article in press - Laboratory of Excellence GR-Ex

G Model
REVMED-4350; No. of Pages 6
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La Revue de médecine interne xxx (2012) xxx–xxx
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Mise au point
Supplémentation en fer : indications, limites et modalités
Iron therapy: Indications, limitations and modality
J.-B. Arlet a,∗,b,c , J. Pouchot a , S. Lasocki d , C. Beaumont c,e , O. Hermine c
a
Service de médecine interne, centre de référence des syndromes drépanocytaires majeurs, université Paris-Descartes, Sorbonne Paris-Cité, hôpital européen Georges-Pompidou,
Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 20, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, France
b
CNRS UMR 8147, 75015 Paris, France
c
Laboratoire d’excellence du globule rouge (GR-ex), service d’hématologie adulte, université Paris-Descartes, Sorbonne Paris-Cité, hôpital Necker, Assistance publique–Hôpitaux de
Paris, 161, rue de Sèvres, 75015 Paris, France
d
UMR CNRS 6214 – Inserm 771, pôle anesthésie-réanimation, université d’Angers, CHU d’Angers, 4, rue Larrey, 49100 Angers, France
e
Inserm U773, université Paris-Diderot, site Bichat, 16, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article :
Disponible sur Internet le xxx
Mots clés :
Fer
Hepcidine
Érythropoïèse
Anémie par carence martiale
Anémie inflammatoire
r é s u m é
En moins de dix ans, les connaissances sur le métabolisme du fer ont été bouleversées par la découverte
de la principale hormone régulatrice du métabolisme du fer de l’organisme : l’hepcidine. Parallèlement,
de nouvelles formulations de fer intraveineux (IV) sont disponibles ou le seront prochainement, avec
de nouvelles modalités de traitement ou de nouvelles indications. Cet article fait le point des données
physiopathologiques récentes permettant une meilleure compréhension de l’anémie inflammatoire et
par carence martiale. Les différentes modalités de prise en charge de l’anémie par carence martiale
chez l’adulte (apports par voie orale ou intraveineuse) et les nouvelles indications du traitement par
fer sont également abordées. Les situations dans lesquelles un traitement par fer pourrait être néfaste
sont également discutées.
© 2012 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne
(SNFMI).
a b s t r a c t
Keywords:
Iron
Erythropoiesis
Hepcidin
Iron deficiency
Anemia of chronic disease
During the past 10 years, the knowledge of iron metabolism has been revolutionized by the discovery of
the main regulatory hormone of body iron: hepcidin. Meanwhile, new formulations of intravenous iron
have been developed and are already or readily available. In this article, we review the recent pathophysiological mechanisms underlying anemia of chronic disease or due to iron deficiency. We describe the
various treatment modalities of iron deficiency anemia using oral or intravenous route and the emerging
indications of treatment with iron. Finally, we discuss the situations in which iron supplementation may
be harmful.
© 2012 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société nationale française de médecine
interne (SNFMI).
1. Introduction
Le fer est un micronutriment indispensable au métabolisme
cellulaire (synthèse de l’ADN, division cellulaire) et pour de nombreuses réactions enzymatiques [1]. Les cellules de la lignée
érythroblastique sont les plus grandes consommatrices de fer de
l’organisme. En effet, 200 milliards de nouveaux globules rouges
sont produits par jour. Le fer sérique est lié à son transporteur,
la transferrine, également appelée sidérophiline. Il pénètre dans
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (J.-B. Arlet).
les érythroblastes grâce à un récepteur transmembranaire spécifique : le récepteur à la transferrine (CD71). Le fer est nécessaire à
la prolifération et à la différentiation des érythroblastes au même
titre que d’autres facteurs de croissance, au premier rang desquels
l’érythropoïétine (Epo). Cela explique qu’un déficit prolongé en
fer ait pour répercussion une anémie, d’autant que le fer entre
également dans la composition de l’hème (structure aromatique
entourant un atome de fer, servant au transport de gaz, dont le
dioxygène). Celui-ci se lie aux chaînes de globine pour former
l’hémoglobine. Les globules rouges circulants contiennent ainsi
70 % du fer de l’organisme. Le reste est retrouvé pour 20 % sous
forme de ferritine (protéine de stockage, essentiellement dans les
hépatocytes, les cellules de Küpffer et les macrophages spléniques)
0248-8663/$ – see front matter © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2012.04.007
Pour citer cet article : Arlet J-B, et al. Supplémentation en fer : indications, limites et modalités. Rev Med Interne (2012),
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2012.04.007
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et pour 10 % couplé à des enzymes, des protéines et à la myoglobine
[2,3].
