Rhumatologie pédiatrique, quelles pathologies, FS AJI , syndromes

Rhumatologie pédiatrique, quelles pathologies,
FS AJI , syndromes auto-inflammatoires
maladies auto-immunes, interféronopathies,
Quelle organisation de la prise en charge
Pierre Quartier
Unité d’Immuno-Hématologie et Rhumatologie pédiatrique
Necker-Enfants Malades, Paris
Rhumatologie pédiatrique : quelles maladies ?
 Arthrites Juvéniles Idiopathiques (AJI)
– Formes non systémiques / Formes systémiques (“Still”)
 Connectivites et vascularites “classiques”
– Lupus Erythémateux Disséminé, dermatomyosite juvénile, sclérodermie,
connectivites de chevauchement
– PAN de l’enfant, Kawasaki, vascularites à ANCA, Takayasu, …
 Syndromes auto-inflammatoires avec participation prédominante de l’IL-1
– Fièvres récurrentes et assimilé : FMF, TRAPS, Sd hyper-IgD / MVK,
CINCA/Muckle Wells/Urticaire familial au froid, DIRA, DITRA …
– ± ostéomyélite multifocale et SAPHO, péricardites, myocartides récurrentes
– ± maladies granulomateuses inflammatoires de l’enfant (Blau, …)
 Maladies monogéniques à expression mixte (inflammation, DI, auto-immunité, …) :
– Interferonopathies : AGS/Lupus engelure, SPENCD, STING, …
– CANDLE (lipodystrophie, inflammation), NLRC4 (auto-inflammation, SAM, …), …
Arthrites juvéniles idiopathiques
 Début avant 16 ans, présence d’une arthrite ≥ 6 semaines
 Après avoir éliminé toutes autre cause d ’arthrite
• infection +++
• Arthrite réactionnelle
• arthrite s’intégrant dans une pathologie connue
Diagnostics différentiels : MICIs, Lupus/Rhupus,
Hépatites auto-immunes, vascularite systémique, …
Rarement néoplasie a expression articulaire (plus souvent
arthralgies, douleurs métaphysaires) et systémique
AJI : principales entités
 La forme systémique (« maladie de Still »)
 L’oligoarthrite (< 4 articulations touchées au cours des 6
premiers mois, peut être étendue ensuite) ou la polyarthrite
débutant < 6 ans
– Souvent présence de FAN sans spécificité
– Risque d’uvéite à œil blanc = lampe à fente /3 mois 5 ans
 L’arthrite non systémique du plus grand enfant :
– Tableaux d’ « oligoarthrite » révélant une spondylarthropathie
(± enthésite) ou liée au psoriasis (ongles / ATCDs familiaux)
– Polyarthrite rhumatoïde (facteur rhumatoïde, anti-CCP) ou non
– Polyarthrites sèches
Forme systémique d’arthrite juvénile idiopathique =
présentation classique et parfois SAM
• AJI: arthrite, début < 16 ans,
durée > 6 semaines, autres
diagnostics exclus
• fièvre  15 jours, avec pics
caractéristiques  3 jours
• Rash cutané ± adénopathies ±
hépato-splénomegalie ± péricardite
± syndrome d’activation
macrophagique (SAM)
Phase initiale : prise en charge
 Hospitalisation à décider en fonction de la gravité
 Traitement anti-inflammatoire adapté (douleur, état général,
signes éventuel de SAM) :
– Anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à fortes doses,
avec une efficacité particulière pour certains experts de
l’indométacine (3 mg/kg par jour en 2 ou 3 prises) …
attention tolérance, risque de SAM
– Parfois nécessité d’une corticothérapie d’emblée … ou
d’un traitement biologique précoce ? … *
*Contact précoce avec un centre expert
Formes évolutives, la vision « classique »
 Formes monocycliques :
– Une seule grande poussée, après quelques mois rémission
complète définitive … 10-40% des patients
 Formes polycycliques :
– Plusieurs poussées avec rémission complète entre deux
poussées … 2 à 35% dans la littérature … assez rare si l’on
exige une biologie intercritique normale
 Formes persistantes :
– Activité de la maladie durable sur plusieurs années
– Classiquement > 50% des FSAJI, pronostic réservé
– Profil évolutif modifié par traitements récents ?
Formes non monocycliques, évolution
Phase initiale
Inflammatoire
± polyarthrite
Profil évolutif
« auto-inflammatoire »
Peu d’arthrite
Profil évolutif
systémique
et polyarthrite
Profil évolutif
polyarticulaire
sans signes
systémiques cliniques
REMISSION sans traitement ni séquelles
Formes particulières
