Rôle du facteur hormonal dans les Dysfonctions Sexuelles

Rôle du facteur hormonal dans les Dysfonctions
Sexuelles Feminines à la ménopause:
conséquences thérapeutiques après la mise au
ban de l’hormonothérapie substitutive
Jacques Buvat
CETPARP, Lille, France
[email protected]
Symposium SFMS, Vème Congrés de l’African Society for Impotence Research (ASSIR)
Mombassa, Kenya, 4-6 Mars 2006
J Buvat 03 2005
LA FONCTION SEXUELLE S’ALTERE A LA MENOPAUSE
(corrélation
plus marquée avec fonction ovarienne qu’avec âge)
Préménop. débutante: DR < 3mois, tardive: DR > 3 < 12 m, postménop.:DR > 12 mois
Préménopause tardive
Postménopause
/ préménop. débutante
/ préménop. tardive
(excit., orgasme, plaisir)
< 0.0001
< 0.01
Fréquence activités
sexuelles
NS
Libido
NS
Réponse sexuelle
< 0.05
< 0.01
Dyspareunie
NS
< 0.01
Problèmes sexuels
du partenaire
Sentiments pour
le partenaire
< 0.001
< 0.05
NS
< 0.05
Dennerstein et al 2001, Melbourne Women’s Midlife Health Project
J Buvat 03 2005
Facteurs déterminant la fonction sexuelle au
milieu de la vie chez la femme (Dennerstein et al 1997)
Facteurs déterminants:
Sentiments pour le partenaire
Problèmes sexuels du partenaire
Sécheresse vaginale/dypareunie
Facteurs dépendant des précédents:
Capacité de réponse sexuelle
Fréquence activités sexuelles
Libido
Melbourne Women’s Midlife Health Project Longitudinal Study, Dennerstein et al 1997
J Buvat 03 2005
FACTEURS SIGNIFICATIVEMENT CORRELES
A LA PREVALENCE DES DSF de 40 à 65 ANS
(Castelo-Branco et al 2003, 534 chiliennes dont 51% avec DS)
Facteur
Risque Relatif
p<
Ménopause
3.8
0.0001
Hystérectomie *
3.7
0.02 *
Age > 49
3
0.0001
DE partenaire
2.9
0.008
Pratiquante
0.5
0.0001
Bonne santé
0.4
0.0001
> 12 ans d’études
0.4
0.002
Trt oestro-progest
0.1
0.0001
* Apparaît seult après analyse de regression
logistique
J Buvat
03 2005
PRINCIPALES PHASES DU CYCLE SEXUEL FEMININ
J Buvat 03 2005
Pourcentages des anomalies aux diffts scores du FSFI (<3) chez
50 colombiennes non ménopausées, 50 ménopausées non traitées
(Gonzales et al 2004, 42 à 64 ans)
et 50 sous trt substitutif
Non ménopausée
Ménopause
Tt substitutif
45 %
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Désir
Excitation
Lubrification
Orgasme
Douleur
Satisfaction
J Buvat 03 2005
ESTRADIOL ET TESTOSTERONE
AU COURS DE LA VIE DE LA FEMME
(Dimitrakakis et 2002)
Testosterone
DECLIN DE LA DHEA AVEC L’AGE
Estradiol
(Spark 2002)
Pointillés : effets de l’hormonothérapie substitutive
J Buvat 03 2005
CORRELATIONS ENTRE MODIFICATIONS HORMONALES,
SEXUELLES ET DE L’HUMEUR A LA MENOPAUSE
(Dennerstein et al 2001)
Aucune corrélation entre humeur et androgènes ou estrogènes
Aucune corrélation entre fonction sexuelle et androgènes
(Testostérone, Index de testostérone libre, S-DHEA )
Corrélations significatives ne concernent que oestrogénes
Score sexuel total : log E2 (.01), log Index E2 libre (.014), âge (.0001)
Réponse sexuelle : log E2 (.04), âge (.0001)
Libido : log E2 (.001), log Index E2 libre (.001), age (.0001),
J Buvat 03 2005
SUBSTITUTION ESTROGENIQUE ET FONCTION SEXUELLE
DES FEMMES MENOPAUSEES: études en DI contre placebo
Seulement 2 études de qualité méthodol. irréprochable:
Dennerstein et al 1980, 50 µg Ethinyl Estradiol / jour
Wiklund et al 1992, 50 µg / jour Estradiol (patchs)
Amélioration signif. sous estrogénes ds chaque étude:
Lubrification
Satisfaction sexuelle
Humeur
Amélioration significative sous estrogénes du désir dans
la seule étude qui l’ait évalué (Dennerstein)
J Buvat 03 2005
EFFETS DE DIFFERENTES SUBSTITUTIONS HORMONALES
CHEZ DES FEMMES OVARIECTOMISEES (Sherwin et al, 1985)
Double-aveugle partiel avec cross-over
Femmes récemment hystérectomisées :
avec conservation ovarienne : groupe témoin
ovariectomisées, sous placebo :
signif. désir / témoins
ovariectomisées, sous estrogènes : pas d’
ovariectomisées, sous testostérone :
du désir / placebo
désir et excitation / placebo
mais pas fréquence rapports ni orgasme
ovariectomisées, testost. + estrogènes :
désir, fréquence
et orgasme / placebo
J Buvat 03 2005
Evolution sexuelle chez des femmes ovariectomisées sous injections
mensuelles d’E2 (E : 10 mg) ou d’ E2 + TEST (E-A, 8.5 mg + 150 mg)
par rapport à des témoins non traités (CON)
(Sherwin et Gelfand 1987, étude ouverte)
désir
excitation
fantasmes
rapports / sem
J Buvat 03 2005
Valeurs moyennes de différents paramètres sexuels sous implants d’E2
( ) ou d’E2 + Test. ( ) . Les barres représentent l’écart à la moyenne.