Cependant, parallèlement à son rôle vital pour l’organisme, le fer
est également potentiellement toxique, notamment par sa capacité
à générer du stress oxydant.
Une meilleure connaissance du métabolisme du fer ainsi que
des nouveautés thérapeutiques justifient cette mise au point dont
l’objectif principal est de mieux préciser les indications et les limites
du traitement martial chez l’adulte. Un apport de fer est fréquemment prescrit à tort ou de façon inadéquate (dose insuffisante,
mauvaise voie d’administration, durée de prescription inadaptée). Nous discuterons également des indications émergentes de
supplémentation martiale et, à l’inverse, de l’intérêt éventuel en
cancérologie et hématologie du respect de la carence martiale ou
de son induction par chélateurs, en dehors des indications bien
définies que sont les surcharges.
2. L’hepcidine, hormone centrale de la régulation du fer et
son rôle dans l’inflammation
La découverte récente de l’hepcidine, hormone synthétisée par
le foie, a bouleversé la compréhension de la régulation du métabolisme du fer [2].
Schématiquement, le fer est échangé entre différents compartiments :
• les globules rouges, qui contiennent la majorité du fer de
l’organisme (autour de 1800 mg) ;
• les macrophages tissulaires, qui récupèrent le fer des globules
rouges sénescents et le stockent sous forme de ferritine (environ 600 mg) ou le remettent en circulation pour permettre
l’érythropoïèse médullaire ;
• la moelle érythropoïétique, qui est le lieu d’utilisation du fer
(environ 20 mg/jour).
Les échanges entre ces différents compartiments « fonctionnels »
s’effectuent sous forme de fer lié à la transferrine au niveau plasmatique. Mais finalement, à un instant donné, la quantité de fer
contenu dans le plasma est infime. Parallèlement à ce cycle en circuit fermé, il existe des pertes minimes (de l’ordre de 1 à 2 mg/j) par
micro-saignements, desquamations cellulaires, etc. Ces pertes sont,
dans des condition physiologiques, compensées par un apport alimentaire du même ordre (fer alimentaire intestinal). Elles peuvent
être augmentées, en situation pathologique, lors de saignements
gynécologiques abondants, saignements digestifs et lésions vasculaires diverses.
L’hepcidine se fixe au seul exporteur membranaire connu du
fer : la ferroportine. Ainsi, l’hepcidine diminue l’absorption intestinale de fer et bloque la sortie du fer des macrophages et des
hépatocytes grâce à sa liaison et à l’internalisation de la ferroportine [1,4]. L’hypersécrétion chronique d’hepcidine que l’on peut
observer dans certaines circonstances pathologiques conduit ainsi
à une carence martiale typique [5]. Cette situation est observée
dans les très exceptionnelles tumeurs sécrétant de l’hepcidine ou
au cours de syndromes inflammatoires associés à une sécrétion
pure d’interleukine-6 (IL-6). En effet, l’IL-6 est la principale cytokine
inflammatoire stimulant la synthèse hépatique d’hepcidine [6]. Le
seul modèle pathologique décrit à ce jour de sécrétion pure d’IL6 est la maladie de Castleman, qui peut, dans certaines formes de la
maladie, réaliser un syndrome inflammatoire biologique marqué
contrastant avec un tableau de carence martiale (ferritine basse,
anémie microcytaire), due à la production chronique d’hepcidine
en quantité importante [5]. La cascade IL-6–hepcidine avec pour
conséquence la diminution de concentration sérique de fer est
activée après quelques heures lorsqu’on injecte de l’IL-6 chez des
volontaires sains [6]. Le rôle physiologique de cette régulation
fine du métabolisme du fer par la cascade IL-6–hepcidine réside
peut-être dans un moyen de défense « naturel et inné » contre les
infections. En effet, la carence martiale peut limiter la croissance
de nombreux agents infectieux, pour lesquels le fer sérique est
un élément indispensable du développement et de la prolifération
[7–9]. Cette liaison entre métabolisme du fer et inflammation pourrait être aussi un moyen de lutte contre la prolifération cellulaire
maligne (cf. infra).
