bourses d`équipe translationnelle arthur j. hudson de

ALS SOCIETY OF CANADA
Société de la SLA du Canada
In partnership with
En collaboration avec
BOURSES D’ÉQUIPE TRANSLATIONNELLE
ARTHUR J. HUDSON DE LA SOCIÉTÉ CANADIENNE
DE LA SLA ET DE LA FONDATION BRAIN CANADA
ALS.CA
ALS SOCIETY OF CANADA
Société de la SLA du Canada
Le partenariat entre la Société canadienne de la SLA, la Fondation Brain Canada et le
gouvernement fédéral fait le plus important investissement de l’histoire en recherche
canadienne sur la SLA avec l’aide des fonds recueillis lors de l’« Ice Bucket Challenge »
La vision de la Société canadienne de la SLA est la suivante : « D’ici 2024, la SLA sera une maladie traitable ». Pour l’atteindre, le Plan
stratégique pour la recherche (2014-2017) de la Société canadienne de la SLA a fixé comme objectif de développer, à travers un réseau
national, au moins une nouvelle stratégie thérapeutique visant à ralentir la progression de la SLA et de maladies neurologiques apparentées,
y compris la sclérose latérale primitive, l’atrophie musculaire progressive et la SLA/DLFT (SLA/démence lobaire frontotemporale). Le but
ultime de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada (les partenaires) est de prévenir ou traiter ces maladies, de
ralentir leur progression et d’améliorer la qualité de vie des personnes qui en sont atteintes et de leurs familles. Afin d’atteindre ce but,
nous avons mis sur pied la bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson. L’esprit de la bourse est de rassembler des chercheurs
de partout au pays pour accélérer le développement de thérapies : 1) en identifiant et en mettant à l’essai des cibles thérapeutiques
ou des thérapies candidates pertinentes, ou 2) en répondant aux besoins critiques de diagnostic précoce et de biosurveillance de la
progression clinique dans le domaine de la recherche clinique. Les projets de recherche qui en sont à toutes les étapes de développement
sont les bienvenus, de la recherche fondamentale et préclinique aux essais cliniques de phases I, II et III. Pour ce programme, la Société
canadienne de la SLA collabore avec la Fondation Brain Canada afin d’optimiser les dons faits lors de l’« Ice Bucket Challenge » (défi du
seau d’eau glacée) pour la SLA.
La Société canadienne de la SLA et la Fondation Brain Canada (les partenaires) ont sollicité les demandes en provenance d’équipes
de chercheurs indépendants provenant d’institutions indépendantes qui ont recours à une approche translationnelle et dont le projet
de recherche est jugé réalisable grâce à des données préliminaires prometteuses. Dans le présent contexte, on définit la recherche
translationnelle comme étant de la « recherche fondamentale ou clinique qui pourrait mener à des découvertes améliorant la santé et
le bien-être des humains. Elle est fondée sur des boucles itératives de rétroaction entre les domaines de la recherche fondamentale
et de la recherche clinique, dans le but d’accélérer le passage des connaissances du laboratoire au chevet du patient, puis l’inverse. »
Au final, le concours de bourses d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson de 2015 de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation
Brain Canada accorde du financement à cinq équipes qui comprennent 29 chercheurs de 9 universités canadiennes. Trois des bourses
serviront au développement de thérapies expérimentales au moyen de modèles dérivés de divers gènes de la SLA (SOD1, TDP-43 et
FUS). Une des bourses vise à comprendre une partie importante, mais peu comprise, des mécanismes pathologiques de la SLA. On croit
que cela permettra de cerner de nouvelles avenues thérapeutiques majeures. Enfin, l’une des bourses mettra à l’essai une méthode de
surveillance des essais cliniques et de la progression de la maladie, et, possiblement, de diagnostic précoce. Certains chercheurs étudient
depuis longtemps la SLA, alors que d’autres commencent à s’intéresser à ce domaine. Certains chercheurs sont jeunes, et d’autres,
plus chevronnés. De plus, les projets de chaque équipe peuvent compter sur d’importants éléments d’innovation. Il s’agit du plus grand
investissement en recherche de notre histoire. Nous avons bien hâte de connaître les résultats de ces études importantes au cours des
cinq prochaines années. Alors que l’effort international poursuit son élan pour faire de la SLA une maladie traitable, et non terminale,
ces projets renforcent l’importante contribution canadienne à la cause.
