient déjà
reçu un traitement et avaient été évalués comme non progressifs, tout en restant en bon état général
pour recevoir la SIRT. Par ailleurs, même si cette comparaison présentait les limitations évoquées,
l’inclusion des données de l’étude ABC-02 était la meilleure façon de contrôler notre étude, comme
peu de données existent concernant les résultats de la chimiothérapie seule dans le sous-groupe des
patients avec CCIH localement avancés ; c’est également une amélioration notable par rapport aux
précédentes séries de SIRT dans le CCIH.
En conclusion, la SIRT apparaît comme intéressante pour traiter les CCIH dès la première ligne,
et d’autant plus lorsque la chimiothérapie est utilisée de manière concomitante. Cette stratégie
d’association est actuellement testée dans une étude multicentrique de phase 2 promue par le Centre
Eugène Marquis, l’étude MISPHEC (identifiant clinicaltrials.gov NCT01912053), actuellement ouverte
au recrutement [68].
4- Etude rétrospective dans le carcinome hépatocellulaire avec
thrombose porte : comparaison entre SIRT et sorafenib
4.1- Introduction
Comme décrit dans la partie 1-Introduction, le CHC est la deuxième cause de décès par cancer
à l’échelle mondiale [12]. Pendant l’évolution de la maladie, environ 30% des patients vont développer
une thrombose tumorale de la veine porte (TTVP). Dans 10 à 40% de ces cas, la TTVP est présente dès
le diagnostic [111]. La présence d’une TTVP est un facteur de mauvais pronostic : sans traitement, la
SG médiane est de 2 à 4 mois [112]. Les options thérapeutiques sont limitées par la présence d’une
TTVP. Les patients avec TTVP sont classés comme stade avancé, C, de la classification BCLC (Figure 1).
La transplantation et la résection sont contre-indiquées, de même que la TACE pour la plupart des
équipes, du fait du risque d’ischémie hépatique par l’arrêt des 2 voies de vascularisation du foie [1]. Le
seul traitement recommandé est le sorafenib. Cependant, son efficacité semble limitée chez les
patients avec TTVP, comme l’illustre la faible SG médiane de 8,1 mois dans l’essai SHARP [60].
La SIRT apparaît comme potentiellement intéressante chez les patients atteints de CHC avec
TTVP. Des études rétrospectives ont montré des SG médianes entre 10 et 13 mois, se comparant
favorablement avec celle du sorafenib [46,48,113,114]. Ces résultats ont été confirmés récemment
dans une étude prospective s’intéressant particulièrement au patients avec TTVP et tumeur infiltrante,
avec une médiane de SG de 13 mois [59]. Cependant, les résultats doivent aussi être étudiés en
fonction de la localisation de la thrombose, les TTVP touchant une branche semblant avoir un meilleur
pronostic après SIRT que les TTVP touchant le tronc porte (médianes de 10 à 16 mois [113,115,116]
contre 3 à 7 mois [113,116,117], respectivement).
Cependant, pour l’instant, seule une étude rétrospective a été publiée comparant la SIRT au
traitement de référence, le sorafenib, et cette étude n’était pas spécifique de la population avec TTVP
[118]. Le but de notre étude a donc été de comparer la SG des patients traités pour CHC avec TTVP
selon qu’ils soient traités par SIRT ou sorafenib.
4.2- Patients et méthodes
4.2.1- Patients inclus
Nous avons analysé de manière rétrospective les données des patients traités dans notre
centre pour CHC avec TTVP, qui respectaient les critères d’inclusion suivants : CHC confirmé par biopsie
ou selon les critères radiologiques établis [14], TTVP confirmée par l’aspect de prise de contraste
artérielle, d’élargissement de la veine, et la disparition de la vascularisation au temps portal,
traitement par SIRT ou sorafenib, pas d’extension extra-hépatique, performance status au maximum
de 2, fonctions hépatiques préservées avec un score de Child-Pugh au maximum de B7, et un shunt
hépato-pulmonaire <20% pour les patients traités par SIRT.
Les patients ont été comparés suivant le traitement reçu : SIRT (soit seule, soit avec sorafenib
donné concomitamment ou séquentiellement) ou sorafenib. Comme groupe contrôle, nous avons
également analysé les données de patients traités par sorafenib pour la même indication dans un autre
centre (Pr Jean-Frédéric Blanc, CHU Bordeaux) dont l’accès à la SIRT est limité par l’absence de
remboursement de la technique. Les données suivantes ont été analysées : âge, sexe, présence d’une
cirrhose, étiologie de l’hépatopathie sous-jacente, score de Child-Pugh, score de CLIP, performance
status, dosage de l’alpha-foeto protéine (AFP), volume et taille de la tumeur, nombre de tumeurs,
localisation de la TTVP et les traitements préalablement reçus.
4.2.2- Traitements reçus
La SIRT a été administrée sous forme de microsphères de verre (TheraSphere®; BTG, London,
Royaume-Uni) chez la majorité des patients, mais 2 patients ont reçu des microsphères de résine (SIRSpheres®; Sirtex Medical, Sydney, N.S.W, Australia). La SIRT a été administrée selon les principes décrits
dans la partie 1.3.2.1-généralités de la SIRT. Cependant, il a été fréquemment appliqué pour ces
patients la technique d’intensification, ou « boosted-SIRT » [40]. Dans ces cas, la dose injectée a été
calculée pour permettre d’obtenir une dose d’au moins 205Gy à la tumeur, avec une dose au foie
injecté non tumoral restant inférieure à 120Gy. Nous identifions comme ayant reçu une approche
« boosted-SIRT » les patients qui ont reçu une dose au foie traité d’au moins 150Gy.
Les patients traités par sorafenib ont reçu la dose standard de 400mg deux fois par jour. La
dose a pu ensuite être ajustée en fonction des effets indésirables.
