docJournée d`information - Fondation contre le Cancer
download 
Plainte Transcription
Journée d`information - Fondation contre le Cancer
1 Matinée d’information Les cancers du sein Vendredi 5 octobre 2012 Passage 44 Boulevard du Jardin Botanique 44 – 1000 Bruxelles Cette matinée d’information est organisée par la en étroite collaboration avec Avec le soutien de Avec la participation de 2 Sommaire p3 Le Cancer Inflammatoire du Sein, CIS, vous connaissez ? Monique Vanmollekot p 19 Que signifie être à « risque » ou à « très haut risque » de cancer du sein ? Dr Fabienne Liebens, Clinique du Sein et Centre de Prévention Isala CHU Saint Pierre, Bruxelles - Vice Présidente Europa Donna Belgium p 26 Signature génomique et cancer du sein : Qu’est-ce que cela change aujourd’hui dans le traitement des femmes ? Dr Pino Cusumano, Chirurgie sénologique – CHU & CHC Liège p 30 Les Cliniques du sein Dr Birgit Carly, Présidente Europa Donna Belgium p 32 Progrès dans la prise en charge des métastases osseuses Professeur Jean-Jacques Body, Service de Médecine CHU Brugmann, Université Libre de Bruxelles p 39 Médecine intégrative et cancer du sein Dr. Ingrid Theunissen, Women’s Clinic – CHIREC p 42 « J’ai terminé mes traitements : et maintenant que faire ? » Suzie Winston et Aude Gilquin, Infirmières de coordination en Oncologie Cliniques universitaires Saint Luc, Centre du Cancer, Clinique du sein 3 Le Cancer Inflammatoire du Sein, CIS, vous connaissez ? Monique Vanmollekot Témoignage Le 2 novembre 2011, je basculais dans un autre monde. Nous étions fin octobre 2011, une petite tâche à peine rose sur le bas du sein. Bizarre… voilà que les démangeaisons que j’avais sur le côté droit du corps (suite à une piqure de tique) disparaissent grâce aux antibiotiques mais se déplacent vers le sein …. Pas de boules, ça doit être la baleine du soutien ! Nous passions une semaine de vacances chez des amis dans les Pyrénées Orientales. Soleil, repos étaient nos leitmotivs. Cette roseur persiste et je ressens une légère tension sous le bras droit. Le sein a gonflé, au moins 2 bonnets de soutien, il démange et est chaud. C’en est trop. Dès notre retour je consulte notre généraliste. Le 26 octobre, je suis reçue à la clinique du sein : échographie, mammographie. Le médecin ne voit rien, à peine 2 ganglions gonflés et me dit : « Ne vous tracassez pas, il y a 99,9 % de chances que vous n’ayez qu’une mastite. Mais je prends une biopsie de la peau et une ponction, juste pour m’assurer de ne pas passer à côté d’un cancer rare, le cis. Prochain rdv le 2 novembre. Je vous donnerai les résultats et nous déciderons ensemble si vous devez passer une IRM ». Ma fille et mon mari se proposent de m’accompagne. Inutile, ce n’est probablement rien. J’arrive à 8h40, stressée par des déviations suite à des travaux sur les routes. Je m’installe dans la salle d’attente de la clinique du sein, suis effarée du nombre de dames présentes, et j’espère être appelée rapidement car j’ai promis à ma fille de l’accompagner chez Ikea. Vers 9h, l’infirmière me demande de me rentre à l’IRM, le médecin viendra m’y voir. Mauvais pressentiment... Un autre médecin me reçoit, une femme d’une quarantaine, 4 douce. Elle va me faire l’examen et s’enquérir des résultats des biopsies et ponctions. IRM, je m’accroche, il faut tenir 15 minutes parait-il .Dès la fin de l’examen, une dame en blouse blanche vient me chercher pour me conduire dans une petite salle et y boire un café, me déclare- t-elle. Elle se présente : bonjour je suis Béatrice, la psychologue ! C’est certain, je suis cuite ! Ma vie a basculé. Le médecin nous rejoint dans ce petit salon : « Madame, les nouvelles ne sont pas bonnes. Vous avez un cancer de sein inflammatoire, grade 2/3, de min 2cm, les ganglions sont touchés. …. C’est un cancer guérissable, il faut y croire ajoute-t-elle. L’urgence est de vérifier si d’autres organes sont touchés. Laissez-moi appeler mon mari qui travaille. Il est effondré. Et ma fille ! Celle-ci décide de me rejoindre immédiatement. Quelle est ma chance d’en survivre ? Pas de réponse si ce n’est : « On en sort ! ». Je dois rencontrer l’oncologue lundi prochain. Le 2 novembre 2011. Ma fille et moi sortons de la clinique, ma princesse est prise de nausées, de frissons, devient pâle comme un linge. Je la charrie : elle me vole la vedette. Je la redépose chez elle. Comme un zombie, j’ai repris ma voiture et je m’enfuis au shopping : voir des gens, acheter de la déco de Noël. Comment et quand informer mes fils ? Et là, je réalise que j’ai choppé un cancer et le plus mauvais. Je hurle dans le parking à m’en éclater les cordes vocales. Le 2 novembre, mon mari et moi rencontrons l’oncologue, le Dr Duck. Les nouvelles? Les très mauvaises : grosseur à l’IRM 5 cm, grade 2 à 3, stade III à IV , 2 ganglions touchés sur une vingtaine ; il paraît que je dois considérer comme bonne nouvelle que je suis réceptive aux œstrogènes et progestérone (j’aurai droit à une hormonothérapie. Et autre bonne nouvelle : un seul sein de touché, rien aux os, ni au foie, ni aux poumons (waouh je m’éclate, quelle chance !). Chance de survie : 50 %. Cancer régional, pas encore de métastases. Chimio lourde (8 séances, perte de cheveux, ongles cassés, immunité faible, nausées, constipation, grande fatigue, prise de poids, perte de concentration, dépression, douleurs musculaires et articulaires). Puis ablation du sein, puis radiothérapie (brûlures) et hormonothérapie. Haut risque de récidive. 5 Reconstruction 6 à 12 mois après la radiothérapie. Vu l’urgence, demain on me rase les cheveux et j’aurai la chance de me choisir une perruque. Le surlendemain, première chimio par voie centrale. Et dans huit jours, anesthésie générale pour pose d’un port- à cath. Un crash en voiture aurait été mieux. Ici on me demande de me battre pour essayer de survivre, moi qui voyais ma fin de vie passé 80 ans, dans un lit et sans souffrir. .. Raté ! Drôle de sensation : impossible que cet oncologue ait parlé de moi, il devait s’agir d’une autre. Suis restée calme devant lui comme si je traitais un dossier. Totalement irréaliste. Puis, j’ai eu la force d’en parler aux enfants, sereinement. Et puis à ma sœur, mes copines. Et depuis ? Je n’arrive pas à arrêter de pleurer. Mon mari m’a donné un Xanax. Quand mes enfants sont là, je me refuse de pleurer. Ils ont toujours eu une maman forte, vaillante, prête à les défendre à qui ose leur faire du mal. Je refuse qu’ils souffrent. Le Cancer ne fait pas qu’une victime. Toute la famille en souffre. Le CIS… un cancer rare et foudroyant … Mesdames, si vous avez un ou des symptômes décrits ci-dessus, un sein chaud, qui enfle, qui démange, sensible, des tâches de couleur, une peau d’orange, mal sous le bras , pas de température…. et que l’on vous traite pour une mastite, donc avec des antibiotiques, retournez voir votre médecin si les symptômes sont encore présents après une semaine. Et si vous n’avez aucune raison de suspecter une mastite, demandez à votre médecin de prendre votre température, la mastite se présente avec fièvre, pas le CIS. Le cancer inflammatoire du sein est une forme rare du cancer du sein. Il représente environ de 1 à 4% de tous les cancers du sein. 6 Il frappe une tranche d’âge plus jeune (45 à 55 ans). Il est particulièrement agressif. Lorsqu'il est détecté, il est déjà au stade III ou IV (métastasé) . En quelques jours ou semaines, il a atteint la taille d’un cancer qui aurait pris 10 ans à se développer et s’est déjà propagé aux ganglions… (Le mien avait 2 cm en 1 semaine, 5 cm après 15 jours !). Il est foudroyant. La survie à 5 ans de ce cancer varie entre 25% et 50% alors qu’elle est de 80% pour tous les types de cancer du sein regroupés. Le CIS est plus difficile à détecter, peut facilement être mal diagnostiqué et traité incorrectement. Le CIS se développe en couches ou en lamelles, et non sous forme de masse ou de tumeur solide comme le font les types les plus courants de cancer du sein. Il prend souvent naissance dans les canaux galactophores du sein. Les cellules cancéreuses se déplacent dans les vaisseaux lymphatiques (vaisseaux qui font circuler la lymphe, les bactéries et d’autres déchets) des tissus mammaires et les bloquent. C’est ce qui provoque les symptômes du cancer inflammatoire du sein. Mais ce n’est pas une inflammation ! Bref, c’est l’enfer ! Le lendemain de ma visite chez l’oncologue, je suis partie le cœur lourd mais décidée à passer ce cap chez la prothésiste car je veux gérer activement ma maladie. Le choix fait, mon mari sorti, j’ai fermé les yeux et la jeune dame m’a rasée. Ce bruit, je le garderai longtemps en mémoire, cette sensation aussi. 