Pharmacothérapie du glaucome primaire à angle

les pages BLEUES
Pharmacothérapie du glaucome
primaire à angle ouvert
Texte rédigé par :
Annie Lavoie,
B. Pharm. M.Sc.,
Hôpital Sainte-Justine
(Centre hospitalier
universitaire
mère-enfant)
Le glaucome est une pathologie du nerf optique regroupant un ensemble relativement hétérogène
de maladies oculaires qui ont certaines caractéristiques communes, notamment une excavation
anormalement agrandie de la papille optique et une perte du champ visuel et dont le principal
facteur de risque est une pression intraoculaire trop élevée pour la santé de l'œil(1). Nous traiterons
de la physiopathologie, de l'épidémiologie, du diagnostic, des signes et symptômes, de l'évolution
clinique et des modalités thérapeutiques (chirurgicale et pharmacologique).
La pharmacothérapie du glaucome a connu un
développement sans précédent au cours de la dernière
décennie, notamment compte tenu des efforts de
recherche et du grand nombre de patients touchés dans le
monde (plus de 600 000 canadiens âgés de plus de
40 ans). L’objectif de cet article est de présenter une mise
à jour des différentes modalités thérapeutiques du glaucome primaire à angle ouvert.
témique ou épisclérale) empêchant l’évacuation du liquide. Lorsqu’on définit le glaucome primaire à angle
ouvert (GPAO), on mentionne que la PIO élevée en est le
principal facteur de risque. Toutefois, la PIO peut être
normale chez certains patients atteints d’un glaucome à
pression normale ou basse. Ainsi, le glaucome est une neuropathie optique et non pas une pathologie d’emblée à
pression élevée.
PHYSIOPATHOLOGIE
La PIO (pression intraoculaire) dépend d’un équilibre
entre la formation de l’humeur aqueuse et sa résorption.
Ainsi, un flot continu de celle-ci est produit à raison d’environ 2 à 3 µl par minute. Cette formation se fait au
niveau des procès ciliaires, structures de la pars plicata du
corps ciliaire qui se trouvent tout juste derrière l’iris. La
circulation se fait alors de la chambre postérieure, via la
pupille, vers la chambre antérieure. De là, l’humeur
aqueuse passe par un filtre appelé trabéculum, se situant
dans l’angle formé par l’iris et la cornée, pour se diriger vers
le canal de Schlemm, puis dans les plexus veineux intrascléraux et épiscléraux. Une seconde voie, quoique moins
importante chez l’humain (20 % du drainage de l’humeur
aqueuse) consiste à emprunter les espaces intersitiels le long
du muscle ciliaire pour se rendre dans la choroïde ou
l’espace suprachoroïdien, puis à travers la sclère ou dans les
canaux vasculaires de celle-ci, pour aboutir dans le tissu
conjonctif orbitaire (aussi appelé voie uvéosclérale). Par la
suite, il y a drainage vers les veines systémiques.
Finalement, une faible partie de l’humeur aqueuse quitte
l’œil via l’iris2.
La PIO est élevée lorsqu’il y a une résistance à la sortie
du flot. Par exemple, il peut s’agir d’un contact entre l’iris
et la cornée périphérique (glaucome par fermeture de l’angle) ou encore de plusieurs mécanismes où il n’y a pas de
contact entre ces deux dernières structures (glaucome à
angle ouvert). Dans ce dernier, on pourra rencontrer, par
exemple, une résistance au niveau du trabéculum ou
encore une augmentation de la pression veineuse (sys-
Classifications du glaucome
Il existe plusieurs classifications du glaucome. Retenons
qu’il y a des glaucomes à angle ouvert et d’autres à angle
fermé. Parmi les glaucomes à angle ouvert, il y a le GPAO
qui est le plus fréquent et dont nous parlerons abondamment dans cet article, puis les glaucomes secondaires, soit
ceux qui sont causés par d’autres anomalies oculaires ou
systémiques (prise de corticostéroïdes, hyphéma, uvéitique,
traumatique, obstruction de la veine cave supérieure, etc.).
De même, le glaucome par fermeture de l’angle peut être
primaire ou encore secondaire à d’autres pathologies
(présence de synéchies après une uvéite au long cours, iris
repoussé vers l’avant par un cristallin trop épais – phacomorphe – ou encore une tumeur, etc.). Finalement, mentionnons les glaucomes pédiatriques, dont le glaucome
congénital, qui représentent un tout autre chapitre1.
Patrick Hamel, M.D.,
FRCSC,
Médecinophthalmologiste,
Hôpital Sainte-Justine
et
Jean-François
Bussières,
B. Pharm. M.Sc.
Hôpital Sainte-Justine
(Centre hospitalier
universitaire
mère-enfant)
Texte original soumis
le 24 août 2004
Révision :
Chantal Duquet
B. Pharm. M.Sc.,
et le Dr Dan Bergeron,
médecinophthalmologiste
Définition
Le glaucome primaire à angle ouvert se définit comme une
neuropathie optique progressive dont le principal facteur de
risque est une PIO trop élevée 3-5. Le nerf optique, composé
d’au moins un million d’axones, permet la transmission de
l’influx nerveux des cellules ganglionnaires rétiniennes vers
le cortex visuel. L’atteinte crée des déficits particuliers du
champ visuel qui sont graduels, jusqu’à une perte complète
de la vision. Comme l’atteinte est progressive et n’affecte la
vision centrale qu’en stade avancé, la personne qui en est
affectée peut ne s’en apercevoir que très tardivement. Une
perte de 40 % des fibres nerveuses peut être atteinte
avant que la maladie ne devienne symptomatique3.
Québec Pharmacie vol. 51, no 10, novembre-décembre 2004
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L'hyperémie
conjonctivale
est l'effet
indésirable
le plus fréquent
des analogues
des
prostaglandines.
On notera que la douleur, la rougeur et la vision de halos
autour des sources de lumière, bien que présents dans
d’autres types de glaucome, ne font pas partie des caractéristiques du glaucome primaire à angle ouvert 6.
La PIO se situe normalement entre 10 et 21 mm Hg.
Il s’agit d’une courbe de Gauss légèrement déplacée vers la
droite, avec une moyenne d’environ 16 mm Hg et un
écart type de 3 mm Hg.
Les raisons invoquées pour cette neuropathie optique
glaucomateuse sont multiples. On parle avant tout d’une
atteinte mécanique par pression élevée ou encore d’une
atteinte ischémique, cette dernière expliquant davantage le
glaucome à pression normale. D’autres théories plus
récentes ont aussi été invoquées, comme l’apoptose (mort
cellulaire programmée), l’excitotoxicité (acides aminés, tel
le glutamate, en quantité excessive), la présence d’oxyde
nitrique, ainsi qu’une hypothèse immunologique4, 7, 8.
L’étiologie même du GPAO n’a pas encore été établie. Les
chercheurs se sont beaucoup intéressés à l’hypothèse génétique, particulièrement depuis la découverte, en 1993,
d’un gène, MYOC, responsable du GPAO juvénile. Bien
que plusieurs études aient proposé un mode de transmission autosomal dominant, il semble que le GPAO soit
surtout d’origine multifactorielle9-14.
Facteurs de risque
Enfin, outre la PIO, il existe plusieurs facteurs de risque du
glaucome primaire à angle ouvert, notamment le vieillissement, l’appartenance à la race noire, l’hypertension artérielle,
la pression de perfusion anormale du nerf optique, les
antécédants familiaux, la myopie, ainsi que la minceur de la
cornée15, 16. Les migraines, le vasospasme périphérique et la
maladie cardiovasculaire athérosclérotique ont aussi été invoqués. La présence de diabète comme facteur de risque est un
sujet controversé.
ÉPIDÉMIOLOGIE
Le GPAO de l’adulte représente 90 % de tous les cas de
glaucome17, 18. Le glaucome, dans sa dénomination
générale, serait la deuxième cause de cécité à l’échelle mondiale. Environ 6,4 millions de personnes seraient devenues
aveugles après avoir développé cette maladie18. Au
Canada, elle serait à l’origine de 6,2 % des cas de cécité et
représente la deuxième plus importante cause de cécité
chez les plus de 60 ans19. Le GPAO affecte environ 2 %
de la population de plus de 40 ans des pays industrialisés20. Au Canada, on estime à 600 000 le nombre de cas;
aux États-Unis, à 2,2 millions21, 22. L’origine ethnique et
l’âge influencent la prévalence de cette affection oculaire.
La prévalence de GPAO chez les Caucasiens de plus de
40 ans a été estimée à 1,69 % dans une méta-analyse
récemment publiée21. Elle grimpe à 6,94 % chez les gens
âgés de plus de 80 ans. La population noire d’origine
africaine est davantage touchée18,23. La prévalence du
GPAO chez les populations hispanique et asiatique
ressemble à celle qu’on a observée chez les Caucasiens.
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Cependant, peu d’études ont évalué la prévalence du
GPAO chez ces groupes ethniques18, 21.