4.2.3- Suivi clinique et radiologique
Le suivi clinique, biologique et radiologique par scanner multiphasique a été réalisé à 1 mois
après traitement puis à intervalles réguliers tous les 2 à 3 mois après SIRT et sorafenib. La réponse a
été évaluée selon les critères mRECIST, ainsi que selon une évaluation subjective ad hoc de l’évolution
de la TTVP (réponse complète : disparition complète de la TTVP avec revascularisation ; réponse
partielle : diminution significative de la taille et/ou de l’étendue (segments des vaisseaux atteints) de
la TTVP ; stabilité : pas de modification ; progression : augmentation significative de la taille et/ou de
l’étendue (atteinte d’un nouveau segment)). L’évaluation a été faite par deux évaluateurs, et les
discordances résolues par discussion.
4.2.4- Statistiques
Le logiciel R statistical v3.1.1 a été utilisé. La significativité a été définie comme p<0,05 pour
toutes la analyses. La SG a été calculée depuis la date de premier traitement (date de début du
sorafenib, ou date d’injection de la SIRT) jusqu’à la date de décès quelle que soit la cause, ou a été
censurée à la date de dernières nouvelles. Les courbes de survie ont été estimées par la méthode de
Kaplan-Meier et comparées par un test de log-rank. Ces analyses ont été réalisées avant et après
appariement par un score de propension, pour essayer de contrôler un biais d’indication.
Des HR ajustés et non ajustés ont été estimés par un modèle de régression de Cox. Après qu’un
modèle complet a été construit avec toutes les co-variables associées à la SG en utilisant un test de
Wald et un seuil de p de 0,2, la sélection des co-variables a été faite avec une élimination pas-à-pas
utilisant le critère d’information d’Akaike. L’hypothèse de proportionnalité des risques a été testée en
utilisant la méthode des résidus de Schoenfeld.
Pour l’analyse par appariement, un score de propension a été estimé d’abord sans prendre en
compte le devenir de survie, en utilisant une régression logistique multiple pour prédire la probabilité
d’être traité soit par SIRT soit par sorafenib, en ajustant selon les caractéristiques des patients. De la
même manière que pour la régression de Cox, une valeur de p de 0,2 a été choisie pour construire le
modèle complet, puis la sélection des co-variables a été faite selon une élimination pas-à-pas utilisant
le critère d’information d’Akaike. Les co-variables inclues dans le modèle du score de propension ont
été le performance status (0 ou ≥1), le caractère multifocal, l’envahissement du foie de plus de 50%,
la taille maximale de la tumeur, et une AFP >400ng/mL. Le score de propension a été ensuite appliqué
pour obtenir un échantillon apparié 1/1 de patients traités par SIRT ou sorafenib, en utilisant la
méthode d’appariement de plus proche voisin avec un calibre de 0,2, sans remplacement ni liens.
4.3- Résultats
4.3.1- Patients
Entre Août 2005 et Septembre 2012, 62 patients avec TTVP ont été traités dans notre centre.
34 ont été traités par SIRT (avec 20 patients ne recevant pas de sorafenib, et 14 patients recevant aussi
du sorafenib, soit de manière concomitante soit après progression). Au CHU de Bordeaux, 89 patients
ont reçu du sorafenib pour la même indication entre Octobre 2005 et Décembre 2013. Notre étude a
donc inclus un total de 151 patients traités dans 2 centres. Les caractéristiques de tous les patients
sont rapportées dans le Tableau 4.
4.3.2- Traitements reçus
Dans le groupe traité par SIRT, 23 patients (68%) ont été traités par l’artère hépatique droite,
9 (27%) par l’artère hépatique gauche, 1 (3%) par l’artère hépatique médiane, et 1 (3%) par une
approche foie total. L’activité médiane injectée était de 2,53 GBq (gamme : 1,16-7,60). A l’exception
d’un patient, la dose à la tumeur était toujours supérieure à 205Gy, avec une dose médiane à la tumeur
de 287 Gy. 12 patients (35%) ont reçu un traitement intensifié (« boosted-SIRT ») pour obtenir la dose
> 205Gy. 5 patients ont reçu une deuxième SIRT, dans les mois suivants le premier traitement, du fait
de l’extension initiale touchant 2 territoire. Dans le groupe traité par sorafenib, la durée médiane de
traitement était de 5,6 mois.
4 patients (12%) traités par SIRT ont été opérés après réduction tumorale. De plus, un patient
a refusé la transplantation hépatique, et la résection hépatique a été contre-indiquée pour un autre
patient, chez qui l’on a découvert une progression controlatérale durant l’intervention. Parmi les 4
patients qui ont pu être opérés, 2 sont morts du fait de leur cancer à 25 et 28 mois de la SIRT, 2 étaient
toujours vivants, avec un suivi de 29 mois pour les 2, les 2 patients ayant progressé après chirurgie,
l’un à 12 mois dans le foie restant, l’autre à 6 mois avec des métastases pulmonaires.
Sorafenib (n=117)
SIRT (n=34)
p
Age médian (± SD)
64,8 (± 10,4)
64,3 (± 8,9)
0,775
Sexe (Hommes/Femmes)
106 (91%) / 11 (9%)
27 (79%) / 7 (21%)
0,076
Performance Status ≥ 1
50 (43%)
5 (15%)
0,003
Cirrhose
95 (81%)
31 (91%)
0,168
Alcool /
36 (31%) /
11 (32%) /
VHB ou VHC /
32 (27%) /
10 (29%) /
NAFLD ou hémochromatose /
39 (33%) /
10 (29%) /
Aucune, ou inconnue
10 (9%)
3 (9%)
Child Pugh B
25 (21%)
3 (9%)
0,098
TP (moyenne ± SD)
82 (± 14,7)
81 (± 22,4)
0,551
Albumine (moyenne ± SD)
38 (± 34)
38 (± 5)
0,994
Phosphatase alcaline (xULN, moyenne ± SD)
1,8 (± 1,2)
1,4 (± 0,6)
0,059
Bilirubine totale (µmol/L, moyenne ± SD)
25,7 (± 22,8)
23,1 (± 29,5)
0,575
Extension multifocale
61 (52%)
7 (21%)
0,001
Nombre de tumeurs (moyen± SD)
4,2 (± 4,0)
1,9 (± 2,6)
<0,001
75 ± (34)
0,621
Etiologie de l’hépatopathie :
Diamètre maximal des lésions, en mm 79 (± 41)
0,911
(moyenne ± SD)
Envahissement >50% du foie
13 (11%)
5 (15%)
0,569
Extension de la thrombose : Tronc / Branche
55 (47%) / 62 (53%)
16 (47%) / 18 (53%)
0,996
AFP > 400 ng/mL
56 (48%)
12 (35%)
0,181
score de CLIP : 1 / 2 / 3 / ≥4
21 (18%) / 48 (41%) / 16 (47%) / 10 (29%) 0,011
36 (31%) / 12 (10%)
Tableau 4 : Caractéristiques des cohortes.