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ÉTUDES PRÉCLINIQUES ET CLINIQUES SUR DES WITHANOLIDES
: EFFETS THÉRAPEUTIQUES, SIGNATURES MOLÉCULAIRES ET
BIOMARQUEURS
Chercheur principal : Jean-Pierre Julien, Ph.D. – Université Laval
Membres de l’équipe :
Jasna Kriz, Ph.D. – Université Laval
Angela Genge, M.D. – Université McGill
L’une des caractéristiques de la SLA est la présence d’amas anormaux à l’intérieur des motoneurones qui contiennent diverses
substances, notamment, dans la majorité des cas, la protéine 43 liante TAR ADN (TDP-43). C’est pourquoi la compréhension des
mécanismes par lesquels la TDP-43 influence la maladie pourrait avoir une incidence considérable sur notre capacité à traiter la SLA.
Il y a quelques années, le Dr Jean-Pierre Julien, professeur à l’Université Laval de Québec, a découvert que la TDP-43 interagissait
avec le facteur nucléaire, un régulateur principal de l’inflammation. Il s’agit d’un procédé lié au mécanisme de la SLA. Des travaux
plus approfondis ont révélé qu’en laboratoire, le traitement de modèles murins de la SLA avec un inhibiteur du nommé Withaferin A
permettait de réduire les symptômes de la maladie et la neuroinflammation. De plus, la plante Withania somnifera (Ashwagandha), à
partir de laquelle le Withaferin A est dérivé, produisait aussi des effets positifs chez les modèles murins de la SLA lorsqu’administrée
par voie alimentaire. C’est pourquoi le Dr Julien a entamé une collaboration avec ImStar Therapeutics, Inc. pour la création de
nouveaux médicaments qui imitent le Withaferin A, mais aux caractéristiques améliorées, pour traiter la SLA. Ces travaux ont mené à
la création d’une substance appelée IMS-088. La présente bourse Hudson financera l’étude préclinique (en laboratoire) qui étudiera
son utilisation comme thérapie potentielle contre la SLA.
À l’aide de modèles murins de la SLA uniques nommés RiboTag, qui permettront de surveiller instantanément des cellules précises
importantes dans la progression des symptômes de la maladie, l’équipe du Dr Julien déterminera non seulement si l’IMS-088 ralentit la
progression de la maladie, mais aussi de déterminer si des marqueurs biologiques (biomarqueurs) peuvent être utilisés pour surveiller
l’efficacité de la substance chez les humains si elle se rend à l’étape des essais cliniques. Parmi les cibles qui seront surveillées chez
les souris, mentionnons des cellules sanguines précises. Si l’efficacité du traitement à l’IMS-088 peut être détectée, il est possible
qu’un simple test sanguin puisse offrir tous les renseignements requis pour déterminer si, au cours d’un essai clinique, le médicament
a l’effet anti inflammatoire escompté chez l’humain.
Si l’IMS-088 s’avère efficace, l’équipe, qui compte aussi la Dre Jasna Kriz de l’Université Laval et la Dre Angela Genge, directrice de
la clinique de la SLA à l’Institut neurologique de Montréal, collaborera avec ImStar pour procéder à un essai clinique de phase IIa
de l’IMS-088 et de l’Ashwagandha. De cette façon, le projet incarne le concept d’équipe translationnelle de la bourse Hudson, car il
accélérerait le passage d’une avenue thérapeutique prometteuse du laboratoire au chevet du patient.
