Schizophrénie et toxicomanie

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MÉMOIRE ORIGINAL
Schizophrénie et toxicomanie :
une relecture du concept d’automédication
S. POTVIN (1), E. STIP (2), J.-Y. ROY (3)
Résumé. Si la haute prévalence de la comorbidité schizophrénie – toxicomanie fait aujourd’hui consensus, les déterminants de cette association continuent d’échapper aux scientifiques. Au sein du débat sur les liens plausibles entre ces
deux conditions, une hypothèse paraît toutefois se démarquer,
l’hypothèse de l’automédication formulée par Khantzian, que
les auteurs évaluent ici à l’occasion d’une revue de littérature.
Au terme de cet exercice, deux constats généraux s’imposent :
d’abord, il semble que les substances psychoactives peuvent
aggraver ou précipiter les symptômes positifs (délires, hallucinations) d’une majorité de schizophrènes ; par contre, il
paraît possible qu’elles allègent les symptômes négatifs de ces
patients, en particulier leur anhédonie, leurs inhibitions sociales, voire même leurs défaillances cognitives. Prenant état de
ces constats, les auteurs évaluent quelques hypothèses alternatives (régulation de l’humeur, induction d’états dissociatifs)
avant de considérer l’apport des neurosciences. Renversant
la logique d’allègement des symptômes, la neurobiologie incite
à penser que le schizophrène présente une vulnérabilité aux
effets renforçateurs des substances psychoactives. Suivant
cette voie, le traitement de cette comorbidité ne pourrait pas
se réduire au seul traitement des symptômes, en faisant l’économie de la toxicomanie – ce que suggère l’hypothèse de
Khantzian. En raison de leur profil « polypharmacie », les
auteurs suggèrent enfin que la clozapine et la quétiapine pourraient faciliter un traitement intégré de cette double condition.
Mots clés : Antipsychotiques atypiques ; Automédication ;
Schizophrénie ; Système de récompense ; Toxicomanie.
Schizophrenia and addiction : An evaluation of the
self-medication hypothesis
Summary. Despite the fact that most researchers acknowledge the high prevalence of comorbid substance abuse
among schizophrenic patients, there is no common agreement regarding the etiology of this serious public health problem. At the center of this debate though, Khantzian’s selfmedication hypothesis has captured most of the attention. In
the present literature review, the authors evaluate this
hypothesis in the light of our current knowledge. Formulated
in a clinical context, in reaction to the psychoanalytic interpretation of addiction as a pleasure seeking pathology,
Khantzian’s hypothesis holds that schizophrenic patients use
psychoactive substances to relieve their symptoms. Properly
understood, this conjecture presupposes that, with the relief
of certain target symptoms, substance use would no more
be a necessity. But in reality, the use of psychoactive substances usually leads to a general deterioration of the
patients’ condition. Pharmacodependent schizophrenic
patients relapse more often, they are more frequently hospitalized, they show more violent behaviors, and they are more
frequently homeless. In particular, the positive symptoms of
these patients are generally exacerbated by the psychoactive
drugs – with the possible exception of opiates. This observation is in lign with the fact that psychostimulants (cocaine,
amphetamines), anesthesic dissociatives (PCP, ketamine)
as well as hallucinogens (cannabis, LSD) are all known to
exert psychotomimetic effects. As for negative symptoms, the
reality is more complex. Preliminary results certainly suggest
that stimulants (minor or major) relieve these symptoms, but
in the case of the other psychoactive substances, empirical
evidence remains fragmentary. Still, the properties of psychoactive substances invite to pay close attention, among the
negative symptoms, to the cognitive deficits, the social inaptitudes and the hedonic deficits of these patients. Unsatisfied
with the self-medication hypothesis, an increasing number of
researchers hypothesize that schizophrenic patients abuse
drugs in hope to relieve the negative affects (stress, depression) that commonly accompany their symptomatology.
(1) MA, Candidat Doctoral, Sciences Biomédicales, Université de Montréal, Clinique Cormier-Lafontaine (toxicomanie/santé mentale), 110
ouest, rue Prince-Arthur, Montréal, Qc H2X 1S7.
(2) MD FRCP C Ph D, Professeur agrégé de Psychiatrie, Université de Montréal.
(3) IMD FRCP C, Professeur adjoint de Clinique, Université de Montréal, Chef Médical, Clinique Cormier-Lafontaine (toxicomanie/santé mentale), 110 ouest, rue Prince-Arthur, Montréal, Qc H2X 1S7.
Travail reçu le 24 janvier 2002 et accepté le 20 septembre 2002.
Tirés à part : S. Potvin (à l’adresse ci-dessus).
L’Encéphale, 2003 ; XXIX : 193-203, cahier 1
© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 16/04/2014 par CH La Chartreuse - (314578)
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S. Potvin et al.
Intesrestingly, increasing data link these negative manifestations and substance abuse among schizophrenic patients.
But these same data do not elucidate whether these manifestations are primary or secondary to drug abuse. For the
moment, these findings must be replicated. Furthermore, it
remains to be clarified what negative affect is involved here.
