Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI)

Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI)
Classification, aspects cliniques, traitement médical
Prise en charge fonctionnelle et chirurgicale
Pierre Quartier, Christophe Glorion
Unité d’Immuno-Hémato et Rhumatologie Pédiatriques
Service de Chirurgie orthopédique pédiatrique
Necker-Enfants Malades, Paris
Rhumatologie pédiatrique : quelles
maladies ?
!  Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI)
–  Formes non systémiques / Formes systémiques (“Still”)
!  Connectivites et vascularites “classiques”
–  Lupus Erythémateux Disséminé, dermatomyosite juvénile, sclérodermie,
connectivites de chevauchement
–  PAN de l’enfant, Kawasaki, vascularites à ANCA, Takayasu, …
!  Syndromes auto-inflammatoires avec participation prédominante de l’IL-1
–  Fièvres récurrentes et assimilé : FMF, TRAPS, Sd hyper-IgD / MVK, CINCA/
Muckle Wells/Urticaire familial au froid, DIRA, DITRA …
–  ± ostéomyélite multifocale et SAPHO, péricardites, myocartides récurrentes
–  ± maladies granulomateuses inflammatoires de l’enfant (Blau, …)
!  Maladies monogéniques à expression mixte (inflammation, DI, auto-immunité, …) :
–  Interferonopathies : AGS/Lupus engelure, SPENCD, STING, …
–  CANDLE (lipodystrophie, inflammation), NLRC4 (auto-inflammation, SAM, …), …
Arthrites juvéniles idiopathiques
!  Début avant 16 ans, présence d’une arthrite ≥ 6 semaines
!  Après avoir éliminé toutes autre cause d ’arthrite
•  infection +++
•  Arthrite réactionnelle
•  arthrite s’intégrant dans une pathologie connue
Diagnostics différentiels : MICIs, Lupus/Rhupus,
Hépatites auto-immunes, vascularite systémique, …
Rarement néoplasie a expression articulaire (plus souvent
arthralgies, douleurs métaphysaires) et systémique
Comparaison des critères de l’EULAR et de l’ILAR
•1
Formes systémiques
• 2 Formes polyarticulaires
• 1 Formes systémiques
• 2 Formes polyarticulaires RF+
• 3 Formes polyarticulaires RF-
• 3 Formes oligoarticulaires
• 4 Formes oligoarticulaires
• 5 Enthésites en Rapport avec
une Arthrite (ERA)
• 6 Rhumatisme psoriasique
• 7 Autres et non classables
Fréquence de différentes formes d’AJI
! Formes systémiques
! Formes oligoarticulaires
! Formes polyarticulaire RF négatif
! Formes polyarticulaires RF positif
! Enthésite en rapport avec une arthrite
! Rhumatisme psoriasique
! Autres arthrites
17%
35%
15%
2%
7%
4%
20%
Hofer, Mouy, Prieur J Rheumatol,2000
AJI : principales entités
!  La forme systémique (« maladie de Still »)
!  L’oligoarthrite (< 4 articulations touchées au cours des 6
premiers mois, peut être étendue ensuite) ou la polyarthrite
débutant < 6 ans
– Souvent présence de FAN sans spécificité
– Risque d’uvéite à œil blanc = lampe à fente /3 mois 5 ans
!  L’arthrite non systémique du plus grand enfant :
– Tableaux d’ « oligoarthrite » révélant une spondylarthropathie
(± enthésite) ou liée au psoriasis (ongles / ATCDs familiaux)
– Polyarthrite rhumatoïde (facteur rhumatoïde, anti-CCP) ou non
– Polyarthrites sèches
Examens utiles
!  PNDS arthrite juvénile (HAS)
!  Formes non systémiques :
– NFS, plaq, VS, examen ophtalmo lampe à fente
– Imagerie et bilan infectieux ou de MICI = avis spécialisé
– Auto-ACs (anti-nucléaires, facteur rhumatoïde, anti-CCP,
…) et HLA B27 = selon avis spécialisé, non urgent
!  Formes systémiques :
– Avis spécialisé précoce, large diagnostic différentiel,
nombreuses complications possibles
– Biologie inflammatoire, iono, bilan hépatique, ferritine/