Lors des syndromes inflammatoires, qu’ils soient d’origine
infectieuse, auto-immune ou maligne, d’autres cytokines (IL-1,
tumor necrosis factor-˛, interféron-!) sont habituellement synthétisées, en plus de l’IL-6. Elles interviennent dans l’entrée du
fer dans les cellules du système réticuloendothélial et dans le
stockage du fer intracellulaire fixé sur la ferritine, dont la synthèse est augmentée [5,10,11]. Il en résulte donc, pour la majorité
des syndromes inflammatoires, une séquestration du fer dans le
compartiment « réserve » (augmentation de l’entrée favorisée par
les cytokines citées précédemment et sortie bloquée par la cascade
Il-6–hepcidine–ferroportine), une baisse de l’absorption digestive
de fer (cascade IL-6–hepcidine–ferroportine) et, par voie de conséquence, un déficit dans le compartiment plasmatique. On parle
alors de déficit « fonctionnel » en fer pour l’érythropoïèse puisque,
à proprement parler, les stocks de fer sont « pleins », mais peu ou
pas mobilisables. Le mécanisme de l’anémie inflammatoire qui en
résulte est un peu plus complexe puisqu’en plus du déficit fonctionnel en fer, diverses cytokines inflammatoires (tumor necrosis
factor-˛, interféron-", IL-1) ont une action inhibitrice directe sur la
prolifération et la différentiation des précurseurs érythroïdes, mais
aussi sur la synthèse d’Epo et l’expression du récepteur à l’Epo sur
les cellules érythroïdes [2,10,12].
À l’inverse, l’explication physiopathologique commune de la
plupart des hémochromatoses primitives est le blocage chronique
de la sécrétion d’hepcidine et l’augmentation de l’absorption digestive du fer qui en résulte [2]. Ces situations d’hepcidine basse
sont rencontrés dans des hémochromatose génétiques : de type 1
(mutations du gène HFE), de type 2 (mutations des gènes de
l’hémojuvéline et de l’hepcidine) et de type 3 (mutation des gènes
du récepteur 2 à la transferrine [TfR2]). La synthèse d’hepcidine est
également régulée négativement dans une autre situation pathologique pouvant aboutir à une hémochromatose non génétique : la
dysérythropoïèse. C’est le cas des thalassémies intermédiaires, certaines myélodysplasies de bas grade et les anémie sidéroblastiques
[2,7]. Dans ces exemples, les transfusions de concentré globulaire,
parfois nécessaires à la prise en charge de la maladie, peuvent être
un facteur aggravant l’hémochromatose.
3. Carence martiale et déficit fonctionnel en fer
La situation la plus classique justifiant un traitement par le fer est
la carence martiale. C’est la cause la plus fréquente d’anémie [12].
En l’absence de syndrome inflammatoire, le diagnostic est facile,
reposant sur une ferritinémie inférieure à 20 #g/L [2,7].
Les causes des carences martiales sont dominées par les saignements chroniques, digestifs ou gynécologiques, et beaucoup
plus rarement dus à des saignées répétées (prélèvements pour des
examens biologiques) ou des saignements volontaires (« asthénie
de Ferjol »). Plus rarement également, il s’agit d’une malabsorption intestinale du fer liée à une maladie du tube digestif (maladie
cœliaque, maladie inflammatoire chronique intestinale [MICI] ou
parasitoses dans des pays à forte endémie). En revanche, la carence
martiale due à un défaut d’apport alimentaire isolé n’est pas une
cause reconnue, même chez des sujets dénutris ou malnutris. Une
alimentation normale apporte en moyenne dix fois plus de fer
(10 à 20 mg/j) que ne le permet l’absorption intestinale (environ 1 à
Pour citer cet article : Arlet J-B, et al. Supplémentation en fer : indications, limites et modalités. Rev Med Interne (2012),
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3
2 mg/j) [3,7]. En fait, la majeure partie du fer de l’organisme provient du recyclage du fer héminique des globules rouges sénescents,
détruits dans la rate par les macrophages et non de l’apport alimentaire qui ne fait que compenser les pertes liées à la desquamation
des muqueuses et de la peau, et aux menstruations.
Comme discuté précédemment, dans certaines situations, alors
même qu’il n’y a pas, à proprement parler, de carence martiale,
le fer, sous forme de réserve, n’est pas disponible où pas assez
rapidement mobilisable pour l’érythropoïèse. On parle de « déficit
fonctionnel » en fer. Il peut être la conséquence de syndromes
inflammatoires chroniques où le compartiment sérique est déficient alors que les réserves sont pleines. C’est aussi le cas des
patients traités par Epo (dialysés et patients cancéreux avec ou
sans chimiothérapie) qui stimule l’érythropoïèse, nécessitant un
apport basal supérieur en fer qui dépasse les capacités de relargage
des cellules du système réticuloendothélial. Dans les cas de déficit
fonctionnel, la voie orale n’est pas ou peu efficace car l’absorption
digestive est freinée par l’augmentation de la synthèse d’hepcidine.