 Formes avec inflammation persistante sur la durée
– risque d’amylose secondaire
– risque d’HTAP
 Formes évoluant d’un profil auto-inflammatoire à un profil
auto-immun
– apparition d’auto-ACs variés (FAN, FR, ANCAs, …)
– atteintes multi-organe possible (reins, poumons …)
 Formes avec SAM et ferritine le plus souvent élevée
– ± présence de mutations/polymorphismes fonctionnellement
non neutres dans gènes de perforine, Munck 13.4, …
– Formes frontières avec des lymphohistiocytoses familiales ?
Courbe thermique typique
 Pics x 1 à parfois 2 ou 3/jour
 Température < 37°C entre les pics
Interleukine-1 et Interleukine-6 dans la forme systémique d’AJI
L’interleukine-6, cytokine clé dans la FS-AJI
 Association de taux élevés d’IL-6 dans le sérum et le liquide
articulaire avec l’inflammation systémique, l’érosion
articulaires, le retard de croissance
 Modèles murins transgéniques pour l’IL-6 ou son récepteur
– Arthrite érosive
– Inflammation systémique et petite taille
 Traitements par un AC anti-récepteur de l’IL-6 (Tocilizumab) =
très efficace chez la plupart des patients sur manifestations
systémiques et articulaires
SJIA: une maladie médiée par l’IL-1 ?
Sujets sains sérum
FSAJI sérum
Sujets sains PBMCs
IL-1b
IL-1b
IL-1Ra
(Anakinra)
IL-1R1
Pascual J Exp Med 2005
AMM / essais en cours
 FS-AJI évolutive, échec des AINS et corticostéroïdes :
– Anti-IL-6 :
• Tocilizumab : AMM voie IV 12 mg/kg toutes les 2 semaines
si poids < 30 kg, sinon 8 mg/kg toutes les 2 semaines
• Essai pédiatrique en cours avec le tocilizumab SC
– Anti-IL-1
• Utilisation hors AMM de l’anakinra
• Etudes récemment publiées pour le rilonacept
• AMM pour le canakinumab 4 mg/kg (maxi 300 mg) SC /4
semaines … mais prise en charge par l’assurance maladie
en attente (très cher)
Expérience acquise avec le tocilizumab
peu de
données
Profil évolutif
« auto-inflammatoire »
Peu d’arthrite
Phase initiale
Inflammatoire
± polyarthrite
Essais randomisés
Profil évolutif
systémique
et polyarthrite
Profil évolutif
polyarticulaire
sans signes
systémiques cliniques
Expérience acquise avec les anti-IL-1
Essais
randomisés
Profil évolutif
« auto-inflammatoire »
Peu d’arthrite
Phase initiale
Inflammatoire
± polyarthrite
Profil évolutif
systémique
et polyarthrite
Expériences
pilotes
Profil évolutif
polyarticulaire
sans signes
systémiques cliniques
Bilan pré-thérapeutique (MTX ou biologique)
 Viscéral à minima : biologie rénale, hépatique, NFS plaquettes
 Infectieux
 Optimiser la situation vaccinale :
– Compléter en amont vaccins vivants importants comme
ROR, varicelle
– Vacciner et faire rappel régulier pour DTP, hémophilus,
pneumocoque, méningo C, grippe
– Egalement conseillés : hépatite B, papillomavirus, autres
selon situation géographique/voyages
 Et s’assurer de la bonne information/éducation
parents/patient
Le revers de la médaille des biologiques
 Infections
 Allergies (dont chocs anaphylactiques sous tocilizumab IV)
 Atteintes hépatiques variées
 Atteintes ± liées en tout ou partie à la maladie (SAM, HTAP, …)
 Atteintes dysimmunes
– Atteintes psoriasiques
– Atteintes neurologiques démyélinisantes
– Atteintes intestinales inflammatoires (de type Crohn ou
colite indifférentiée
 Risque de néoplasie ?
Syndromes auto-inflammatoires
 Syndromes très IL-1 dépendants
– DIRA = déficit en antagoniste du récepteur de l’IL-1
– Cryopyrinopathies (Urticaire familial au froid, Muckle-Wells,
CINCA), Fièvre méditerranéenne familiale (en échec de
colchicine), autres dont des péri ou myocardites récurrentes
 Syndromes plus complexes
– Parfois répondant à l’anti-IL-1 : déficit en mévalonate kinase,
forme systémique d’AJI, ± ostéomyélite multifocale, ± Blau
– Parfois autres abords thérapeutiques nécessaires
Présentation clinique
– Episodes récurrents de fièvre
– avec inflammation localisée aux niveaux de
différents
organes
(peau,
articulations,
séreuses..)
– Formes héréditaires et acquises
Formes « aquises »
– Maladie de Still
– PFAPA
– Maladie de Behçet
