Auto-anticorps dans la polyarthrite rhumatoïde : anti-CCP

Auto-anticorps dans la
polyarthrite rhumatoïde :
anti-CCP
Pascale Roux-Lombard
Laboratoire d’Immunologie et
d ’Allergologie Clinique
3 octobre 2008
Polyarthrite rhumatoïde (PR)
• Atteinte inflammatoire
des articulations
• Avec fréquentes
manifestations extraarticulaires :
• hématologiques
• cardio-vasculaires
• respiratoires
• oculaires
• neurologiques
•…
Polyarthrite rhumatoïde (PR)
• La plus fréquente des pathologies autoimmunes systémique
• 0.5 à 1 % de la population
(Suisse : ~ 60 000 patients)
• Prédominance féminine (3:1)
• Gravité et évolution très variables
Images radiologiques de PR
PRL-3oct08
PR: Critères de diagnostic
X raideur matinale de plus d'une heure
X arthrite d'au moins 3 articulations
X arthrite des articulations de la main
(ces 3 critères, durant depuis plus de 6 semaines)
X arthrite symétrique
X présence de nodules rhumatoïde
X présence de facteur rhumatoïde dans le sérum
X présence de lésions visibles à la radiographie
Si 4 critères sur 7 présents : PR à environ 90 %
Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised
criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988 ; 31(3) : 315-24
PRL-3oct08
Arthrite rhumatoïde : Evolution
X Incapacité fonctionnelle
X Maladie systémique
X Atteinte d’autres organes par la formation de
nodules rhumatoïdes
X Vasculite / sérosite
X Dépend de la précocité du traitement
Arthrite rhumatoïde : Thérapeutique
X Anti-inflammatoires et antalgiques
(AINS, corticoïdes, méthotrexate etc.)
X Immunosuppresseurs (azathioprine,
cyclosporine, etc.)
X Inhibiteurs des cytokines , IL-1ra, anti-TNF
(Infliximab, Enbrel, etc.)
X Importance du diagnostic précoce
Arthrite rhumatoïde :Ac anti-filaggrine
Descriptions initiales :
•Anti-facteur périnucléaire (IFI muqueuse buccale)
•Anti-kératine (IFI epithélium kératinisé de
l’œsophage)
•Anti-filaggrine (ELISA)
Plus récemment :
•Anti-peptide cyclique citrulliné (CCP)
Arthrite rhumatoïde : Anti-kératine
(Young BBJ, et al. 1979 Br Med Journal 2: 97-99)
Détecté sur le stratum cornéum de l’œsophage de rat
Ag = filaggrine (37 kDa)
Pos.
Nég.
Arthrite rhumatoïde : Anti-CCP
Acide aminé résultant d’un résidu arginine ayant subi
une modification enzymatique postranslationnelle :
déamination
Anticorps anti-CCP 1 et 2
X Anti-CCP 1
XElisa utilisant comme Ag un peptide citrulliné
dérivé de la filagrine humaine
XSensibilité variable (41-68 %) < à FR
XSpécificité élevée (90-98 %)
X Anti-CCP 2
XElisa utilisant comme Ag des peptides
citrullinés synthétiques sélectionnés pour leur
réactivité avec les sérums de PR
XSensibilité (64-77 %) ~ à FR
XSpécificité élevée (> 95 %)
PRL-3oct08
EURODIAGNOSTICA
AXIS-SHIELD
EUROIMMUN
ABBOTT
ANTI - CCP2
PHARMACIA
DIASORIN
ROCHE
INOVA
THE BINDING SITE
Utilité clinique des anti-CCP
1. Diagnostic différentiel
2. Diagnostic précoce
3. Pronostic
PRL-3oct08
Utilité clinique des anti-CCP
1. Diagnostic différentiel
2. Diagnostic précoce
3. Pronostic
PRL-3oct08
Diagnostic tests for rheumatoid arthritis :
comparison of anti-CCP antibodies, anti keratin
antibodies and IgM rheumatoid factor
Bas S. et al. 2000, Rheumatology 41 : 809-814
179 PR et 50 contrôles (goutte, polymyalgia,
spondylarthrite, Crohn, ..)
Sensibilité
Spécificité
Anti-CCP
68
96
RF IgM
75
74
Revue de la littérature
Lee D M and Schur P H. 2003 Annals of Rheumatic Diseases 62 : 870-874
249 patients vus consécutivement en clinique de rhumatologie
Sensibilité Spécificité
%
%
VPP
VPN
CCP
66
90
83
79
FR
72
80
77
75
CCP ou
FR
CCP et
FR
81
79
78
82
57
91
85
70
PRL-3oct08
Utilité clinique des anti-CCP:
Diagnostic différentiel
MH Wener et al.; Arthr Rheum 2004; 50:2305
PRL-3oct08
Comparaison de différents Elisas
pour anti-CCP
Patients
X 120 PR
X 170 non-PR :
X 37 connectivites (LED, Sjögren, polymyosite, ..)