/ 5 (15%) / 3 (9%)
4.3.3- Réponse et toxicité
Les données n’étant pas disponible pour les patients de Bordeaux, nous avons réalisé une
étude exploratoire de la réponse et de la toxicité chez les 62 patients traités dans notre centre. Selon
mRECIST, dans le groupe traité par SIRT comparativement au groupe traité par sorafenib, les taux de
réponse complète ont été de 44% vs 7%, de réponse partielle de 33% vs 20%, de stabilité de 11% vs
47%, de progression de 11% vs 27%, respectivement (p=0,021). Le taux de réponse objective était donc
de 78% vs 27% (p=0,003). La réponse subjective de la TTVP était une réponse complète chez 6% vs 0%,
une réponse partielle dans 52% vs 11%, une stabilité dans 36% vs 74% et une progression dans 6% vs
16%, respectivement (p=0,010). La réponse subjective de la TTVP était donc de 58% vs 11% (p=0,001).
Un exemple de réponse partielle de la thrombose est présenté dans la Figure 18. Le sorafenib était
responsable plus souvent d’effets indésirables sévères que la SIRT (NCI-CTCAE grade 3-4 ou
responsable de réduction de dose chez 45% vs 18%).
Figure 18 : Exemple de réponse tumorale chez un patient traité par SIRT. On notera la disparition des
troubles de la vascularisation et la réponse partielle du thrombus (flèche).
4.3.4- Survie globale dans l’ensemble de la cohorte
Le suivi médian était de 29,1 mois. Au moment de l’analyse, 125 patients (93%) étaient
décédés : 98 (84%) dans le groupe sorafenib et 27 (79%) dans le groupe SIRT. La SG était
significativement améliorée dans le groupe SIRT comparativement au groupe sorafenib, avec des
médianes de 18,3 mois (IC95% : 12,0-28,9) contre 6,5 mois (IC95% : 5,4-8,1), respectivement (p<0,001)
(Figure 19A). Dans les groupes SIRT et sorafenib, les survies cumulées étaient respectivement de 62%
et 27% à 1 an, 44% et 14% à 2 ans, 25% et 9% à 3 ans. Il n’existait pas de différence de SG entre les
patients qui avaient reçu la SIRT seule et les patients qui avaient reçu la SIRT et le sorafenib, avec des
SG médianes respectives de 18,3 mois (IC95% : 9,4-27,4) et 13,0 mois (IC95% : 0-26,5) (p=0,58) (Figure
19B).
Figure 19 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale suivant les traitements reçus ; A- Dans
l’ensemble de la cohorte, comparant SIRT et sorafenib ; B- Dans le groupe traité par SIRT, comparant
les patients ayant reçu le sorafenib en complément de la SIRT et ceux ne l’ayant pas reçu.
La différence de SG entre le groupe SIRT et le groupe sorafenib était plus prononcée en cas de
thrombose d’une branche, avec des médianes de SG respectives de 25,3 mois (IC95% : 13,8-36,8) vs
7,0 mois (IC95% : 5,2-8,9) (Figure 20A, p=0,001) qu’en cas de thrombose du tronc, avec des médianes
de SG respectives de 12,0 mois (IC95% : 4,6-19,3) vs 6,5 mois (IC95% : 4,8-8,3) (Figure 20B, p=0,195).
Figure 20 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale suivant les traitements reçus ; A- Dans le
groupe des patients avec thrombose d’une branche, comparant SIRT et sorafenib ; B- Dans le groupe
avec thrombose du tronc, comparant SIRT et sorafenib.
4.3.5- Analyse avec score de propension
Du fait des déséquilibres des caractéristiques initiales présentées dans le Tableau 4, nous
avons ensuite appariés les patients traités par SIRT ou sorafenib en utilisant un score de propension,
suivant la méthodologie suivante décrite dans la Figure 21.
L’aire sous la courbe ROC de la discrimination du score de propension pour le groupe de
traitement était de 89%, indiquant la validité du modèle.
Figure 21 : Construction du score de propension. A- Les patients de notre centre (centre 1) ont été
utilisés pour définir les caractéristiques qui influençaient le choix du traitement. Puis les patients de
notre centre ont été appariés à des patients semblables selon le score de propension, issus du CHU de
Bordeaux (centre 2). B- Résultats des scores de propension avant et après appariement, montrant un
appariement adéquat des 48 patients sélectionnés.
En utilisant ce score de propension, 24 patients traités par SIRT ont pu être appariés à 24
patients traités par sorafenib seulement. Les caractéristiques des patients appariés sont présentées
dans le Tableau 5. Après appariement, la SG médiane dans le groupe SIRT était de 26,2 mois (IC95% :
13,1-non évaluable) contre 8,7 mois (IC95% : 5,2-21,6) dans le groupe sorafenib, mais la différence
était à la limite de la significativité (p=0,054) (Figure 22).