p < 0.05 si les barres ne se chevauchent pas.(Davis et al 1995, simple aveugle)
J Buvat 03 2005
SUBSTITUTION ANDROGENIQUE ET FONCTION SEXUELLE
DES FEMMES MENOPAUSEES : études en DI contre placebo
Auteur
Schifren 2000
Floter 2002
Dobs 2002
Sarrel 1998
Lobo 2003
Population
Ovariect.
Ovariect.
Ts types
Désir hypoact
Désir hypoact
Type
androgène
Patchs
Testostérone
Undec. Testost
40 mg/j
Methyl T
2.5 mg / j
Methyl T
1.5 mg / j
Methyl T
2.5 mg / j
Désir
ns
+
+
+
+
Fréquence
rapports
+
?
+
+
?
Plaisir
Orgasme
+
+
+
+
?
Satisfaction
?
+
?
+
?
+
+
+
?
ns
Score
Total
Toutes les femmes sous estrogènes : + : p < 0.05 vs placebo
J Buvat 03 2005
CONCLUSION DES ETUDES D’ADMINISTRATION DE
TESTOSTERONE AUX FEMMES MENOPAUSEES ET
OVARIECTOMISEES
La testostérone stimule la fonction sexuelle (+ humeur ?)
Effet additif significatif à celui des estrogènes
Difficile de trancher entre :
Effet physiologique (substitution)
Ou pharmacologique (supplémentation)
Qu’il soit physiologique ou pharmacologique, l’effet de
l’administration de Testostérone est puissant
J Buvat 03 2005
SUPPLEMENTATION EN DHEA CHEZ SUJETS AGES:
ETUDES EN DOUBLE INSU CONTRE PLACEBO
Morales et al 1994 : 17 ♀ (+ 13 ♂ ) 40-70 ans, 50 mg /jx 3 mois
bien-être (question ouverte)
pas d’effet sur la libido
Wolf et al 1997 : 40 ♂ + ♀, age moyen 69, 50 mg/j x 2 semaines
pas d’effet sur bien-être ni sur paramétres cognitifs
Barnhardt et al 1999: 60 ♀, 50 mg x 3 mois
Pas effet sur humeur, bien-être,cognition ni desir sexuel
Baulieu et al 2000 : 140 ♀ + 140 ♂, 50 mg x 12 mois
pas d’effet sur le bien être
désir et satisfaction sexuels seulement chez femmes > 70 ans
Densité Minérale Osseuse et amélioration (??) de la peau
J Buvat 03 2005
Hormones circulantes
après supplementation en
DHEA chez les hommes et
les femmes agés (Morales
et al 1994)
La DHEA est aussi
transformée
en ESTRADIOL
J Buvat 03 2005
STEROIDES SEXUELS ET FONCTION SEXUELLE FEMININE
Estrogénes importants pour maintien trophicité génit.,
manifestations vasculaires de l’excitation,
et, directement ou non, pour le désir.
