Les nouveaux anticoagulants… Démystifiés pour vous!

LES NOUVEAUX
ANTICOAGULANTS
13 novembre 2015
Isabelle Taillon, pharmacienne IUCPQ-ULaval
MSc, professeure agrégée de clinique U.Laval
Conflit d’intérêt
Boehringer Ingelheim (Pradaxamd)
 Bayer (Xareltomd)
ANTICOAGULANTS
 BMS (Eliquismd)

Eli-Lilly (Effientmd)
 Astra Zénéca (Brilintamd)

ANTIPLAQUETTAIRES
LIMITES DU TRAITEMENT PAR LA WARFARINE
Variabilité du RIN: prises
de sang fréquentes
Marge thérapeutique
étroite
(RIN variant entre 2 et 3)
Le traitement par
warfarine comporte
de nombreuses
limites qui rendent
son utilisation
pratique difficile
Ajustements fréquents
de la dose
Nombreuses interactions
alimentaires et
médicamenteuses
MÉCANISME D’ACTION
Inhibiteur direct
du facteur Xa:
- rivaroxaban
- apixaban
AVANTAGES DES NACO

Donnés à doses fixes
pas besoin de « monitoring particulier
 libère le pharmacien/infirmière/médecin à d’autres
tâches cliniques


Début d’action rapide

pas besoin de relais avec héparine / HFPM
Peu / pas interactions significatives
 Absence de variation génétique du métabolisme
 Absence de thrombocytopénie
 Moins de risques de saignements (majeurs) VS
warfarine

« LIMITES » DES NACO

Aucun antidote disponible à ce jour, sauf le temps!

antidote dabigatran disponible décembre 2015
Impossibilité d’évaluer la compliance, l’efficacité et
l’innocuité par un dosage sanguin
 Peu de données quant à l’utilisation péri/post
opératoire
 Aucune efficacité démontrés chez les porteurs de
valves mécaniques
 Pas d’indication si Cl créat < 25-30 ml/min


Canada & USA
MÉCANISME D’ACTION
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Pradaxamd
Xareltomd
Eliquismd
Inhibiteur direct de
la thrombine
Inhibiteur direct du
facteur Xa
Inhibiteur direct du
facteur Xa
PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES
Pradaxamd
Xareltomd
Éliquismd
Capsules
Comprimés
Comprimés
Pic d’action
1 à 3 hres
2 à 4 hres
3 à 4 hres
T1/2
14-17 hres
5-13 hres
8 à 15 hres
Élimination
Rénale: 85%
Rénale:
Rénale: 25%
Biliaire: 75 %
Présentation
• sensibles à l’humidité:
garder dans emballage
original
• ne pas croquer, écraser
ou ouvrir capsules  
exposition ad 75%
• ne pas administrer par
TNG
• absorption favorisée
par la nourriture pour
dose > 20 mg
• comprimés peuvent
être écrasés, dilués dans
l’eau et administrés par
TNG dans un délai de 4
hres
33% inchangé
33% métabolites inactifs
• prendre avec ou
sans nourriture
• comprimés peuvent
être écrasés
• administration TNG
possible
Biliaire: 33%
Liaison aux
protéines
35%
92-95%
≈ 90%
Dialyse possible
Oui
Non
Non
INDICATIONS ET POSOLOGIE : CHX ORTHOPÉDIQUE
Pradaxamd
Xareltomd
Éliquismd
Chx genou
• 110 mg STAT
• puis 220 mg DIE X 10 j
Chx hanche
• 110 mg STAT
• puis 220 mg DIE X 28 à 35 j
Chx genou
•10 mg DIE X 14 j
Chx hanche
• 10 mg DIE X 35 j
Chx genou
• 2.5 mg BID X 10-14 j
Chx hanche
• 2.5 mg BID X 32-38 jours
Code: ∅
Code genou: CV 126 (14j)
Code hanche: CV 127 (35j)
Code: ∅
INDICATIONS ET POSOLOGIE : TVP
Pradaxamd
Xareltomd (2012)
Éliquismd
∅
• 15 mg BID X 3 semaines
puis 20 mg DIE X 3 à 6 mois
• 10 mg BID X 7 jours, puis 5 mg
BID X 6 mois, puis 2.5 mg BID si
poursuite Tx désirée
Code: ∅
Code: CV 157 (6 mois)
Code: CV169 (6 premiers mois)
CV 170 (poursuite Tx-12 mois)
INDICATIONS ET POSOLOGIE : EP
Pradaxamd
Xareltomd (2013)
Éliquismd
∅
• 15 mg BID X 3 semaines
puis 20 mg DIE X 3 à 6 mois
• 10 mg BID X 7 jours, puis 5 mg
BID X 6 mois, puis 2.5 mg BID si
poursuite Tx désirée
Code: ∅
Code: CV165
Code: CV169 (6 premiers mois)
CV 170 (poursuite Tx-12 mois)
INDICATIONS ET POSOLOGIE : FA
Pradaxamd (2010)
Xareltomd (2012)
Éliquismd (2013)
• 150 mg BID
• 110 mg BID à considérer
• 20 mg DIE
• 15 mg DIE
• 5 mg BID
• 2.5 mg BID à considérer si
2 facteurs
•
•
•
•
risque hémorragique 
> 80 ans
< 50 kg
Cl créat 30-49 ml/min
(Cl créat : 30-49 ml/min)
• > 80 ans
• < 60 kg
• créatinine > 133 umol/L
Code: CV 155 (long terme)
Code: CV 155 (long terme)
Code: CV-155 (long terme)
≈ 96$/mois
≈ 85$/mois
≈ 96$/mois
Conditions de remboursement RAMQ
1- patient chez qui l’anticoagulation avec la warfarine /
nicoumalone ne se trouve pas dans l’écart thérapeutique visé
2- pour qui le suivi de l’anticoagulation avec la warfarine /
nicoumalone n’est pas possible ou n’est pas disponible
LES « EXCLUS » DES ÉTUDES (FA)