Sorafenib (n=24)
SIRT (n=24)
p
Age médian (± SD)
64,6 (± 7,8)
64,6 (± 9,5)
1,000
Sexe (Hommes/Femmes)
23 (96 %) / 1 (4 %)
20 (83 %) / 4 (17 %)
0,156
Performance Status ≥ 1
2 (8 %)
3 (13%)
0,637
Cirrhose
21 (88 %)
21 (88 %)
1,000
8 (33 %) / 8 (33 %)
7 (29 %) / 7 (29 %)
0,769
7 (29 %) / 1 (4 %)
7 (29 %) / 3 (13 %)
Child Pugh B
3 (13 %)
3 (13 %)
1,00
TP (moyenne ± SD)
81 (± 15)
82 (± 23)
0,874
Albumine (moyenne ± SD)
37 (± 6)
39 (± 6)
0,314
Phosphatase alcaline (xULN, moyenne ± SD)
1,8 (± 1,1)
1,3 (± 0,4)
0,038
Bilirubine totale (µmol/L, moyenne ± SD)
20,1 (± 11,1)
25,9 (± 34,4)
0,438
Extension multifocale
10 (42 %)
6 (25 %)
0,221
Nombre de tumeurs (moyen± SD)
3,7 (± 3,9)
2,0 (± 2,5)
0,070
Diamètre maximal des lésions, en mm
67 (± 30)
75 (± 34)
0,396
Envahissement >50% du foie
2 (8 %)
3 (13 %)
0,637
Extension de la thrombose :
8 (33 %)
9 (38 %)
Tronc / Branche
16 (67 %)
15 (62 %)
0,763
AFP > 400 ng/mL
7 (29 %)
9 (38 %)
0,540
score de CLIP :
7 (29 %) / 12 (50 %)
10 (42 %) / 8 (33 %)
0,329
1 / 2 / 3 / ≥4
5 (21 %)/ 0 (0 %)
4 (17 %) / 2 (8 %)
Score de propension (± SD)
0,7 (± 0,3)
0,7 (± 0,3)
Etiologie de l’hépatopathie :
Alcool / VHB ou VHC / NAFLD ou
hémochromatose / Aucune, ou inconnue
(moyenne ± SD)
Tableau 5 : Caractéristiques des patients appariés.
0,984
Figure 22 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale chez les 48 patients appariés, comparant
SIRT et sorafenib.
4.3.6- Modèle de régression de Cox
Nous avons ensuite réalisé une analyse de la SG selon un modèle de régression de Cox
multivarié dans la population globale avant appariement (n=137), puis dans la population appariée 1/1
selon le score de propension (n=48). Dans la population globale, les paramètres retrouvés comme
significativemenet associés à la SG en analyse univariée étaient : le traitement, le score de Child-Pugh
(A vs B), le performance status, le taux de phosphatases alcalines, la bilirubine totale, l’envahissement
de plus de 50% du foie, un taux d’AFP >400ng/mL, et le score de CLIP. Après ajustement de ces variables
confondantes, le groupe de traitement restait significativement associé à la SG, avec un HR ajusté (SIRT
vs sorafenib) estimé à 0,62 (IC95% : 0,39-0,97) (p=0,037). Les résultats de l’analyse multivariée dans la
population globale sont rapportés dans le Tableau 6.
Paramètres
Hazard ratio [IC95%]
Hazard ratio ajusté
Traitement (SIRT vs sorafenib)
0,48 [0,31-0,74]
0,62 [0,39-0,97]
Age
0,99 [0,98-1,01]
Sexe (Femme vs Homme)
0,87 [0,51-1,49]
Performance status (1 or 2 vs 0)
1,91 [1,31-2,77]
Cirrhose
1,26 [0,77-2,08]
1,53 [1,01-2,33]
Causes de l’hépatopathie
Alcool vs VHB ou VHC /
1,03 [0,66-1,61]
NAFLD ou hémochromatose /
1,04 [0,67-1,62]
Aucune ou inconnue
0,63 [0,29-1,35]
Score de Child Pugh B
2,42 [1,56-3,75]
TP
0,99 [0,98-1,00]
Albumine
1,00 [0,99-1,01]
Phosphatase alcaline
1,41 [1,18-1,69]
1,30 [1,08-1,57]
Bilirubine totale
1,01 [1,00-1,01]
NS
Multifocalité
1,31 [0,92-1,87]
Nombre des lésions
1,04 [0,99-1,08]
Taille maximale
1,00 [1,00-1,01]
Envahissement >50% du foie
1,85 [1,12-3,06]
Extension de la thrombose
0,83 [0,58-1,18]
AFP > 400 ng/mL
1,59 [1,11-2,27]
1,63 [0,98-2,71]
NS
1,42 [0,97-2,08]
1,49 [0,93-2,39]
CLIP score (2/3/≥4 vs 1)
2,29 [1,39-3,78]
NS
4,71 [2,47-8,99]
Tableau 6 : Modèle de de Cox de la survie globale, dans la cohorte globale (n=137). NS : non
significatif.
Dans la population appariée, seuls le score de Child-Pugh (A vs B) et l’albumine restaient
significativement associés avec la SG en analyse univariée. Le traitement était proche de la
significativité avec un HR estimé à 0,53 (IC95% : 0,27-1,03) (p=0,058). Après ajustement pour les
facteurs confondants, le traitement par SIRT était significativement associé à une meilleure SG, avec
un HR associé de 0,40 (IC95% : 0,19-0,82) (p=0,013). Les résultats complets de l’analyse multivariée sur
la population appariée sont présentés dans le Tableau 7.
La proportionnalité des risques a été évaluée dans les deux modèles de Cox, indiquant
l’absence de violation globale de l’hypothèse de proportionnalité des risques. Cependant, le test de
chaque variable prise séparément montrait un effet variable dans le temps du traitement (p=0,059
dans le modèle concernant la population globale, p=0,037 dans le modèle concernant la population
appariée), comme illustré sur la Figure 23. Le risque de décès semblait plus faible dans le groupe SIRT
dans les 6 premiers mois après le traitement, puis il devenait semblable à celui du groupe sorafenib
après 6 mois.