DIAGNOSTIC
Il existe différents moyens d’établir la présence de la neuropathie optique. Le plus simple est d’observer la papille
optique à l’aide de l’ophtalmoscopie, le moyen de dépistage
du GPAO recommandé au médecin de famille (plutôt que
la prise de PIO)16. Quant à la PIO, elle peut être vérifiée à
l’aide de différents instruments. Le principal est le tonomètre
de Goldmann, qu’on trouve dans les cliniques spécialisées.
Le tonomètre portatif (Perkins), le tonomètre digital ressemMD
blant à un crayon (Tonopen ), le pneumotonomètre, le
tonomètre plus ancien (Schiotz) ainsi que le tonomètre sans
contact à jet d’air sont aussi utilisés.
Le GPAO est une maladie très insidieuse qu’il importe
de dépister. Un examen de base, comprenant particulièrement l’ophtalmoscopie pour la visualisation de la papille,
devrait être effectué par un optométriste ou un médecin de
famille selon un intervalle tenant compte de deux des principaux facteurs de risque : l’âge et la race16. S’il y a un doute
quant à la présence de la maladie, on consulte un ophtalmologiste en vue d’un traitement possible. Présentement, l’ordonnance d’une médication anti-glaucomateuse demeure
du ressort du médecin, habituellement l’ophtalmologiste.
Au Québec, des changements législatifs permettent aux
optométristes, en territoires désignés, avec la permission du
médecin, de renouveler la médication en s’assurant que le
nom et le numéro de pratique de ce dernier soient inscrits
sur l’ordonnance24.
SIGNES ET SYMPTÔMES
Compte tenu qu’il existe différents types de glaucomes, la
symptomatologie est très variée. Le GPAO est une maladie
très sournoise. Une PIO ne créera de la douleur que si elle est
très élevée ou si elle augmente rapidement. Dans le GPAO,
elle ne s’élève pas rapidement et peut demeurer normale
(glaucome à pression normale ou basse). Il s’agit habituellement d’une pathologie indolore. Par ailleurs, la neuropathie
optique engendrée crée une constriction du champ visuel
qui commence en périphérie, pour progressivement ne laisser qu’une vision centrale ou para-centrale, puis finalement
affecter la fixation. Il est très rare qu’une personne
s’aperçoive de cette perte du champ visuel avant qu’il y ait
atteinte de la vision centrale. À ce point, le glaucome est
d’ores et déjà très avancé. Le GPAO ne crée généralement
pas d’érythème oculaire ou d’œdème cornéen. Le glaucome
à angle ouvert doit être dépisté plutôt que diagnostiqué sur
la base de symptômes.
Du point de vue clinique, il faut rechercher l’excavation agrandie de la papille optique, qui, lorsque créée par
le glaucome chez l’adulte, indique une mort neuronale.
Il faut aussi examiner le champ visuel, habituellement par
campimétrie automatisée, qui démontrera des pertes typiques du glaucome, ainsi que la PIO, qui bien qu’élevée
dans la majorité des cas, peut parfois être normale. En
Pharmacothérapie du glaucome primaire à angle ouvert
présence de douleur, rougeur ou œdème de la cornée, il
faut penser à un autre type de glaucome ou encore à une
autre maladie oculaire.
ÉVOLUTION CLINIQUE
Le but ultime du traitement du GPAO est de préserver un
champ visuel suffisant pour maintenir une qualité de vie
acceptable. Jusqu’à présent, la compréhension des mécanismes causant cette neuropathie optique est encore incomplète. La PIO est la cible principale à laquelle s’attaquent les
traitements disponibles. Récemment, l’amélioration du flux
sanguin au nerf optique et la neuroprotection ont émergé
comme concepts thérapeutiques25. Il n’existe aucun traitement curatif du GPAO.
La décision de surveiller le patient sans intervention,
d’amorcer un traitement chirurgical ou d’amorcer une
pharmacothérapie repose sur les facteurs suivants : atteinte
du nerf optique ou du champ visuel, PIO élevée, présence
de facteurs de risque. Ainsi, certaines personnes ne se
présenteront qu’avec une PIO élevée sans évidence d’atteinte du nerf optique ou du champ visuel, alors que
d’autres démontreront un glaucome franc. En présence
d’un nerf optique et de champs visuels normaux, les ophtalmologistes s’entendent le plus souvent pour traiter une PIO
de 30 mm Hg ou plus où les risques d’atteinte glaucomateuse ou d’une complication telle une occlusion de la veine
centrale de la rétine, sont plus élevés22. Une étude récente,
Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS), a démontré
qu’en abaissant la PIO de 20 % chez des patients avec PIO
entre 24 et 32 mm Hg, sans atteinte neuronale, le risque de
passage vers un glaucome franc diminuait de 50 %26. Et s’il
y a véritablement glaucome, peut-on l’arrêter ? Une seconde
étude, Early Manifest Glaucoma Trial , a démontré qu’on
pouvait diminuer significativement le risque de progression
de l’atteinte du nerf optique chez un patient souffrant de
glaucome, en le traitant tôt après le diagnostic.27 Toutefois,
la possibilité de progression existe clairement même quand
il y a traitement.
En général, on estime que la PIO doit être réduite d’au
moins 30 % pour éviter la progression des dommages glaucomateux. Toutefois, même à 50 % de diminution, des
patients ont démontré des dommages supplémentaires28. Il
est important de mentionner que certains groupes sont
aussi plus à risque de progresser et conséquemment d’atteindre la cécité, comme les gens de race noire, les patients plus
âgés et ceux dont le nerf optique est déjà atteint22. Somme
toute, certaines personnes peuvent vivre avec une PIO de 26
mm Hg toute leur vie sans connaître l’atteinte glaucomateuse alors que d’autres seront contrôlées à moins de 21 mm
Hg, avec médication maximale ou chirurgie, et deviendront
aveugles.
Avant la publication de l’étude OHTS, le lien entre la
diminution de la PIO et la préservation du champ visuel
demeurait peu étayé. Cette étude contrôlée à répartition
aléatoire, incluait des sujets ayant une hypertension intraoculaire sans trace de glaucome. Elle a démontré qu’après
60 mois de traitement et une diminution moyenne de la
PIO de 22,5 % dans le groupe traité et de 4 % dans le
groupe témoin, la probabilité cumulative de développer le
glaucome était de 4,4 % dans le groupe traité et de 9,5 %
dans le groupe témoin (hazard ratio 0,40; 95 % IC, 0,270,59; p< 0,0001). Bien qu’utile, cette étude ne procure
aucune réponse quant au choix thérapeutique, à la PIO visée
ou à la fréquence du suivi. Elle soulève aussi une préoccupation quant à l’utilité réelle d’un traitement réduisant la PIO,
le risque de développer le glaucome en dedans de cinq ans
étant somme toute peu élevé en comparaison avec la lourdeur d’un traitement quotidien. Néanmoins, il demeure
indiqué de traiter le GPAO dès que son apparition est
décelée puisque le champ visuel est alors déjà atteint. Les
deux modalités thérapeutiques disponibles sont la chirurgie
et la thérapie médicamenteuse. Elles agiront soit en réduisant
la production d’humeur aqueuse, soit en augmentant son
élimination via la voie trabéculaire ou uvéosclérale.
Habituellement, on opte en premier lieu pour la thérapie
médicamenteuse.
TRAITEMENT CHIRURGICAL
Il existe plusieurs types de chirurgies qui peuvent être
recommandées dans le traitement du GPAO. Nous aborderons brièvement la chirurgie au laser du trabéculum, la
chirurgie filtrante et la chirurgie de destruction du corps
ciliaire.
Il existe deux types de traitements au laser qui peuvent
être utilisés pour diminuer la résistance à l’évacuation de
l’humeur aqueuse. Il s’agit de la trabéculoplastie au laser
argon et, plus récemment, de la trabéculoplastie sélective
au laser. Dans les deux cas, plusieurs impacts de laser sont
pratiqués sur le trabéculum. Par des procédés mécaniques
et/ou biochimiques, le flot d’humeur aqueuse à travers le
trabéculum est amélioré et la PIO s’en trouve diminuée.
Ces interventions peuvent être utilisées soit dès que le diagnostic a été établi, soit après que le traitement via les différentes médications eurent été tentés en vain27, 29, 30.
Si la médication anti-glaucomateuse (avec ou sans la
trabéculoplastie au laser) n’arrive pas à contrôler le glaucome, on aura alors recours à une chirurgie plus conventionnelle. Il s’agira de créer une voie de dérivation de
l’humeur aqueuse. Une de ces chirurgies, appelée trabéculectomie, permet cette dérivation par création d’une
fistule à même les tissus du patient traité.
Depuis récemment, une chirurgie probablement tout
aussi efficace, mais moins risquée, est de plus en plus
employée, surtout par les Européens. Il s’agit encore d’une
méthode visant à améliorer l’évacuation de l’humeur
aqueuse, mais sans que l’œil ne soit complètement
pénétré. On parle alors de viscocanulostomie ou de
sclérectomie profonde31-33. Finalement, si aucune intervention ne fonctionne, il est possible, en tout dernier recours,
de détruire le corps ciliaire, producteur de l’humeur
aqueuse, par laser, ou encore par cyclocryothermie. En
dépit de ces interventions chirurgicales, plusieurs patients
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doivent poursuivre une pharmacothérapie afin de réduire la PIO qui
demeure élevée.