Ostéomyélite chronique récurrente multifocale
Formes héréditaires
• Transmission autosomique récessive:
– FMF (pyrine/marenostrine)
• Population méditerranéenne
• Épisode de fièvre et DOULEUR ADBO
• Bref: 48h-72h
– Hyper IgD syndrome (mévalonate kinase)
• 5à7j
• début précoce
• Aphtes, adp, rash
– DIRA (Deficiency of interleukin 1 receptor antagonist)
Une image caractéristique
Plaque érysipélatoïde
Sièges les plus fréquents
– Cheville
– Dos du pied
– Région prétibiale
Syndrome Hyper IgD (AR)
Déficit en mévalonate kinase
• Fièvre: 4 à 6 jours +++
• Signes accompagnateurs: adenop,
HSM, aphtes +++
• Atteinte cutanée +++
• Atteinte articulaire modeste
• Atteinte séreuse: douleurs
abdominales
Déficit en mévalonate kinase
• Acidurie mévalonique en poussée
• Dosage des IgD: peu utile
• Activité mévalonate kinase sur lymphocytes ou
fibroblastes
• Génétique: séquençage du gène de la mévalonate
kinase
DIRA (Deficiency of interleukin 1
receptor antagonist)
• 9 patients décrits (Aksentijevich et al,
NEJM;360, 2009)
• Début très précoce
• Maladie à expression cutanée et articulaire
Pustulose localisée à généralisée
Biopsie cutanée: infiltration du derme et de l’épiderme par des
neutrophiles, formation de pustules le long des follicules pileux,
hyperkératose
•Élargissement des extrémités costales
(bouchon de champagne)
•Apposition périostée
•Ostéolyse
•Modification des épiphyses des os longs (ballooning)
•Biopsie: osteomyelite purulente stérile
Syndrome Hyper IgD (AR)
Déficit en mévalonate kinase
• Fièvre: 4 à 6 jours +++
• Signes accompagnateurs: adenop,
HSM, aphtes +++
• Atteinte cutanée +++
• Atteinte articulaire modeste
• Atteinte séreuse: douleurs
abdominales
Déficit en mévalonate kinase
• Acidurie mévalonique en poussée
• Dosage des IgD: peu utile
• Activité mévalonate kinase sur lymphocytes ou
fibroblastes
• Génétique: séquençage du gène de la mévalonate
kinase
• Transmission autosomique dominante:
– TRAPS
– FCAS/MWS/CINCA (CIAS1-cryopyrine)
– Fièvre périodique associé à mutation de NALP12
– Syndrome de Blau (NOD2)
– PAPA syndrome (Pyogenic arthritis pyoderma
gangrenosum acne) (CD2BP1, CD2 binding prot 1)
TRAPS: histoire naturelle
• Age de début plus tardif: enfance ou adolescence
• Fréquence des accès fébriles variables: 2-3/an
• Épisodes de fièvre prolongés: 14-21 jours
• Risque d’amyloidose à long terme
Accès de TRAPS
fièvre
100%
myalgies
80%
douleurs abdominales
88%
pleurésie
40%
arthralgies
52%
céphalées
68%
conjonctivite
44%
ou œdème orbitaire
peau
88%
Toro, 2000
Drenth JP, 2001
Rash migratoire
centrifuge
Pseudo-érysipèle du bras
E Mc Dermott
Oedeme périorbitaire
FCAS/MWS/CINCA
AD
AD/de novo
de novo/AD
AD
sévérité
FCAS
•Rash
•Fièvre
•Conjonctivite
•Arthralgie
MWS
Cyclique
Pas de surdité, pas
d’amylose
•Rash
•Fièvre inconstante
•Conjonctivite
•Arthralgies/arthrites
•+/-surdité
•+/-amyloidose
CINCA
+/Cyclique
•Rash
•Fièvre rare
•Conjonctivite, uvéite
•Arthrites
/arthropathies
•Méningite chronique
•+/-surdité; +/-amylose
+/permanent
Granulomatoses pédiatriques dont le syndrome de Blau
• Triade Polyarthritis + Uveitis + Dermatite Granulomateuse
• Granulomes sans nécrose caséeuse
• Formes familiales et sporadiques
• Mutations NOD2/CCARD15
PAPA syndrome:
Pyoderma gangrenosum, Acne,
Pyogenic sterile Arthritis
• (Fièvre)
Dermatose neutrophilique:
Pyoderma gangrenosum
Acnée kystique
• Atteinte cutanée +++
• Atteinte articulaire +++
Arthrite purulente aseptique
• CD2BP1 → monocytes et
macrophages
En pratique…
• Anamnèse : ethnie, consanguinité, type de
fièvre, … âge de début:
– MVK/ CAPS: début précoce+++ < 1 an
– FMF : petite enfance
– TRAPS: enfance/adolescence
• Diagnostics différentiels: infection/tumeur
Examens complémentaires
syndrome inflammatoire en poussée
normal en dehors
dosage de l’acidurie mévalonique en poussée
génétique …
Connectivites / Vascularites
 Lupus « classiques »
 Sclérodermies
 Myosites juvéniles
 Maladies monogéniques à expression auto-immune /
inflammatoire
Myosite inflammatoire de l’enfant