• Un nouveau médicament thérapeutique potentiel (IMS-088) contre la SLA développé à partir d’une substance naturelle s’étant révélée prometteuse au cours d’études préliminaires
• Collaboration entre les chercheurs fondamentaux et cliniques, ainsi qu’une entreprise de biotechnologie
• Financera les travaux de validation de l’IMS-088 en laboratoire et, si les résultats sont concluants, jusqu’au stade de l’étude clinique
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NOUVEAUX BIOMARQUEURS POUR SURVEILLER LA
PROGRESSION DE LA MALADIE PAR IRM DANS LES CAS DE SLA
Chercheur principal : Sanjay Kalra, M.D. – Université de l’Alberta
Membres de l’équipe :
Christian Beaulieu, Ph.D. – Université de l’Alberta
Hannah Briemberg, M.D. – Université de la
Colombie-Britannique
Nicolas Dupré, M.D. – Université Laval
Dean Eurich, Ph.D. – Université de l’Alberta
Richard Frayne, Ph.D. – Université de Calgary
Angela Genge, M.D. – Université McGill
Simon Graham, Ph.D. – Université de Toronto
Lawrence Korngut, M.D. – Université de Calgary
Christen Shoesmith, M.D. – Université Western
Alan Wilman, Ph.D. – Université de l’Alberta
Herbert Yang, Ph.D. – Université de l’Alberta
Yana Yunusova, Ph.D. – Université de Toronto
Lorne Zinman, M.D. – Université de Toronto
Les bourses Hudson ont toujours reposé sur le concept voulant que la collaboration entre experts en recherche sur la SLA accélère
notre compréhension de la maladie et notre capacité à la traiter. Un groupe de 14 chercheurs répartis dans 7 institutions à travers
le Canada travailleront sur un projet intitulé « Nouveaux biomarqueurs pour surveiller la progression de la maladie par IRM dans les
cas de SLA », qui, on l’espère, permettra de développer un nouvel outil pour l’évaluation des traitements expérimentaux. Dirigée par
le Dr Sanjay Kalra, professeur à l’Université de l’Alberta, l’équipe vise à améliorer les techniques actuelles pour utiliser l’imagerie
par résonnance magnétique (IRM) comme moyen facilement accessible de vérifier si un nouveau traitement potentiel ralentit la
progression de la SLA.
Des travaux préliminaires, financés en partie par une bourse de découverte Bernice Ramsay remise au Dr Kalra en 2011, ont démontré
qu’une méthode computationnelle spécialisée pouvait être utilisée pour examiner la texture (lisse ou rugueuse, normale ou anormale)
du cerveau dans des clichés IRM 3D pour révéler des changements subtils qui sont indétectables à l’aide d’images conventionnelles
et d’un œil compétent. En mettant au point un protocole normalisé pour l’acquisition et l’analyse de ces images dans les 7 centres, le
recrutement pour l’étude (262 personnes atteintes de la SLA et 262 témoins) sera accéléré. Si l’étude est concluante, chaque clinique
sera en mesure d’utiliser ces techniques en vue des essais cliniques. De plus, la capacité à détecter ces changements à haute sensibilité
suggère que la méthode pourrait aussi être fort utile pour jumeler les personnes aux bons essais cliniques. (Il s’agit d’une partie importante
de l’évaluation de nouveaux traitements.) Elle pourrait aussi fournir un test simple aidant à diagnostiquer la maladie de façon précoce.
Bon nombre des membres de l’équipe collaborent depuis quelques années au sein du CALSNIC (Consortium de neuroimagerie du Réseau
canadien de la recherche sur la SLA); la collaboration se fait toutefois par voie de communication, avec peu de soutien financier permettant
de travailler en étroite collaboration. La bourse Hudson fournira non seulement les fonds nécessaires à ce projet innovateur, mais aussi
l’infrastructure qui améliorera la cohésion et la communication entre ces experts. Ceux-ci continueront de mettre de l’avant de nouvelles
idées pour que l’avancement de la technologie d’imagerie puisse aider à faire de la SLA une maladie traitable, et non terminale, dans un
avenir rapproché.