TRAITEMENT
PHARMACOLOGIQUE
Principes de traitement
L’approche pharmacothérapeutique
du glaucome repose sur les principes
suivants. Compte tenu de l’évolution
clinique et des facteurs de risque du
Figure 1
Cheminement de l'humeur aqueuse à partir de son site de patient, on amorce une pharmaproduction (procès ciliaires), jusqu'à sa filtration
cothérapie lorsque la pression demeure
(canal de Schlemm).
élevée et/ou qu’on observe une détérioration de la papille optique ou du champ visuel. La
monothérapie doit être favorisée afin d’assurer une meilleure
observance thérapeutique. La durée d’un essai thérapeutique
devrait être de quatre à 12 semaines avant qu’on passe à un
autre agent. On pourra combiner deux agents ou plus
lorsque l’essai de deux ou trois monothérapies consécutives
aura échoué, à moins que la PIO soit très élevée ou en
présence de facteurs de risque (par exemple, appartenance à
la race noire)34. De plus, il est possible d’expérimenter
d’abord un nouvel agent dans un seul œil pour en vérifier la
tolérance et en comparer l’efficacité. Quant au choix de l’agent utilisé en monothérapie, il repose sur les caractéristiques
individuelles du patient (autres problèmes ophtalmiques,
présence ou absence du cristallin, état de la vision, couleur
des yeux, port de lentilles cornéennes, âge, maladies cardiaques ou pulmonaires, interactions médicamenteuses
potentielles, nombre de prises quotidiennes, etc.), de la
capacité de payer (pour les médicaments non inscrits sur les
listes de tiers-payeurs) et de l’efficacité recherchée. Au
Québec, on peut consulter les sections 52.20, 52.24 et 52.36
- autres ORLO dans le site de la RAMQ (www.ramq.gouv.qc.ca/pro/listmed/pdf/qra4fr52), où on trouve un pdf des
médicaments inscrits à la liste.
La plupart des médicaments utilisés dans le traitement
du glaucome sont administrés par voie topique. Bien qu’on
ait utilisé certains médicaments par voie systémique (p.ex.
acétazolamide sol. inj., méthazolamide p.o., mannitol, glycérine), la voie topique est maintenant presque toujours
utilisée, ce qui limite les effets systémiques et favorise l’atteinte de concentrations intraoculaires plus élevées.
L’épithélium et l’endothélium cornéen sont lipophiles, tandis que le stroma cornéen est hydrophile. Puisque la formulation topique doit traverser la cornée pour agir, elle doit
être à la fois liposoluble et hydrosoluble. Les produits neutres, les acides ou les bases faibles qui sont non ionisés sont
plus aptes à pénétrer la couche lipidique de la cornée. Le
véhicule peut aussi jouer un rôle dans la pénétration
cornéenne du médicament. En effet, l’hydroxypropylméthylcellulose ou l’alcool polyvinylique, les gels, les suspensions ou les émulsions augmentent l’absorption en prolongeant la durée du contact35.
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Pharmacologie et pharmacocinétique
En dépit de sa petite taille, l’œil est une composante complexe du corps humain comportant de nombreux récepteurs des systèmes sympathique (récepteurs alpha 1 aux
fibres radiaires de l’iris responsable de la mydriase),
parasympathique (récepteurs M3 aux muscles ciliaires
affectant la vision), des prostaglandines (récepteurs des
prostamides) et de nombreuses autres substances1, 2. La plupart des médicaments ont un effet sur la production de
l’humeur aqueuse (via les procès ciliaires) ou l’élimination
de l’humeur aqueuse (via le réseau trabéculaire ou la voie
uvéosclérale). Certains médicaments ont plus d’un effet
pharmacologique qui peuvent être parfois opposés; il est
important de retenir l’effet net produit sur la production
ou l’élimination16. On connaît peu de chose sur la pharmacocinétique oculaire comparativement à celle des médicaments ingérés par voie orale. Dans le traitement du GPAO,
on ne recherche pas un début d’action rapide compte tenu
du fait que l’affection est chronique. La plupart des agents
disponibles sur le marché ont un début d’action de 30 à 60
minutes et l’on recherche une demi-vie oculaire prolongée
pour limiter le nombre de prises, idéalement à une seule
par jour28.
Nous avons regroupé, plus loin, l’ensemble des médicaments généralement utilisés dans le traitement du glaucome
primaire à angle ouvert en deux groupes, soit les agents contribuant à une augmentation de l’écoulement de l’humeur
aqueuse et les agents contribuant à une réduction de la production d’humeur aqueuse.
Intolérances et allergies médicamenteuses
Il est important de préciser la nature de l’intolérance médicamenteuse avant de conclure au passage à une autre classe de
médicament ophtalmique. Puisqu’il existe de plus en plus de
choix de classes, on passe plus rapidement de l’une à l’autre.
Ainsi, un inconfort à l’instillation avec le bétaxolol ne justifie pas forcément d’opter pour une autre classe. Par contre,
une douleur périorbitaire avec la pilocarpine ou un changement de pigmentation avec le latanoprost nécessite un
changement de classe. On note plusieurs types d’intolérances
avec les préparations ophtalmiques comme l’irritation, la
démangeaison ou les picotements.
Par ailleurs, il existe différents types de réactions
allergiques. Elles sont parfois dues aux excipients (lors de
substitution thérapeutique de génériques de pilocarpine ou
de timolol), parfois dues à l’ingrédient actif (ex. apraclonidine, brimonidine, latanoprost). Dans le premier cas, on
doit tenter à nouveau la solution bien tolérée initialement.
Dans le second cas, il faut passer à une autre molécule. Il ne
semble pas y avoir d’allergie croisée entre l’apraclonidine et
la brimonidine. Il peut exister une allergie croisée entre les
bêta-bloquants via un dérivé aldéhyde commun.
Effets indésirables
La fréquence des effets indésirables varie considérablement
selon les études et selon les ouvrages consultés. Il faut savoir
Pharmacothérapie du glaucome primaire à angle ouvert
que la plupart des études utilisent des questionnaires validés
pour faciliter la collecte d’information, ce qui peut toutefois
la biaiser en suggérant des effets aux patients. Par ailleurs,
des effets indésirables systémiques ont été rapportés pour
plusieurs produits, souvent chez les enfants ou les personnes
âgées dont le métabolisme est immature ou perturbé.
L’inconfort à l’instillation, qui se manifeste sous forme
de picotements, de brûlures ou de démangeaisons et qui
est rapporté pour la plupart des agents ophtalmiques dure
généralement moins de 5 minutes. Il en est de même pour
la vision brouillée observée davantage avec les suspensions
et les gels.
En ce qui concerne les effets systémiques, il est important de noter que jusqu’à 80 % d’une goutte atteint la
muqueuse nasale et peut gagner la circulation systémique.
On peut réduire les effets indésirables systémiques en administrant la dose adéquate (et non une double-dose), en
appuyant sur la canal lacrymal et en fermant la paupière
durant 5 minutes pour chaque œil36-38.
Interactions et contre-indications
On note très peu d’interactions médicamenteuses significatives dans le domaine du glaucome. Toutefois, il faut tenir
compte de certains éléments. De ce fait, on doit utiliser avec
prudence deux médicaments d’une même classe par des
voies différentes (topique et orale, par exemple) comme le
timolol et le métoprolol (risque de bradycardie) ou le dorzolamide avec l’acétazolamide (risque accru de troubles électrolytiques). De plus, il faut tenir compte de la pharmacologie des médicaments et éviter les combinaisons antagonistes.
À ce chapitre, on évite d’associer les parasympathomimétiques qui pourraient avoir un effet contraire aux analogues
des prostaglandines sur la musculature ciliée. Par ailleurs, le
recours aux inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie
orale induit plusieurs interactions médicamenteuses potentielles, notamment avec l’acide acétylsalicylique les hypoglycémiants oraux, les anticoagulants et les diurétiques.
L’utilisation du latanoprost concomitamment à des produits
contenant du thimérosal (ex. Sulf-10MD, FluoracaineMD,
OcufenMD) doit se faire en les espaçant d’au moins 5 à
39
10 minutes car on observe la formation d’un précipité .