C’est dans cette situation que peut être discuté un traitement par fer
intraveineux (IV), même si comme nous le verrons, les indications
doivent probablement être limitées.
femme enceinte chez qui les besoins en acide folique et en fer
sont augmentés. Enfin, des traitements associés comme certains
antibiotiques (quinolones, cyclines), l-thyroxine, lévodopa, inhibiteurs de la pompe à proton et anti-acides (aluminium, zinc) (liste
non exhaustive) peuvent diminuer son absorption digestive [7]. De
même, la prise concomitante de théine réduit l’absorption du fer.
Le coût du traitement est faible (environ 6 D par mois pour le
Fero-Grad® ). L’inconvénient principal du traitement par voie orale
est sa relative mauvaise tolérance digestive pouvant concerner
jusqu’à 20 % des patients, alors même que les durées de traitement
sont longues (constipation ou diarrhée, douleurs abdominales,
selles noires et parfois nausées), même si ce sont des effets secondaires mineurs [13]. En cas de mauvaise tolérance, on peut proposer
d’autres formulations (existe en comprimé, poudre, sirop), la prise
au moment du repas (même si cela diminue l’absorption de 50 %)
ou encore la diminution de la dose administrée, avant de discuter
un traitement par voie intraveineuse (Tableau 1).
4. Le fer par voie orale
4.2.1. Anémie par carence martiale
Tous les patients ayant une anémie par carence martiale prouvée
(ferrininémie basse dans la majorité des cas ou saignement récent,
comme dans l’anémie aiguë post-hémorragie ou chirurgie) peuvent
être traités par voie orale, en plus de la correction de la cause de la
perte de fer.
4.1. Comment traiter ?
La carence martiale peut et doit être le plus souvent corrigée
par voie orale. Il existe plusieurs spécialités disponibles, sous forme
de sulfate ou fumarate ferreux (Fe++ ), qui diffèrent entre elles par
la quantité de fer qu’elles contiennent et l’adjonction pour certaines de vitamine B9 ou de vitamine C (cette dernière augmente
l’absorption de fer) (Tableau 1).
Plusieurs remarques sont importantes :
• l’absorption du fer par voie orale, comme tout fer alimentaire,
est médiocre (de l’ordre de 10 à 20 %). Il faut l’administrer, dans
la mesure du possible, à jeun (une heure avant les repas), de
préférence le matin, surtout si on utilise des formes galéniques
contenant de la vitamine C qui augmente l’absorption du fer, mais
qui est aussi un excitant ;
• la durée d’une « cure » est de l’ordre de quatre mois pour reconstituer les réserves en fer ;
• la dose à administrer est de 150 à 200 mg/j [13].
On peut recommander de ce fait l’utilisation préférentielle du
Fero-Grad® (fer : 105 mg et vitamine C : 500 mg) ou Tardyféron®
(fer : 80 mg et vitamine C : 30 mg), deux comprimés par jour, plutôt
que d’autres formulations qui sont beaucoup moins concentrées
(Tableau 1). L’adjonction de vitamine B9 n’a pas de place dans le
traitement de la carence martiale isolée, mais reste utile chez la
Tableau 1
Différent sels de fer par voie orale disponibles en France (liste non exhaustive).
Formulation et concentration en fer.
Sulfate ferreux
Fero-Grad®
Tardyféron®
Tardyféron B9®
Fumarate ferreux
Fumafer®
Ferrostrane®
Formulation
Concentration
en fer (mg)
Molécule associée
Comprimé
Comprimé
Comprimé
105
80
50
Vitamine C 500 mg
Vitamine C 30 mg
Acide folique (B9) 350 !g
Comprimé
Poudre
Sirop
66
33
34
–
–
–
Dose journalière recommandée pour la correction de la carence martiale : 150 à
200 mg/j.
4.2. Qui traiter ?
Les principales indications sont reprises dans le Tableau 2.
4.2.2. Faut-il traiter des patients carencés mais sans anémie ?
Quatre essais randomisés, contre placebo, en double insu, ont
évalué l’effet clinique d’une supplémentation en fer par voie
orale chez des femmes sans anémie [14–17]. La première, chez
144 femmes adultes (âgées de 18 à 55 ans) suivies en médecine
générale pour une fatigue avec carence martiale mais sans anémie, montre un bénéfice statistiquement significatif sur la fatigue
d’un traitement d’un mois par Tardyféron® (80 mg/j) [15]. Ce bénéfice est limité aux patientes ayant une ferritinémie dans des valeurs
basses (inférieure ou égale à 50 !g/L). Cette étude rejoint les conclusions du premier essai contrôlé, publié en 1960, chez des patientes
fatiguée, sans anémie mais ayant une carence martiale prouvée
par myélogramme (le gold standard) [14]. La troisième étude,
chez 81 adolescentes ayant aussi une carence martiale (ferritinémie
inférieure ou égale à 12 !g/L), sans anémie, démontre un bénéfice de la supplémentation en fer (deux mois) sur la mémoire et
l’apprentissage verbal [16]. La dernière étude démontre un bénéfice
sur les performances cognitives de jeunes femmes adultes [17].