Effets de la DHEA chez femmes agées et ds insuffisance
surrénalienne suggérent fortement qu’un minimum
d’androgénes est nécessaire au bien-être et au désir
Le fait que seule la testostérone , ou aussi quantité
minimale DHEA, soit necessaire, reste à établir
Même si c’est par effet pharmacologique,
androgénes peuvent être stimulants sexuels puissants
J Buvat 03 2005
RISQUES ET BENEFICES DU TRAITEMENT OESTRO
PROGESTATIF SUBSTITUTIF A LA MENOPAUSE (RR)
RISQUES
Cancer sein:
WHI 1.26 avec, 0.77 sans prog
Million 2 avec, 1.3 sans
La Vecchia: 51 études: 1.23
E3N: progest micronisée: 0.9
Risque dés la prise
Accidents cardio-vasculaires:
WHI 1.29 avec, 1.12 sans
HERS, HERS II pas bénéfice
en prévention secondaire
Accidents vascul cérébraux:
WHI 1.4avec et sans progest
☺ BÈNÈFICES ☺
Cancer colon:
WHI 0.63 avec progest
HERS 0.65
Fractures:
WHI 0.66 avec, 0.61 sans prog
BVM, sommeil: signif (W&H)
Energie, Humeur: signif “ “
Peau: signif (W&H)
Sexualité: signif (lubrif, dysp)
Qualité de vie?
Fonctions intellect, Alzheimer?
W&H: Warren et Halpert 2004
J Buvat 03 2005
RISQUES ET BENEFICES DU TRAITEMENT
ANDROGENIQUE SUBSTITUTIF A LA MENOPAUSE
RISQUES
Ceux des oestrogènes car peu
envisageable de les donner seuls
☺ BÈNÈFICES ☺
Ceux des oestrogénes
Effet renforcé sur DMO
Potentiellement majoré par la
conversion d’une part de Testost
en une quantité d’oestrogénes
impossible à évaluer
Effet renforcé sur fact pycholog,
énergie, humeur, bien être.
Effets androgéniques:
Hirsut. 0-36%, acné jusque 30%,
jusque 24% abandons (Shifren)
risque cardio-vasculaire?
J Buvat 03 2005
Prescrire pour problème sexuel à la
ménopause
Pas de recette, prescription individualisée
Plus facile pour thérapeuthe femme
Ecoute,Information, Education, Coaching essentiels,
mais tout autant tact, respect principes et croyances
Inciter à + d’intimité, de temps couple en tête à tête
Présence du mari/partenaire peut majorer efficacité
Penser à Depression (Viloxazine, éviter IRS), aux pbs
sexuels du partenaire
J Buvat 03 2005
Prescrire pour sécheresse vaginale
et/ou dyspareunie
Information, Education,
temps et stimul. lors préliminaires, temps couple,
rechercher Dépression, conflit conjugual
Lubrifiant, ovule ou créme vaginale hydratante
Si insuffisant Estriol vaginal (ritualiser premiéres
applications) ou oral au départ
Si insuffisant discuter E2 transdermique + P micron.
J Buvat 03 2005
Prescrire de l’Estradiol pour un probléme
sexuel
Respecter contrindications habituelles
Informer des risques potentiels sans terroriser,
faire confirmer la décision par la femme/le couple
Limiter la dose et durée au minimum nécessaire
Surveillance clinique et radiologique rigoureuse
Preferer voie transdermique
Si a gardé son uterus + progestatif:
préferer progesterone micronisée
J Buvat 03 2005
Prescrire pour trouble du désir ou
de l’excitation sexuelle
Information, Education,
+ de temps pour l’intimité et pour le couple, en tête à
tête,
penser à depresssion, pbs sex part, conflit conjugual
Corriger trouble associé de lubrification
Après 65 ans essayer 6 mois DHEA, 50 mg/j au départ
Sinon proposer E2 transdermique (35-50 µg/j)
Si insuffisant après 3 mois proposer ajouter androgéne
J Buvat 03 2005
Prescrire un androgène pour problème
sexuel
Prudence si acné, hirsutisme, tendance alopécique
Partagent contrindication oestrogènes (sauf DHT)
Essai minimum 3 à mieux 6 mois, associé à E2 ou OP,
évaluer par questionnaire (FSFI)
Pas de préparation spécifiquement disponible pour la
femme en Afrique ou Europe: risque surdosage
Testostérone (théoriquement 100µg/j, jusque 300)
Gel T (unité 50 mg ds 5g: fractionner avec seringue) ou DHT
Undecanoate T (1 capsule ts 2-3j)
Patchs
DHEA (50 mg/j, adapter selon taux SDHEA pl)
Tibolone, 1 cp/j
J Buvat 03 2005
Les facteurs hormonaux jouent un rôle important dans le
déclin de la fonction sexuelle féminine au milieu de la vie
Mais ils ne sont que l’un des nombreux facteurs qui
interviennent dans sa fonction sexuelle:
Niveau antérieur de la fonction sexuelle
Personnalité
Niveau d’éducation
Stress
Etat de santé physique et psychologique
Changements dans le statut du partenaire
Sentiments de la femme pour le partenaire
Lorraine Dennerstein 2004
J Buvat 03 2005
Concentrations hormonales moyennes en base et sous patchs de
testostérone ou placebo (toutes les femmes sous oestrogènes)
(Schifren et al 2000)
Testostérone libre
Testostérone totale
SHBG
J Buvat 03 2005
ANDROGEN THERAPY IN WOMEN
No preparation specifically designed for women: risk of
overdosing with preparations for males
3 to 6 months trial. Assessment with questionnaires
Subcut. Testost. implants (50 mg every 3-6 months)
Oral Methyltestosterone (1.25 or 2.5 mg/d)
Testosterone Undecanoate ? (40 mg x 2-7/week)
T gel (150-450 µg/d with a syringe ???)