Dermatomyosite: 85%
2 à 3 / 106 enfants (UK, USA)

Myosite de chevauchement:3-10%

Polymyosite: 2-5%
Diagnostic

Critères de Bohan et Peter
Signes musculaires
Déficit proximal
 Elévation d’au moins un enzyme musculaire:
CPK, ASAT, LDH, aldolase
 Atteinte myogène à l’EMG
 Biopsie musculaire

+
Signes cutanés
Signes cutanés + ¾ critères: diagnostic certain
Capillaroscopie
Critère majeur: mégacapillaire= SS, CM, DM
Hémorragies: connectivites
Atteinte musculaire
A: Normal; B: atteinte musculaire hétérogène; C: atteinte musc. homogène
Quand réaliser une biopsie
musculaire ?

« facile »,
systématique en l’absence de signes cutanés


Deltoïde (à distance d’un site d’injection
vaccinale++)
Expertise anapath nécessaire
Atteintes histologiques

Atteinte inflammatoire



Hyperexpression HLA I
 Atrophie périfasciculaire
 Dégérérescence/
régénération
Infiltrat CD3, macrophage
endomysial, périmysial,
périvasculaire

Atteinte vasculaire


Perte capillaire ++
Epaississement, oblitération
artérielle, infarctus
Atteinte musculaire


Atteinte tissu conjonctif
Fibrose endomysiale,
périmysiaale
Evolution, Pronostic
3 complications particulières
-Calcinoses
-Ostéopénie
-Lipodystrophie
Lipodystrophie
Bingham, Medicine 2008
28/353 patients (8%)
Généralisée:8
Partielle: 15
Localisée: 5
Anticorps spécifiques des myosites chez
l’enfant
AC anti-synthétase (cytoplasmic aminoacyl-tRNA synthetase
(ARS) enzymes): anti-JO1, PL7, PL12: 1-3%
Mains de « mécanicien », Gottron, fièvre, Raynaud, arthrite, PI.
Patients plus âgés
AC antiTIF1-g (p155)—nuclear transcription cellular
differentiation: 25-30%: atteinte cutanée sévère? Evolution
chronique
Anti-Mi-2 (Helicase protein—nuclear transcription): <10%;
atteinte cutanée classique, atteinte musculaire modérée, bonne
réponse au tt
Anti-MJ: crampes, dysphonie, monocyclique
AC anti MDA5 (Melanoma differentiation-associated gene 5):
ulcérations cutanée, papules palmaire, ulcérations buccales .
fréquence et gravité de l’atteinte pulmonaire