D’autres essais contre placebo, avec des critères de jugement
plus éloignés de la pratique clinique, chez des individus carencés
non anémiques, ont montré un bénéfice de la supplémentation
en fer sur différents éléments du métabolisme : amélioration de
Tableau 2
Principales indications du fer par voie orale et intraveineux.
Fer par voie orale
Anémie par carence martiale
Fatigue chez des femmes jeunes (< 55 ans) sans anémie avec ferritinémie
dans des valeurs basses (≤ 50 !g/mL)
Carence martiale chez des adolescentes, sans anémie
Fer intraveineux
Carence martiale ne répondant pas à un traitement par voie orale bien
conduit (4 mois à bonne dose) ou traitement par voie orale mal toléré
Patient dialysé ou insuffisant rénal sous érythropoïétine
Carence martiale chez des patients avec maladies inflammatoires
chroniques intestinales
Insuffisance cardiaque chronique (chez des patients avec ferritinémie dans
des valeurs basses)
Pour citer cet article : Arlet J-B, et al. Supplémentation en fer : indications, limites et modalités. Rev Med Interne (2012),
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l’endurance physique, du seuil ventilatoire, etc. [18]. Cet effet
de la supplémentation martiale, indépendant de la correction de
l’anémie, pourrait relever du rôle du fer dans de nombreuses
réactions enzymatiques, dans la fonction mitochondriale, dans la
synthèse de neurotransmetteurs et dans les fonctions neuromusculaires [14,18].
Il y a donc actuellement plusieurs études méthodologiquement
bien conduites, qui apportent des arguments convaincants pour
traiter des patientes carencées (ferritinémie basse inférieure à
20 !g/L) mais sans anémie. Une limite de ces études, conduites avec
le fer per os, est qu’il est difficile d’avoir un placebo parfait puisque
les selles sont colorées en noir avec le produit actif. Il faut, bien sûr,
savoir arrêter le traitement après une cure qui ne doit pas dépasser quelques mois. On ne dispose pas de données solides chez les
hommes carencés et sans anémie.
4.2.3. Cas particulier de la grossesse
Au cours de la grossesse, il y a une augmentation des besoins
en fer secondaire à l’augmentation de la masse sanguine, à la croissance fœtale et au développement placentaire (le fer étant absorbé
de façon active au niveau du placenta) et parallèlement, il existe
une majoration compensatrice de l’absorption intestinale du fer
alimentaire [19]. L’anémie par carence martiale en début de grossesse augmente le risque de prématurité, de mortalité périnatale
et d’hypotrophie fœtale, alors qu’en l’absence d’anémie, la carence
martiale n’a pas d’effet démontré sur le fœtus [19]. C’est donc
uniquement en cas d’anémie par carence martiale prouvée qu’un
traitement par fer oral est indiqué, jusqu’à correction de l’anémie
(définie chez la femme enceinte comme un taux d’hémoglobine
inférieur à 10,5 g/dL) [19]. Les doses prescrites sont faibles,
comprises entre 30 et 60 mg/j et le fer est le plus souvent associé à
de l’acide folique, recommandé par ailleurs, pendant la grossesse.
Des doses plus importantes de fer sont à éviter du fait d’un risque
potentiel sur le stress oxydatif et la mauvaise tolérance intestinale
[19]. Une supplémentation systématique ne semble pas devoir être
préconisée car il n’y a pas d’efficacité démontrée au plan obstétrical ou maternel, alors qu’il existe un risque d’effets secondaires et
d’hémoconcentration [20].