7 Quand ce « terminator »(le rasoir) s’est arrêté de fonctionner, j’ai inspiré profondément et j’ai ouvert les yeux. L’horreur. Vite, vite que cette fille me mette n’importe quoi sur la tête ! Mon premier défi a été d’éviter de se voir la tête nue dans le miroir. Je n’ai jamais autant regardé et apprécié mes pieds. Pour moi, ils ne servaient qu’à marcher … Et, je l’avoue, parfois faire des petits câlins sous la table à mon homme. J’essaie de placer la perruque toute seule. Je me retourne. Waouh, génial, un porc épic... magnifique! Conclusion, je déteste porter ce scalp, je porterai des bonnets ! J’ai appris que j’avais des orteils d’enfer ! Et finalement je comprends les hommes : adieu brushing de 30 min, tellement plus pratique. La confiance insufflée par l’ensemble de l’équipe de la clinique du sein est vraiment une tenaille positive. Ils sont tous là à m’entourer, expliquer et me légitimer dans mon mal être. Je ne suis pas seule face à cette épreuve. On s’occupe de tout, c’est une prise en charge globale et individualisée de chacune de nous (waouh … comme mon ex boss aurait aimé cette formule pour le département de la banque privée …). L’atmosphère est protectrice et apaisante. Il faut bien ça pour encaisser les chocs. Les nuits sont souvent difficiles : crises d’angoisses, peur de la mort, nausées, maux de tête, des douleurs articulaires, beaucoup de questionnements. J’ai le moral en berne. Je me pince parfois, tellement ça me semble irréel. Ce cancer est une ombre qui me colle à la peau, présente depuis le lever du jour jusqu’au coucher. Cette maladie terrorise tellement de monde, les visages sourient mais les yeux ne pétillent pas. Et une fois les portes fermées, ce sont les larmes qui coulent sous les masques souriants. Et la nuit venue, l’ombre se transforme en une bête hideuse. Mon mari, mes enfants me portent avec des mots de douceur et parfois avec des mots plus autoritaires pour que ces petits électrochocs fassent leur effet. 8 Faire confiance en sa bonne étoile … revivre normalement en appréciant l’essentiel. Cela semble être la pilule miracle qui devrait m’aider. Pourquoi pas. Je vais tout essayer, je ne veux pas y passer. J’ai le cœur qui palpite comme une marmite en ébullition. Pas moyen de le calmer. Je sens ce roulement de tambour dans la gorge. Et puis le jour se lève, j’entends des cris de canards qui passent au dessus de la maison, ... et puis un âne braire… la vie... cette même vie qui fait qu’une graine de vigne peut traverser le roc, que le saumon remonte à contre courant plusieurs km. Je réagis bien à la chimiothérapie. Très vite, il y a un net dégonflement du sein, la chimio fait un effet fort et mieux qu’espéré. L’oncologue est tout étonné, voire même heureux. « C’est pas de l’eau bénite qu’on vous a injecté, madame, c’est du poison mais celui là il vous fait un grand bien ! ». Je découvre le langage ésotérique non des Chtis mais des oncologues : exercice difficile. Le cancer ne guidera pas ma vie. Je veux en venir à bout. J’ai donc décidé de l’étudier, de repousser sans cesse mes limites (comme avant) même si je dois avoir l’impression d’y aller trop fort et trop vite, redoubler d’audace et de force, rester active et impliquée, rester pour mes enfants que j’adore la maman auprès de laquelle ils peuvent puiser leur réconfort quand quelque chose ne va pas, profiter intensément de chaque moment de partage/de bonheur avec mes enfants, mon mari, ma famille, mes ami(e)s Je passerai ce cap et je gagnerai. Ce qui m’épate chaque jour et me rend heureuse c’est de voir la mobilisation de tous. Oui j’ai perdu des faux amis (quasi tout mon réseau professionnel) mais j’en ai découvert d’autres insoupçonnés, des voisins, des copines d’atelier de céramique …. Le plus dur est d’accepter qu’il me faut de la patience, me donner du temps, et surtout ne pas vouloir vivre comme avant. Apprendre à se respecter, se recentrer sur soi … et ne plus remettre ses rêves à demain. 9 Ma vie et celle de notre famille bascule à présent au rythme du traitement. Malgré tout, malgré les bonnes nouvelles médicales, malgré mes bons rapports avec les médecins, les bons soutiens des amis et/ou de la famille, j'ai l'impression d'être passée dans un autre monde. J’ai le sentiment d’être marquée au fer blanc, de percevoir les événements différemment. Je côtoie "La Faucheuse". Elle s'est même installée sous mon sein droit. Et j’espère que le chirurgien ne lui laissera pas le temps d’y déposer ses bagages, qu’il la mettra à la porte… mais je n’en suis pas encore là. C'est une lutte incessante: tous les jours, toutes les nuits, à chaque seconde... C'est difficile car j’ai peu d'armes: pas de scalpel pour l'extirper, rien que mon cerveau pour juguler la peur dont elle m’empoisonne. Il y a des jours où je suis moins tonique, moins apte à me défendre contre le sabotage psychologique inhérent au passage de trop près de La Faucheuse. La tumeur régresse. La réputation du Taxotère, dit le Sévère est exacte. Il n’a rien pour plaire (gants et chaussettes glacés, douleurs musculaires atroces …) si ce n’est de massacrer sans tarder les cellules semées par mon cancer. Tout mon corps me fait mal, il est lourd et douloureux. Et ce dos,… je n’en peux plus. Je crève de mal aux jambes, les pieds d’une femme enceinte, le visage en forme de ballon, les poches d’eau sous les yeux, la tête d’œuf et bientôt le corps mutilé ! Vivre plus longtemps, sans cheveu, grosse (la chimio m’a fait prendre 4 kg), molle, moche quoi ! Et pas le droit de se plaindre car vivre quand même ! Ca ne va pas le faire, je ne tiendrai pas. Le 28 mars 2011 : Champagne ! Plus aucune trace de cancer à l’IRM ; il a fait ses valises ! Yes! Cette sale bête qui me grignotait, je lui dis à grands coups de sourire et à grands coups de pieds: Dégage ! Retourne en enfer ! Champagne pour tout le monde ! Eh ben non, faux espoir ! C’était un faux négatif. Fin avril, mastectomie radicale. Il me faut 3 jours pour accepter de me regarder : un rôti de porc ficelé. Que se passe-t-il ? Petscan négatif. Suis rassurée. Le combat reste difficile. Je suis consciente que j’ai une relation privilégiée avec le Dr Duck et le Professeur Berlière. Début juin, radiothérapie. Mi juillet, 10 début de l’hormonothérapie…. J’envisage la reconstruction en janvier 2013, pour mes 60 ans ! Je pense, je mange, je bouge ( je suis devenue sportive), je vis, je respire anti cancer en espérant qu’il ne revienne plus jamais. Prendre une part active dans mon destin me permet de me réconcilier avec moi-même. M’investir pour mieux faire connaître ce CIS. La peur fait partie de ma vie à présent. Il faut apprendre à faire avec le sentiment que la Faucheuse m’aime bien, m’a trouvée bien confortable... Il faut faire avec la peur que me laisse son passage. Et je suis persuadée qu’il faut être passée par là pour trouver la force au quotidien de continuer à cheminer en la tenant la plus éloignée possible. AIDEZ LA FONDATION A NOUS AIDER. 11 Le Cancer Inflammatoire du Sein (CIS) Vous connaissez ? CIS • Sachez qu’il existe un cancer du sein dont les symptômes peuvent apparaitre en une nuit ! • La mammographie ne détecte ce cancer que lorsqu’il est déjà avancé ! Le C I S ! Le cancer du sein méconnu… 12 CIS • Le CIS n’est pas causé par une infection ou une inflammation du sein. Le mot inflammatoire décrit plutôt l’apparence du sein atteint de ce type de cancer. • Le CIS prend naissance dans les canaux mammaires; les cellules cancéreuses peuvent apparaître soudainement et passent des canaux aux vaisseaux lymphatiques de la peau. CIS • Agressif : une forme particulièrement agressive du cancer du sein. • Rare : représente environ 1 à 4 % de tous les cancers du sein. • Touche une tranche d’âge JEUNE entre 45 et 55 ans. • Taux de survie à 5 ans : 45 % (80 % pour tous les types de cancers du sein regroupés). A 15 ans , la survie n’est plus que de 8 à 15 % (tous cancers du sein : > 60 %). • Détecté au stade III et IV et déjà propagé aux ganglions. • Foudroyant : en quelques jours/semaines atteint la taille d’un cancer qui aurait mis 10 ans à se développer. 13 CIS • Plus difficile à déceler. • Facilement mal diagnostiqué, • et traité pour une MASTITE ( la mastite se présente avec de la fièvre. Pas le CIS !). • Haut risque de récidive. CIS Symptômes • Le CIS peut être vu, pas juste senti. • Les symptômes sont différents de ceux d’un cancer du sein classique (pas un nodule, référence commune pour la majorité des femmes). • Les symptômes peuvent se manifester subitement. • Les symptômes varient d’une personne à l’autre. 14 CIS Symptômes • Augmentation du volume en peu de temps (parfois soudain). • Rougeur (passe de rose pâle à violet), en entier ou par plaques. • Chaleur (sein chaud ou tiède au toucher). • Démangeaisons que les crèmes n’arrivent pas à soulager. • Peau d’orange, bosses ou saillies. CIS • Ecoulement du mamelon. • Ganglions lymphatiques enflés à l’aisselle (ganglions axillaires) ou au dessus de la clavicule. • Rarement, masse ou bosse dans le sein car le CIS se développe par couches plutôt que de former une tumeur solide. • >> CONSULTER RAPIDEMENT. 