Is it stress, anxiety or, as commonly thought, depression ?
Other paths aim in the direction of personality traits and dissociation. The first path is suggested by recent studies demonstrating that pharmacodependent schizophrenic patients
differ from non-abusing schizophrenics in that their personality is characterized by traits such as sensation seeking and
impulsivity. As for the second path, it is suggested by a recurrent observation in addictive medicine practice, that is : alcohol, cannabis, ketamine, LSD, opiates, PCP, all these substances can induce dissociative states (depersonalization,
derealization, etc.). Surprisingly, most of the hypotheses
advanced so far have been formulated without reference to
neuroscience. However, from a biological perspective, substance abuse among schizophrenic patients appears
paradoxical : while the positive symptoms of schizophrenia
might involve an hyperactivity of the reward system, the drugs
of abuse all seem to increase dopamine release in that same
system. That very paradox further casts some doubt on the
self-medication hypothesis. And it opens an alternative :
schizophrenic patients might be biologically vulnerable to the
rewarding effects of drugs abuse. On the therapeutic level
finally, the authors argue that « polypharmacy » medications
such as clozapine and quetiapine, known to act on the reward
system preferentially to the extrapyramidal system and
known to dissociate fastly from the dopamine-D2 receptor,
could simplify clinical intervention.
Key words : Addiction ; Atypical antipsychotics ; Reward system ;
Schizophrenia ; Self-medication.
INTRODUCTION
Malgré l’existence de travaux précurseurs au cours des
années 1970 (1), l’intérêt contemporain porté à la comorbidité toxicomanie/santé mentale se cristallise vraisemblablement lors de la publication des recherches de
McLellan et de son groupe (2-5) au début des années
1980. L’intuition clinique de l’école de Philadelphie était
claire : plusieurs des toxicomanes qui ne répondaient pas
aux tentatives de rétablissement étaient, en fait, porteurs
d’une pathologie psychiatrique intercurrente. Il devenait
important de mettre en perspective la place de cette pathologie co-occurrente. L’effort psychométrique produira
éventuellement l’indice de gravité d’une toxicomanie (69) ou IGT (Addiction Severity Index – ASI), une échelle
de mesure pluridimensionnelle où la gravité imputée à une
toxicomanie est tributaire des atteintes contemporaines
du sujet dans diverses sphères vitales de son existence :
famille, justice, travail, santé, santé mentale.
Ce n’est que peu à peu que l’on a pu apprécier l’impact
novateur de cette perspective. Il a fallu, entre autres, compléter un certain nombre d’études épidémiologiques (10194
16) avant de constater à quel point cette co-occurrence
n’avait rien de fortuit ni de banal. Ces travaux, à leur tour,
ont mis en lumière l’ampleur de la comorbidité schizophrénie – toxicomanie à laquelle nous nous intéressons ici :
près de la moitié des schizophrènes – 47 % selon l’étude
de Regier et al. (14) – abusent ou dépendent de substances psychoactives (SPA) un jour ou l’autre au cours de
leur vie, cette catégorie incluant l’alcool mais excluant la
nicotine. Si l’on cible une population de schizophrènes
plus jeunes, autour de leur premier épisode, ces pourcentages grimpent aisément autour de 88 % (17).
Comme l’observent de nombreux cliniciens, cette
comorbidité n’est pas sans conséquences, puisque
l’usage de SPA par les schizophrènes s’accompagne plus
fréquemment de rechutes (18, 19), d’hospitalisations (2022), de conduites violentes (23-25) et de problèmes d’itinérance (26, 27). Mais les contraintes méthodologiques
de la recherche posent ici un défi particulier. Afin de
s’assurer que les manifestations observées sont bel et
bien imputables à la schizophrénie et non pas aux effets
des SPA, l’abus de substances devient un critère d’exclusion de la plupart des études. Du coup, c’est près de la
moitié de la population des schizophrènes qui échappe à
la connaissance scientifique. Cette exclusion systématique a encore pour effet pervers de cliver notre compréhension de 2 populations, celle des schizophrènes et celle
des toxicomanes, qui ont pourtant nettement plus en commun qu’il n’y paraît à première vue.
Au bout du compte, ce sera vraisemblablement là
l’impact le plus positif de la perspective de la comorbidité
que d’imposer aux chercheurs un réexamen des voies biologiques communes, en particulier le système de récompense, dont les neurones dopaminergiques se projettent
de l’aire tegmentaire ventrale vers le nucleus accumbens
(28, 29). En effet, les meilleurs modèles animaux de la
schizophrénie suggèrent que les symptômes positifs de
cette pathologie seraient dus à une hyperactivité du système mésolimbique (30-33), alors que les études menées
chez les rongeurs démontrent que la majorité, voire
l’ensemble, des SPA partagent la propriété de décupler
la libération de dopamine dans le nucleus accumbens (3437). Depuis quelques années, des données recueillies
chez les êtres humains semblent converger elles aussi en
ce sens (38, 39).