5. Le fer intraveineux
5.1. Les spécialités de fer intraveineux
La voie intraveineuse doit sa mauvaise réputation à la possible
survenue d’un choc anaphylactique, parfois fatal. C’était le cas
avec d’anciennes formulations de fer (fer dextran) pouvant donner
jusqu’à 0,6 % d’anaphylaxie fatale [21]. Les complexes d’hydroxyde
ferrique–saccharose (Vénofer® , Fer Mylan® , 100 mg par ampoule)
actuellement les plus utilisés en France ont un risque d’anaphylaxie
bien moindre (0,002 % d’anaphylaxie fatale). Le risque anaphylactique semble aussi très faible avec les nouvelles formulations de
fer IV arrivant sur le marché, même si les données de pharmacovigilance sont plus limitées. Parmi elles, le carboxymaltose ferrique
(Ferinject® , 100 à 1000 mg par injection) est le seul disponible
actuellement en France. D’autres spécialités, disponibles aux ÉtatsUnis, devraient bientôt arriver sur le marché français (fer gluconate,
Feraheme® , 510 mg par injection ; fer isomaltoside Monofer® ,
100 à 1000 mg par injection). Ces nouvelles formulations ont deux
avantages : une durée d’injection intraveineuse plus courte et une
dose injectable maximale possible par perfusion plus importante.
Par exemple, une ampoule de 100 mg de Ferinject® peut être
administrée en intraveineux direct [22] alors que l’administration
de la même dose sous forme d’hydroxyde ferrique–saccharose
(Vénofer® ou Fer Mylan® ) nécessite 15 à 30 minutes ; de la même
façon, 200 mg de Ferinject® se perfuse en six minutes, contre
environ 30 minutes à une heure de perfusion pour les spécialités
plus anciennes. Par ailleurs, la dose maximale que l’on peut administrer en une fois est de 300 mg pour les complexes d’hydroxyde
ferrique–saccharose et de 1000 mg (en 15 minutes) pour toutes les
nouvelles formulations de fer. Le prix du Ferinject® est cinq fois
plus élevé que les complexes d’hydroxyde ferrique–saccharose
mais reste modéré (environ 15 D l’ampoule de 100 mg).
Enfin, il faut souligner que la transfusion d’un culot globulaire
apporte l’équivalent de 200 mg de fer IV. Même si la transfusion ne
doit pas faire partie du traitement de l’anémie par carence martiale,
il est donc inutile de réaliser des perfusions de fer juste avant ou
après une transfusion, si celle-ci est justifiée.
5.2. Les doses de fer intraveineux à utiliser
Les doses de fer à administrer par perfusion et leur rythme
sont assez difficiles à préciser de façon synthétique. En effet,
elles dépendent du type d’indication (anémie par carence martiale, anémie des insuffisants rénaux traités avec Epo, etc.), de
la profondeur de l’anémie, du taux d’hémoglobine que l’on veut
atteindre et du poids du patient. Ainsi, la formule de Ganzoni
[23], qui prend en compte tous ces paramètres, devrait théoriquement être utilisée pour définir la dose totale cumulée à perfuser.
Celle-ci est la suivante : poids corporel [kg] × (Hb cible − Hb réelle)
[g/dl] × 2,4 + réserves de fer [mg] (pour un poids inférieur à 35 kg,
les réserves de fer sont de 15 mg/kg, pour un poids supérieur ou égal
à 35 kg, elles sont de 500 mg). Habituellement, la dose est d’environ
100 mg, deux à trois fois par semaine pour un poids de moins de
50 kg, et 200 mg, deux à trois fois par semaine pour un poids de plus
de 50 kg (Vidal 2011). Les perfusions doivent être arrêtées lorsque
l’objectif en hémoglobine est atteint et que les réserves sont reconstituées.
Plusieurs essais contrôlés, dans différentes indications, sont
en cours pour définir si de plus fortes doses de fer, autorisées
par les nouvelles formulations (500 à 1 000 mg), administrées en
une ou deux perfusions espacées d’une semaine, seraient équivalentes voire plus efficaces que la répétition des injections de plus
faibles doses de complexes d’hydroxyde ferrique–saccharose. Ainsi,
récemment, il a été montré qu’un schéma posologique simplifié,
fondé sur le taux d’Hb (inférieur à ou supérieur à 10 g/dL) et le
poids (inférieur à ou supérieur à 70 kg) était supérieur à la formule
de Ganzoni pour corriger l’anémie par carence martiale de patients
porteur de MICI [24]. Les résultats de ces études pourraient alors
simplifier la prescription du fer IV qui se résumerait, pour une majorité de patients, par une ou deux perfusions de fer fortement dosé
(posologie définie selon le poids et la profondeur de l’anémie).
5.3. Les effets indésirables et les contre-indications du fer
intraveineux
L’administration de fer IV s’accompagne d’une coloration rouge
des urines et parfois d’un goût métallique. Une réaction anaphylactoïde (gonflement des mains et des pieds, dyspnée, hypotension,
tachycardie) peut être observée et, exceptionnellement, un choc
anaphylactique [7]. L’extravasation de fer au site d’injection peut
provoquer douleurs, inflammation, formation d’abcès stériles et
pigmentation brune définitive de la peau (Vidal 2011).