Quant aux contre-indications, mentionnons l’utilisation
d’anticholinergiques ophtalmiques et systémiques (antiparkinsoniens, antispasmodiques, antihistaminiques, antipsychotiques, antidépresseurs, autres médicaments ayant des
propriétés anticholinergiques) qui peuvent augmenter de
façon transitoire la PIO. On doit donc les éviter dans les
angles étroits et les utiliser avec prudence dans les angles normaux, en monitorant la PIO. Les benzodiazépines représentent un risque très limité. Les sympathomimétiques (décongestionnants, vasoconstricteurs, stimulants du SNC, coupefaim, bronchodilatateurs) sont contre-indiqués uniquement
chez les patients affligés d’un angle étroit (qui ne se connaissent pas forcément). La xylométazoline topique est acceptable chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert et
devrait être employée de préférence. La principale contre-
indication chez les patients atteints de glaucome est liée à l’utilisation concomitante des stéroïdes ophtalmiques (ex. prednisolone, dexaméthasone, fluormétholone) qui augmentent
la PIO après plusieurs semaines d’utilisation (>2-3
semaines). Un patient atteint de glaucome ne doit généralement pas utiliser de stéroïdes topiques sans supervision d’un
ophtalmologiste. On peut toutefois utiliser des stéroïdes topiques en présence de glaucome inflammatoire ou d’uvéite
accompagnée de glaucome (avec cyloplégie adéquate en évitant les analogues des prostaglandines). Un suivi plus étroit
de la PIO de même qu’une observance des quantités à
administrer est de rigueur chez les patients utilisant des
stéroïdes inhalés ou oraux.
Quant aux précautions, il faut savoir utiliser avec prudence ces médicaments en présence de contre-indications
ou de précautions pour certaines pathologies. Notamment, les bêta-bloquants (incluant le bétaxolol) doivent
être utilisés avec prudence chez les patients souffrant
d’asthme, de troubles respiratoires, de diabète ou de troubles cardiaques. On doit utiliser avec prudence les sympathomimétiques en présence de glaucome par fermeture de
l’angle, les prostaglandines en présence de glaucome de
type inflammatoire. Il faut éviter les agonistes alpha-2 chez
les jeunes enfants, compte tenu de cas de dépression du
système nerveux central pouvant aller jusqu’à la dépression
respiratoire.
On peut réduire les
effets indésirables
systémiques en
administrant la
dose adéquate en
appuyant sur le
canal lacrymal et
en fermant la
paupière durant
5 minutes.
Pharmacoéconomie
Le coût d’acquisition des nouveaux médicaments utilisés
dans le traitement du glaucome est plus élevé. Il faut toutefois tenir compte de plusieurs facteurs dans l’examen du coût
d’un médicament ophtalmique. Le coût d’un format ne
reflète pas le coût quotidien. En fait, le coût dépend du volume total disponible dans le flacon; les fabricants pratiquent
le sur-remplissage pour s’assurer d’avoir en tout temps le format indiqué sur l’étiquette (ex. 5 mL); cette pratique amène
des surplus pouvant atteindre 0,7 mL pour un format de
5 mL. Le coût dépend aussi de la taille de la goutte libérée
(un flacon libère une goutte de 20 à 40 uL; le sac conjonctival accueille généralement environ 30 uL); plus la taille est
petite, plus le nombre de gouttes dans le flacon sera élevé.
Enfin, le coût dépend du nombre de médicaments requis
pour assurer un contrôle. Le tableau 1 présente les données
concernant les particularités, l’efficacité relative, la posologie
et la pharmacocinétique des médicaments utilisés.
AGENTS QUI AUGMENTENT L’ÉLIMINATION
DE L’HUMEUR AQUEUSE
Les analogues des prostaglandines, les agonistes alpha-adrénergiques non spécifiques et les parasympathomimétiques
augmentent l’élimination de l’humeur aqueuse.
Parasympathomimétiques
Les parasympathomimétiques, ou agents cholinergiques,
apparus en 1877, furent les premiers hypotenseurs oculaires
utilisés pour traiter le glaucome. Leur action peut être directe
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sur les récepteurs muscariniques (pilocarpine et carbachol)
ou indirecte par inhibition des cholinestérases responsables
de la dégradation de l’acétylcholine (échothiopate et carbachol). La pilocarpine est l’agent le plus utilisé de sa classe.
Elle agit en favorisant la contraction du muscle ciliaire et
facilite ainsi l’écoulement de l’humeur aqueuse par le réseau
trabéculaire et le canal de Schlemm. Elle réduit la PIO de
20-30 % et l’effet maximal serait obtenu avec une concentration de 4 %. Le carbachol possède, en plus de son effet
direct, un faible effet inhibiteur des cholinestérases. Il est peu
utilisé car il entraîne de nombreux effets indésirables36. La
pilocarpine doit être administrée quatre fois par jour en raison de sa courte durée d’action. Sous forme de gel, on l’administre une seule fois par jour et sous forme d’implant, une
fois par semaine. Les effets indésirables les plus fréquents
sont le myosis et la myopie secondaire. La contraction du
muscle ciliaire peut entraîner un spasme douloureux
quoique souvent transitoire. L’irritation oculaire et la vision
brouillée sont accentuées avec le gel. Environ 20 % des
patients renoncent au traitement à la pilocarpine en raison
des effets indésirables38. Le carbachol produit des effets
indésirables semblables mais plus prononcés et plus
fréquents35. Les effets systémiques rapportés sont la sialorrhée, la sudation, le larmoiement, les nausées, les vomissements et la diarrhée. On a aussi rapporté des arrêts cardiaques chez des patients recevant de hautes concentrations
de pilocarpine topique. Les contre-indications à l’usage des
parasympathomimétiques sont le glaucome à angle fermé,
une condition où un myosis doit être évité et l’asthme mal
40
contrôlé . Puisqu’il existe maintenant d’autres médications
efficaces et beaucoup mieux tolérées, les agonistes cholinergiques sont maintenant relégués en troisième ligne de
traitement.
Agonistes adrénergiques non spécifiques
La classe des agonistes adrénergiques se divise en deux
groupes : les agonistes non spécifiques et les agonistes
alpha-2. Leur mécanisme d’action est différent. L’un augmente principalement l’écoulement d’humeur aqueuse et
l’autre diminue sa production. Voilà pourquoi nous aborderons les agonistes alpha-2 dans la deuxième section.
L’épinéphrine et la dipivéfrine (promédicament de
l’épinéphrine) sont les deux agents de cette classe. Ils agissent
sur les récepteurs oculaires alpha-1, alpha-2 et bêta-2 et
diminuent la PIO en augmentant le flot d’humeur aqueuse
dans le réseau trabéculaire et la voie uvéosclérale. Toutefois,
ils en augmentent légèrement la production. La dipivéfrine a
été développée dans le but d’améliorer l’index thérapeutique
de l’épinéphrine. Elle est davantage lipophile et, par conséquent, sa facilité de pénétration de la cornée est 17 fois
supérieure à celle de l’épinéphrine. Son efficacité est comparable, entraînant une réduction de la PIO de 15-25%35.
L’épinéphrine produit une mydriase qui peut produire un
éblouissement. L’hyperémie conjonctivale rebond, le larmoiement, la coloration de la cornée, la conjonctivite
folliculaire et la blépharoconjonctivite allergique surviennent
864
Québec Pharmacie vol. 51, no 10, novembre-décembre 2004
assez fréquemment. Des effets systémiques tels la tachycardie, l’hypertension, les arythmies et l’anxiété ont été
observés chez les patients plus âgés. La dipivéfrine cause les
même effets indésirables, mais à moindre intensité35,38,41.
Comme l’efficacité des sympathomimétiques non spécifiques est inférieure à celle des autres alternatives disponibles
et que leur profil d’effets indésirables est peu avantageux, ils
ne constituent pas un premier choix de traitement.
Analogues des prostaglandines
Quatre produits appartiennent à la classe pharmacologique
des analogues des prostaglandines. Le latanoprost, premier
analogue à être commercialisé, et le travoprost, sont des analogues des prostaglandines F2 alpha. L’unoprostone est un
docosanoïde, analogue d’un dérivé de l’acide docosahexanoïque. Le bimatoprost est, quant à lui, un analogue des
prostamides. Les prostaglandines proviennent de l’acide
arachidonique tandis que les prostamides sont des anandamides. Tous agissent sur le récepteur FP des prostanoïdes
avec une affinité plus ou moins importante et tous, à l’exception du bimatoprost, sont des promédicaments42,43. Ils
réduisent la PIO en augmentant l’écoulement d’humeur
aqueuse via la voie uvéosclérale. Le mécanisme par lequel ils
exercent leur action est hypothétique; elle peut être due à la
relaxation des muscles ciliaires ou à une affaiblissement de la
matrice extracellulaire entourant le faisceau musculaire. On
croit que le bimatoprost agit aussi sur le réseau trabéculaire42,43. Le latanoprost a démontré une efficacité supérieure
au timolol dans une méta-analyse qui a inclus 11 études contrôlées à répartition aléatoire en diminuant la PIO de 4 à
7 % de plus. Une étude, la seule d’une durée de douze mois,
ne démontre aucune différence entre les deux agents44. Le
travoprost possède une structure semblable à celle du
latanoprost. Dans une étude contrôlée à répartition aléatoire
(n = 801), on a comparé le travoprost 0,0015 % H.S., le
travoprost 0,004 % H.S., le latanoprost 0,005 % H.S. et le
timolol 0,5 % B.I.D. L’issue primaire était la PIO diurne
moyenne mesurée à 8h, 10h et 16h. Le travoprost 0,004 %
s’est révélé égal au latanoprost et supérieur au timolol pour
réduire la PIO avec une diminution respective de 27 %,
27 % et 21 % (p < 0,0007). Les auteurs ont rapporté une
meilleure diminution de la PIO par le travoprost à 16h et
chez les gens de race noire, par comparaison avec le
latanoprost, mais ce résultat est discutable étant donné
l’absence d’une différence statistique diurne dans le premier cas et une valeur de base inférieure dans le groupe
travoprost dans le deuxième cas45.