Cette piste d’une voie biologique commune permet
d’envisager avec rigueur certaines intuitions cliniques
antérieures dont la justesse restait et reste parfois encore
à démontrer. C’est le cas notamment du concept d’automédication dont nous proposons ici une relecture critique.
AUTOMÉDICATION
Systématisée par Khantzian au cours des années 1980
et 1990, l’hypothèse de l’automédication postule que le
recours aux SPA par le schizophrène représente une tentative de soulagement de sa maladie (40- 43). Lorsque l’on
tente d’expliquer la consommation des schizophrènes,
c’est la plupart du temps à cette construction que l’on fait
Schizophrénie et toxicomanie : une relecture du concept d’automédication
appel. Il faut dire qu’elle signale un important virage : alors
que les psychodynamiciens ont tendance à interpréter la
consommation de SPA comme une recherche effrénée de
plaisir – une idée que reprend incidemment la psychobiologie de la recherche de sensations fortes (44-47) – l’hypothèse de l’automédication renverse la perspective et met
plutôt l’emphase sur l’évitement de la souffrance.
Au premier chef, l’idée d’automédication renvoie à une
perturbation que le sujet essaierait de corriger. Il faut toutefois, pour que survive la notion d’automédication, que
le recours aux SPA amende au moins partiellement la
symptomatologie du patient. Un certain nombre de chercheurs ont donc entrepris d’approfondir cette question,
ciblant en premier lieu les symptômes positifs (délires,
hallucinations, etc.) de la pathologie. À l’exception des
opioïdes toutefois (48, 49), qu’on utilisait déjà – sous forme
de laudanum – au début du XXe siècle dans le traitement
de la schizophrénie, le plus clair des SPA représente plutôt, pour l’organisation cérébrale, une menace tangible.
Dans le cas des psychostimulants (la cocaïne et les
amphétamines), les résultats des études expérimentales
sont probants : régulièrement, ils peuvent aggraver ou
précipiter les symptômes positifs d’une majorité de schizophrènes (50-52). De façon complémentaire, nombre
d’antipsychotiques, tel l’halopéridol, réduisent les symptômes positifs de la schizophrénie sans pour autant
réduire, chez ces mêmes sujets, leur consommation de
SPA (53). Quelques études suggèrent certes que le flupenthixol, le plus atypique des antipsychotiques traditionnels, aurait des propriétés anti-addictives (54, 55), mais
ces résultats, en plus d’être sommaires et limités à la
cocaïne, risquent d’être attribuables aux propriétés antidépressives de cette molécule (56, 57).
Dans le cas de l’alcool, les résultats sont presque aussi
concluants. Possiblement recherché en raison de ses propriétés anxiolytiques, l’alcool semble généralement pouvoir aggraver les délires et, surtout, les hallucinations des
schizophrènes, comme le suggère la majorité des études
(58-61).
Le lien au cannabis est plus complexe. Les patients
nous racontent éprouver, avec le THC, une sorte d’état
second qu’ils associent à la relaxation. Dans les faits, cette
consommation semble accroître la vulnérabilité des schizophrènes et amplifier, en général, leurs symptômes positifs, comme l’indiquent quelques études (62-64).
Notons seulement qu’aucun automatisme n’est ici à
l’œuvre. En effet, certaines recherches ne signalent pas
une détérioration des symptômes positifs des schizophrènes par les SPA, surtout les études qui s’intéressent,
non pas à l’action d’une drogue particulière, mais à l’abus
ou la dépendance en général (65, 66). Dans l’ensemble
toutefois, l’action des SPA sur ces symptômes paraît, en
essence, fort peu protectrice.
Cela étant, la plupart des auteurs identifient plutôt les
symptômes négatifs (apathie, retrait « autistique »,
émoussement de l’affect) comme cible spécifique du
recours aux SPA (67, 68). Bien qu’exploratoires, les
récents succès obtenus avec la clozapine chez des schizophrènes toxicomanes confèrent une certaine validité à
cette conjecture (69, 70), en raison de l’efficacité de cette
médication dans le traitement des symptômes négatifs
(71, 72). En dehors de ces résultats, la littérature relative
à l’action des SPA sur les symptômes négatifs demeure
non concluante. Seule évidence : il semble de plus en plus
probable que les psychostimulants ont la propriété d’atténuer ces symptômes négatifs (73, 76). Dans le cas de
l’alcool et du cannabis, quelques études suggèrent certes
que ces SPA partageraient la même propriété (60, 77),
mais ces résultats devront être corroborés avant qu’on ne
puisse leur accorder confiance. Notons que, dans la
mesure où elles portent sur la dépendance en général, un
nombre non négligeable d’études ne dénotent pas d’amélioration des symptômes négatifs chez les schizophrènes
toxicomanes (65, 66).