Figure 23 : Variation au cours du temps du hazard ratio du risque de décès en fonction du traitement
(SIRT vs sorafenib) : A- dans la population globale ; B- dans la population appariée.
Paramètres
Hazard ratio [95% CI]
Traitement (SIRT vs sorafenib)
0,53 [0,27-1,03]
Age
0,97 [0,94-1,01]
Sexe (Femme vs Homme)
1,21 [0,55-2,66]
Performance status (1 or 2 vs 0)
1,49 [0,49-4,51]
Cirrhose
1,40 [0,45-4,32]
Hazard ratio ajusté
[95% CI]
0,40 [0,19-0,82]
Causes de l’hépatopathie
Alcool vs VHB ou VHC /
1,21 [0,58-2,54]
NAFLD ou hémochromatose /
0,58 [0,22-1,54]
Aucune ou inconnue
0,85 [0,25-2,90]
Score de Child Pugh B
2,68 [1,16-6,19]
TP
0,99 [0,98-1,00]
Albumine
0,94 [0,89-0,98]
Phosphatase alcaline
1,23 [0,78-1,96]
Bilirubine totale
1,00 [0,98-1,01]
Multifocalité
0,86 [0,43-1,74]
Nombre des lésions
0,99 [0,91-1,09]
Time maximale
1,00 [0,99-1,01]
Envahissement >50% du foie
1,41 [0,60-3,28]
Extension de la thrombose
0,77 [0,42-1,41]
AFP > 400 ng/mL
1,40 [0,71-2,75]
4,16 [1,55-11,17]
NS
1,48 [0,71-3,08]
CLIP score (2/3/≥4 vs 1)
1,64 [0,66-4,08]
2,29 [1,07-4,88]
Score de propension
0,73 [0,16-3,35]
Tableau 7 : Modèle de régression de Cox de la survie globale, dans la cohorte appariée (n=48). NS :
non significatif
4.4- Discussion
Les résultats de cette étude renforcent les données existantes concernant le rôle de la SIRT
dans le CHC avec TTVP, avec une différence nette de près de 12 mois en faveur de la SIRT en
comparaison du sorafenib, qui persiste après appariement, avec un HR ajusté de 0,40. Plusieurs
approches ont été utilisées pour contrôler le risque de biais de sélection et d’indication : nous avons
utilisé pour l’appariement des patients issus d’un centre qui avait un faible accès à la SIRT ; nous avons
utilisé deux approches statistiques, avec une analyse multivariée sur l’ensemble de la cohorte, et un
appariement grâce à un score de propension, et ces deux approches aboutissent à des conclusions
semblables de supériorité de la SIRT. La SIRT était également associée à un meilleur contrôle de la
maladie, ainsi qu’une évaluation subjective de la régression de la TTVP. Dans la cohorte de patients
traités par SIRT, il n’y avait pas de différence que les patients aient reçu ou non du sorafenib à un
moment de leur traitement, ce qui suggère que la SIRT est bien le traitement avec le plus d’influence
sur leur SG.
De plus, les résultats apparaissent particulièrement prometteurs en cas de TTVP intéressant
une branche, bien que le faible nombre de patients limite une conclusion ferme sur ce point. Chez les
patients traités par sorafenib, il n’y avait pas de différence significative de SG que la thrombose touche
une branche ou le tronc, avec des médianes respectives de 7,0 et 6,5 mois ; par contre, les résultats
étaient clairement meilleurs dans le groupe SIRT chez les patients avec thrombose d’une branche, avec
une SG médiane de 25,3 mois contre 12,0 mois en cas de thrombose du tronc. Le bénéfice de la SIRT
semble exister chez les deux types de TTVP, mais il semble plus important dans notre étude en cas de
thrombose d’une branche. Salem et al ont aussi rapporté des résultats semblables, avec des SG
médianes chez les patients Child-Pugh A de 16,6 mois en cas de TTVP d’une branche vs 7,4 mois en cas
de TTVP du tronc [48], de même que Mazzafero et al, avec des SG médianes respectives de 17 et 9
mois [116].
Jusqu’à présent, une seule étude a comparé les résultats de la SIRT à ceux du sorafenib dans
le CHC, mais cette étude ne s’intéressait pas spécifiquement aux patients avec TTVP [118]. Dans cette
étude, la survie globale était similaire entre la SIRT (11,2 mois) et le sorafenib (13,1 mois, p=0,39). Cette
étude présentait comme inconvénient de provenir d’un seul centre, et il est probable qu’un biais
d’indication persistait, qui ne soit pas contrôlé parfaitement par l’appariement réalisé. D’autres études
de la SIRT ont montré des résultats encourageants, notamment dans la population avec TTVP. Les taux
de contrôle local sont entre 70 et 90% [46,48,115,116,119], ce qui se compare favorablement aux 42%
rapportés sous sorafenib dans l’étude SHARP, bien que les critères d’évaluations utilisés soient
différents [8]. Dans l’étude de phase 2 de Mazzaferro et al [116], la SG médiane était de 13 mois
(IC95% : 9-17) chez 35 patients avec CHC et TTVP traités par SIRT. Dans notre étude, 4 patients ont eu
une réduction tumorale après SIRT permettant une chirurgie secondaire. Dans l’étude de Salem et al,
4 des 92 patients avec TTVP ont été transplanté après transplantation [48]. De telles réductions
tumorales sont inhabituelles avec le sorafenib.