15 CIS Diagnostic • Examen clinique des seins. • Mammographie : le CIS apparaît comme un épaississement de la peau ou densité des tissus mammaires > rarement détecté à la mammographie. • Echographie : rarement détecté à l’échographie; permet de voir si propagé aux ganglions lymphatiques. CIS diagnostic • BIOPSIE : recherche de cellules cancéreuses dans les vaisseaux lymphatiques de la peau. • Analyse des récepteurs hormonaux. • Analyse du statut HER2. 16 CIS Pathologie et stadification • Vu son développement rapide, les ganglions lymphatiques de l’aisselle sont souvent touchés. • Stades – Stade III (IIIB ou IIIC) : détecté dans un seul sein et/ou dans les ganglions lymphatiques axillaires. – Stade IV métastasé, propagé aux poumons, foie, os ou ganglions lymphatiques à distance). CIS Traitement • Traitement lourd et à entreprendre rapidement. • Chimiothérapie lourde • Radiothérapie ( min 55 GY) • Hormonothérapie si récepteurs hormonaux • Reconstruction mammaire : pas avant 6 mois après la fin du traitement 17 CIS • Qui d’autre que vous connaît mieux son sein ? • Vous êtes en première ligne pour noter tout changement de votre sein. • CONSULTER RAPIDEMENT! Et la Recherche ? • Juillet 2010 : consensus international pour le diagnostic et le traitement avec participation de nos chercheurs belges grâce entre autres à la Fondation contre le Cancer • Investigations en cours: exemple : Bevacizumab est un nouveau médicament qui bloque la croissance des vaisseaux sanguins nourrissant les cellules cancéreuses. • > en attente d’approbation. 18 CIS conclusions • La peur fait partie de ma vie à présent. Il faut apprendre à faire avec le sentiment que la Faucheuse m’ aime bien, m’ a trouvée bien confortable....Il faut faire avec la peur que me laisse son passage. Et je suis persuadée qu’ il faut être passée par là pour trouver la force au quotidien de continuer à cheminer en la tenant la plus éloignée possible. • AIDEZ LA FONDATION A NOUS AIDER. 19 Que signifie être à « risque » ou à « très haut risque » de cancer du sein ? Dr Fabienne Liebens Clinique du Sein et Centre de Prévention Isala CHU Saint Pierre, Bruxelles Vice Présidente Europa Donna Belgium Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme et la première cause de mortalité par cancer dans la population féminine en Belgique. Il faut souligner que la première cause de mortalité chez la femme demeure encore aujourd’hui la maladie cardiovasculaire. Le terme de maladie cardiovasculaire est un terme générique qui regroupe les maladies du cœur et des vaisseaux quand les artères se bouchent. Ces maladies sont favorisées par l’obésité, l’absence d’exercice physique, un excès de cholestérol et le tabac. Certains de ces facteurs (obésité et sédentarité) favorisent aussi le cancer du sein. La notion de risque Aujourd’hui on connaît mieux les facteurs qui sont susceptibles d’augmenter le risque de développer un cancer du sein. Ces facteurs permettent d’établir une probabilité de développer la maladie et pas une certitude. Les connaître permet à la femme d’être proactive et de mieux gérer sa santé si elle le souhaite. On estime que le risque de la population générale de développer un cancer du sein au cours de la vie se situe aux alentours des 10% (une femme sur 10). Si ce risque dépasse les 20%, on parlera de haut risque. 20 Le très haut risque Trois groupes de femmes sont principalement concernées : celles porteuses d’un gène de prédisposition héréditaire au cancer du sein, celles qui ont une histoire familiale avec beaucoup de cas de cancers du sein et celles qui présentent certaines maladies bénignes du sein considérées comme précancéreuses. Un quatrième groupe de femmes voit son risque augmenter quand elles présentent une densité mammaire très élevée. Toutefois pour ce quatrième groupe, l’augmentation du risque est moindre que les précédents. Tentons de clarifier tout cela… Prédisposition héréditaire au cancer du sein ou risque génétique Sur l’ensemble des cancers du sein qui surviennent chaque année en Belgique, 5% à 10% sont dus à la transmission d’une mutation génétique et sont donc héréditaires. Les principaux gènes responsables sont appelés BRCA1 et BRCA2, abréviations de «BReast CAncer» qui signifie «cancer du sein» en anglais. Ces deux gènes ont été respectivement identifiés en 1994 et 1995. Ils sont localisés respectivement dans les chromosomes 17 et 13. Ils interviennent également dans l’apparition des cancers de l’ovaire. Les femmes porteuses de ces mutations génétiques ont un risque plus élevé de développer un cancer du sein à un plus jeune âge que les autres femmes. Ces mutations sont rares et on estime qu’environ 2 femmes sur 1000 sont porteuses d'une mutation du BRCA1 ou du BRCA2. Ces deux gènes participent à la réparation des lésions que les cellules de notre corps subissent régulièrement. La présence de mutations dans l’un de ces deux gènes perturbe cette fonction et fait augmenter fortement le risque de cancer du sein et de l’ovaire. Néanmoins, toutes les femmes porteuses de ces mutations génétiques ne développeront pas systématiquement un jour un cancer du sein. 21 La mutation de ces gènes augmente le risque de développer : un cancer du sein à un âge jeune, habituellement avant la ménopause. Chez une femme porteuse d’une mutation du BRCA1 ou du BRCA2, le risque de cancer du sein varie de 40 % à 80% au cours de la vie, selon les études, le type de gène concerné, l'histoire familiale de cancer du sein, et l'âge ; un cancer dans les deux seins (cancer du sein bilatéral) ; un cancer de l'ovaire, essentiellement à partir de 40 ans. Ce risque varie selon le gène et l'histoire familiale. Si vous avez plusieurs cas de cancers du sein dans votre famille et surtout si ceux-ci ont touché des parents proches (mère, fille, sœur), parlez en à votre médecin qui est le mieux à même de vous conseiller et de vous proposer éventuellement de consulter un centre spécialisé qui évaluera avec vous l’opportunité de réaliser un test génétique (sur prise de sang). Le risque familial Attention : le risque familial ne signifie pas risque génétique Quand il existe un antécédent familial de cancer du sein, le risque pour la femme d’en développer un elle même dépend du degré de parenté avec la personne atteinte dans la famille. Lorsqu'il y a des antécédents familiaux de cancer du sein, c'est qu'un ou plusieurs proches parents par le sang sont atteints ou ont déjà été atteints du cancer du sein. Dans certaines familles, on observe plus de cas de cancer du sein que ce à quoi on s'attend par hasard. Parfois on ne sait pas exactement si cette disposition familiale est due au hasard, à un mode de vie que des membres de la famille ont en commun, à un facteur héréditaire qui a été transmis des parents à leurs enfants par les gènes ou bien à une association de ces éléments. 22 Le risque de développer un cancer du sein augmente si : une ou plus d’une parente au premier degré, comme la mère, la sœur ou la fille, a déjà été atteinte d’un cancer du sein, en particulier si le diagnostic a été posé avant la ménopause o si une parente au premier degré est atteinte du cancer du sein, cela fait approximativement doubler le risque ; o plus il y a de membres de la famille au premier degré atteints du cancer du sein, plus le risque augmente. Les maladies bénignes précancéreuses Il est généralement admis que le cancer invasif du sein survient à la fin d’une évolution lente et complexe de lésions que nous pouvons aujourd’hui identifier et classer. Ces lésions « précancéreuses » signifient en fonction de leur nature (hyperplasie, hyperplasie atypique, et carcinome in situ), une augmentation variable de risque de cancer du sein. Ces lésions sont le plus souvent découvertes par un prélèvement (microbiopsie) réalisée dans le sein suite à la découverte d’une anomalie à la mammographie ou à l’échographie. La densité mammaire élevée Les seins sont considérés comme denses quand ils se composent d’une plus grande quantité de glandes et de tissus de soutien que de graisse. La densité du sein ne peut être observée qu’à la mammographie où le tissu graisseux apparaît foncé alors que le tissu dense apparaît blanc, tout comme les tumeurs, pouvant ainsi masquer un cancer. Les femmes dont le tissu mammaire est dense à la mammographie risquent de 4 à 6 fois plus d'être atteintes d'un cancer du sein que les femmes dont le tissu mammaire est peu ou pas du tout dense. 