triglycérides/ hémostase si crainte de syndrome
d’activation macrophagique (SAM), …
Traitements “classiques” de l’AJI non systémique
avec atteinte oligo ou polyarticulaire
!  Formes peu sévères
– AINS, antalgiques simples, kinésithérapie, balnéothérapie, …
– ± infiltrations articulaires (grosses articulations :Hexatrione®)
– détection et traitement d’une uvéite associée, kinésithérapie
!  Formes avec atteinte polyarticulaire persistante
– Méthotrexate 0.3 à 0.6 mg/kg une fois par semaine (≤ 25 mg)
– Leflunomide (Arava®)
!  Corticothérapie :
– parfois à l’initiation du méthotrexate = polyarthrites sévères
– mais surtout dans la forme systémique d’AJI
Traitements “classiques” et leurs limites
!  AINS
– efficacité souvent limitée
– fortes doses (ibuprofène/naproxène = 30-40 mg/kg)
!  Corticostéroïdes
– par voie générale : toxicité chez l’enfant
– utilisation surtout par voie intra-articulaire (hexatrione®, …)
!  MTX
– > 1/3 d’intolérance ou d’efficacité insuffisante
!  Autres traitements de seconde ligne
–  sels d’or, sulphasalazine : toxicité > efficacité
–  ciclosporine A, Arava : efficacité ! MTX
Traitements “biologiques”
En principe en cas d’échec du méthotrexate
Introduction depuis 15 ans (etanercept), 10-12 ans
(adalimumab, abatacept, tocilizumab au Japon) ou moins
Bilan pré-thérapeutique (MTX ou biologique)
!  Viscéral à minima : biologie rénale, hépatique, NFS plaquettes
!  Infectieux
!  Optimiser la situation vaccinale :
– Compléter en amont vaccins vivants importants comme
ROR, varicelle
– Vacciner et faire rappel régulier pour DTP, hémophilus,
pneumocoque, méningo C, grippe
– Egalement conseillés : hépatite B, papillomavirus, autres
selon situation géographique/voyages
!  Et s’assurer de la bonne information/éducation parents/
patient
Déséquilibre cytokinique
dans l’arthrite inflammatoire
TGFβ, IL-10, TNFR soluble, IL-1ra
TNFa, IL-1, -6, -12, 15, 18
Anti-inflammatoires
Pro-inflammatoires
+ CTLA-4Ig (abatacept)
± anti-JAK3 (tofacitinib)
± anti-IL-17 (psoriasis)
Feldmann M et al, Cell 1996;85: 307–10
Feldmann M et al, Annu Rev Immunol 1996;14: 397–440
Le TNFa dans les arthrites inflammatoires
cellule T
Synoviocyte
Macrophage
TNFa
↑
production de
cytokines proinflammatoires
↑ expression des molécules
d’adhésion => migration des
cellules dans les articulations
↑ production de
métalloprotéinases
=> lésions du cartilage
Inhibition du TNFa par l’etanercept (Enbrel®)
Macrophage
activé
TNFR
TNF
Plan privilégié des essais avec les
biothérapies
ou autres traitements de fond dans les AJI
1ère partie
essai ouvert
Sélection
3 à 4 mois
1
2
2ème partie
double insu
Extension
(1 à 5 ans)
4 à 6 mois
3
4
5
6
7
Placebo
Biothérapie
biothérapie
Répondeurs
randomisés
Biothérapie
± arrêt contrôlé
si rémission
Réponse sur un score composite
Essai ouvert
aveugle
Retraitement
Répondeurs (%)
100
80
Placebo
60
Biothérapie
40
20
0
0
1
2
3
4
5
6
7
mois
1
2
3
4
5
6
Traitements biologiques des AJI polyarticulaires
si échec ou intolérance vis-à-vis du méthotrexate*
!  Anti-TNF alpha : AMM dès 2 ans, voie sous-cutanée
– Etanercept (R soluble, Enbrel®) 0.8 mg/kg (≤ 50 mg) x 1/sem
– Adalimumab (AC anti-TNF, Humira®) 24 mg/m2 (≤ 30 kg) ou
40 mg/14j de préférence en association au méthotrexate
!  Tocilizumab (AC anti-RIL-6, RoActemra®) : AMM dès 2 ans, IV
!  CTLA-4Ig = Abatacept (Orencia®)
– AMM dès 6 ans si échec du traitement anti-TNF alpha, IV
!  Autres médications à l’essai (divers anti-TNF, anti-JAK-3, ...)