Sténose mitrale modérée à sévère
ASA > 165 mg DIE OU ASA + clopidogrel
Fonction rénale altérée
Maladie hépatique active
Chx majeure dans le dernier mois
Chx / intervention dans les 3 prochains mois
Hémorragie GI < 1 an
Hx saignement intracrânien, intraoculaire, rétropéritonéal
Ulcère gastrique < 30 jours
Grossesse
Désordres hématologiques
Agents fibrinolytique dans les 48 hres
HTA non contrôlée > 180/100
Cancer et/ou radioTx dans les derniers 6 mois


espérance de vie < 3 ans
AVC récent

7 à 4 jours
LIGNES DIRECTRICES CANADIENNES 2014
AJUSTEMENT SELON FONCTION RÉNALE
Si Cl créat < 30 ml/min
➡️ favoriser warfarine
SI MERVEILLEUSES SOIENT CES
NOUVELLES MOLÉCULES,
POURQUOI NE PAS LES UTILISER
AUTANT, VOIR MÊME
DAVANTAGE QUE LA
WARFARINE?
PETIT RAPPEL DES INDICATIONS

Post-Chx orthopédique
Hanche
 Genou

FA non valvulaire(prévention de l’AVC)
 TVP
 EP

PETIT RAPPEL DES INDICATIONS

RVA / RVM
ne jamais administrer!
 une seule étude clinique à ce jour (Pradaxamd)

étude RE-ALIGN (sept 2013)
 252 patients avec RVA / RVM
 Pradaxamd (150, 220 ou 300 mg BID) VS warfarine (INR
2.5 à 3.5)
  événements thromboemboliques et des saignements

Xareltomd et Éliquismd non étudiés en RVA /
RVM ➡️ ne JAMAIS administrer
Eikelboom JW et al. NEJM sept 2013
CES NOUVELLES MOLÉCULES
SONT-ELLES VRAIMENT
SÉCURITAIRES?
OUI! ↓ hémorragies intracrâniennes VS warfarine
SAIGNEMENTS: CONDUITE

Cesser l’anticoagulant STAT et attendre!
3à5T½
 T ½ ≈ 12 hres  36 à 60 hres!!!


Comprimer si possible

Transfuser au besoin


Cesser antiplaquettaires PRN


globules rouges concentrés, plasma frais, plaquettes, etc
Plavixmd, Effientmd, Brilintamd ou Ticlidmd
Charbon de bois activé

« possible » si prise orale < 2 hres
SAIGNEMENTS: CONDUITE

Réplétion liquidienne


pour éviter IRA et accumulation Rx
Beriplexmd
complexe concentré de prothrombine (PCC)
 administrer en collaboration avec hématologue car
risque thromboembolique élevé  dernier recours!
 aussi: PCC activé (Feibamd), facteur VIIa


Hémodialyse possible avec Pradaxamd seulement


à considérer si IRA associée
Hémoperfusion avec Adsorbamd (charbon activé)
MESURE DE L’EFFET POSSIBLE?

NON! Aucune mesure fiable à ce jour!