23 Stratégies de prévention Trois grands axes de prévention ont démontré une efficacité pour diminuer le risque de cancer du sein. Ce sont les modifications du mode de vie, la prise de médicaments préventifs et la chirurgie de réduction de risque. Les modifications du mode de vie sont efficaces pour toutes les femmes quel que soit leur niveau de risque. Ce sont principalement des mesures visant à adopter une meilleure hygiène de vie telles que le contrôle du poids, la pratique d’activités physiques et une consommation d’alcool modérée. Ces mesures sont aussi efficaces dans la prévention de la maladie cardiovasculaire. La prise de médicaments préventifs est réservée le plus souvent aux femmes qui présentent des lésions précancéreuses du sein et doit être évaluée au cas par cas car tous ces médicaments peuvent avoir des effets secondaires variables en fonction des individus. Enfin, la chirurgie de réduction de risque par mammectomie préventive et/ou ablation des ovaires peuvent être discutées pour les femmes porteuses de mutations génétiques BRCA1 ou BRCA2. Signalons également que l’association de la mammographie et de l’échographie en alternance avec l’examen par résonance magnétique des seins (IRM) ont démontré une efficacité dans le dépistage des femmes à très haut risque. Information des femmes La prise en charge moderne et optimale de la prévention primaire du cancer du sein nécessite la participation des femmes. Leur attitude repose sur leur compréhension du risque auquel elles sont exposées. Or, la manière dont elles perçoivent leur risque de cancer du sein et le danger d’en mourir peut s’avérer fort déconnectée de la réalité. De nombreuses études réalisées en Europe et aux Etats- Unis, ont montré que près de 9 femmes sur 10 évaluent mal le risque de développer un cancer du sein au cours de leur vie et que la majorité d’entre elles ont des connaissances très limitées sur les facteurs de risque auxquels elles sont exposées. 24 Une enquête récente réalisée dans notre Clinique sur 1 000 femmes qui se sont présentées pour un examen de dépistage montre que ces femmes soucieuses de dépistage sont très majoritairement socio- économiquement favorisées. La majorité des femmes interrogées n’évaluent pas correctement les facteurs de risque sur lesquels elles pourraient agir, comme l’activité physique, le contrôle du poids et la consommation d’alcool. De plus, deux femmes sur trois incriminent le stress comme facteur de risque de cancer du sein alors qu’aucun argument scientifique ne corrobore un lien direct de cause à effet. De façon prévisible, les femmes qui ont des antécédents familiaux ou personnels de cancer du sein ont globalement une meilleure connaissance des facteurs de risque sur lesquels elles pourraient agir. Au plus le niveau d’éducation est élevé, meilleures sont les connaissances. Curieusement, le fait d’être référée par un médecin n’a aucune influence sur le nombre de réponses pertinentes, quel que soit le facteur de risque étudié ! Plus interpelant encore, 85% des femmes interrogées ignorent tout du risque de développer un cancer du sein au cours de la vie. Concernant les moyens de prévention primaire (comme par exemple la prise de médicaments préventifs ou la chirurgie de réduction de risque), la majorité des femmes interrogées suivraient l’avis de leur médecin. Il n’existe pourtant à ce jour aucune formation particulière du corps médical lui enseignant quelle est la manière professionnelle correcte de prendre en charge le risque de cancer du sein. Quant à la recherche clinique préventive visant à trouver de nouveaux moyens efficaces de prévention, la majorité des femmes serait intéressée d’y participer si cela leur profitait directement. Mais près de la moitié d’entre elles (47%) y collaboreraient pour peu que leur contribution puisse servir à d’autres femmes. Malheureusement un seul essai clinique préventif est disponible à ce jour en Belgique et en sus, il ne concerne que les femmes ménopausées. Pourtant plusieurs dizaines d’essais cliniques médicamenteux essentiellement financés par l’industrie pharmaceutique visant à établir de nouveaux traitements curatifs coûteux sont aujourd’hui accessibles aux femmes déjà touchées par la maladie. Cette enquête confirme que l’ignorance des femmes à propos de l’incidence, des facteurs de risque et de leur risque personnel de cancer du sein fait qu’il est très peu probable 25 qu’elles puissent faire les bons choix et qu’elles puissent prendre les décisions utiles qui permettraient dès aujourd’hui de réduire efficacement leur risque de développer un cancer. Conclusion La majorité des femmes ont un risque faible de développer un cancer du sein. Sur 100 femmes, 90 ne développeront jamais un cancer du sein au cours de leur vie. Une minorité de femmes sont à très haut risque de développer la maladie et peuvent aujourd’hui bénéficier de mesures préventives efficaces, voire de stratégies de dépistage personnalisées. La prise en charge de ces femmes nécessite une expertise et une approche multidisciplinaire au cas par cas. Il est possible aujourd’hui de diminuer de manière efficace le risque de cancer du sein de ce groupe de femmes très vulnérables. 26 Signature génomique et cancer du sein : Qu’est-ce que cela change aujourd’hui dans le traitement des femmes ? Dr Pino Cusumano Chirurgie sénologique – CHU & CHC Liège La classification OMS des cancers du sein définit 21 entités. Une meilleure compréhension des anomalies moléculaires des cancers du sein entraîne progressivement une amélioration de cette classification, donnant une part croissante aux caractéristiques biologiques de chaque type de tumeur conditionnant le pronostic. Il est important de bien comprendre la différence entre un facteur pronostique et un facteur prédictif : • Un facteur pronostique est capable de fournir des informations sur les chances de guérison lors du diagnostic, et sans tenir compte des stratégies de traitements. (Marqueurs des indicateurs de croissance, invasion et potentiel métastatique). • Un facteur prédictif est capable de fournir des informations sur la probabilité de la réponse à une modalité thérapeutique donnée. (Marqueurs des thérapies ciblées). Le statut des ganglions lymphatiques, par exemple, est un facteur pronostique important, mais ne fournit aucune information sur la probabilité de la réponse à la chimiothérapie. En revanche, les récepteurs hormonaux (œstrogènes et/ou 27 progestérone) sont des facteurs prédictifs puisqu'ils indiquent la probabilité de réponse à la thérapie endocrinienne (Nolvadex®, etc…). La réalisation de profils génomiques nécessite l’accès à une technologie sophistiquée. Il est donc important de bien reconnaître les types histologiques et moléculaires principaux, pour une prise en charge thérapeutique adéquate et « sur mesure » du plus grand nombre de patientes, y compris en dehors des centres spécialisés. Il est primordial que cliniciens et pathologistes s’accordent en pratique clinique sur les définitions de ces différents types moléculaires pour une prise en charge pluridisciplinaire harmonieuse des patientes. Les données récentes des puces d’expression (analyse des niveaux d’expression des ARN) complétées par les analyses pan-génomiques (analyse de l’ADN) ont permis d’affiner les caractéristiques moléculaires des cancers mammaires et ont ainsi mis en lumière leur hétérogénéité biologique : « il y a une leucémie myéloïde chronique mais de nombreux cancers du sein ! » Depuis la définition des classes (sous-types) moléculaires par Perou en 2001, de nombreuses signatures génomiques liées à l'expression génique des tumeurs, ont été corrélées au pronostic métastatique du cancer du sein. Trois d'entre elles, validées sur des séries indépendantes, ont un développement commercial : 1/ Mammaprint, commercialisé par la compagnie Agendia (Amsterdam, Pays-Bas), est réalisé à partir d’une puce mesurant l’expression de 70 gènes d’intérêt sur du matériel frais, congelé ou fixé. (www.mammaprint.be). Il a été considéré à la conférence de consensus de St Gallen en 2011 comme un marqueur de risque de métastase et recommandé son utilisation en pratique de clinique. 28 2/ le Recurrence Score commercialisé sous le nom d’Oncotype DX par la société Genomic Health (Redwood, États-Unis) repose sur la PCR quantitative pour mesurer l’expression de 16 gènes d’intérêt et 5 gènes de calibration sur des prélèvements fixés et conservés en bloc de paraffine. Il a été considéré à l’ASCO en 2007 comme un marqueur de risque de récidive suffisamment convainquant pour recommander son utilisation en pratique de routine. 3/ Le Grade Génomique, commercialisé sous le nom de Mapquant DX par la compagnie Ipsogen (Marseille, France) nécessite l’analyse d’expression de 97 gènes sur échantillons congelés. Des études portant sur plusieurs milliers de patientes sont en cours pour savoir dans quelle mesure ces signatures génomiques apportent un bénéfice cliniquement perceptible en termes de pronostic et de recours à la chimiothérapie. Ces signatures historiques, même si elles n'ont que peu de gènes en commun, semblent cependant apporter une information assez redondante puisqu'elles reposent toutes sur un trépied portant sur les voies : des récepteurs aux estrogènes, de la protéine HER2 et, de la prolifération. Le bénéfice des signatures génomiques pourrait ainsi être surtout lié à l'uniformisation des procédures pré-analytiques et analytiques qui font parfois défaut aux études immuno-histochimiques correspondantes (RO, RP, HER2, Ki67). 