X 41 atteintes inflammatoires rhumatologiques
(spondylarthrite, arth. psoriasique, ..)
X 49 arthrites non-inflammatoires (arthrose, ,
fibromyalgie, ..)
X 9 Lyme
X 34 autres
L. Lutteri et al., Clin Chim Acta, 2007
PRL-3oct08
Euro- Edia
Diagn
ostica
Euro- Axis- Inova
immun Shield
Inova3 Pharmacia
Moyen
ne
Sensibilité
Spécificité
PPV
66.7 66.7
66.7
66.7
66.7
68.5
68.5
67.2
92.2 97.0
97.7
97.7
94.4
95.3
96.5
95.8
87.7 94.3
96.2
96.2
90.9
92.6
94.3
93.2
NPV
76.9 76.6
77.1
77.1
77.3
78.1
78.3
77.3
% basés sur le cut-off fourni par le fabricant
PRL-3oct08
Utilité clinique des anti-CCP:
présence dans autres pathologies
6 patients développeront
PR :
1 UA (23 U/ml)
2 AS (64, 86 U/ml)
2 SS (36,850 U/ml)
1 LED (250 U/ml)
Anti-CCP + dans 5-12 % des autres pathologies
N Fabien et al.; Clin Rev Allerg Immunol 2008; 34:40-44
PRL-3oct08
Analytical and Diagnostic Characteristics of 11 2nd- and 3rd-Generation
Immunoenzymatic Methods for the Detection of Antibodies to Citrullinated
Proteins
Nicola Bizzaro et al., Clinical Chem 2007
PRL-3oct08
HCV et anti-CCP
Nb de patients
Age
% de femmes
PR
HCV
contrôles
44
34
42
50 ±15
57 ±15
49 ±15
77
59
76
9
0
3.8± 5.9
1.6 ± 0.9
Positifs pour
84
anti-CCP (%)
Anti-CCP U/ml 66.4 ±42.3
moy±DS
Anti-CCP Elisa, Axis Shield, cut-off : 5U/ml
Adaptéde Feng-Cheng, Clin Rheumatol, 2008
PRL-3oct08
Patients with pulmonary tuberculosis are frequently positive for anticyclic citrullinated peptide antibodies, but their sera also react with
unmodified arginine-containing peptide
P. Kakumanu et al., A&R, 2008
PRL-3oct08
Utilité clinique des anti-CCP:
un marqueur indépendant de l’âge
300 personnes entre 78 et 88 ans, sans maladie AI
FR
Palosuo, T. et al. 2003 Ann Rheum Dis 62:261-263
Anti-CCP
Likelihood ratio (LR) for autoantibodies against
cyclic citrullinated peptides (anti-CCP)
Meta-analyse : analyse systématique de 87 études (30 235 patients)
Calcul des « likehood-ratio » (LR)
• Positive LR : sensibilité / 1-spécificité
Probabilité d’un test positif chez malade divisé par probabilité d’un test
positif chez non malade
Doit être le plus élevé possible
• Négative LR : 1-sensibilité / spécificité
Probabilité d’un test négatif chez malade divisé par probabilité d’un test
négatif chez non malade
Doit être le plus faible possible
Nishimura, K. et. al. Ann Intern Med 2007;146:797-808
PRL-3oct08
Likelihood ratio (LR) for autoantibodies against cyclic citrullinated
peptides (anti-CCP)
Moy LR + : 12.46
Nishimura, K. et. al. Ann Intern Med 2007;146:797-808
Moy LR - : 0.36
PRL-3oct08
Comparaison avec FR
Anti-CCP
RF IgM
sensibilité
67
69
spécificité
95
85
LR +
12.46
4.86
LR -
0.36
0.38
PRL-3oct08
Utilité clinique des anti-CCP:
une aide au diagnostique
102 patients référés à un centre de rhumatologie par des praticiens
généralistes ou des chirurgiens pour suspicion de PR
¾Clinique + Anti-CCP : justifient envoi au spécialiste
Gao IK, et al., 2005; Ann Rheum Dis 64:1516-1517
Utilité clinique des anti-CCP
1. Diagnostic différentiel
2. Diagnostic précoce
3. Pronostic
PRL-3oct08
Utilité clinique des anti-CCP:
un marqueur précoce
n = 83 avec PR , donneurs de sang avant diagnostic de PR
Sur échantillons avant symptômes :
35 % anti-CCP pos.
15 % IgG RF pos.
23 % IgM RF pos.