Dans l’ensemble, les résultats de SG rapportés dans cette étude semblent plutôt supérieurs à
ceux publiés précédemment. Les comparaisons entre les études sont toujours délicates et sujettes à
des biais, et la différence observée peut être expliquée en partie par un biais de sélection. Cependant,
l’analyse après appariement avec score de propension montrait une SG de 8,7 mois dans le groupe
traité par sorafenib, similaire à la SG médiane de 8,1 mois rapporté dans l’étude SHARP [60], ce qui
suggère que notre population est probablement représentative d’une population en bonne condition,
mais pas plus sélectionnée qu’une population inclue dans une étude de phase 3, alors que la SG
médiane était très largement plus haute dans le groupe SIRT, à 26,2 mois. Une autre explication pour
les résultats positifs de notre étude par rapport aux études précédentes pourrait être l’utilisation
fréquente de la stratégie d’intensification (« boosted-SIRT »), qui a permis d’atteindre des doses à la
tumeur > 205 Gy chez la majorité des patients inclus dans cette étude [40]. Plusieurs équipes ont
confirmé la corrélation entre la dose délivrée à la tumeur et la réponse et/ou la survie, bien que les
seuils aient pu être différents en fonction des études [116,120,121]. Notre travail précédent chez des
patients avec ou sans TTVP avait suggéré que la stratégie d’intensification pouvait se traduire par une
meilleure survie, bien que ces résultats nécessitent encore une reproduction par d’autres équipes et
dans des essais prospectifs [40,42]. Notre travail récent sur la dosimétrie qui se focalisait sur les
patients avec TTVP montrait également qu’un bon ciblage de la TTVP était nécessaire pour tirer
bénéfice du traitement [42]. Effectivement, nos résultats ont pu être influencés par cette démarche
de meilleure sélection des patients selon la fixation de la thrombose, car nous ne proposons plus la
SIRT si le ciblage n’est pas satisfaisant. Nous n’avons pas pu réaliser d’analyse en intention de traiter,
car certains de nos patients contre-indiqués pour la SIRT n’ont pas été suivis dans notre centre.
Cependant, la différence importante détectée dans la SG entre les patients traités par SIRT et par
sorafenib a peu de risque de disparaître totalement dans une analyse en intention de traiter.
De manière intéressante, notre analyse suggère également que la différence d’effets des
traitements sur la SG est variable au cours du temps, avec une diminution du risque de décès
principalement dans les 6 premiers mois après la SIRT. Ce résultat peut être expliqué par un meilleur
contrôle local de la TTVP. En effet, la progression de la TTVP peut rapidement se traduire par une
détérioration des fonctions hépatiques, et le décès. Avec des taux plus faibles de contrôle de la maladie
et de contrôle de la TTVP, le sorafenib pourrait donc voir plus souvent des patients aggraver leur
fonction hépatique de manière précoce. Ces résultats sont aussi concordants avec les résultats
s’intéressant à la radiothérapie externe associée à la TACE, stratégie qui semble supérieure au
sorafenib chez ces patients avec TTVP dans des études similaires rétrospectives [122,123].
Globalement, ces différents résultats suggèrent que le contrôle de la TTVP pourrait avoir un impact
majeur sur la SG de ces patients, et que ce contrôle pourrait être mieux assuré par des radiations
ciblées sur la TTVP que par le sorafenib. Ceci est concordant avec la nécessité d’obtenir un bon ciblage
de la TTVP à l’artériographie [42].
Cette étude a cependant plusieurs limitations. Tout d’abord, il s’agit d’une analyse
rétrospective, qui provient d’un seul centre expert en SIRT qui applique une stratégie inhabituelle. Il
est incertain que ces résultats puissent être reproduits sans l’utilisation de la stratégie d’intensification.
Ensuite, le nombre limité de patients inclus dans l’analyse appariée (n=48) réduit la puissance de
l’étude. Ceci limite aussi les conclusions sur les sous-groupes (utilisation ou non de sorafenib, TTVP du
tronc ou d’une branche), qui doivent être regardées comme exploratoires. Enfin, il y a certainement
un biais de sélection, et potentiellement un biais d’indication résiduel. Dans la cohorte globale, les
patients traités par SIRT avaient des caractéristiques globalement de meilleur pronostic que les
patients traités par sorafenib. Cependant, ce biais a été contrôlé dans le modèle multivarié, et
également dans l’analyse après appariement avec score de propension, puisque les deux populations
appariées sont finalement similaires en termes de principaux facteurs pronostiques. Après cet
appariement, le traitement par SIRT reste associé à la SG, et l’avantage en termes d’amélioration de la
SG apparaît extrêmement intéressant sur le plan clinique. Une telle différence a peu de chance d’être
expliquée uniquement pas des facteurs confondants méconnus après l’appariement obtenu.
Cependant, il sera bien évidemment nécessaire de confirmer ces résultats dans des essais randomisés
multicentriques, qui sont en cours.
En conclusion, cette étude confirme que la SIRT est une option prometteuse de traitement des
patients avec CHC et TTVP. De plus, elle suggère que la SIRT pourrait obtenir de meilleurs résultats que
le traitement de référence par sorafenib, chez les patients avec TTVP, bonne fonction hépatique, et
particulièrement en cas de thrombose d’une branche. La supériorité de la SIRT par rapport au sorafenib
chez les patients avec CHC et TTVP fait actuellement l’objet d’une étude prospective randomisée de
phase 3, l’étude YES-P (identifiant clinicaltrials.gov, NCT01887717) [124]. Le bénéfice de l’approche
d’intensification contre l’approche dosimétrique standard va également faire l’objet d’une étude de
phase 2 randomisée.
5- Synthèse et conclusions
Ce travail a donc consisté en 3 études s’intéressant aux relations entre SIRT et traitements
systémiques, dont les conclusions se recoupent, et dont la synthèse sera plus clairement présentée
par indications.
5.1- Dans le cholangiocarcinome intrahépatique
Le traitement de référence du CCIH non opérable est la chimiothérapie systémique [3]. Les
données préalables concernant la SIRT montraient un intérêt potentiel, mais étaient limitées par leur
caractère hétérogène et l’absence de comparaison avec le traitement de référence [62–65].