29 Les nouvelles signatures évaluant des processus biologiques tels que la cicatrisation, l'invasivité tumorale, l'hypoxie cellulaire ou encore la radiorésistance, peuvent également être liées au pronostic du cancer du sein en situation adjuvante. CONCLUSIONS Les progrès des analyses moléculaires dans la compréhension de l’hétérogénéité des cancers du sein contribuent à faire évoluer la prise en charge clinique des patientes. L’identification des sous-types moléculaires qui bénéficient ou bénéficieront à court terme de traitements spécifiques doit pouvoir être accessible au plus grand nombre. La fiabilité de ces tests dépend évidemment des contrôles de qualité des laboratoires et de leur entraînement. 30 Les Cliniques du sein Dr Birgit Carly Présidente Europa Donna Belgium En 2003, le Parlement Européen a approuvé une résolution définissant les critères auxquels une Clinique du sein doit répondre. Ces critères sont basés sur des études scientifiques qui ont montré que les femmes atteintes d’un cancer du sein et traitées dans une Clinique du sein avaient un taux de survie plus important que celles non traitées dans une Clinique du sein. De plus, leur qualité de vie est également améliorée. Dans le même ordre d’idée, il est important de noter qu’au niveau de notre pays, le KCE (Centre d’Expertise) a approuvé le bien fondé de cette résolution, dans son rapport de 2010 – sur base de données de 2006 - . En 2003, s’appuyant sur cette résolution européenne, Europa Donna Belgium, en collaboration avec la Fondation contre le Cancer, a demandé aux politiciens belges de faire une loi autour des Cliniques du sein de notre pays. C’est ainsi qu’en juillet 2007, un Arrêté Royal a été publié dans le Moniteur belge. Mais malheureusement, il n’est toujours pas entré en vigueur suite à un manque d’intérêt de certains envers l’application d’une telle loi. Normalement son application serait prévue pour 2013. En attendant…, au niveau européen, un Breast Centers Network a été créé, par l’European Society of Mastology (EUSOMA). EUSOMA est une société européenne scientifique qui rassemble des médecins spécialistes travaillant dans le domaine du cancer du sein. EUSOMA propose aux Cliniques du sein, à travers toute l’Europe, 31 d’adhérer à ce “Breast Centers Network”. Il faut évidemment que les cliniques adhérentes répondent aux critères déterminés par EUSOMA. Ainsi chaque femme (et homme) peut consulter ce site web (www.BreastCentersNetwork.org) pour connaître, dans son pays, les cliniques répondant à ces critères. Bien qu’il n’y ait pas de contrôle pour le moment, EUSOMA peut, à la demande des centres qui le souhaitent assurer un audit et délivrer un « European Breast Cancer Certification ». Pour ce faire, dans un premier temps, le centre doit donner sa base de données où sera mesurée la qualité de son travail en vue de l’obtention d’un audit et, finalement, de ce certificat. Pour nous, Europa Donna Belgium, il nous paraissait important que nous participions à un tel projet en soutenons cette collaboration au niveau européen N’hésitez pas à visiter le site www.BreastCentersNetwork.org pour connaître les centres belges qui ont déjà adhéré au “Breast Centers Network”. 32 Progrès dans la prise en charge des métastases osseuses Professeur Jean-Jacques Body Service de Médecine CHU Brugmann, Université Libre de Bruxelles Les progrès majeurs obtenus grâce aux inhibiteurs de la résorption (destruction) osseuse dans le traitement des métastases osseuses et de leurs complications dans le cancer du sein sont brièvement revus dans ce texte. Le squelette est le site le plus fréquemment atteint en cas de maladie métastatique. Il est aussi le site métastatique initial préférentiel du cancer mammaire. Les complications des métastases osseuses, abréviées ici par le terme CMOs, sont essentiellement de quatre types, en l’occurrence le recours à une radiothérapie ou une chirurgie osseuse, les fractures, et la compression de la moelle épinière. De toutes les tumeurs solides, c’est le cancer du sein qui présente le taux le plus élevé de CMOs. L’analyse des groupes placebo des essais contrôlés testant l’efficacité des molécules inhibant la résorption osseuse, typiquement les bisphosphonates, indique que le taux de morbidité osseuse, c’est-à-dire le nombre moyen de CMOs par année d’observation, varie de 2,2 à 4. L’incidence des CMOs est nettement moindre aujourd’hui, surtout grâce à un usage précoce et prolongé des bisphosphonates. Toutefois, les CMOs n’intègrent pas bien les douleurs osseuses, souvent sévères et invalidantes et qui constituent la première cause de consultation pour ces patientes. Le recours à la radiothérapie n’est qu’une mesure indirecte de l’intensité des douleurs 33 osseuses. La survie moyenne des patientes atteintes de métastases osseuses d’origine mammaire est d’environ 2 ans. MODE D’ACTION DES BISPHOSPHONATES ET DU DENOSUMAB: IMPLICATIONS CLINIQUES La destruction osseuse par les cellules cancéreuses est due à une stimulation considérable de la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes sous l’effet de produits de sécrétion des cellules tumorales. Les ostéoclastes sont les cellules osseuses normales qui sont responsables du maintien de l’intégrité osseuse et du taux de calcium dans le sang. Les cellules tumorales augmentent la sécrétion d’une substance appelée « Receptor Activator of NfkB Ligand » (RANKL) par les cellules ostéoformatrices (ostéoblastes). Le RANKL augmente la formation, l’activité et la survie des ostéoclastes, tandis que les produits de résorption de la trame osseuse vont stimuler la croissance des cellules tumorales et leur sécrétion de facteurs ostéolytiques, engendrant un « cercle vicieux » impliquant les cellules tumorales, les cellules osseuses et la trame osseuse. Les bisphosphonates et le denosumab inhibent la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes, mais les différences dans leur mode d’action ont des implications cliniques importantes. Les bisphosphonates ont une très grande affinité pour le tissu squelettique, où ils vont se concentrer, particulièrement au niveau des sites actifs de résorption osseuse. Ils sont incorporés dans la matrice osseuse au sein de laquelle ils peuvent rester inactifs pendant longtemps. Ils sont libérés sous l’effet du microenvironnement acide de la lacune de résorption et incorporés par les ostéoclastes actifs dont ils vont induire la mort cellulaire, interrompant ainsi le « cercle vicieux » de l’ostéolyse tumorale. Le denosumab est une nouvelle molécule dont le mécanisme d’action est très différent. Comme écrit plus haut, sous l’effet de facteurs d’origine tumorale, la sécrétion de RANKL est augmentée au niveau de l’os. Le denosumab est un anticorps monoclonal 34 humain anti-RANKL. En neutralisant le RANKL, le denosumab interrompt le « cercle vicieux » de l’ostéolyse tumorale. Le denosumab inhibe tant la formation que l’activité des ostéoclastes, ce qui contribue sans doute à une inhibition de la résorption osseuse plus marquée que celle induite par les bisphosphonates. Par contre, contrairement aux bisphosphonates, le denosumab ne se lie pas de manière prolongée à la surface osseuse et il n’est pas incorporé dans la matrice osseuse. L’action inhibitrice du denosumab sur la résorption osseuse est ainsi plus transitoire et, en tout cas actuellement, il n’est pas recommandé de procéder à des traitements intermittents. L’HYPERCALCEMIE TUMORALE L’hypercalcémie tumorale était une complication du cancer le plus souvent létale il y a moins de 30 ans. Aujourd’hui, elle est facilement et efficacement traitée par une perfusion de bisphosphonates. L’hypercalcémie survient classiquement chez 10-15% des patients présentant un cancer avancé, mais sa fréquence est actuellement considérablement moindre, essentiellement grâce à un usage précoce des bisphosphonates en cas de maladie métastatique osseuse. L’hypercalcémie d’origine tumorale est classiquement due à des métastases osseuses étendues ou à une sécrétion par la tumeur de facteurs ostéolytiques sans qu’il n’y ait de métastases osseuses. Il n’est toutefois pas rare que les deux mécanismes coexistent. Le traitement standard actuel consiste en une perfusion de 4 mg de zoledronate (Zometa®) qui est le bisphosphonate le plus puissant. Ce traitement normalise complètement la calcémie dans plus de 90% des cas. LES DOULEURS METASTATIQUES OSSEUSES Les bisphosphonates exercent une activité antalgique marquée chez les patientes présentant des métastases osseuses douloureuses et ils améliorent leur qualité de vie. Le traitement et la prévention des douleurs osseuses par les bisphosphonates font 35 maintenant partie intégrante de la prise en charge au long cours des patients présentant une maladie métastatique osseuse. Plusieurs essais randomisés contre placebo ont démontré que tous les bisphosphonates disponibles en cancérologie exerçaient une activité antalgique cliniquement significative. La qualité de vie globale et les capacités fonctionnelles des patients sont aussi améliorées. LA PREVENTION DES COMPLICATIONS OSSEUSES Les