L’ambiguïté de tels résultats invite à investiguer les
symptômes négatifs dans leur hétérogénéité. Parmi
l’ensemble de ces symptômes, l’anhédonie s’impose
assurément comme un candidat de choix. En effet, depuis
les travaux classiques de Chapman, l’anhédonie est considérée comme étant l’un des meilleurs indicateurs d’une
prédisposition à la schizophrénie (78, 79). Ainsi habité par
une absence interne de plaisir, le schizophrène serait particulièrement vulnérable aux effets euphorisants des SPA.
Incidemment, le groupe de Green et Zimmet (80), l’un des
rares à tabler sur l’apport des neurosciences, postule que
le schizophrène pourrait souffrir d’un syndrome déficitaire
de la récompense (« reward deficiency syndrome »).
Même si la définition formelle des notions reliées au plaisir
reste à établir (81), cette hypothèse a la qualité de cibler
le dénominateur commun des SPA, à savoir leur aptitude
à induire de l’euphorie. Sur le plan empirique, la recherche
de plaisir (et/ou le soulagement de l’anhédonie) est justement l’une des raisons de consommer les plus fréquemment invoquées par les schizophrènes pharmacodépendants (82). Toutefois, les rares études mesurant
objectivement le phénomène suggèrent, pour l’instant,
que seuls les psychostimulants allègeraient effectivement
l’anhédonie du schizophrène (74, 83).
Parmi les symptômes négatifs, le retrait social représente une autre piste d’investigation invitante. Il est en
effet permis d’imaginer que le schizophrène recourre aux
pouvoirs désinhibiteurs des SPA afin de compenser ses
difficultés de socialisation. Une telle construction, notonsle, a l’avantage de croiser deux observations récurrentes :
à savoir, d’abord, que les difficultés d’adaptation sociale
constituent la voie royale vers la toxicomanie ; à savoir,
ensuite, que le rétablissement du toxicomane va de pair
avec le recouvrement de l’aptitude à tisser des relations
sociales (84-88). Cette hypothèse pose toutefois
problème : si les SPA – au premier chef, l’alcool et les benzodiazépines – permettent de lever, à court terme, les inhibitions et de court-circuiter l’anxiété sociale (89, 90), elles
peuvent en revanche sérieusement détériorer, à long
terme, les capacités d’attachement intime (91). Reflétant
la complexité de la question, les résultats empiriques sont
plutôt contradictoires : si certaines études suggèrent que
les schizophrènes toxicomanes auraient de meilleures
aptitudes relationnelles, d’autres recherches indiquent au
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S. Potvin et al.
contraire une fragilisation de l’adaptation sociale de ces
patients (92, 93). À l’évidence, ces observations ouvrent
la voie à des enquêtes plus poussées sur les différences
entre socialisation et intimité, tout comme elles laissent
prévoir des explorations plus pointues de certains neuropeptides, dont l’oxytocine (94, 95).
Dans l’exploration des passerelles SPA – symptômes
négatifs, on ne saurait enfin négliger les facteurs cognitifs
dont l’impact sur la qualité de vie et le traitement des schizophrènes ne peut être surestimé (20, 96, 97). En ce sens,
rien n’empêche de penser que le schizophrène a recours
aux SPA dans l’espoir de tonifier ses défaillances cognitives. Parmi l’ensemble des facteurs neurocognitifs, les
processus frontaux (attention, mémoire de travail, fonctions exécutives, etc.) s’avèrent ici particulièrement pertinents, car la schizophrénie s’accompagne d’un profil
d’hypofrontalité (98, 99). Qu’en est-il toutefois, dans la réalité, de l’impact des SPA sur la cognition des
schizophrènes ? Notre connaissance de l’action des SPA
sur la cognition des sujets normaux invite à se forger, à
ce sujet, des attentes partagées. En effet, alors que les
stimulants et la nicotine semblent en mesure de faciliter
les processus frontaux des sujets normaux (100, 101),
l’alcool et le cannabis paraissent au contraire les détériorer (102, 103). Conformément à ces attentes, les premiers
résultats empiriques dénotent, chez le patient schizophrène (ou schizophréniforme), une possible facilitation
frontale avec les psychostimulants (104, 105), mais seulement des différences subtiles en ce qui a trait à l’alcool
et au cannabis (106, 107).
Prises ensemble, ces observations illustrent une désarticulation entre l’hypothèse de l’automédication des symptômes positifs et les observations factuelles psychologiques. Elles invitent, en revanche, à explorer plus en
profondeur le lien entre les divers symptômes négatifs et
l’abus de SPA.
STRESS ET PART AFFECTIVE
Depuis quelques années, un nombre grandissant de
psychologues et de psychiatres mettent en doute la validité de l’hypothèse de l’automédication, car celle-ci prédit,
erronément, que les schizophrènes devraient préférer les
SPA propres à soulager les modalités particulières de leur
symptomatologie. Or, la réalité est qu’en Amérique du
Nord les schizophrènes abusent, dans l’ordre, de l’alcool,
du cannabis, des psychostimulants et des autres drogues,
alors qu’en Europe leur consommation d’opiacés semble
moins marginale. Sur les deux continents, les préférences
du schizophrène semblent donc obéir, à toute fin pratique,
au profil de disponibilité des SPA (108, 109). D’où l’importance de mieux cerner les divers modes de socialisation
associés aux différentes SPA.