* ± biothérapie d’emblée, en association au méthotrexate
dans une forme très agressive, après avis spécialisé
Uvéites
!  Effet préventif du méthotrexate
!  Effet préventif de l’adalimumab et de l’abatacept
!  Effet curatif probable des Acs anti-TNF
– Essais randomisés en cours pour l’adalimumab
!  Intérêt potentiel également en curatif :
– de l’abatacept
– du tocilizumab
– des anti-IL-1
18
AJI associées aux enthésites
!  Surtout garçons > 8 ans
!  Présentation enthésites / Arthrites périphériques >
atteinte axiale
!  Même terrain génétique / maladies associées que
chez l’adulte (HLA-B27, entéropathies
inflammatoires, …
!  Prise en charge similaire à l’adulte
!  Formes frontières avec des ostéomyélites
multifocales
Forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique =
présentation classique et parfois SAM
•  AJI: arthrite, début < 16 ans,
durée > 6 semaines, autres
diagnostics exclus
•  fièvre ≥ 15 jours, avec pics
caractéristiques ≥ 3 jours
•  Rash cutané ± adénopathies ±
hépato-splénomegalie ± péricardite
± syndrome d’activation
macrophagique (SAM)
Phase initiale : prise en charge
!  Hospitalisation à décider en fonction de la gravité
!  Traitement anti-inflammatoire adapté (douleur, état général,
signes éventuel de SAM) :
– Anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à fortes doses,
avec une efficacité particulière pour certains experts de
l’indométacine (3 mg/kg par jour en 2 ou 3 prises) …
attention tolérance, risque de SAM
– Parfois nécessité d’une corticothérapie d’emblée … ou
d’un traitement biologique précoce ? … *
*Contact précoce avec un centre expert
Formes évolutives, la vision « classique »
!  Formes monocycliques :
– Une seule grande poussée, après quelques mois rémission
complète définitive … 10-40% des patients
!  Formes polycycliques :
– Plusieurs poussées avec rémission complète entre deux
poussées … 2 à 35% dans la littérature … assez rare si l’on
exige une biologie intercritique normale
!  Formes persistantes :
– Activité de la maladie durable sur plusieurs années
– Classiquement > 50% des FSAJI, pronostic réservé
– Profil évolutif modifié par traitements récents ?
Facteurs de mauvais pronostic
!  Formes polyarticulaires d’emblée
!  Atteintes de hanche
!  Intensité du sd inflammatoire et de la thrombocytose
initialement ou à 3 ou 6 mois
!  Corticodépendance à 6 mois ou même à 3 mois
(Singh-Grewal, Arthritis Rheum 2006)
Pronostic global (avant l’ère des anti-IL-1 et IL-6)
!  > 50% maladie persistente plusieurs années
!  Destructions articulaires :
–  1/3 des patients à 2 ans d’évolution
– plus des 3/4 au long cours
!  Handicap fonctionnel fréquent
!  Mortalité à court et long terme liée à la maladie
Mise en jeux du pronostic vital
!  Atteinte viscérale (péricardite, myocardite, ...)
!  Arthrite aryténoïdienne (très rare)
!  Amylose secondaire (rein, cœur, etc …)
!  Hypertension artérielle pulmonaire
!  Iatrogénie :
– infections
– syndrome d’activation macrophagique
– hémorragie digestive
– problèmes psychiatriques, ...
Formes non monocycliques, évolution
Phase initiale
Inflammatoire
± polyarthrite
Profil évolutif
« auto-inflammatoire »
Peu d arthrite
Profil évolutif
systémique
et polyarthrite
Profil évolutif
polyarticulaire
sans signes
systémiques cliniques
REMISSION sans traitement ni séquelles
Formes particulières
!  Formes avec inflammation persistante sur la durée
– risque d’amylose secondaire
– risque d’HTAP
!  Formes évoluant d’un profil auto-inflammatoire à un profil
auto-immun
– apparition d’auto-ACs variés (FAN, FR, ANCAs, …)
– atteintes multi-organe possible (reins, poumons …)
!  Formes avec SAM et ferritine le plus souvent élevée
– ± présence de mutations/polymorphismes fonctionnellement
non neutres dans gènes de perforine, Munck 13.4, …
– Formes frontières avec des lymphohistiocytoses familiales ?
Courbe thermique typique
!  Pics x 1 à parfois 2 ou 3/jour
!  Température < 37°C entre les pics
Interleukine-1 et Interleukine-6 dans la forme systémique d’AJI
L’interleukine-6, cytokine clé dans la FS-AJI
!  Association de taux élevés d’IL-6 dans le sérum et le liquide
articulaire avec l’inflammation systémique, l’érosion
articulaires, le retard de croissance
!  Modèles murins transgéniques pour l’IL-6 ou son récepteur
– Arthrite érosive
– Inflammation systémique et petite taille
!  Traitements par un AC anti-récepteur de l’IL-6 (Tocilizumab)
= très efficace chez la plupart des patients sur manifestations
systémiques et articulaires
SJIA: une maladie médiée par l’IL-1 ?