bisphosphonates constituent un moyen thérapeutique efficace pour réduire la fréquence des CMOs dans le cancer mammaire avancé, ainsi que le démontrent plusieurs essais contrôlés contre placebo ou comparant deux agents actifs. Le pamidronate (Aredia®) a constitué pendant longtemps le traitement standard de prévention des CMOs du cancer du sein avant que ne soient développés des bisphosphonates plus pratiques à administrer et potentiellement plus efficaces comme le zoledronate (Zometa®) et l’ibandronate (Bondronat®). Le zoledronate est actuellement le bisphosphonate le plus utilisé en oncologie. Dans l’étude incluant des patients atteints de cancer du sein ou de myélome multiple (n=1648), 4 ou 8 mg de zoledronate (perfusé en 15 minutes) étaient comparés à 90 mg de pamidronate (perfusé en 2 heures), tous deux administrés toutes les 3–4 semaines. La dose de 8 mg de zoledronate ne fut pas plus efficace mais se révéla plus toxique pour les reins et elle fut abandonnée. Une analyse des CMOs multiples démontra que le zoledronate réduisait le risque de développer une complication osseuse de 20% par rapport au pamidronate dans le sous-groupe de patientes présentant un cancer du sein. En plus de cet avantage clinique, une administration très pratique sous la forme d’une perfusion brève explique que le zoledronate est actuellement considéré comme le traitement standard de la maladie métastatique osseuse du cancer mammaire. 36 L’ibandronate, un autre bisphosphonate, a également démontré son efficacité dans des études contrôlées contre placebo, tant par voie intraveineuse que par voie orale. Les études ont montré que l’ibandronate diminuait de 38-40% le risque de présenter une CMO par rapport au placebo. L’ibandronate oral constitue une option thérapeutique particulièrement intéressante pour les patientes sous hormonothérapie qui ne doivent pas venir tout les mois à l’hôpital. Le pamidronate et le zoledronate peuvent être responsables d’une toxicité rénale, plus fréquente chez les sujets âgés traités par chimiothérapie tandis que l’ibandronate n’est pas toxique pour les reins aux doses recommandées. Quant au denosumab, il n’est pas éliminé par les reins et un suivi de la fonction rénale n’est même pas nécessaire. Les études récentes démontrent que le denosumab (XGeva®) a une efficacité supérieure à celle du zoledronate dans le cancer du sein métastasé au niveau osseux, même si la survie n’est pas améliorée et si le rapport coût/efficacité doit être étudié davantage. L’étude comparative randomisée, en double aveugle, entre le denosumab (120 mg sous-cutané toutes les 4 semaines) et le zoledronate (4 mg en perfusion toutes les 4 semaines) incluait 2046 patientes présentant un cancer du sein métastasé au niveau squelettique. Le délai pour que survienne la première CMO, le critère primaire d’efficacité, était prolongé de 18% dans le groupe denosumab par rapport au groupe zoledronate et une analyse des CMOs multiples montra que la morbidité osseuse globale était diminuée de 23% dans le groupe denosumab par rapport au groupe zoledronate. La survie globale était similaire dans les deux groupes de patientes. Il est actuellement recommandé de débuter les bisphosphonates ou le denosumab dès le diagnostic de métastase(s) osseuse(s) afin de retarder la survenue de la première CMO et de réduire la morbidité osseuse globale. Toutefois, les critères d’arrêt éventuel de la médication sont beaucoup plus controversés, d’autant plus que la durée des études n’a généralement pas excédé 2-3 ans. L’arrêt temporaire du zoledronate ou une réduction de la fréquence d’administration est recommandé par plusieurs experts chez 37 les patientes dont la maladie osseuse est bien contrôlée, mais ces recommandations ont des bases essentiellement empiriques. La pharmacocinétique du denosumab n’est pas en faveur d’un arrêt temporaire du traitement et il n’y a pas de données quant à l’efficacité de traitements intermittents. Effets secondaires. Quoique généralement bien tolérés, les bisphosphonates et le denosumab sont occasionnellement associés à des effets secondaires. L’hypocalcémie (chute du calcium sanguin) induite par ces inhibiteurs puissants de la résorption osseuse est le plus souvent discrète et asymptomatique; les cas d’hypocalcémie sévère sont exceptionnels et surviennent généralement en cas de déficit profond en vitamine D. Il est toutefois conseillé d’administrer des suppléments de calcium et de vitamine D à tous les patients recevant un traitement prolongé par zoledronate ou denosumab. D’autre part, le zoledronate est potentiellement néphrotoxique et un contrôle de la fonction rénale est recommandé avant chaque perfusion de zoledronate dont la dose doit être réduite si la fonction rénale est altérée. Par contre, le suivi de la fonction rénale n’est pas nécessaire pour le denosumab. L’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) est l’effet secondaire le plus redoutable d’un traitement prolongé par zoledronate ou denosumab. La présentation clinique de l’ONM est très variable, allant d’une exposition osseuse asymptomatique à la formation de séquestres osseux, de surinfections difficilement traitables ou de fistules chroniques au niveau de la mâchoire. L’ONM survient chez 1-2% en cas de traitement prolongé par bisphosphonates. Elle survient typiquement après une extraction dentaire mais elle peut aussi survenir sans traumatisme évident. Le risque est lié à la durée du traitement. Dans les études comparatives entre le zoledronate et le denosumab, davantage de cas ont été rapportés chez les patients traités par denosumab. Un examen dentaire complet suivi d’un traitement approprié doit être effectué avant d’entamer un traitement par 38 bisphosphonates ou denosumab afin d’éviter autant que possible les procédures invasives en cours de traitement. L’implémentation d’un programme de prévention, incluant aussi des soins dentaires réguliers et le maintien d’une hygiène buccale adéquate, réduit de plus de 50% le risque de survenue d’une ONM. LA PREVENTION DE L’ESSAIMAGE METASTATIQUE Un traitement par bisphosphonates peut empêcher la perte osseuse induite par les traitements adjuvants du cancer du sein (chimiothérapie ou hormonothérapie en préménopause, et inhibiteurs d’aromatase en postménopause). Les études avec le zoledronate chez les patientes traitées par hormonothérapie adjuvante pour un cancer mammaire ont mis en évidence un autre effet potentiel des bisphosphonates, en l’occurrence la prévention du développement de métastases osseuses et même extraosseuses, même si ces données doivent encore être considérées comme préliminaires. Les actions connues du zoledronate indiquent que cette molécule a le potentiel pour réduire la masse tumorale intra-osseuse. Concernant le traitement adjuvant des patientes ménopausées, le groupe de patientes recevant le zoledronate d’emblée a bénéficié d’une diminution significative du taux de récidives. Il convient toutefois de rester prudent quant aux implications pratiques de ces observations encore limitées. La prévention des métastases osseuses, et peut-être extra-osseuses, par le zoledronate ou le denosumab ne peut pas encore être recommandée en routine clinique. D’autres études sont nécessaires mais il est probable que, dans le futur, les patientes seront sélectionnées pour un tel traitement adjuvant sur la base de l’expression par les cellules cancéreuses de facteurs favorisant la dissémination des cellules cancéreuses au niveau du squelette. 39 Médecine intégrative et cancer du sein Dr. Ingrid Theunissen Women’s Clinic - CHIREC Définition de la médecine intégrative La médecine intégrative se définit comme une prise en charge qui associe à la médecine conventionnelle, les médecines complémentaires ou non conventionnelles validées scientifiquement. C’est une approche interdisciplinaire qui se base sur une collaboration de spécialistes et de paramédicaux autour du patient. La prise en charge est de ce fait individualisée et globale La médecine intégrative est également préventive. L’éducation à la promotion de la santé et à la prévention de la maladie demande un apprentissage. Le patient est ainsi responsabilisé et devient un acteur essentiel dans la mise en œuvre de son traitement. Cette approche ne se substitue en aucun cas, ni ne modifie les indications du traitement des maladies et en particulier du cancer. Approches propres à la médecine intégrative La prise en charge se fait selon deux axes principaux : la promotion de la santé et la prise en charge des altérations fonctionnelles et des effets secondaires liés au traitement de la maladie. 