Conscients des limites de la notion d’automédication,
nombre de cliniciens préfèrent attribuer l’usage comorbide
de SPA par les schizophrènes à une tentative de régulation d’affects tels que la dépression et le stress (110, 111).
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À l’origine de l’idée de la prépondérance des affects, il y
a une observation clinique commune : en thérapie, les
schizophrènes invoquent régulièrement le soulagement
des états anxio-dépressifs comme la raison de leur usage
des SPA (112, 113). À l’appui de cette intuition clinique,
la majorité des recherches indiquent, d’une part, que les
schizophrènes dépendants (à l’alcool, surtout) seraient
plus dépressifs que les autres schizophrènes (114, 115),
et d’autre part, qu’il existerait une corrélation positive entre
la dépression et la consommation (surtout d’alcool) chez
les schizophrènes (116, 117). Bien que des études ne
démontrent pas de telles différences (19, 61, 93), ces
résultats sont séduisants, mais leur interprétation reste
des plus délicates. En effet, une telle corrélation ne permet
pas d’établir que la dépression observée soit la cause de
l’abus de SPA. En fait, il se peut fort bien que l’inverse soit
vrai, c’est-à-dire que l’abus de substances soit la cause
de la dépression observée. Les propriétés dépressives de
plusieurs SPA (l’alcool, les opiacés et le cannabis en particulier) de même que les états dépressifs secondaires à
l’usage des stimulants (« crash ») militent volontiers en
faveur de cette interprétation. Auquel cas, il convient de
reconnaître que, dans une majorité de cas, la dépression
observée ici pourrait être secondaire à l’usage de SPA et
non pas primaire.
L’ambiguïté du lien dépression – toxicomanie incite à
préciser quel affect négatif encourage vraiment le recours
aux SPA. À cet égard, le stress fait présentement l’objet
d’une attention soutenue dans le domaine de la médecine
addictive. En regard plus précisément à la comorbidité
schizophrénie – toxicomanie, cette voie mérite d’être
explorée. D’abord, le stress, qui n’est pas étranger à la
dépression (118, 119), est régulièrement invoqué dans le
modèle de la vulnérabilité de la schizophrénie (120).
Ensuite, le stress a la propriété de pouvoir raviver, dans
des conditions expérimentales, les envies de consommer
(craving) des toxicomanes (121). De surcroît, il semble
constituer un important facteur de rechute addictive, du
moins chez les animaux de laboratoire (122-124). Prises
ensembles, ces observations suggèrent que le schizophrène, dans sa difficulté à gérer le stress de nature psychosociale, se tournerait vers les SPA en vue de réguler à la
baisse son état de stress. Malgré sa simplicité, cette hypothèse de la régulation du stress se bute à un obstacle non
négligeable, à savoir que les SPA n’apaisent pas toutes
l’axe du stress, l’axe hypothalamo-pituito-surrénalien. En
effet, alors que les opiacés inhibent cet axe, les psychostimulants l’excitent de façon explicite (125).
Dans le domaine de la psychobiologie, les théoriciens
de la personnalité ont mis en lumière, au fil des ans, des
aspects intrigants de la toxicomanie, qui pourraient recouper, contre toute attente, la question du stress. Reprenant
les travaux de Zuckerman sur la « recherche de
sensation », Cloninger est notamment parvenu à identifier, auprès d’une cohorte de jumeaux identiques, deux
types d’alcooliques. En comparaison avec le type I, lequel
sombre dans l’alcool lorsque des échecs le rendent anxiodépressif, l’alcoolique de type II commence tôt à consommer, il est impulsif, antisocial, et sa personnalité est mar-
quée par de la recherche de nouveauté (124). Sachant
que les schizophrènes présentent fréquemment un profil
d’« hypofrontalité », lequel va de pair avec des difficultés
à contrôler ses impulsions, se pourrait-il que ces traits de
personnalité distinguent le schizophrène pharmacodépendant de celui qui ne l’est pas ? Poursuivant cette ligne
de pensée, des chercheurs ont récemment démontré que
tel semble effectivement être le cas (127, 128). Ici comme
dans le cas de la dépression, il reste encore à établir si
ces traits sont primaires ou secondaires à l’abus de substances.
Sachant que les schizophrènes ont des capacités
d’intégration perceptuelle déficitaires (129), il pourrait
sembler surprenant que ces patients recherchent délibérément de la stimulation environnementale, à moins
d’interpréter ce besoin de sensations fortes comme une
réponse adaptative à leur style affectif plutôt plat. C’est
du moins ce que suggère une étude récemment menée
auprès d’amateurs de chute libre (skydiving), laquelle
démontre que ces sportifs, en plus de rechercher systématiquement des sensations fortes, présentent un profil
d’anhédonie et d’émoussement de l’affect qui recoupe
étroitement les symptômes négatifs de la schizophrénie
(130).