Les données de nos deux études apportent des éléments intéressants dans ce contexte :

Le modèle in vitro suggère un fort potentiel de radiosensibilisation par l’association
gemcitabine-sels de platine ; la limitation principale ici est l’absence de modèle in vivo
confirmant ces données. Cependant, le rationnel étant important, déjà appliqué en clinique
dans d’autres types tumoraux, et les médicaments testés correspondant aux classes
thérapeutiques de référence, il semble approprié de tester cette hypothèse en clinique.

Les résultats de l’étude clinique rentrent en résonnance avec ceci, avec des résultats qui
semblent meilleurs quand les traitements sont donnés de manière concomitante que lorsque
la SIRT est administrée après une chimiothérapie d’induction.

Les résultats de l’étude clinique sont également importants en donnant pour la première fois
des résultats dans une population homogène (première ligne de traitement), et en comparant
avec une cohorte issue de l’essai clinique de référence [7], alors que les résultats chez cette
population de CCIH non métastatiques n’avaient jamais été présentés séparément.
Les conclusions restent exploratoires, du fait des limitations exposées (absence de modèle in
vivo, données cliniques rétrospectives sur un faible nombre de malades), mais peuvent être
importantes pour discuter les prochaines orientations de la recherche dans le domaine. En effet, ces
résultats prometteurs ont encouragé la mise en route d’une étude de phase 2 multicentrique testant
l’association SIRT-chimiothérapie en première ligne de traitement, MISPHEC [68]. Ces résultats ont
également été discutés avec les promoteurs de la future étude de phase 2 randomisée internationale.
5.2- Dans le carcinome hépatocellulaire
Le traitement de référence est ici la TACE pour les stades intermédiaires (BCLC B), et le
sorafenib pour les stades avancés (BCLC C) (Figure 1) [14]. Les données concernant l’intérêt de la SIRT
étaient plus conséquentes que dans le CCIH, notamment concernant les stades intermédiaires, avec
plusieurs études comparatives entre TACE et SIRT [49–56]. Nous nous sommes alors attachés à décrire
des voies possibles d’amélioration des résultats, soit par l’utilisation d’associations thérapeutiques,
soit par la comparaison avec les résultats du traitement de référence dans la population de TTVP qui
semble particulièrement intéressante à cibler par la SIRT [46,48,113,114].

L’étude in vitro donne ici des données intéressantes concernant l’association à des
médicaments de chimiothérapie. Les résultats seront ici plus délicats à transférer vers la
clinique, pour plusieurs raisons. Premièrement, l’absence d’étude de l’angiogenèse est une
limite importante pour la comparaison avec le traitement systémique standard, le sorafenib.
La conclusion ne peut donc être que le sorafenib n’est pas intéressant à étudier en association
avec la SIRT, mais plutôt que la chimiothérapie peut également être intéressante.
Deuxièmement, l’absence de modèle in vivo est préjudiciable. Troisièmement, la
chimiothérapie n’est pas ici un traitement de référence, et il peut être plus difficile de
l’introduire dans le schéma de traitement. De même, la seule étude avec une tendance forte
en faveur de la chimiothérapie utilisait le schéma Folfox comportant le 5FU, que nous n’avons
pas testé, en plus de l’oxaliplatine [23].

Les résultats de l’étude clinique semblent par contre importants. Ils mettent en lumière
l’indication préférentielle de la SIRT dans les CHC avec TTVP. La comparaison avec les travaux
antérieurs suggère également un intérêt potentiel de notre stratégie d’intensification.

Les données de l’étude clinique sont trop limitées concernant les effets de l’association
sorafenib-SIRT pour pouvoir conclure.
Comme pour le CCIH, les conclusions restent cependant exploratoires, nécessitant des
validations dans des études prospectives. On sera particulièrement attentif dans l’interprétation des
résultats des études randomisées comparant la SIRT au sorafenib à l’analyse du sous-groupe de
patients présentant une TTVP. Les résultats de l’étude spécifique à cette population, YES-P, seront
également particulièrement intéressants, si jamais l’étude arrive à finir son recrutement avant le
résultat des études précédentes.
Concernant les données d’association avec la chimiothérapie, plusieurs étapes précliniques
sembleraient nécessaires pour mieux argumenter l’intérêt d’une étude clinique : confirmer les
données dans un modèle in vivo ; étudier également les résultats en termes d’angiogenèse in vitro et
in vivo ; étudier l’influence du sorafenib sur la captation des microsphères.
L’étape clinique serait ensuite de proposer une phase 2 randomisée comparant la SIRT seule à
la SIRT couplée à la chimiothérapie (soit par GEMOX, soit par FOLFOX). Cependant, la priorité de
recherche clinique de notre groupe va plutôt tenir aux stratégies d’optimisation de la dose, par
l’approche d’intensification. Une phase 2 randomisée promue par le Centre Eugène Marquis va poser
la question de l’intérêt de cette intensification. De plus, concernant les traitements systémiques, les
résultats prometteurs des nouvelles immunothérapies pourraient clairement modifier les indications
actuelles [95] ; ce fait couplé aux synergies possibles entre radiations et immunothérapie pourraient
faire passer au second plan l’intérêt potentiel des chimiothérapies en association à la SIRT [96–98].
En conclusion, ce travail a pu dégager des pistes de réflexion intéressantes dans les deux
tumeurs hépatiques primitives concernant les interactions entre traitements systémique et SIRT :

Dans le cholangiocarcinome intrahépatique, l’association chimiothérapie-SIRT semble
prometteuse, et ces travaux ont été les premiers publiés l’étudiant de manière systématique.
Cette stratégie est poursuivie en recherche clinique.

Dans le carcinome hépatocellulaire, l’association chimiothérapie-SIRT pourrait améliorer
l’efficacité de la SIRT ; cependant, les résultats ne sont pas suffisamment robustes pour
argumenter une recherche clinique. Par contre, les résultats avec la stratégie d’intensification
apparaissent très convaincants, et la comparaison avec le sorafenib chez les patients
présentant une thrombose tumorale de la veine porte renforce les données existantes de la
littérature qui ont amené à justifier les essais cliniques en cours.