Le bimatoprost présente également une structure analogue au latanoprost, sous sa forme acide. Il agit donc sur le
récepteur FP, contrairement à ce que l’on croyait. La métaanalyse de Sherwood, d’une durée de six mois, regroupe
1198 patients provenant de deux études46. On y comparait
le bimatoprost 0,03 % H.S. et B.I.D. au timolol 0,5 %
B.I.D. Le bimatoprost administré une fois par jour y réduit
la PIO de 29 % et le timolol, de 21 % (p< 0,05). Il a aussi
été comparé au latanoprost dans une étude de trois mois
Pharmacothérapie du glaucome primaire à angle ouvert
(n = 232). On y conclut qu’il diminue de façon aussi efficace
que son comparateur la PIO (29 % vs 26 %)45.
L’unoprostone est un analogue des docosanoïdes
endogènes approuvé au Japon depuis 1994. Étant donné sa
faible affinité avec le récepteur FP, on croit que son action
implique également la relaxation des fibres du réseau trabéculaire.47 Il est important de noter que c’est le seul analogue des prostaglandines à s’administrer deux fois par jour.
On rapporte une diminution de la PIO de 16 et
22 % respectivement dans deux études japonaises de 114
et 158 patients. On la compare au timolol dans la
deuxième étude et on ne rapporte aucune différence entre
les deux traitements48. L’unoprostone a aussi été comparée
au latanoprost dans une courte étude de 8 semaines incluant 118 patients avec GPAO ou hypertension oculaire49.
La réduction de la PIO fut de 13 % avec l’unoprostone et
de 28 % avec le latanoprost (p< 0,001). Dans les études
précédemment citées, on utilisait l’unoprostone 0,12 %.
Même si cette concentration est commercialisée dans
plusieurs pays, la formulation approuvée au Canada et aux
États-Unis est de 0,15 %. L’efficacité de l’unoprostone de
même que l’apparition d’effets indésirables pourrait être
modulée par cette différence. L’unoprostone n’est toutefois
pas disponible sur le marché canadien.
L’hyperémie conjonctivale est l’effet indésirable le plus
fréquent des analogues des prostaglandines. Le travoprost
et le bimatoprost en causent plus souvent que le
latanoprost et l’unoprostone. L’irritation, la sensation de
brûlure et la sécheresse des yeux semblent toutefois
signalées plus souvent lorsqu’il y a utilisation de l’unoprostone43. L’hypertrichose apparaît plus fréquente avec le
bimatoprost42. La réaction indésirable la plus préoccupante
est probablement l’hyperpigmentation de l’iris. Elle
survient dans 6,6 % des cas de traitement de l’oeil lors des
trois premiers mois du traitement et son incidence augmente avec le temps. Ainsi, après deux ans, plus de 18 %
des yeux traités présentaient des changements de pigmentation dans les études cliniques. Les yeux de couleurs
mixtes sont le plus souvent touchés, des couleurs les plus
foncées aux plus pâles. Les personnes aux yeux brun-vert
représentent 48 % des patients, celles aux yeux bleu-gris,
15 %. Cet effet serait causé par une stimulation de la synthèse de mélanine (mélanogenèse). Présentement, il n’existe pas d’évidence que les analogues des prostaglandines
affectent le tissu de l’iris ou favorisent la prolifération des
mélanocytes38,43,50. Les analogues des prostaglandines
causent peu d’effets systémiques. Des céphalées, un syndrome grippal et des douleurs musculo-squelettiques ont
été rapportées de même que des cas d’hypertension38,41.
Cette classe thérapeutique doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque
d’œdème maculaire, particulièrement chez les aphaques et
chez certains pseudoaphaques à cause du risque élevé
d’œdème maculaire. De plus, il est préférable de les éviter
chez les femmes enceintes, en l’absence de données claires43.
Puisqu’ils sont efficaces et relativement bien tolérés, les ana-
logues des prostaglandines s’inscrivent parmi les premiers
choix de traitement du GPAO.
AGENTS QUI DIMINUENT LA PRODUCTION
D’HUMEUR AQUEUSE
Les médicaments qui diminuent la production d’humeur
aqueuse sont les bêta-bloquants, les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et les agonistes alpha-2 adrénergiques.
Bêta-bloquants
C’est en 1978 que le premier bêta-bloquant topique, le
maléate de timolol, a été commercialisé. Son efficacité, sa
fréquence d’administration à deux fois par jour de même
que l’absence de myosis ou de spasme d’accommodation en
ont fait la molécule la plus utilisée51. Le lévobunolol, le
métipranolol et le cartéolol sont, comme le timolol, des bêtabloquants topiques non sélectifs. Le cartéolol a une activité
sympathomimétique intrinsèque qui lui conférerait une
meilleure tolérance au chapitre des effets cardiorespiratoires.
Le bétaxolol, quant à lui, est relativement sélectif pour les
récepteurs ß1, ce qui peut également présenter un intérêt du
point de vue de certains effets indésirables systémiques, par
exemple le risque de bronchospasme qui en est réduit35,38. Le
timolol a démontré une réduction de la PIO de 27 à
35 % durant un traitement à long terme dans plusieurs
études38. Cependant, certains auteurs ont rapporté une perte
d’efficacité chez 10 % des patients par année de traitement,
c’est-à-dire qu’un patient sur deux démontrera une réponse
cliniquement significative après cinq ans de traitement52. Les
sujets ayant les yeux foncés requièrent habituellement une
concentration de timolol de 0,5 % car celui-ci se lie au pigment de l’iris35. Le lévobunolol et le métipranolol ont une
efficacité semblable au timolol. Le bétaxolol, qui est sélectif
pour le récepteur (ß1, doit exercer son activité grâce à une
certaine action sur les récepteurs (ß2, les récepteurs (-1 étant
peu nombreux sur le corps ciliaire. Son effet sur la PIO est
moindre que celui du timolol35,38,51. Par contre, à long terme,
il bénéficierait d’un effet protecteur sur le flot sanguin de la
papille optique53. Le cartéolol a démontré une efficacité semblable au timolol35. Il est possible que l’administration oculaire d’un bêta-bloquant cause une sensation de brûlure, de
corps étranger ou embrouille momentanément la vision.
Cependant, ces effets indésirables sont relativement peu
fréquents et s’atténuent avec le temps35,54. Le bétaxolol en
solution et le métipranolol causeraient davantage d’inconfort
à l’instillation36.
Alors que les premières études cliniques ne rapportaient
pas d’effets indésirables systémiques majeurs, l’utilisation des
bêta-bloquants topiques dans la population générale fut
associée à une panoplie de manifestations systémiques38,40.
Ainsi, il est possible d’observer de la bradycardie, une
diminution de la tension artérielle, des effets inotropes
négatifs, un allongement du segment QT, une diminution
du volume expiratoire forcé, une réduction des lipoprotéines
à haute densité (HDL) et des changements dans la symptomatologie de l’hypoglycémie. De plus, des effets plus subQuébec Pharmacie vol. 51, no 10, novembre-décembre 2004
865
les pages BLEUES
Contrairement
aux IAC oraux ou
intraveineux,
qui causent de
nombreux effets
indésirables
systémiques, les
IAC topiques en
sont presque
dépourvus.
866
tiles, comme l’anxiété, la dépression, l’impuissance, la
fatigue, la confusion et le manque de résistance à l’effort,
peuvent être causés par les bêta-bloquants topiques35,37,38.
Malgré le fait que le bétaxolol dû à sa spécificité et le cartéolol
dû à son activité sympathomimétique intrinsèque seraient
moins enclins à causer des effets indésirables systémiques, il
demeure risqué de les administrer à un patient asthmatique.
Puisqu’il existe d’autres alternatives thérapeutiques efficaces
et mieux tolérées à cet égard, il est de mise de choisir une
autre classe pour ce type de patients.
Outre l’hypersensibilité à une composante du produit,
l’asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique
(MPOC), la bradycardie sinusale sévère, le choc cardiogénique, le bloc auriculoventriculaire des 2e et 3e degrés et
l’insuffisance cardiaque manifeste sont les contre-indications
usuelles à l’usage des bêta-bloquants topiques37. Vander
Zanden et ses collaborateurs, dans une étude qui visait à
réviser le contenu scientifique publié à ce jour pour appuyer
les contre-indications aux bêta-bloquants topiques, suggèrent effectivement que cette classe soit contre-indiquée
chez les patients souffrant de troubles respiratoires (asthme et
MPOC) et cardiovasculaires (bradycardie, bloc et insuffisance cardiaque). Ils proposent également des précautions
moins restrictives dans le cas de patients souffrant de dépression, de dyslipidémie ou de diabète, les données publiées ne
39
présentant pas de preuves durables de préjudices . Ces
médicaments devraient être utilisés prudemment chez les
patients souffrant de myasthénie grave ou recevant des
bêtabloquants oraux. Il y a peu d’interactions médicamenteuses rapportées. Cependant, les effets systémiques
d’un bêta-bloquant topique ajoutés à ceux d’antihypertenseurs ou d’antiangineux oraux peuvent résulter en un
risque accru d’effets cardiovasculaires.