40 La promotion de la santé s’appuie sur trois piliers principaux : la nutrition, l’activité physique et la gestion du stress. Les thérapies complémentaires les plus courantes sont : - les approches à base biologique : phytothérapie, compléments alimentaires - l’homéopathie - la médecine traditionnelle chinoise et principalement l’acupuncture - les techniques corporelles : massages, réflexologie, ostéopathie, … - les techniques psycho-corporelles : méditation, visualisation, art-thérapie Oncologie intégrative L’oncologie intégrative est la prise en charge qui associe aux traitements oncologiques la médecine intégrative (promotion de la santé et thérapies complémentaires) afin de permettre une meilleure qualité de vie pendant et après la maladie. Parmi les recommandations établies par la « Society for Integrative Oncology », il faut souligner que les deux premières font référence à l’importance de l’information et du dialogue entre l’équipe soignante et le patient sur l’utilisation des médecines complémentaires. Pour chaque cas, il faudrait, sur base des connaissances actuelles, évaluer le risque/bénéfice des différentes approches complémentaires ainsi que les attentes réalistes. Deux autres recommandations concernent les compléments alimentaires, les vitamines et les traitements phytothérapeutiques qui peuvent présenter des effets secondaires et surtout des interactions avec le traitement. Ici encore le dialogue avec l’équipe soignante est essentiel pour la sécurité du patient. 41 Homéopathie intégrée L’homéopathie se développe de plus en plus, particulièrement en France dans les centres d’oncologie. Cet intérêt croissant est lié aux spécificités du traitement : innocuité, absence totale d’interaction médicamenteuse. De plus, il s’agit d’un traitement préventif qui est instauré avant l’apparition des effets secondaires liés aux traitements. Grâce à une action sur l’ensemble des troubles généraux qui accompagnent le traitement tout en tenant compte des particularités de chaque patient, le traitement homéopathique permet de mieux tolérer le traitement oncologique. Aller au bout des protocoles de traitement constitue un réel gain de chances. Conclusion L’oncologie intégrative répond aux directives du Plan Cancer à savoir la prise en compte des facteurs individuels et environnementaux pour personnaliser la prise en charge avant, pendant et après la maladie afin de permettre une meilleure vie pendant et après la maladie. Cette approche du patient cancéreux le rend acteur de sa maladie (« empowerment ») et fait de lui un patient chronique dont la qualité de vie est améliorée. On a également constaté une augmentation du nombre de « long survivors » à savoir des patients dont la durée de vie dépassait de 2,5 fois au moins la moyenne de la survie statistique pour leur type de cancer. 42 « J’ai terminé mes traitements : et maintenant que faire ? » Suzie Winston et Aude Gilquin Infirmières de coordination en Oncologie Cliniques universitaires Saint Luc, Centre du Cancer, Clinique du sein Infirmières de coordination pour le cancer du sein, nous essayons d’assurer au mieux le suivi des patients dès l’annonce du diagnostic, durant les traitements et après ceux-ci. Dans ce cadre là, nous avons un entretien de « fin de traitement » avec les patients. Lors de cet entretien nous allons essentiellement discuter : 1) du suivi médical après les traitements aigus 2) des effets secondaires qui peuvent perdurer après le traitement et la gestion de ceux-ci, ainsi que l’aspect « prévention ». 1) Cancer du sein : quel suivi après les traitements ? Un suivi de façon « rapprochée », pendant les 5 années qui suivent l’incidence du cancer, est important. Cela correspond aussi au traitement par hormonothérapie lorsqu’il y en a un. C’est d’ailleurs, pour la majorité des patientes, rassurant de savoir que ce suivi existe et qu’elles ne sont pas « dans la nature », livrées à elles-mêmes après cette épreuve. 43 Au niveau du suivi médical, ce qui est proposé : - Une visite chez l’oncologue tous les 3 - 4 mois pendant les deux premières années, et tous les 6 mois pendant les 3 années suivantes. Au niveau des examens, ce qui est proposé : - Un bilan sénologique par mammographie/échographie et parfois IRM sein (cas particuliers), une fois par an. - Un bilan sanguin avec marqueur tumoral (CA15.3), deux fois par an minimum. - Les autres examens (foie, os, poumons) ne sont pas systématisés et dépendent du cas particulier de chaque patient. 2) Gestion et prévention des effets secondaires après le traitement aigu La fatigue Symptôme le plus décrit par nos patientes durant leur traitement et après celui-ci. Dans la situation du cancer du sein non-avancé, ce n’est pas la maladie qui rend fatigué, mais bien les traitements administrés c’est-à-dire : - la chirurgie (fatigue qui persiste jusqu’à quelques semaines après l’anesthésie) - la radiothérapie (fatigue qui commence pendant le traitement et persiste quelques semaines après le traitement) - la chimiothérapie (fatigue qui commence très vite dès le début du traitement et peut perdurer jusqu’à plusieurs mois après le traitement) - l’hormonothérapie peut aussi provoquer une fatigue latente. Pourtant, la fatigue peut souvent être sous-estimée par les proches, les professionnels,…. La fatigue persistant après les traitements peut inquiéter le patient et aussi avoir un impact négatif sur le moral. 44 Quelques solutions pour gérer la fatigue persistante : programmer et doser les efforts ; accepter de l’aide ; reprendre des activités physiques en augmentant l’intensité progressivement. Il semble clairement que l’exercice physique soit un bon remède contre la fatigue physique et psychique consécutive au traitement du cancer. Il existe d’ailleurs des programmes de rééducation spécifiques pour les personnes ayant subi un traitement anti-cancer (ex : RAVIVA…) Des études ont également montré qu’une pratique de 3h de sport par semaine réduit considérablement le risque de récidive (en association avec le maintien du poids idéal et la consommation très limitée d’alcool) La douleur La douleur est un autre symptôme qui peut être présent à différents moments du traitement et après ceux-ci. La douleur en lien avec la chirurgie : - l’inflammation post chirurgicale qui peut durer 4-5 semaines ; le traitement consiste en la prise d’anti-inflammatoires et d’antidouleurs classiques. - Les douleurs de type neuropathique ; des petites connections nerveuses ont été sectionnées durant la chirurgie, ce qui peut occasionner chez certaines patientes une insensibilité sur la face postérieure et supérieure du bras ou, au contraire, une hypersensibilité de la région (sensibilité, également, de la cicatrice de mastectomie) ; un traitement antidouleur spécifique et adapté peut tout à fait aider les patientes. 45 La douleur en lien avec la radiothérapie : La radiothérapie est un traitement très localisé et dosé de façon individuelle pour chaque patient, ce qui limite les effets secondaires. Néanmoins la radiothérapie peut causer : - une radiodermite : une réaction cutanée superficielle accompagnée de rougeur et d’irritation. Celle-ci peut survenir vers la fin des traitements et persister quelques semaines. Un traitement local à base de pommades spécifiques (Flammazine, Biofadine…) ou de pansements spéciaux (Mepilex,…) soulage le mieux. - des remaniements inflammatoires post-radiques : sein ou cicatrice qui gonfle, qui est plus sensible, douloureuse. Ces symptômes peuvent apparaître à distance du traitement et en « va et vient » pendant parfois un ou deux ans. Le meilleur traitement est la prise d’antidouleurs (paracetamol) ou d’anti-inflammatoires. La douleur en lien avec la chimiothérapie : Certains produits de chimiothérapie peuvent occasionner des douleurs diverses durant le traitement mais certains types de douleurs persistent après les cures. - Douleurs musculaires (surtout au niveau des jambes) : fréquent, après un traitement à base de Taxotère (Docetaxel) ; plainte de douleurs dans les cuisses et de manque de force dans les jambes qui peut durer quelques semaines à quelques mois après le traitement. La reprise d’activité physique progressive peut aider à soulager ces douleurs, faiblesses, …. - Polyneuropathie périphérique : sensation de picotement dans le bout des doigts et/ou des pieds ; peut se produire après traitement à base de Taxotère et perdurer plusieurs mois après le traitement. 