Hétérognéité
Prise en charge (centre expert +++)



Formes classiques : corticothérapie,
méthotrexate, kinésithérapie
Formes partiellement réfractaires ou trop
corticodépendantes : MMF, rituximab, …
Formes particulières, digestives, ulcératives
… parfois échanges plasmatiques, IGIV, ritux
Lupus syndromiques
Brigitte Bader-Meunier
Yannick Crow
LES systémique pédiatrique
• Rare : 15-20% LES
• Plus sévère que chez l’adulte : atteintes rénales,
neurologiques
• Implications plus forte de facteurs génétiques ?
– Porteurs d’allèles de risque de développer un LES
– Déficits en complément (fractions précoces de la voie classique)
– Autres
• LES syndromiques
LES syndromique
1. Mutations
•
•
TREX (syndrome d’Aicardi-Goutières)
TRAP
2. Anomalies chromosomiques
•
Klinefelter et autres
Syndrome d’Aicardi-Goutières
• AR essentiellement
• Hétérogénité clinique
• Atteinte précoce (premiers mois): atteinte neurologique + fièvre
hépatosplénomégalie, thrombopénie précoce
• Encéphalopathie, spasticité, microcéphalie progressive
Calcifications Nx gris centraux, atteinte SB
• Association à: auto-immunité, lupus-engelure (40%)
Aicardi et Goutières 1998
Rice, Am J Hum Genet 2007
Mutations de TREX 1
(3’-repair DNA exonuclease 1)
• Syndrome d’Aicardi-Goutières
AGS1
AGS2
AGS3
AGS4
AGS5
3p21
13q14
11q13
19p13
20q11
TREX1/DNaseIII
RNASEH2B
RNASEH2C
RNASEH2A
SAMHD1/DCIP
35%
45%
15%
<5%
~10%
AGS et interféron a
• INFa élevé dans LCR, élevé ou normal dans
plasma
LES et SPENCD
mutation TRAP
(Tartrase-resistant acid phosphatase)
Spondylenchondrodysplasie (SPENCD)
Dysplasie osseuse+auto-immunité + déficit immunitaire (?)
+ signes neurologiques
Crow, Nat Genet 2011: 10 patients
Superti-Furga, Nat Genet 2011: 14 patients
SPENCD
•
Dysplasie osseuse
Petite taille +
•
Signes Neurologiques
– Inconstants
– Retard de développement PM, diplégie spastique,
– calcifications NGS
•
Déficit immunitaire ?
– Hypogammaglobulinémie post RTX
•
Auto-immunité: < 12 mois-14 A
– LES : atteinte rénale, cytopénie(s) auto-immune (s)
– Arthrite, PTIC, fièvre récurrente,
« Kawasaki » like, myosite, acrosyndrome,
Thyroidite
Conclusion
Soins et recherche en
rhumatologie pédiatrique
CHU
Centre de
référence
Patients & divers
professionnels
Divers
spécialistes
Collaborations internationales,
PRINTO, unités de recherche
URC/CIC
Kinés, ergo
Transition,
médecine
d’adultes
Centres de
compétence
Industrie &
institutions
La rhumatologie pédiatrique France / International
 En France :
– 2 CMR, 18 centres de compétences (certains multi-sites :
www.cerhumip.fr)
– une filière maladies rares avec 5 CMR d’adultes
– une société savante, la SOFREMIP, avec congrès annuel
– un DIU de rhumatologie pédiatrique Paris-Lyon
 International :
– une société savante, la PReS, avec congrès annuel
– Young Investigator meeting, sessions pour « trainees »
– Réseau PRINTO pour recherche / enseignement des jeunes