Les bêta-bloquants demeurent, en l’absence de contreindication, un premier choix de traitement. Cependant, certains auteurs remettent en question cette philosophie. Ainsi,
on compare leur profil de tolérance avec les molécules nouvellement apparues sur le marché et on constate qu’ils ne
sont plus aussi avantageux qu’à leur débuts, alors qu’on les
comparait aux parasympathomimétiques, difficiles à tolérer.
On constate aussi la diminution d’efficacité parfois observée
après un an de traitement et on est préoccupé par le manque
51,54
d’effet sur la production nocturne d’humeur aqueuse .
Le dorzolamide 2 % s’administre trois fois par jour en
monothérapie, tandis qu’il peut être donné deux fois par jour
lorsqu’il est associé à un bêta-bloquant. Il a démontré une
réduction de la PIO de 16,9 à 20,1 % en monothérapie dans
une étude le comparant au brinzolamide56. L’administration
B.I.D. de brinzolamide 1 % a été comparée à l’administration T.I.D. et on a conclu à une efficacité statistiquement
semblable55-57. Le brinzolamide est considéré aussi efficace
que le dorzolamide. Cependant, tous deux sont moins efficaces que le timolol pour réduire la PIO. Les IAC topiques
semblent procurer un effet hypotenseur additif lorsque
jumelés au timolol55.
Contrairement aux IAC oraux ou intraveineux, qui
causent de nombreux effets indésirables systémiques, les IAC
topiques en sont presque dépourvus. Par contre, ils causent
fréquemment une sensation de brûlure ou de piqûre à l’instillation, de l’hyperémie conjonctivale ou des blépharites.
L’inconfort oculaire que génère le dorzolamide est expliqué
par son pH relativement bas (5,2-5,8). Le brinzolamide, formulé en suspension à pH physiologique, causerait moins
d’inconfort, comme l’ont démontré Silver et ses collaborateurs dans une étude de 572 patients57. Bien que peu rapporté, le risque de réactions systémiques avec les IAC topiques demeure préoccupant puisque ces derniers se retrouvent en circulation et s’accumulent dans les érythrocytes.
L’acidose métabolique, les néphrolithiases, la dépression,
l’anorexie et le délirium ont fait l’objet de quelques rapports
de cas38.
Par ailleurs, les cliniciens observent en général moins
d’efficacité sur la baisse de PIO avec les IAC topiques que
systémiques58. À l’exception de l’hypersensibilité à une composante du produit, il n’y a pas de contre-indication franche
à l’usage des IAC topiques. Il est cependant recommandé de
les utiliser prudemment dans le glaucome à angle fermé, en
concomitance avec les IAC systémiques, dans l’acidose
hyperchlorémique, en cas d’hypersensibilité aux sulfamidés,
si la clairance à la créatinine est inférieure à 0,5 ml/seconde,
en cas d’insuffisance hépatique, d’infection ou d’inflammation oculaire, de chirurgie récente ou de grossesse et d’allaitement38. Les IAC topiques sont utiles en première intention
lorsque les bêta-bloquants où les analogues des prostaglandines sont contre-indiqués. Ils peuvent aussi être ajoutés
au bêta-bloquant pour un effet hypotenseur accru.
Inbibiteurs de l’anhydrase carbonique
L’arrivée d’inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (IAC) topiques était très attendue compte tenu des effets indésirables
importants observés avec les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique systémiques. Afin d’exercer une inhibition efficace
de l’enzyme, les IAC doivent inhiber 100 % des enzymes en
tout temps. Ils diminuent la production d’humeur aqueuse
en bloquant la sécrétion active de sodium et de bicarbonate
du corps ciliaire à l’humeur aqueuse25, 35. Le dorzolamide,
grâce à sa solubilité mixte, réussit à bien pénétrer la cornée.
Le brinzolamide, plus lipophile, traverse encore mieux la
couche lipidique de la cornée55.
Alpha-2 adrénergiques
Cette classe diminue la PIO en réduisant la production
d’humeur aqueuse principalement. Le premier agoniste
alpha-2 topique fut la clonidine mais ses effets indésirables
systémiques (hypotension, bradycardie, somnolence) et son
manque d’efficacité à ralentir la progression de l’atteinte du
champ visuel l’ont vite rendue désuète. L’apraclonidine, qui
pénètre peu la barrière hémato-encéphalique, permettrait
aussi une légère augmentation de l’écoulement d’humeur
aqueuse. Elle réduit la PIO de 20 à 27 %, ce qui se compare
au timolol au pic d’action mais s’avère inférieure à la fin de
l’intervalle35. Cependant, la tachyphylaxie qui tend à se
Québec Pharmacie vol. 51, no 10, novembre-décembre 2004
Pharmacothérapie du glaucome primaire à angle ouvert
Tableau 1 - Efficacité, particularité, posologie et pharmacocinétique des médicaments utilisés
dans le traitement du glaucome selon le mécanisme d’action
Noms génériques - teneurs - forme
(Principaux noms commerciaux)b,c
Particularités
% de réduction
de PIOd
Posologie
généralement
utilisée
Pharmacocinétique
Début
d’action (h)
Durée
d’action (h)
Agents qui augmentent l’écoulement d’HAa
Parasympathomimétiques
Éviter chez les patients atteints de glaucomes de type inflammatoire avec uvéite ou de type exfoliatif43
Pilocarpine - 1, 2, 4, 6 % sol. opht. (mioPeu utiles lorsque la PIO > 40mm Hg, peu d’avantages à
carpine®, Isopto-Carpine®, Dio-carpineMD)
++
QID
<1
4-8
Pilocarpine gel 4% (PilopineMD)
Cause un voile cornéen chez près de 20 % des patients43
++
DIE
<1
18-24
Carbachol 1,5%, 3% sol. opht.
(IsoptoCarbacholMD)
Dernière option thérapeutique pour les cas résistants
ayant déjà répondu à la pilocarpine
++
TID
<1
6-10
Bid
<1
12
Sympathomimétiques - agonistes alpha-1
Éviter chez les patients avec glaucome par fermeture de l’angle
Dipivéfrine 0,1% sol. opht. (PropineMD)
Promédicament
+
Analogues des prostaglandines et des prostamides
Éviter dans les glaucomes inflammatoires45, éviter chez les femmes enceintes43,56 et utiliser avec précaution chez les gens ayant des yeux de couleur mixte
Latanoprost 0,005% sol. opht. (XalatanMD)
Réfrigérer; stable 6 semaines à température ambiante
+++
>= au timolol36,43
Travoprost 0,004% sol. opht. (Travatan )
Réfrigérer; stable 6 semaines à température ambiante;
dim. efficacité observée avec administration BID44.
Promédicament, le plus acide des quatre analogues;
efficacité potentiellement accrue chez les gens de race
noire comparé au timodol et au latanoprost44
> au timodol;
>= au
latanoprost44,45
Bimatroprost 0,03% sol. opht. (LumiganMD)
Prostamide (composé analogue aux prostaglandines)
-Augmentation possible de l’écoulement d’humeur
aqueuse par le réseau trabéculaire
-Contient du chlorure de benzalkonium
> au timodol;
>= au
latanoprost36,43
Unoprostone 0,15 % sol.opht.
(ResculaMD)
Seul agent de la classe qui s'administre BID; non
disponible au Canada même si le fabricant détient l'avis
de conformité 56.
MD
Latanoprost 0,005 %-Timolol 0, 5%
sol.ophtal. (Xalacom)
DIE HS
3-4
24
DIE HS
0,5-2
24
DIE HS
3-4
> 24
BID
1-2
12
Die HS
<1
24
+++
+++
++
<=
+++
Agents qui diminuent la production d'humeur aqueuse
Bêtabloquantse
Timolol 0,25 %, 0,5 % sol.opht. (TimopticMD)
Timolol a un effet anesthésique local léger 37
+++
Bid
< 0,5
12
Timoptic 0,25 %, 0,5 % sol. Opht.
Avec gellane (Timoptic XEMD)
Le véhicule prolonge la durée d'action
+++
Die
<1
24
Lévobunolol 0,25 %, 0,5 % sol.opht.
(BetaganMD)
Produirait moins de vasoconstriction rétinienne
et choroidale67
++
= timolol37
Bid
<1
12-24
Bétaxolol 0,5 % sol.opht. (BetopticMD)
Bétaxolol 0,25 % susp.opht. (Betoptic SMD)
Sélectivité pour le récepteur 1
Bid
<1
12
TID en
monothérapie;
BID si associé
à un bêta-bloqueur
2
8-12
TID
2
8-12
BID
<1
12
++
< timolol37,53,54
Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique
Se lient à anhydrase carbonique des globules rouges. Impact inconnu. Structure sulfamidée44.