• Consortium de 14 chercheurs répartis dans 7 centres canadiens
• Vaste étude de clichés d’IRM et recours à de nouvelles techniques d’analyse pour surveiller la progression de la SLA
• Si le projet est concluant, l’outil pourrait devenir essentiel à la surveillance de la maladie pendant les essais cliniques, aider à
jumeler les personnes aux bons essais cliniques pour maximiser les chances de succès et possiblement contribuer au diagnostic
précoce de la maladie
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INACTIVATION SÉLECTIVE DE LA SOD1 MAL REPLIÉE COMME
THÉRAPIE CONTRE LA SCLÉROSE LATÉRALE AMYOTROPHIQUE
Chercheur principal : Jiming Kong, Ph.D. – Université du Manitoba
Membres de l’équipe :
Xin-Min Li, Ph.D. – Université de l’Alberta
Hassan Marzban, Ph.D. – Université du Manitoba
Michael Namaka, Ph.D. – Université du Manitoba
Yu Tian Wang, Ph.D. – Université de la Colombie-Britannique
Dans certains cas de SLA, il est clair que certains changements génétiques héréditaires précis (qu’on appelle mutations) sont non
seulement à la source de la maladie, mais que, pour ce faire, créent une protéine (le produit final d’un gène qui a une fonction réelle
dans nos cellules) dont une fonction anormale et toxique cause la dégénérescence des motoneurones. La superoxyde dismutase 1 (SOD1)
est un exemple d’une telle protéine. En 1993, on a découvert qu’elle causait la maladie lorsqu’elle mutait (c’est-à-dire qu’une erreur était
présente dans sa séquence génétique). Peu après, on a découvert que les mutations de la SOD1 ne lui enlevaient pas sa fonction normale
et protectrice dans les cellules, mais qu’elles lui donnaient une fonction supplémentaire qui était nocive.
Pendant des années, les scientifiques ont tenté de comprendre cette fonction toxique secondaire dans le but de mettre au point des
traitements visant à l’arrêter. Toutefois, l’avancement de la technologie rend désormais possible la réduction sélective (ce qu’on appelle
l’inactivation) de la quantité de protéines toxiques dans les motoneurones et d’autres cellules importantes de la SLA. C’est ainsi qu’est née
l’idée d’utiliser ce concept comme traitement potentiel pour ralentir la maladie. Or, bien que toutes les techniques aient jusqu’à présent
démontré leur potentiel, y compris une méthode ayant recours à des substances nommées oligonucléotides antisens (OAS) qui en est à
l’étape des essais cliniques, il y a place à l’optimisation des méthodes visant à réduire plus efficacement les niveaux de protéines SOD1
toxiques et à trouver une façon plus simple d’administrer le traitement.
Une équipe dirigée par le Dr Jiming Kong, professeur à l’Université du Manitoba, aura recours à une toute nouvelle technique brevetée
visant à réduire les niveaux de SOD1, d’abord dans les motoneurones en laboratoire, puis dans un modèle murin de la SLA. Le processus
comprend l’administration par intraveineuse (IV – dans la circulation sanguine) d’un petit composé qui peut entrer dans le cerveau et
dans la moelle épinière pour cibler la SOD1 mal repliée et la diriger vers un mécanisme d’élimination qui s’appelle le lysosome.
Si le mécanisme fonctionne bien chez le modèle murin de la SLA, l’équipe fera une demande pour procéder au premier essai clinique.
Ultimement, la validation de cette méthode dirigée vers les CT4 pourrait non seulement offrir une stratégie optimale de traitement
aux personnes atteintes de la SLA induite par la SOD1, mais aussi être adaptée à d’autres formes de la SLA ou à d’autres maladies pour
lesquelles la réduction des niveaux de protéines toxiques serait bénéfique.
• Nouvelle technique brevetée pour réduire les niveaux de protéines toxiques causant la SLA
• L’administration du traitement dans la circulation sanguine serait beaucoup moins invasive que les méthodes actuelles
(mentionnons un essai clinique qui nécessite une infusion dans le liquide où baigne la moelle épinière)
• Si elle donne de bons résultats, la méthode pourrait offrir plusieurs autres pistes de traitement contre la SLA
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DÉCOUVERTE DE CIBLES THÉRAPEUTIQUES CONTRE LES
FORMES DE LA SLA DÉPENDANTES À LA FUS
Chercheur principal : Peter St George-Hyslop, M.D. – Université de Toronto
Membres de l’équipe :
Georges Lévesque, Ph.D. – Université Laval
Peter Roy, Ph.D. – Université de Toronto
Mei Zhen, Ph.D. – Université de Toronto
Les quatre protéines de la SLA les plus étudiées sont la SOD1, la TDP-43, la FUS et la C9ORF72. Parmi ces dernières, la TDP-43 et la FUS
sont les plus similaires. Elles partagent non seulement des fonctions similaires à l’intérieur des cellules, mais elles s’accumulent aussi
sous forme d’amas à l’extérieur de la région où elles devraient accomplir leur fonction normale (qu’on appelle le noyau cellulaire) dans
les motoneurones des personnes atteintes de la SLA. Pendant des années, les scientifiques n’étaient pas en mesure de dire si ces amas
étaient protecteurs, toxiques par blocage des principales activités permettant aux neurones de rester en vie, ou toxiques en empêchant
la TDP-43 et la FUS d’exercer leurs fonctions normales.