6- Table des illustrations
Tableau 1 : Comparaison des deux types de microsphères commercialisés. ....................................... 12
Tableau 2 : Concentrations et activités sélectionnées pour l’étude en association............................. 22
Tableau 3 : Caractéristiques des patients traités par SIRT.................................................................... 36
Tableau 4 : Caractéristiques des cohortes. ........................................................................................... 51
Tableau 5 : Caractéristiques des patients appariés. ............................................................................. 56
Tableau 6 : Modèle de de Cox de la survie globale, dans la cohorte globale (n=137). NS : non
significatif. ............................................................................................................................................. 58
Tableau 7 : Modèle de régression de Cox de la survie globale, dans la cohorte appariée (n=48). NS :
non significatif ....................................................................................................................................... 60
Figure 1 : Classification BCLC, adaptée de [14]. CHC : Carcinome hépatocellulaire ; PS : Performance
Status ; CP : Child-Pugh ; HTP : Hypertension portale ; RF : Radiofréquence ; TACE :
chimioembolisation transartérielle ; TVP : Thrombose Veineuse Portale .............................................. 6
Figure 2 : cibles du sorafenib .................................................................................................................. 8
Figure 3 : Effet des monothérapies sur la viabilité cellulaire ................................................................ 22
Figure 4 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des HepaRG. Ctrl : Contrôle
; Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac :
Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05). .............. 23
Figure 5 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des HuCCT1. Ctrl : Contrôle
; Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac :
Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05). .............. 24
Figure 6 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des HepG2. Ctrl : Contrôle ;
Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac :
Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05). .............. 25
Figure 7 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des Huh28. Ctrl : Contrôle ;
Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac :
Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05). .............. 26
Figure 8 : Effet des associations 90Y-médicaments sur la viabilité cellulaire des SKHep1. Ctrl : Contrôle
; Gem : Gemcitabine ; 90Y : Yttrium-90 ; TAE : Effet additif théorique ; Oxa : Oxaliplatine ; Pac :
Paclitaxel ; Sor : Sorafenib. * signifie une différence statistiquement significative (p<0,05). .............. 27
Figure 9 : Effets des associations sur le cycle cellulaire. Ctrl : Contrôle ; Gem : Gemcitabine ; Oxa :
Oxaliplatine ; 90Y : Yttrium-90. ............................................................................................................. 28
Figure 10 : Description des traitements reçus par chaque patient. PFS : Survie sans progression ; OS :
Survie globale ; FU : suivi ....................................................................................................................... 37
Figure 11 : Courbes de Kaplan-Meier de Survie sans progression (Progression-Free Survival) et survie
globale (Overall Survival) dans l’ensemble de la cohorte traitée par SIRT ........................................... 39
Figure 12 : Courbes de Kaplan-Meier selon la séquence d’administration de la chimiothérapie
(concomitante ou d’induction) : A- Survie sans progression à partir de la date de la SIRT ; B- Survie
sans progression à partir de la date de début de la chimiothérapie ; C- Survie globale à partir de la
date de la SIRT. ...................................................................................................................................... 40
Figure 13 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale après SIRT selon la présence d’une cirrhose
............................................................................................................................................................... 41
Figure 14 : exemple de réponse chez un patient, ayant permis une chirurgie secondaire. A, C- contact
avec la veine hépatique médiane ; B, D- dilatation des voies biliaires droite....................................... 41
Figure 15 : Courbes de Kaplan-Meier : A- Survie sans progression chez les patients réséqués et non
réséqués après SIRT ; B- Survie sans récidive après chirurgie pour les 11 patients opérés.................. 42
Figure 16 : Courbes de Kaplan-Meier de la Survie sans progression selon le traitement reçu ; A- SIRT
vs chimiothérapie seule ; B- SIRT et chimiothérapie d’induction vs SIRT et chimiothérapie
concomitante vs chimiothérapie seule. ................................................................................................ 43
Figure 17 : Courbes de Kaplan-Meier de la Survie globale selon le traitement reçu ; A- SIRT vs
chimiothérapie seule ; B- SIRT et chimiothérapie d’induction vs SIRT et chimiothérapie concomitante
vs chimiothérapie seule......................................................................................................................... 44
Figure 18 : Exemple de réponse tumorale chez un patient traité par SIRT. On notera la disparition des
troubles de la vascularisation et la réponse partielle du thrombus (flèche). ....................................... 52
Figure 19 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale suivant les traitements reçus ; A- Dans
l’ensemble de la cohorte, comparant SIRT et sorafenib ; B- Dans le groupe traité par SIRT, comparant
les patients ayant reçu le sorafenib en complément de la SIRT et ceux ne l’ayant pas reçu. .............. 53
Figure 20 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale suivant les traitements reçus ; A- Dans le
groupe des patients avec thrombose d’une branche, comparant SIRT et sorafenib ; B- Dans le groupe
avec thrombose du tronc, comparant SIRT et sorafenib. ..................................................................... 54
Figure 21 : Construction du score de propension. A- Les patients de notre centre (centre 1) ont été
utilisés pour définir les caractéristiques qui influençaient le choix du traitement. Puis les patients de
notre centre ont été appariés à des patients semblables selon le score de propension, issus du CHU
de Bordeaux (centre 2). B- Résultats des scores de propension avant et après appariement, montrant
un appariement adéquat des 48 patients sélectionnés. ....................................................................... 55
Figure 22 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale chez les 48 patients appariés, comparant
SIRT et sorafenib.................................................................................................................................... 57
Figure 23 : Variation au cours du temps du hazard ratio du risque de décès en fonction du traitement
(SIRT vs sorafenib) : A- dans la population globale ; B- dans la population appariée. .......................... 59
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