Dorzolamide 2 % sol. opht. (TrusoptMD)
Allergie croisée possible avec sulfamidés,
contre-indiqué lorsque la ClCr < 0,5 ml/s. 43
Brinzolamide 1% sol. opht. (AzoptMD)
Le pH du véhicule se rapproche du pH physiologique;
sensation de brûlure moins intense qu'avec
le dorzolamide68
Dorzolamide 2 % - Timolol 0,5 % sol.
Opht (CosoptMD)
++
Comparable au
bétaxolol43,67
++
Comparable au
dorzolamide
a. HA = humeur aqueuse
b. La liste présente les principaux noms commerciaux disponibles au Canada; les fabricants ont retiré du marché les produits suivants à ce jour : échothiopate
(Phospholine iodure ® de Wyeth, épinéphrine (Epifrin ® de Alcon, épinéphrine-pilocarpine (E-Pilo ® de Alcon), pilocarpine réservoir (Ocusert ® de Alza Pharms)
c. Il existe un ou plusieurs formats ; consulter le site de Santé Canada pour la liste des formats disponibles- http://www.hc-sc.gc.ca/hpb/drugs-dpd/index.html
d. La réduction de PIO obtenue dans les études varient grandement selon la nature des patients traités, selon les combinaisons, selon les posologies, selon l'évolution
clinique; l'échelle proposée vise à situer globalement les agents entre eux et ne constituent pas une appréciation systématique ou une méta-analyse permettant
de titrer leur efficacité + = réduction de 10-25 % , ++ réduction de PIO de 15-30 %, +++ réduction de 20 à 35 %.
e. Métipranolol 0,3 % sol.opht.(Optipranolol®) et cartéolol 1% sol. opht. (Ocupress®) ne sont pas disponibles au Canada.
Québec Pharmacie vol. 51, no 10, novembre-décembre 2004
867
les pages BLEUES
Tableau 1 - suite
Noms génériques - teneurs - forme
(Principaux noms commerciaux)b,c
Particularités
% de réduction
de PIOd
Posologie
généralement
utilisée
Pharmacocinétique
Début
d’action (h)
Durée
d’action (h)
Sympathomimétiques - agonistes alpha-2
Apraclonidine 0,5 %,
1 % sol. opht. (IopidineMD)
Brimonidine 0,2 %
sol.opht. (AlphaganMD)
Brimonidine 0,15 %
sol. opht. (Alphagan PMD) - avec purite)
Ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique pas d'hypotension37.
Utilisé en 3e ligne comme adjuvant chez les patients
avec doses maximales des autres agents ; utilisé
pour réduire la PIO lors de chirurgies au laser ;
tachyphylaxie et risque élevé d'allergie limite
son usage à une courte durée
12 fois plus sélectif que la clonidine et 23 fois plus que
l'apraclonidine pour le récepteur-2 ; effet neuroprotecteur potentiel63 ; formulation avec purite pour
réduire les effets indésirables locaux; cas rapportés de
dépression respiratoire chez jeunes enfants; donc
contre-indiqué chez < 2 ans43 et contre-indication
relative chez les enfants plus vieux.
Brimonidine 0,2 % - Timolol 0,5 %
sol. Opht. (CombiganMD)
développer en quelques mois la rend peu utile dans le traitement d’une maladie chronique comme le glaucome.
La brimonidine est plus liposoluble et plus sélective pour
les récepteurs alpha-2 que l’apraclonidine. En plus de diminuer initialement la production d’humeur aqueuse, elle
facilite son écoulement par la voie uvéosclérale59. La brimonidine a été comparée au timolol dans une étude de
48 mois et a démontré un abaissement moyen de la PIO de
5,02 mm Hg comparativement à 5,57 mm Hg pour le timolol à la troisième année (p = 0,383)62. En plus de son effet
sur la PIO, la brimonidine a démontré un effet neuroprotecteur chez quelques modèles animaux. La même neuroprotection reste à prouver chez l’œil humain61. De 25 à 48 %
des patients sous apraclonidine développent une dermatite
palpébrale, une blépharoconjonctivite ou une conjonctivite
folliculaire d’origine allergique. C’est l’oxydation de l’apraclonidine en produits intermédiaires agissant comme haptènes qui est probablement responsable des réactions allergiques. Outre l’allergie, ce médicament peut aussi causer une
mydriase, de la vasoconstriction et une rétraction de la
paupière. Il ne semble pas y avoir d’allergie croisée avec la
brimonidine bien que l’on rapporte que jusqu’à 10 % des
patients allergiques à l’apraclonidine développaient une
allergie à celle-ci38.
La vision brouillée, l’hyperémie conjonctivale et la
conjonctivite folliculaire sont les effets indésirables
locaux les plus communs de la brimonidine. La xérostomie, la fatigue ou la somnolence et les céphalées sont
les principaux effets systémiques rapportés38,59. Une nouvelle formulation ayant comme agent de conservation le
PuriteMD au lieu du chlorure de benzalkonium permet de
réduire le risque d’allergie. De plus, comme cette formulation contient une concentration moindre de brimonidine et que son pH est presque neutre, on remarque
moins d’hyperémie et de xérostomie. On notera que
868
Québec Pharmacie vol. 51, no 10, novembre-décembre 2004
+++
TID
<1
8-12
++
BID
<1
8-12
BID
<1
12
< que timolol 61
+++
puisque la brimonidine traverse la barrière hémoencéphalique, son utilisation est particulièrement contre-indiquée chez les jeunes enfants étant donné le risque
d’arrêt respiratoire. De plus, on doit en éviter l’utilisation chez les patients traités avec un inhibiteur de la
monoamine oxydase41.
L’apraclonidine, compte tenu du risque élevé d’allergie
et de tachyphylaxie, est réservée au traitement à court
terme des poussées de PIO suivant une chirurgie au
laser35,38. La brimonidine peut faire partie des alternatives
thérapeutiques lorsque les bêta-bloquants ou les analogues
des prostaglandines sont contre-indiqués ou mal tolérés.
Elle a également une place comme traitement additif aux
bêta-bloquants et aux analogues des prostaglandines.
Quelques études l’ont comparée à l’apraclonidine pour la
prévention des élévations de PIO post-chirurgicales.
Celles-ci semblent donner des résultats encourageants59.
Associations de médicaments
Historiquement, les préparations combinées de médicaments ont été peu ou pas ajoutées aux listes provinciales des
médicaments remboursés par les régimes publics au Canada.
Parmi les arguments évoqués, il y a celui selon lequel les préparations combinées ne permettent pas un titrage d’un des
deux médicaments, rendent difficile l’imputabilité d’intolérance ou d’effet indésirable à un agent en particulier et
sont coûteux. Le non-remboursement de ces préparations a
contribué à en limiter le recours. L’observance thérapeutique
étant souvent limitée dans le traitement de maladies
chroniques, le recours à des préparations combinées pourrait
limiter le nombre de prises et influencer positivement l’observance. Récemment, le Common Drug Review de l’Office
canadien de coordination d’évaluation des technologies de la
santé a publié ses recommandations concernant le recours au
CombiganMD. On y souligne que lorsque le recours à cette
Pharmacothérapie du glaucome primaire à angle ouvert
association est requis, le recours séparément au timolol et à
la brimonidine est plus coûteux que la préparation combinée
si on tient compte des honoraires pharmaceutiques
Glaucome à angle fermé
Le glaucome à angle fermé constitue une urgence médicale.
Il se développe rapidement et on doit diriger le patient à
l’urgence d’un établissement de santé pour une intervention rapide. Il faut confirmer le diagnostic (éliminer un
glaucome uvéitique, phacolytique, etc.) On débute
généralement par un traitement médical dans le but de
réduire le bloc pupillaire et la PIO. De nombreuses
recettes existent et peu d’études sont réalisées compte tenu
du nombre limité de cas ainsi que du caractère imprévisible et urgent de la situation. Les parasympathomimétiques
sont peu utiles à des pressions supérieures à 40 mm Hg
compte tenu de l’ischémie du sphincter de l’iris. La pilocarpine n’est plus un premier choix, on pourra alors utiliser de l’apraclonidine et un bêta-bloquant. Un inhibiteur
de l’anhydrase carbonique par voie orale (ex. 500 mg acétazolamide PO) ou par voie parentérale et un agent hyperosmotique (90 à 150 mL glycérine orale PO) peuvent être
utilisés. Si la pression est à moins de 40 mmg Hg, plusieurs
utilisent la pilocarpine 2 % Q.I.D., l’acétate de prednisolone 1 % Q.I.D., le timolol 0,5 % B.I.D., l’acétazolamide 500 mg B.I.D. jusqu’à l’iridotomie. Cette cascade
ne vise qu’à réduire le bloc pupillaire et la PIO pour
faciliter l’iridotomie accompagnée d’autres gestes opératoires visant à corriger la fermeture de l’angle.