Les effets secondaires intestinaux (douleurs, constipation, diarrhée, nausées) ne sont pas uniquement l’apanage du fer par voie
orale, ils sont également observés avec le fer IV. Les effets des perfusions chroniques de fer à long terme, notamment sur les risques
infectieux, athérosclérogène (par déclenchement de phénomènes
oxydatifs) et de cancer ont fait l’objet de certaines discussions
et études. Celles actuellement disponibles ne permettent pas de
conclure formellement même si les risques théoriques sont probablement très faibles [7,8,25]. Une vigilance reste donc nécessaire.
Pour citer cet article : Arlet J-B, et al. Supplémentation en fer : indications, limites et modalités. Rev Med Interne (2012),
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Les contre-indications à la perfusion de fer sont l’alcoolisme
chronique, l’hémochromatose, une infection non contrôlée et
l’hypersensibilité connue à la spécialité utilisée. Le fer IV peut être
utilisé chez la femme enceinte et qui allaite (Vidal 2011).
5.4. Les indications du fer intraveineux
Les principales indications du fer IV sont reprises dans le
Tableau 2.
5.4.1. Indications indiscutables
Les indications d’un traitement par fer IV ayant l’autorisation de
mise sur le marché sont l’anémie de l’insuffisant rénal chronique
hémodialysé, le don de sang autologue en préopératoire (même
si cette pratique n’est plus à l’ordre du jour), les anémies aiguës en
postopératoire immédiat chez des patients ne pouvant pas recevoir
de fer par voie orale et les anémies par carence martiale lorsque le
traitement par voie orale n’est pas possible, inefficace ou mal toléré.
Un traitement par voie intraveineuse est également recommandé
et logique dans la maladie cœliaque et les maladies inflammatoires
intestinales où, en plus des problèmes d’absorption du fer et de
toxicité du fer par voie orale liés à la maladie digestive, le syndrome inflammatoire peut, comme nous l’avons vu, aggraver la
malabsorption par le biais de l’hepcidine.
5.4.2. Des indications nouvelles, à confirmer
5.4.2.1. L’insuffisance cardiaque. Une étude récente comparant des
injections répétées de Ferinject® (200 mg par injection, dose totale
calculée par la formule de Ganzoni) chez des insuffisants cardiaques assez graves (FEVG inférieur à 45 % ou inférieur à 40 %)
avec carence martiale (définie, dans l’étude, comme une ferritinémie inférieure à 100 !g/L ou inférieure à 300 !g/L avec un taux de
saturation de la transferrine inférieur à 20 %) montre l’intérêt des
apports de fer IV, indépendamment de la présence d’une anémie
[26]. Dans cette étude, 50 % des patients traités par Ferinject® rapportent une amélioration de leur état général (définie par autoévaluation) contre 28 % dans le bras placebo (p < 0,001) et une amélioration significative de l’insuffisance cardiaque évaluée sur la
classe NYHA à six mois (ces deux critères constituaient le critère
primaire de jugement), indépendante de l’existence ou non d’une
anémie. Ces données paraissent assez convaincantes, d’autant que
la carence martiale est associée à un mauvais pronostic chez les
insuffisants cardiaques [27], mais il faut certainement éviter de
trop supplémenter les patients (ferritinémie moyenne à six mois
à 312 ± 13 !g/L dans le groupe traité par fer dans cette étude), car
on sait que la surcharge en fer est néfaste à long terme sur le cœur
(pas de suivi au long cours dans cette étude).
5.4.2.2. L’anémie inflammatoire chronique. Dans les anémies
inflammatoires, l’apport de fer par voie orale est illogique en
raison d’une stimulation de la synthèse hépatique d’hepcidine
et par voie de conséquence d’une inhibition de l’absorption
digestive de fer qui en résulte [2]. Comme vu précédemment,
dans cette situation, le déficit fonctionnel en fer disponible pour
l’érythropoïèse pourrait justifier l’utilisation de fer IV. Cependant,
en cas de syndrome inflammatoire chronique, le fer IV est détourné
de l’érythropoïèse au profit des organes de réserve. L’efficacité du
fer IV peut donc être diminuée dans cette situation et la correction
de l’anémie nécessite des doses plus fortes de fer IV. Des essais sont
en cours pour étudier la place des nouvelles formulations de fer IV
dans cette indication, qui auraient, en plus, l’avantage de pouvoir
perfuser de plus fortes doses avec un moindre détournement au
profit des cellules du système réticuloendothélial. Les situations
où un traitement par le fer IV sont nécessaires devraient cependant être exceptionnelles puisque c’est avant tout le traitement
étiologique de l’inflammation qui en est la solution logique.