Sujets sains sérum
FSAJI sérum
Sujets sains PBMCs
IL-1β
IL-1β
IL-1Ra
(Anakinra)
IL-1R1
Pascual J Exp Med 2005
AMM / essais en cours
!  FS-AJI évolutive, échec des AINS et corticostéroïdes :
– Anti-IL-6 :
•  Tocilizumab : AMM voie IV 12 mg/kg toutes les 2 semaines
si poids < 30 kg, sinon 8 mg/kg toutes les 2 semaines
•  Essai pédiatrique en cours avec le tocilizumab SC
– Anti-IL-1
•  Utilisation hors AMM de l’anakinra
•  Etudes récemment publiées pour le rilonacept
•  AMM pour le canakinumab 4 mg/kg (maxi 300 mg) SC /4
semaines … mais prise en charge par l’assurance maladie
en attente (très cher)
Expérience acquise avec le tocilizumab
peu de
données
Profil évolutif
« auto-inflammatoire »
Peu d arthrite
Phase initiale
Inflammatoire
± polyarthrite
Profil évolutif
systémique
et polyarthrite
Essais randomisés
Profil évolutif
polyarticulaire
sans signes
systémiques cliniques
Expérience acquise avec les anti-IL-1
Essais
randomisés
Profil évolutif
« auto-inflammatoire »
Peu d arthrite
Phase initiale
Inflammatoire
± polyarthrite
Profil évolutif
systémique
et polyarthrite
Expériences
pilotes
Profil évolutif
polyarticulaire
sans signes
systémiques cliniques
Le revers de la médaille des biologiques
!  Infections
!  Allergies (dont chocs anaphylactiques sous tocilizumab IV)
!  Atteintes hépatiques variées
!  Atteintes ± liées en tout ou partie à la maladie (SAM, HTAP, …)
!  Atteintes dysimmunes
– Atteintes psoriasiques
– Atteintes neurologiques démyélinisantes
– Atteintes intestinales inflammatoires (de type Crohn ou
colite indifférentiée
!  Risque de néoplasie ?
Résumé pour les AJI
!  AJI non systémiques
– classique : AINS, MTX, ± corticostéroïdes
– + récents : anti-TNFa, CTLA-4Ig, anti-IL-6 (tocilizumab)
– Uvéites sévères : intérêt des AC anti-TNFa
!  Formes systémiques d’AJI :
– classique : AINS (indocid), corticoïdes, ± thalidomide
– + récents : anti-IL-1 (anakinra, canakinumab), anti-IL-6R
!  Prise en charge fonctionnelle dans tous les cas, suivi des
complications de la maladie et des traitements
Croissance dans la FS-AJI : GH et traitement actif
Anti IL1 + GH :effets sur la croissance
4 ans : Diagnostic de AJI
Début de la corticothérapie
5 ans ½ : Inclusion dans
l’étude
Anti IL1**
Inclusion
GH*
8 ans ½ : Début GH
Prednisone : 15mg/J
CRP : 36mg/l VS : 31
6 premiers mois VC :1cm
JIA
9 ans : traitement par Anti-IL1
De 9 à 10 ans :
Prednisone : 5mg/J
VC : 10cm/yr
∆tailleSD : 0.9
La rhumatologie pédiatrique France / International
!  En France :
– 2 CMR, 18 centres de compétences (certains multi-sites :
www.cerhumip.fr)
– une filière maladies rares avec 5 CMR d’adultes
– une société savante, la SOFREMIP, avec congrès annuel
– un DIU de rhumatologie pédiatrique Paris-Lyon
!  International :
– une société savante, la PReS, avec congrès annuel
– Young Investigator meeting, sessions pour « trainees »
– Réseau PRINTO pour recherche / enseignement des jeunes
Conclusion
Soins et recherche en
rhumatologie pédiatrique
CHU
Centre de
référence
Patients & divers
professionnels
Divers
spécialistes
Collaborations internationales,
PRINTO, unités de recherche
URC/CIC
Kinés, ergo
Transition,
médecine
d’adultes
Centres de
compétence
Industrie &
institutions