46 Le lymphoedème du bras La chirurgie mammaire, et plus exactement l’exérèse de ganglions sentinelles ou le curage axillaire, fragilise localement le système lymphatique (drainage de la lymphe ralenti et moins efficace). Dans ce cas, la lymphe peut s’accumuler dans le bras et on parlera de lymphoedème ou « gros bras ». Le lymphoedème peut se manifester des semaines, des mois voire des années après l’opération, mais le risque diminue considérablement au cours du temps. Sa présence sera de courte durée ou prolongée en l’absence de prise en charge par un kinésithérapeute spécialisé en drainage lymphatique. Quelques moyens de prévention à garder en tête : - Prendre soin de la peau, éviter les coupures et objets serrant (montres,…) qui peuvent bloquer la circulation lymphatique ; - En cas de coupure ou brûlure, laver rapidement la plaie à l’eau et au savon pour garder la plaie propre et éviter les infections (lymphangite) ; - Prudence face à toute source directe de chaleur (soleil, sauna, hammam). Utiliser des crèmes avec un indice UV adéquat, surtout sur le bras et la poitrine du côté opéré ; - Préférer le bras non-opéré pour les prises de sang et prises de tension ; - Porter des gants pour les travaux tels que jardinage, mécanique, bricolages (où il y a plus de risque de blessure) ; - Eviter de porter des charges lourdes du côté opéré ; - Faire de l’exercice régulièrement mais modérément pour favoriser la circulation sanguine et lymphatique ; - Lors des voyages en avion, porter de préférence un bas de contention pour le bras (manchon) disponible en bandagisterie sur prescription médicale 47 Les effets secondaires de l’hormonothérapie Environ 2 tiers des cancers du sein sont sensibles aux hormones féminines. Ces hormones vont stimuler la prolifération et la multiplication des cellules cancéreuses. Les femmes dont le cancer est dit hormonosensible reçoivent un traitement antihormonal, communément appelé « hormonothérapie ». Ce traitement va empêcher l’hormone féminine qui alimente la tumeur d’exercer une action sur les cellules cancéreuses. C’est un traitement de protection contre une récidive éventuelle. Mais c’est aussi un traitement qui va induire une ménopause et son lot de désagréments. Selon le type d’antihormone utilisée, on notera les effets secondaires suivants: - pour les inhibiteurs des récepteurs hormonaux tels que le Nolvadex ; les effets secondaires les plus fréquents sont les bouffées de chaleur et le risque de thrombose et embolie. Nécessité d’une surveillance de la cavité utérine (consultation gynécologique annuelle avec échographie endovaginale). - Pour les Inhibiteurs de l’aromatase tels que Femara, Aromasin, Arimidex ; les effets secondaires les plus fréquents sont les bouffées de chaleur, une sensation de raideur et d’engourdissement au niveau des muscles et des articulations, un risque d’ostéoporose précoce (ostéodensitométrie annuelle et prise de calcium + vit D3). Il existe des solutions pour tous ces désagréments. Il est donc de première importance D’être bien informée des effets secondaires de l’hormonothérapie qui vous a été prescrite personnellement 48 De parler régulièrement de ces effets avec le médecin qui fait le suivi du traitement. L’équilibre psychique Vivre un cancer du sein n’est pas sans effet sur le psychisme. On en sort le plus souvent « changée ». Les patientes décrivent des changements de valeur, une remise en question des priorités, un retour à l’essentiel, aux relations humaines etc.… mais aussi des effets négatifs sur le plan psychique. L’image de soi est perturbée selon le type de chirurgie subie et/ou par la présence d’un Port-à-Cath. Le processus de deuil entamé suite à l’ablation d’un ou des deux seins, ou par rapport à la perte de la fertilité, n’est souvent pas terminé en fin de traitement. Les effets émotionnels liés à la ménopause et à la prise de l’hormonothérapie ne sont pas anodins non plus et peuvent perturber l’équilibre psychique : sautes d’humeur, irritations, troubles du sommeil. Après le traitement, les patientes ont parfois le sentiment d’être abandonnées par l’équipe médicale, ce qui provoque parfois de l’angoisse et un sentiment d’insécurité. Si vous vivez des moments difficiles sur le plan psychique, sachez que les aides sont multiples et disponibles. Il est de première importance : D’informer son entourage immédiat des effets secondaires psychiques D’établir des relations, en dehors de l’entourage immédiat, en lien avec le cancer vécu: avec des groupes de paroles, des blogs ou forum sur internet, des associations de patients, des patientes rencontrées lors des traitements. Un lien particulier se tisse entre ceux qui ont vécu la même expérience. 49 De solliciter les spécialistes : le médecin, le psycho-oncologue, la coordinatrice de soin. L’équilibre relationnel Le médecin vous a informée du fait que vous étiez en rémission. Très bonne nouvelle, mais les façons de réagir sont parfois insidieuses : - « Je suis en rémission, peut-être, mais je préfère que mon entourage continue de me traiter en malade. C’est assez confortable. Je reste dépendante et je continue à vivre « avec » le cancer. » - « Je suis en rémission, mais les effets secondaires du traitement sont bien présents et mon entourage ne les reconnaît pas. Je n’ose pas leur dire que cela ne va pas. Je suis déprimée et anxieuse. » - « Je suis en rémission, mais je remets tous mes choix de vie antérieurs en question. Je suis déstabilisée. » N’hésitez pas à inviter votre partenaire ou les membres de votre famille à vous accompagner lors de la prochaine visite médicale : pour faire le point et poser toutes les questions. Consultez un psycho-oncologue : il sera d’une aide précieuse dans vos réflexions, seule ou avec vos proches, pour retrouver un équilibre de vie familial et relationnel. La participation à un groupe de parole, seule ou en famille sont aussi très bénéfiques. La vie professionnelle La plupart des patientes aspirent à reprendre le travail pour pouvoir tourner la page, reprendre une vie normale, retrouver des contacts sociaux. Selon les personnalités, les manières de vivre une réintégration professionnelle varient. 50 Pour certaines, c’est plus difficile que pour d’autres. La fatigue est encore présente à certains moments. Le sentiment d’inadéquation prévaut parfois. Les difficultés de concentration et de mémorisation après la chimiothérapie peuvent être bien présentes aussi. Ces effets ne vont pas perdurer. Il y aura un moment où ils auront bel et bien disparus.… Il est parfois possible, en accord avec l’employeur, d’aménager le temps de travail. N’hésitez pas à contacter l’assistante sociale de votre hôpital pour de l’aide dans les démarches. Un soutien psychologique adéquat peut s’avérer nécessaire pour reprendre le travail dans de bonnes conditions. La vie sexuelle Très souvent la sexualité passe à l’arrière plan pendant la maladie et le traitement, ce qui est normal. Une fois le traitement terminé, les attentes au sein du couple peuvent différer sensiblement : - La partenaire qui suit un traitement par comprimés voit apparaître certains effets liés à la ménopause. Il faut parfois aussi se réapproprier son corps qui a changé, et qui a été « public » pendant plusieurs mois. Des douleurs peuvent persister suite à la chirurgie ou à la chimiothérapie. - Le partenaire estime que le pire est passé, que tout peut redevenir comme avant…. Communiquer au sujet de la sexualité avec son partenaire. Consulter un spécialiste en couple. Lectures diverses (ex. « La sexualité après un cancer du sein » édité par Pfizer) 51 La vigilance Sans vivre dans une angoisse perpétuelle, il est cependant nécessaire de connaître les symptômes d’alerte d’une récidive. Une fatigue inexpliquée, une perte de l’appétit, une perte de poids, des maux de ventre persistants, une toux sèche persistante, des douleurs osseuses qui vous réveillent la nuit (dos, bassin), des maux de tête inexpliqués sont autant de raisons de prendre conseil auprès de votre médecin Les bilans La plupart des patientes nous expriment leurs difficultés à vivre les périodes de bilans médicaux. Anticiper les dates, puis passer les examens, ensuite attendre les résultats : quelle angoisse! Les souvenirs et les émotions refont surface. Cette réaction est normale et passagère, vécue par toutes les femmes qui ont traversé ce même parcours. Une idée : anticipez la consultation dans les 2 semaines qui précèdent le bilan en préparant par écrit vos remarques et vos questions. Associez votre partenaire ou votre famille à cette préparation. Le quotidien « Comment vivre avec cette épée de Damoclès au-dessus de la tête ? » nous demandet-on souvent. « Cette crainte perpétuelle d’une récidive : est-ce qu’on ne s’en défait jamais ? » Cela vaudrait la peine d’en faire un sujet d’échanges dans un groupe de paroles ! Une pensée, vieille de 2000 ans, mais pleine de sagesse : « … Qui de vous peut, à force d’inquiétude, prolonger son existence, ne serait-ce que de quelques instants ?..... « Ne vous inquiétez donc pas pour le lendemain; le lendemain se souciera de lui-même. A chaque jour suffit sa peine. » 52 Et une autre : « Chaque jour est une nouvelle vie » Quelques bonnes adresses : Fondation contre Le cancer www.cancer.be Europa Donna Belgium ASBL www.europasdonna.be Vivre comme avant ASBL www.vivrecommeavant.be Cancer et Psychologie ASBL www.canceretpsy.be Autres lectures : Le Guide belge du Patient : « Comprendre et traiter le cancer du sein » (Editions Vivio) ainsi qu’un grand nombre de brochures éditées par la Fondation contre le Cancer (www.cancer.be) 53 Notes personnelles ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 54 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 55 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 56 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 57