S’il est de plus en plus manifeste que l’impulsivité serait
associée, entre autres, à un déficit de tryptophane (131),
l’acide aminé précurseur de la sérotonine, la pharmacologie de la recherche de sensations inédites semble plus difficile à cerner. Selon le modèle animal de Piazza et Le Moal
développé au cours des années 1990, il serait toutefois
possible d’attribuer cette propension à la reproduction délibérée des effets potentialisateurs de l’axe hypothalamopituito-surrénalien (132). L’idée est la suivante : en recherchant de la nouveauté, l’individu s’induirait volontairement
du stress, car les hormones alors libérées, les glucocorticoïdes, ont la propriété de potentialiser les effets du système dopaminergique de récompense (133, 134).
Selon toute vraisemblance, l’axe hypothalamo-pituitosurrélanien pourrait donc jouer un rôle dans le recours,
par les schizophrènes, aux SPA. Il est toutefois difficile,
dans l’état actuel de nos connaissances, de déterminer
si, ce faisant, le schizophrène tente d’inhiber ou de décupler les effets de cet axe. Après tout, si le stress a la propriété de pouvoir potentialiser, par synergie, les effets du
système mésolimbique, un surcroît de stress peut faire
décompenser le schizophrène (135, 136). L’une des
meilleures façons, selon nous, de clarifier la question
serait de déterminer si les catégories de Cloninger s’appliquent aux schizophrènes toxicomanes et si, le cas
échéant, l’un et l’autre de ces types de patients réagissent
différemment aux effets agréables et désagréables du
stress.
RETOUR DE LA DISSOCIATION
Même s’il s’agit d’une piste moins fréquentée, l’exploration des phénomènes dissociatifs, en relation avec la
comorbidité schizophrénie – toxicomanie, n’est pas non
plus dénuée d’intérêt. Cependant, la diversité des phénomènes dissociatifs constitue ici un obstacle à une formalisation plus stricte de cette voie. De façon générale, signalons seulement que le terme recouvre un continuum
d’expériences qui va de la dépersonnalisation et la déréalisation en passant par les phénomènes d’amnésie psychogène et les états de conscience épileptoïdes (137,
138). Partant de ce constat, il est possible de penser –
dans l’esprit de la phénoménologie – que le schizophrène
se précipite vers les SPA en vue, non pas de soigner ses
symptômes, mais de prendre du recul par rapport à ceuxci. Après tout, la grande majorité des SPA, des hallucinogènes aux dissociatifs en passant par le cannabis et
l’alcool, altèrent de façon significative les états de conscience (139, 142). Un problème se pose toutefois : ces
manifestations dissociatives que peuvent induire les SPA
semblent communes au monde de la psychose. Rappelons simplement ici que Bleuler – et Ey à sa suite – concevait déjà la schizophrénie comme une dislocation de la
conscience. Reprenant cette question passablement
délaissée depuis, les récents travaux de Spitzer et son
groupe comblent un vide important et révèlent d’abord que
les schizophrènes souffrent davantage d’états dissociatifs
que soupçonné ; ils révèlent ensuite, que ces patients présentent des états dissociatifs surtout dès lors qu’ils sont
délirants et hallucinés (143). En droite lignée avec ces
résultats, il serait pertinent de déterminer ce qui distingue,
sur le strict plan de la dissociation, les schizophrènes toxicomanes de ceux qui ne le sont pas. Il s’agit d’une piste
prometteuse, car la dissociation fait présentement l’objet
de modélisations neurologiques, lesquelles renvoient à
des perturbations glutamatergiques du système d’intégration thalamocortical (144, 145).
APPORT DES NEUROSCIENCES
À ce jour, la littérature relative au thème de la comorbidité schizophrénie – toxicomanie s’est constituée en
grande partie sur le socle de l’hypothèse de l’automédication, dans une indépendance relative à l’égard des
apports des neurosciences. Pourtant, dès lors que l’on
aborde cette question avec un regard biologique, cette
hypothèse est difficile à saisir. La raison en est que les
SPA possèdent des propriétés psychomimétiques à ce
point similaires à la schizophrénie que les chercheurs en
neuropharmacologie ont tour à tour proposé l’une ou
l’autre de ces SPA comme modèle de la pathologie. En
effet, on sait que de fortes doses de psychostimulants, en
décuplant la libération de dopamine, peuvent produire,
après sensibilisation, des états paranoïdes similaires aux
symptômes positifs de la schizophrénie (146-149). Connues depuis des années, ces observations sous-tendent
d’ailleurs l’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie, d’abord formulée par Carlsson et Linqvist (150).
Comme il n’y a pas de consensus quant à l’aptitude des
psychotimulants à provoquer à long terme les symptômes
négatifs de la schizophrénie (151), nombre d’auteurs préfèrent aujourd’hui le modèle des dissociatifs anesthésiques (PCP, kétamine). Il est en effet connu que le PCP
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S. Potvin et al.