Généralement, ces patients ne recevront pas de façon
chronique de traitement médical par la suite mais devront
être très prudents avec les médicaments susceptibles de précipiter une crise de glaucome à angle fermé si l’autre œil
comporte une fermeture de l’angle et qu’il n’a pas subi
d’iridotomie préventive.
Perspectives d’avenir
Des études préliminaires démontrent que les bloquants des
canaux calciques et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
de l’angiotensine peuvent abaisser la PIO et influencer l’évolution du glaucome62,63. Au début des années 70, on a découvert que la marijuana absorbée par inhalation réduisait la
PIO. La découverte récente de récepteurs aux cannabinoïdes
oculaires et les nouvelles technologies de formulation font
des cannabinoïdes une classe d’hypotenseurs ophtalmiques
potentielle64. ■
La découverte
récente de
récepteurs aux
cannabinoïdes
oculaires et les
nouvelles
technologies de
formulation font
des cannabinoïdes
une classe
d’hypotenseurs
ophtalmiques
potentielle64.
Un cas clinique
Étape 1 - Diagnostic
Étape 2 – Conseil au patient
Un homme de 58 ans, 60kg, 1,7m, sans allergies
connues, yeux de couleur mixte (brun-vert), se
présente chez son ophtalmologiste à la suite
d’une référence pour possibilité de glaucome. Il
s’agissait alors d’un examen de dépistage par
son optométriste. L’évaluation oculaire indique
les paramètres suivants : acuité visuelle avec
correction de 20/20 OD et OS avec correction
légèrement myopique, angles irido-cornéens
normaux, critallins normaux, PIO 32mm Hg OD
et 36 mm Hg OS, rapport d’excavation de 0,8 OD
et 0,9 OS et champs visuels automatisés
démontrant un scotome arciforme supérieur
bilatéralement (atteinte typique d’un glaucome).
Aucun trouble pulmonaire ou cardiaque. À l’histoire familiale, on note la présence de glaucome
chez la mère du patient. Un diagnostic de glaucome primaire à angle ouvert est posé. On
amorce une monothérapie avec un bêta-bloquant (Timolol 0,5 % BID). On aurait pu recourir
à d’autres agents (agoniste alpha-2, inhibiteurs
topiques de l’anhydrase carbonique). Le recours
à un analogue des prostaglandines est discutable compte tenu des changements de coloration au niveau de l’iris chez les patients ayant
des yeux de couleur mixte.
Proposer un horaire de prise tenant compte de
son travail (de jour, de nuit), vérifier les habitudes de conduite, vérifier la dextérité et la
capacité d’administration sur place, aider à distinguer les produits par les couleurs, proposer
un ordre d’administration pour établir une
route. Toutefois, il n’y a pas une rationnelle très
scientifique à un ordre plutôt qu’un autre au
niveau des mécanismes d’action; il en va
autrement pour les véhicules: administrer les
médicaments actifs d’abord (réserver les
larmes pour la fin... s’il en faut malgré tout!);
instillez d’abord les solutions, puis les suspensions et les onguents; préférez les gouttes die
avant les autres sachant que les 2e, 3e doses
sont données sans respecter l’intervalle et que
le trop plein est éliminé; espacez de 5 minutes
chaque instillation; donnez un horaire différent
pour les antibiotiques; utilisez les codes de
couleur pour faciliter la reconnaissance des
produits (parasympathomimétique-vert, sympatholytique-jaune/bleu, sympathomimétiquemauve, inhibiteur de l’anhydrase carboniqueorange). Ces associations ne sont pas vraies
pour tous les produits.
Québec Pharmacie vol. 51, no 10, novembre-décembre 2004
869
les pages BLEUES
ERRATUM
Pour le bénéfices de nos lecteurs, veuillez noter deux erreurs qui se sont
glissées lors de l'édition de l'article publié dans les pages bleues du
numéro de juillet-août 2004 intitulé « Mise à jour sur le traitement de
l'hypertension artérielle ».
En page 582, colonne de droite, section « Traitement de
l'hypertension artérielle : efficacité du traitement antihypertenseur »
Il faut préciser que la grande majorité des études rétrospectives ayant
mis de l'avant ces conclusions ont été menées lorsque les patients prenaient en traitement principal des diurétiques et des bloquants des
récepteurs bêta-adrénergiques.
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19. CNIB Client Statistics- Institut National Canadien
pour les aveugles.
870
En page 584, colonne de gauche, 2e paragraphe : Cependant, les
cinq classes médicamenteuses dont on a démontré les bienfaits en
terme de réduction de la morbidité et de la mortalité et qu'on peut
utiliser en traitement de première intention chez le patient avec hypertension systolo-diastolique sans pathologies concomitantes sont les
diurétiques thiazidiques, les bloquants des récepteurs bêta-adrénergiques, les IECA, les ARA et les BCC. Les alpha-bloquants sont
actuellement contre-indiqués en traitement de première intention pour
des raisons qui seront précisées plus loin dans cet article.
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64. Mikheytseva IN, Kashintseva LT, Krizhanovsky
GN, Kopp OP, Lipovetskaya EM. The influence of
Formation
continue
1. Parmi les problèmes reliés à la pharmacothérapie, quel est
celui qui NE convient PAS au contexte du glaucome ?
A. Un patient se plaint d'un goût désagréable dans la bouche avec
le dorzolamide (Trusopt MD).
B. Un patient présente des rougeurs importantes dans les yeux
avec l'apraclonidine (Iopidine MD).
C. Une patiente se présente avec un bronchospasme induit par le
brinzolamide (Azopt MD).
D. Un patient note un changement de pigmentation de son iris
avec le latanoprost (Xalatan MD).
E. Un patient se plaint de douleur orbitaire avec la pilocarpine
(Miocarpine MD).
2. La diminution de la pression intraoculaire peut résulter
d'un mécanisme d'action différent selon l'agent utilisé.
Parmi les énoncés suivants, lequel est FAUX?
A. Le lévobunolol (Bétagan MD) agit en augmentant l'écoulement
d'humeur aqueuse.
B. Les sympathomimétiques ont un effet sur la production
d'humeur aqueuse.
C. Le dorzolamide (Trusopt MD) peut diminuer la production
d'humeur aqueuse.
D. Le travoprost (Travatan MD) augmente l'écoulement d'humeur
aqueuse en agissant sur la voie uvéosclérale.
E. Les parasympaticomimétiques augmentent l'écoulement
d'humeur aqueuse via le réseau trabéculaire.
3. Un patient de 74 ans est traité depuis 1 an avec le timolol
(0,5 % 1 goutte OU BID) et le dorzolamide (2 % 1 goutte
OU BID). On envisage une trabéculoplastie au laser. Une
fois l'intervention terminée, ce patient aura-t-il BESOIN
de médicaments topiques ?
A. Oui, même si la trabéculoplastie permet la guérison à 100 %.
B. Non, parce que la trabéculoplastie est efficace dans 75 % des
cas et que ces patients auront une pression intraoculaire
normale.
C. Oui, pour une courte période de temps, notamment pour
éviter les augmentations transitoires de PIO post-intervention.
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Veuillez reporter votre réponse
dans le formulaire de la page 856
D. Oui, pour plusieurs patients, mais les doses seront ajustées
selon le succès de l'intervention, l'état clinique et l'évolution de
la pathologie.
E. Non, compte tenu des succès observés et de la possibilité de
reprendre l'intervention au laser à nouveau.
4. En discutant des intolérances et des allergies médicamenteuses, vous faites le point sur les médicaments utilisés
dans le traitement du glaucome. Parmi les énoncés suivants, lequel est VRAI ?
A. On pense qu'il y a une allergie croisée entre la brimonidine
(Alphagan MD) et l'apraclonidine (Iopidine MD).
B. On pense qu'il y a une allergie croisée entre le dorzolamide et
les sulfamidés.
C. On pense qu'il y a une allergie croisée entre les bêta-bloquants
à cause d'un groupe méthyl.
D. On pense qu'il y a une allergie croisée entre les différentes
formulations de pilocarpine à cause d'un groupe aldéhyde.
E. On pense qu'il y a une allergie croisée entre les prostaglandines
parce qu'elles sont toutes des promédicaments.
5. Au niveau des interactions médicamenteuses et précautions
observées dans la pharmacothérapie du glaucome, on peut
noter les éléments suivants. Parmi les énoncés, lequel est
FAUX ?
A. On évite (ou utilise avec prudence) une association de bêtabloquant ophtalmique et oral pour éviter une décélération du
rythme cardiaque.
B. On doit éviter en tout temps l'utilisation de stéroides chez les
utilisateurs de timolol (TimopticMD) ophtalmique.
C. Le recours à la brimonidine (AlphaganMD) ou l'apraclonidine
(Iopidine MD) ne devrait pas se faire chez les utilisateurs d'inhibiteurs de monoamine oxydase.
D. On évite l'utilisation du dorzolamide avec de l'acétazolamide.
E. On ne devrait pas utiliser l'échothiopate (Iodure de
phospholineMD) chez les patients porteurs d'une déficience en
cholinestérase ou qui devront subir une chirurgie sous
anesthésie générale.
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