INR peut être augmenté légèrement avec TOUTES les
molécules, mais AUCUNE valeur prédictible

possibilité de mesurer le TCA (Pradaxamd)


si creux de la dose > 80 sec, cela indique que le dabigatran
est encore présent… mais n’indique pas à quel niveau!
anti-Xa spécifique en développement
MESURE DE L’EFFET POSSIBLE?

DONC, impossible de prédire:

si le médicament est efficace!


attention aux patients obèses… peu de données. Favoriser
warfarine
si le patient prend bien sa médication
risque thromboembolique si non compliance… attention
particulière si prise BID
 INR permet de valider la compliance avec la warfarine!
 INR = renforcement positif VS prise du Rx


risque de saignement en prévision d’une intervention

risque thromboembolique pré-CVE
ARRÊT AVANT UNE CHIRURGIE

Inconvénient
pas de mesure possible de l’effet à ce jour
 très peu de données à ce jour

protocoles établis par monographie et pharmacocinétique
des molécules
 protocoles de désanticoagulation restent à établir pour
chaque procédure dans le CIUSSS… et tout le Québec!
 considérer risque hémorragique de la procédure VS
risque thrombo-embolique


Avantage
peut être repris rapidement après l’hémostase
 pas de relais avec HFPM

Guides utilisation IUCPQ
Guides NACO
Disponible sur Intranet CHU/IUCPQ/HDL
 Disponible via App Store : guide NACO

DOIT-ON SE PRÉOCCUPER
DES INTERACTIONS?
INTERACTIONS POSSIBLES

CYP 3 A4
Pradaxamd
 Xareltomd
 Eliquismd

carbamazépine

Glycoprotéine P
Pradaxamd
 Xareltomd
 Eliquismd

INTERACTIONS SIGNIFICATIVES
Interactions significatives

Tout autre anticoagulant!!!






Héparine IV et SC
Daltéparine (Fragminmd)
Énoxaparine (Lovenoxmd)
Warfarine (Coumadinmd)
Argatroban
Fondaparinux (Arixtramd)
PEUT-ON PASSER D’UNE
MOLÉCULE À L’AUTRE
FACILEMENT?
TRANSFERT

Warfarine  Pradaxamd/Eliquismd


Warfarine  Xareltomd


cesser la warfarine et attendre l’obtention d’un RIN < 2,5
avant de commencer le Xareltomd.
HFPM  Pradaxamd/Xareltomd/Eliquismd


cesser la warfarine et attendre l’obtention d’un RIN < 2,0
avant de commencer le Pradaxamd/Éliquismd.
commencer le Pradaxamd/Xareltomd/Eliquismd à l’heure
prévue de la prochaine dose d’HFPM
Héparine IV  Pradaxamd/Xareltomd/Eliquismd

cesser l’héparine IV et commencer aussitôt le
Pradaxamd/Xareltomd/Eliquismd
Transfert

Pradaxamd/Eliquismd  héparine IV


Xareltomd  héparine IV


commencer l’héparine IV 12 h après la dernière dose
commencer l’héparine IV 24 h après la dernière dose
Pardaxamd  warfarine

Cl créat > 50 ml/min


commencer la warfarine 3 jours avant de cesser le Pradaxamd
Cl créat 30-49 ml/min

commencer la warfarine 2 jours avant de cesser le Pradaxamd
Transfert

Xareltomd/Eliquismd  warfarine

administrer le Xareltomd/Eliquismd ET la warfarine
ensemble jusqu'à l’obtention d’un INR > à 2.0. Cesser
ensuite le Xareltomd/Eliquismd
le 1ier INR peut être effectué au jour 3
 il est important d’effectuer un RNI 12-24 hres après la dernière
dose de Xareltomd/Eliquismd  valeur + fiable du RNI

MONITORING PARTICULIER?
Points de vigilance durant l’hospitalisation
 Molécules

Créatinine


aviser md si variation importante. Dose à être
diminuée PRN OU agent arrêté
FSC


non dépourvues de suivi! Vérifier
surveiller particulièrement les chutes de Hb! Aviser le
md PRN
Ajout d’un nouveau médicament pouvant
interagir avec l’anticoagulant
Points de vigilance en externe

Vérifier

Chaque visite





s’assurer de la compliance
saignement
effets indésirables
interactions médicamenteuses
Prélèvements sanguins



minimalement chaque année
 Hb, fonction rénale et hépatique
aux 6 mois
 si Cl Créat de base: 30-60 ml/min
 pt sous dabigatran: molécule la + éliminée par voie rénale
 âge ≥ 75 ans
 comorbidités présentes
aux 3 mois
 si Cl Créat de base: 30 ml/min
 changement état clinique
European Society of Cardiology 2013
Des questions?