(phencyclidine) et la kétamine, tous deux des antagonistes du récepteur NMDA (glutamate), peuvent produire des
états dissociatifs et des illusions perceptuelles (142). Qui
plus est, ces drogues dissociatives, lorsqu’administrées
en laboratoire, peuvent reproduire certains des symptômes cognitifs et négatifs de la pathologie (152, 153).
Jumelées au fait que les taux de glutamate des schizophrènes semblent anormalement bas (154, 155), ces observations appuient l’hypothèse glutamatergique de la schizophrénie (156-158). Le LSD constitue encore un autre
modèle de la pathologie, en raison, bien sûr, de ses propriétés hallucinatoires. Engendrant des hallucinations
visuelles plutôt qu’auditives – c’est l’inverse chez les schizophrènes – ce modèle a tout d’abord été discrédité par
la communauté scientifique. Depuis une dizaine d’années
par contre, il fait l’objet d’une réhabilitation, notamment
depuis que l’on sait que la clozapine, l’un des antipsychotiques les plus efficaces (157, 158), exerce un plus fort
antagonisme sur le récepteur 5HT2a que sur le récepteur
D2 (161, 162), alors que le LSD exerce un agonisme partiel sur 5HT2a (163). Le cannabis constitue enfin un dernier
modèle de la pathologie (164). En plus de pouvoir engendrer des états de dépersonnalisation (165), le THC induit
quelquefois, à haute dose, des psychoses toxiques de
courte durée chez les sujets normaux (166). Incidemment,
de récentes études démontrent que les taux de cannabinoïdes endogènes (anandamide et palmityléthanolamide), mesurés dans le liquide céphalo-rachidien, sont
anormalement élevés chez les schizophrènes (167).
L’alcool, enfin, n’a pas été proposé comme modèle de la
psychose. Et pourtant, l’usage chronique d’alcool peut
parfois engendrer des tableaux hallucinatoires (hallucinoses) qui ne sont pas sans parenté avec les hallucinations
auditives du schizophrène (168, 169).
Prises ensemble, ces considérations accréditent difficilement l’hypothèse de l’automédication. On voit mal, en
effet, comment des drogues imitant les effets de la schizophrénie, des drogues altérant probablement, de surcroît, les mêmes mécanismes neuropharmacologiques,
pourraient présenter une authentique valeur thérapeutique. Et de fait, comme nous l’avons indiqué en introduction, les schizophrènes toxicomanes présentent, à terme,
un profil sociosanitaire plus lourd en terme de rechutes et
d’hospitalisations que les schizophrènes qui n’abusent ou
ne dépendent pas des SPA.
Là n’est toutefois pas le principal apport des neurosciences, si l’on se fie au groupe de Chambers et Krystal
(170). En effet, au lieu de concevoir, comme Khantzian,
la toxicomanie comme une réponse secondaire à un
symptôme primaire de la schizophrénie, la neurobiologie,
en retraçant la voie biologique commune de la schizophrénie et de la toxicomanie, le système mésolimbique de
récompense, incite plutôt à penser que la vulnérabilité aux
effets renforçateurs des SPA (euphorie, appétence) serait
elle-même endogène (primaire) à la pathologie. Quelques
études menées auprès de schizophrènes semblent
d’ailleurs justifier cette hypothèse (171, 172).
Malgré le fait que le système de récompense est l’un
des systèmes neuronaux les mieux étudiés chez l’animal,
198
il est important de souligner qu’on ne dispose toujours pas
d’un marqueur pharmacologique du plaisir, et donc, de
l’anhédonie. Depuis les travaux classiques de Wise, les
neurobiologistes ont longtemps pensé que ce marqueur
était la dopamine. S’inspirant de la théorie de l’évolution,
des chercheurs tels Nesse et Panksepp ont fait valoir,
depuis, que la dopamine jouerait plutôt un rôle motivationnel (173, 174). À ce jour, le débat demeure ouvert, mais
avec la découverte des endocannabinoïdes, on peut se
demander si l’anandamide ne pourrait pas présenter une
composante hédonique. Cette hypothèse est soutenable.
En effet, de toutes récentes études, menées chez les rongeurs, démontrent que le système des cannabinoïdes
endogènes est associé aux états de rechute à la cocaïne
(175).