¾Anti-CCP : meilleur marqueur prédictif de la PR
Rantapaa-Dahlqvist S et al., 2003; Arthr Rheum 48:2741-2749
Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid
arthritis: A study of serial measurements in blood donors
79 donneurs de sang avant diagnostic de PR
Markus M. J. Nielen et al., Arthritis and Rheum 2004; 50:380
PRL-3oct08
Utilité clinique des anti-CCP
1. Diagnostic différentiel
2. Diagnostic précoce
3. Pronostic
PRL-3oct08
Utilité clinique des anti-CCP: un marqueur pronostique
Anti-CCP initial et modification du score de Larsen après 2 ans
J Vencovsky et al., 2003; Ann rheum Dis 62:427-430
Utilité clinique des anti-CCP: un marqueur pronostique
Anti-CCP initial et apparition d’érosions et de pincements
O Meyer et al., 2003; Ann rheum Dis 62:120-126
Figure 1 Changes in mean clinical indices detailed in table 1 for anti-CP positive (anti-CP+) and
anti-CP negative (anti-CP-) patients treated separately. Statistical comparisons were performed
between anti-CP positive and negative patients at the indicated time points. *p
●
Ronnelid, J et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1744-1749
Copyright ©2005 BMJ Publishing Group Ltd.
PRL-3oct08
Figure 2 Changes in mean Larsen score (SEM) among anti-CP negative and anti-CP positive
patients separately.
Ronnelid, J et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1744-1749
PRL-3oct08
Copyright ©2005 BMJ Publishing Group Ltd.
Score radiologique de Larsen 5 ans après le
diagnostic (427 patients)
CCP+
CCP+
CCP-
CCP-
RF+
RF-
RF+
RF-
(31)
M. Bukhari etal., Arthritis Rheum, 2007
PRL-3oct08
Anti-CCP : hypothèses
physiopathologiques
PRL-3oct08
PR : théorie de l’épitope partagé
PR et présence de la molécule HLA-DRβ1*0401
séquence d’aa en position 70-74 (région impliquée dans
la liaison des molécules HLA aux antigènes) partagée avec les
allèles *0401,*0404,*0405, *0408, *0101, *0102,*1001 et *1402
Association significative entre la présence d’anti-CCP et celle de
l’épitope partagé
Goldbach-Mansky R et al., 2000; Arthr. Res. 2: 236
Bas S et al., 2002; Rheumatol 41:809
Peptide citrulliné = Ag de la PR ?
Conversion de l’arginine en citrulline
Modification de la position interagissant avec l’épitope partagé
HLA-DRβ1*0401
Augmentation de l’affinité peptide-molécule HLA-DR
Activation des cellules CD4+ c/o des souris transgéniques DR4
Hill, J. et al. 2003 The Journal of Immunology 171 : 538-541
Citrullination Æ changement de conformation
From A. Suzuki et al, Annals NY Acad Sci, 2007
PRL-3oct08
Association du gène PADI 4 et de la PR
Suzuki, A. et al. 2003 Nature Genetics 34 : 395-402
PADI4 :
gène codant pour l’enzyme peptidylarginine deiminase 4
Exprimé dans les cellules hématologiques et dans les tissus
synoviaux de patients avec PR (RT-PCR in situ)
L’haplotype associé à la PR correspond à un ARNm plus
stable que les autres
Hypothèse : plus de citrullination Æ rupture de tolérance Æ
formation d’auto-Ac - - - > pathologie
Quel est la cible des anti-CCP in vivo ?
ƒ Il existe peu de protéines citrullinées (MBP, filaggrine,
trychohyaline)
ƒ Aucune dans le liquide synovial
ƒ Autres protéines citrullinées ?
Van Venrooij, W. J. and Pruijn GJM. 2000 Arthritis Research 2 : 249-251
Hypothèse:
Dans les articulations normales : pas de protéines
citrullinées
Inflammation de causes variées Æ citrullination
Quel est la cible des anti-CCP in vivo ?
ƒ La fibrine citrullinée, présente dans la membrane
synoviale, réagit avec les anticorps anti-filaggrine
Masson-Bessière, C. et al. 2001 The Journal of Immunology 166 : 4177-7184
ƒ La vimentine citrullinée réagit avec les anti-CCP
Vossenaar ErC. et al. 2004 Arthritis Res Ther 6 : 142-150
ƒ Les anti-CCP réagissent avec des peptides citrullinés
dérivés du collagène type I et II
A Suzuki et al., BBRC 2005; 333:418-426
MK Koivula et al., Ann Rheum Dis 2005; 64 :1443-1450
Perspectives : les ACPAs
(anti-citrullinated protein antibodies)
XAnti-fibrinogène (fibrine) citrulliné
XAnti-vimentine citrullinée
Anti-CCP
POS
NEG
POS
AntiMCV
NEG
153
5
40
75
Adapté de L. Mathsson et
al., Arthritis Rheum, 2008
PRL-3oct08
Value of anti-mutated citrullinated vimentin antibodies in
diagnosing rheumatoid arthritis
Rim Sghiri et al.,
Rheumatol Int, 2008
PRL-3oct08
Auto-anticorps anti-CCP
Conclusions
9
9
9
9
Bonne spécificité
Marqueur plus précoce
Marqueur prédictif d’une évolution plus sévère
Ne semble pas influencé par le vieillissement
Proposé comme 8ème critère ACR
A utiliser en association avec le IgM-RF
Ne permet pas de poser un diagnostic de PR