Une équipe dirigée par le Dr Peter St George-Hyslop, professeur à l’Université de Toronto et directeur du Tanz Centre for Research in
Neurodegenerative Diseases tentera de comprendre si l’altération d’amas précis de FUS (appelés granules ribonucléoprotéiques ou RNP)
par divers procédés peut avoir un effet thérapeutique contre la SLA.
Premièrement, l’équipe utilisera des vers nommés Caenorhabditis elegans, qui présentent de nombreuses anomalies du gène FUS,
pour chercher, parmi des milliers de médicaments, des substances qui diminuent le nombre de FUS RNP, suivi d’une évaluation pour
voir si certains de ces médicaments atténuent les symptômes de la maladie, notamment en réduisant la paralysie et en augmentant la
longévité des vers. Simultanément, l’équipe aura recours à une méthode appelée mutagenèse pangénomique, qui permettra d’étudier les
modifications génétiques qui altèrent les niveaux de FUS RNP et sa toxicité. Elle procédera aussi à la validation de médicaments qui réduisent
la formation de FUS RNP et sa toxicité dans divers types de cellules contenant de la FUS mutante, y compris dans des motoneurones de
souris et de grenouilles, ainsi que d’autres dérivés de cellules souches pluripotentes humaines induites (CSPi). L’équipe mettra aussi à
l’essai les médicaments ayant passé le test pour étudier leur capacité d’agir directement sur le mécanisme de formation des granules
RNP en éprouvette. Enfin, les substances les plus prometteuses seront mises à l’essai dans un modèle murin de la FUS pour évaluer leurs
effets sur la maladie. Si des substances s’avèrent efficaces, le groupe du Dr St George-Hyslop tentera de former un partenariat avec
une entreprise pharmaceutique ou de biotechnologies pour les mener immédiatement à l’étape des essais cliniques chez les humains.
Ce projet, qui vise à découvrir un médicament et à cibler un mécanisme précis ayant montré des effets toxiques dans des études préliminaires,
mènera sans aucun doute à la mise à l’essai de nouveaux médicaments potentiels contre la SLA. De plus, un groupe de collaborateurs du
Dr St George-Hyslop procèdera à des expériences similaires avec la TDP-43. La possibilité de cerner une nouvelle substance qui améliore
la santé des motoneurones dans des modèles de la TDP-43 et de la FUS est très prometteuse. Tout le domaine de la recherche sur la SLA
serait ravi de la voir passer à l’étape des essais cliniques.
• Des travaux précédents ont permis de découvrir que des amas contenant de la FUS (gène/protéine de la SLA) sont toxiques
envers les motoneurones. La bourse Hudson permettra de cribler des médicaments qui peuvent réduire le nombre d’amas de
FUS (appelés granules ribonucléoprotéiniques ou RNP) et leur toxicité
• Le criblage de milliers de médicaments sera d’abord fait à l’aide de vers, puis des tests seront effectués avec des motoneurones
provenant de souris, de grenouilles et d’humains, étape qui sera suivie par des essais dans un modèle murin FUS de la SLA
• Si le projet est concluant, un ou plusieurs nouveaux traitements contre la SLA pourront passer à l’étape des essais cliniques
chez l’humain
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RÉGULATION DU PROTÉOME ET DU TRANSCRIPTOME DES GRANULES
DE STRESS PAR LA TDP-43 DANS LES CAS DE SLA : BIOMARQUEURS
ET CIBLES THÉRAPEUTIQUES
Chercheure principale : Christine Vande Velde, Ph.D. – Université de Montréal
Membres de l’équipe :
Avi Chakrabartty, Ph.D. – Université de Toronto
Michael Strong, M.D., Ph.D. – Université Western
Guy Rouleau, M.D., Ph.D. – Université McGill
Lorsque les cellules sont soumises au stress, une de leurs réactions consiste à former de petits amas nommés granules de stress pour
protéger les renseignements génétiques importants pendant que les mécanismes de protection se mettent en marche. Dans les cas de
SLA, la toxicité pourrait être causée par une anomalie empêchant la formation normale des granules de stress ou par une défaillance
dans le démontage des granules de stress après leur formation, emprisonnant des substances essentielles à la vie.