CAS DES ANTIPSYCHOTIQUES CLASSIQUES
Avant de conclure, il serait fâcheux de passer sous
silence la possibilité que les antipsychotiques classiques
soient eux-mêmes à l’origine des troubles de consommation des schizophrènes. Engendrant, par un fort antagonisme des récepteurs D2 du néostriatum (176, 177), des
effets extrapyramidaux désagréables (akathisie, dyskinésie, dystonie et pseudoparkinsonisme), il est effectivement possible que ces molécules incitent les schizophrènes à chercher refuge, en guise d’automédication, dans
les SPA (178). Autre source d’inquiétude, plus grave cellelà : des recherches menées chez les rongeurs suggèrent
que les antipsychotiques classiques, lorsqu’administrés
de façon chronique, pourraient rendre le système de
récompense davantage vulnérable aux effets des drogues
d’abus. Ayant recours à un paradigme connu (« test de
préférence de place »), Kosten est parvenu à démontrer
que l’administration à court terme de l’halopéridol, avant
et pendant la période d’habituation aux psychostimulants,
diminue la préférence de la cocaïne, alors que l’administration chronique de cette même molécule a pour effet, au
contraire, d’accroître cette préférence (179). Cela ne fait
que raviver les doutes soulevés à l’endroit des neuroleptiques classiques depuis que Wise a formulé, en 1982,
l’hypothèse de l’induction d’anhédonie par les antipsychotiques (180). Il ne faudrait toutefois pas déduire de ce qui
précède que les antipsychotiques classiques constituent
la cause première des troubles de consommation des
schizophrènes. Après tout, plusieurs des jeunes schizophrènes qui se présentent en milieu hospitalier avec un
trouble comorbide d’abus ou de dépendance aux drogues
le font avant même qu’on ne leur prescrive des antipsychotiques. Ce que suggère en revanche l’étude de Kosten,
c’est que l’administration chronique de l’halopéridol
engendre des neuroadaptations qui, en cascade, peuvent
aggraver plutôt qu’atténuer les troubles de consommation
de ces patients.
Afin d’éviter ces effets pervers, il serait de mise de vérifier rigoureusement si des molécules agissant de façon
plus fine et de façon préférentielle sur le système de
récompense (au détriment du système nigrostriatal) ne
pourraient pas aider les schizophrènes toxicomanes. À ce
titre, la clozapine et la quétiapine semblent constituer des
molécules de choix, car toutes deux présentent ce caractère préférentiel (181, 182) et toutes deux exercent un
antagonisme modéré – parce que pulsatile – sur le récepteur D2 (183, 184).
CONCLUSION
Si la plupart des observateurs s’accordent à signaler la
haute prévalence de la comorbidité schizophrénie – toxicomanie, plusieurs d’entre eux reconnaissent que les
déterminants de cette association continuent de nous
échapper. Au sein du débat sur les liens plausibles entre
ces conditions cliniques, une hypothèse paraît toutefois
s’imposer : celle de l’automédication. Or, au terme de la
présente revue de littérature, force est de constater que
cette notion est problématique.
Selon cette hypothèse, le schizophrène abuse de SPA
en réponse à sa symptomatologie, ce qui suppose qu’une
fois le malaise disparu, la consommation deviendrait
moins nécessaire. Pour que l’on nomme automédication
la prise de SPA par le schizophrène, il importe toutefois
que la substance allège effectivement ses symptômes.
Dans les faits, il n’arrive pourtant jamais que les drogues
illicites soignent la schizophrénie. Dans le cas des symptômes positifs, la prise de SPA semble même, au contraire, conduire régulièrement à leur aggravation.
Le cas des symptômes négatifs est plus complexe. Certaines données suggèrent certes que les stimulants soulagent ces symptômes, mais dans le cas des autres SPA,
les résultats demeurent fragmentaires. De toute évidence,
cette voie gagne à être clarifiée. Il y a lieu d’étudier plus
particulièrement les facteurs cognitifs, les aptitudes sociales, ainsi que l’anhédonie.
Insatisfaits de l’hypothèse de l’automédication, un nombre croissant de chercheurs estime que le schizophrène
consomme en vue de soulager les affects négatifs qui
accompagnent sa symptomatologie. Incidemment, des
données empiriques commencent à s’accumuler en ce
sens. Il incombe maintenant de répliquer ces résultats, et
surtout de déterminer quel affect négatif est vraiment ici
en jeu. S’agit-il du stress, de l’anxiété ou, conformément
à l’intuition commune, de la dépression ?
D’autres pistes ciblent encore les traits de personnalité
(recherche de sensations et impulsivité) ainsi que la dissociation. Quoique fécondes, ces pistes partagent avec
les hypothèses de l’automédication et de la régulation des
affects négatifs le fait de passer sous silence les apports
des neurosciences. Pourtant, l’usage comorbide de SPA
par les schizophrènes a ceci de paradoxal que l’une et
l’autre de ces conditions engagent probablement le même
système dopaminergique de récompense. Ainsi, que
l’intention première visée par le schizophrène soit ou non
le soulagement de ses symptômes, il n’en demeure pas
moins que les neuroadaptations induites à terme par les
SPA ont leur logique propre. Une fois reconnue, cette réalité complique singulièrement l’entreprise thérapeutique.
Elle réclame, en effet, une prise en charge concertée des
dimensions addictive et psychotique.
On pourrait souhaiter que certaines molécules, intervenant sur les circuits de la récompense tout en épargnant
le système extrapyramidal, simplifient éventuellement
l’intervention clinique. Les succès relatifs obtenus avec la
clozapine, de même que l’approfondissement de notre
connaissance des molécules atypiques laissent ici entrevoir des jours meilleurs. Mais la complexité des phénomènes en présence signale surtout le besoin impérieux
de recherches inédites dans un domaine d’application clinique de la plus haute importance.
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Schizophrénie et toxicomanie

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