5
Il existe également, dans l’anémie inflammatoire, des pistes
thérapeutiques visant à antagoniser l’hepcidine, notamment par
l’utilisation d’anticorps anti-hepcidine [2,28].
5.4.2.3. Syndrome des jambes sans repos. Les raisons pouvant justifier la prescription de fer dans le syndrome des jambes sans
repos reposent sur la découverte d’une diminution des concentrations en fer dans le liquide céphaloracidien et le locus niger des
patients atteints de ce syndrome [18]. Une première étude comparant l’administration de fer IV contre placebo, en double insu, avec
un faible effectif, chez des malades hémodialysés atteints de ce syndrome, a montré une efficacité du traitement [29]. Une seconde
étude plus récente [30], chez des patients non dialysés, infirme les
résultats de l’étude précédente avec également une administration
de fer IV. Enfin, un seul essai contrôlé a montré une efficacité du fer
par voie orale dans cette indication [31]. D’autres études sont donc
nécessaires pour préciser la place du traitement par le fer dans cette
indication.
5.4.2.4. Fatigue chronique. Un essai contrôlé récent suisse a inclus
90 femmes non ménopausées, non anémiées avec une ferritinémie
inférieure ou égale à 50 !g/L et une fatigue chronique pour recevoir 800 mg de fer IV (quatre perfusions de 200 mg de Venofer® sur
deux semaines) ou un placebo. L’efficacité sur la fatigue (évaluée
seulement à 1,5 et trois mois) semble réservée aux seules patientes
réellement carencée (ferritinémie inférieure à 15 !g/L) [32]. La
place du traitement intraveineux et le bénéfice/risque par rapport
au fer oral reste à préciser dans cette indication qui concerne de
très nombreuses femmes. Il faut notamment signaler 21 % d’effets
indésirables (peu graves) avec le fer IV dans cette étude versus 7 %
dans le groupe placebo et une durée de suivi limitée.
6. Fer et cancer
Le fer est nécessaire à la croissance et au métabolisme des cellules néoplasiques et le récepteur à la transferrine est exprimé
sur plusieurs cellules tumorales [1,2]. Des études chez la souris
ont montré une augmentation de la progression tumorale lors de
la supplémentation en fer. Par ailleurs, il existe un risque accru
de cancer dans l’hémochromatose et à l’inverse plusieurs arguments pour penser qu’une chélation du fer dans certaines affections
malignes pourrait être bénéfique (neuroblastome, leucémie aiguë
myéloïde notamment) [33–35]. Il existe également un débat sur le
risque de progression tumorale avec l’utilisation des éryhtropoïétines, associées dans de nombreuses études à des apports de fer
(augmentation de la progression tumorale, diminution de la survie), même si l’efficacité de l’association (y compris en l’absence de
carence martiale) a été clairement démontrée sur la concentration
d’hémoglobine et la qualité de vie [36,37].
L’utilisation du fer dans les affections néoplasiques doit donc
rester prudente et être limitée aux malades ayant une carence
démontrée [37]. En revanche, le respect d’une carence martiale à
visée antitumorale chez ces patients reste à démontrer et c’est un
domaine de recherche peu exploré.
Lorsque la correction d’une carence martiale est envisagée,
l’utilisation de fer IV pourrait être utile car le traitement par voie
orale est souvent mal accepté et inefficace (altération fréquente de
la muqueuse digestive sous chimiothérapie, syndrome inflammatoire associé) [16].
7. Conclusion
La majorité des carences martiales doit être corrigée par voie
orale. Les nouvelles formulations de fer IV permettront peut-être
de mieux traiter les patients intolérants aux traitements par
Pour citer cet article : Arlet J-B, et al. Supplémentation en fer : indications, limites et modalités. Rev Med Interne (2012),
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2012.04.007
G Model
REVMED-4350; No. of Pages 6
6
ARTICLE IN PRESS
J.-B. Arlet et al. / La Revue de médecine interne xxx (2012) xxx–xxx
voie orale [38]. Quant à l’intérêt de nouvelles indications thérapeutiques, telles que l’insuffisance cardiaque, elles sont pour la plupart
à confirmer.
Déclaration d’intérêts
Tous les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt, excepté
Sigismond Lasocki consultant pour ViforPharma.
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Pour citer cet article : Arlet J-B, et al. Supplémentation en fer : indications, limites et modalités. Rev Med Interne (2012),
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2012.04.007