Certains gènes responsables de la maladie ayant été découverts codent des protéines qui font partie des voies des granules de stress,
notamment la protéine 43 liante TAR ADN (TDP-43), qui forme des amas anormaux dans la majorité des cas. Malheureusement, nos
connaissances actuelles sur la formation et le démontage des granules de stress dans les cas de SLA sont limitées. Leur rôle dans les
mécanismes toxiques qui mènent à la dégénérescence des motoneurones passera ultimement par une meilleure compréhension de leur
contenu.
Pour tenter de remédier à cette situation, l’équipe dirigée par la Dre Christine Vande Velde, professeure agrégée à l’Université de
Montréal, caractérisera entièrement les granules de stress à l’aide de données préliminaires qui démontrent que la TDP-43 joue un rôle
clé de médiation dans leur composition et leur régulation. En observant les motoneurones en présence de TDP-43 normale et de TDP-43
mutante causant la maladie, l’équipe examinera d’abord le contenu des granules de stress, leur formation et leur démontage dans des
cellules en laboratoire au moyen de méthodes à intensité élevée, en collaboration avec le Dr Bob Bowser, du Neurological Institute de
Phoenix, en Arizona. En plus des substances usuelles capturées par les granules de stress (protéines et ARN) auxquelles on s’attend,
l’équipe explorera aussi un nouvel effet de la TDP-43 et des granules de stress sur des substances appelées microARN (miARN), qui sont
moins comprises et sont de plus en plus liées à la SLA.
Pour les études plus complexes chez les souris, elle utilisera la microprotéomique optique spatiale et temporelle (STOMP) afin d’analyser
le contenu des granules de stress. Il s’agit d’une technique de pointe mise au point par le Dr Avi Chakrabartty, membre de l’équipe basé
à l’Université de Toronto. Ensuite, le Dr Michael Strong, de l’Université Western, examinera si les composantes nouvellement identifiées
des granules de stress sont présentes dans les amas de TDP-43 de 138 échantillons tissulaires humains de la SLA. Enfin, le Dr Guy Rouleau,
de l’Institut neurologique de Montréal, examinera plus en détail si le contenu des granules de stress découvert précédemment est altéré
à l’aide des renseignements sur les personnes atteintes de la SLA contenus dans plusieurs bases de données de dépistage génétique.
• L’équipe incarne l’esprit des bourses Hudson en rassemblant cinq experts de la SLA qui collaboreront pour résoudre une pièce
importante du casse-tête de la maladie et pour faire des découvertes qui, de modèles en laboratoire, seront pertinentes chez
l’humain. Les résultats de cette caractérisation exhaustive nous aideront incontestablement à mieux comprendre la SLA. Il est
aussi fort probable que le décryptage du contenu des granules de stress ouvrira de nouvelles voies potentielles de traitement
à étudier.
• Une équipe multidisciplinaire composée de cinq chercheurs provenant de cinq universités collaborera pour élucider un
mécanisme important de la SLA mal compris en mettant à profit l’expertise de chacun
• Déterminer le contenu et le rôle des granules de stress TDP-43 dans les cas de SLA à partir de cultures cellulaires de base, puis
dans les motoneurones, chez les souris et chez l’humain
• Si l’étude est concluante, elle devrait faire avancer grandement notre compréhension de la maladie et potentiellement ouvrir
de nombreuses nouvelles voies pour traiter la SLA
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