T patches
DHEA (50 mg/d) avoids overdosing
Tibolone (2.5 mg/d) + strong estrogenic activity
J Buvat 03 2005
ANDROGEN THERAPY IN WOMEN
CONTRA-INDICATIONS:
Breast and endometrial cancer, thrombophilia
Precautions if hirsutism
FOLLOW-UP:
Efficacy: questionnaires
Adaptation of dose: testosterone or DHEA-S determination
Follow-up of ERT: clinical, mammographic and ultrasonographic
evaluation of breast and endometrium
Liver function monitoring if use of methyltestosterone
J Buvat 03 2005
SYNDROME DE DEFICIT ANDROGENIQUE:
Symptômes proposés par Davis (2002)
Perte de la libido
Manque de désir pour les rapports intimes
Manque de motivation (trait dominant)
Humeur depressive
Diminution sensation de bien-être
symptômes physiques
J Buvat 03 2005
MECHANISMS OF TESTOSTERONE DECREASE WITH AGE
# 50 % between 21 et 40 years old (Zumoff et al 1995)
during menopausal transition
periovulatory peak
(Mushayandebvu et al 1998)
from menopause partial (Judd 1997) or total (Couzinet 2001)
disappearance of its ovarian secretion
progressive
additional
of its adrenal precursors (DHEA, DHEAS)
may result from Estrogen Replact Therapy
(Casson et al 1997 : 2 mg E2
T de 40 %;
SBP 160 %)
J Buvat 03 2005
ESTROGEN REPLACEMENT AND SEXUAL FUNCTION IN POSTMENOPAUSAL WOMEN: double blind placebo controlled studies
Dennerstein
1980
Ethinyl E2
50 µg/d
Wiklund
1992
E2 patches
50 µg/d
lubrication
desire
satisfaction
Composite
score
mood
+
+
+
?
+
+
?
+
+
+
+ = p < 0.05
J Buvat 03 2005
Pituitary
ACTH
LH
Cholesterol
Adrenals
Aldosterone
Pregnenolone
Progesterone
Cortisol
17 OH Pregnenolone
DHEA-S
DHEA
Androstenedione
PERIPHERAL
Androstenediol
Ovary
Estrone
CONVERSIONS
Testosterone
Estradiol
J Buvat 03 2005
K sein
WHI E2 seul WHI E2+Pr
Million
Autres
O.77
2 (E2 1.3 *)
1.23 **
1.26
K endomètr
ns
E2 seuls: 3
K ovaire
1.58 ns
ns
HERS 0.65
K colon
1.08
0.63
Accdt CV
1.12
1.29
Accdt VC
1.39
fracture
0.61/0.7***
BVM, somm
Humeur
Peau
QDV
*E2 seul, ** La Vecchia 2003, *** hanche/toutes
J Buvat 03 2005
ROLE POTENTIEL DE LA SHBG DANS L’EFFET STIMULANT
DES ANDROGENES SUR LA SEXUALITE FEMININE
La SHBG lie estrogènes et androgènes
Affinité beaucoup plus importante pour les androgènes
La concentration d’androgènes module la quantité d’estrogénes
qui peut s’y lier
L’augmentation des androgènes
l’E2 libre
Si l’E2 était le stéroide actif sur le désir et la motivation,
un androgène pourrait être nécessaire pour augmenter
sa biodisponibilité (rôle d’amplification estrogénique)
De plus les androgènes
SHBG, ce qui
encore l’E2 libre
J Buvat 03 2005
IMPLICATIONS DU MODELE ESTRO-ANDROGENIQUE
Estrogènes seuls pourraient être insuffisamment efficaces puisque
SHBG et fraction libre
Androgénes seuls ne seraient efficaces que si aromatisables
et donnés à forte dose convertie en estrogénes dans le cerveau
Association serait plus efficace car
SHBG et
E2 libre
Si l’effet essentiel des androgénes était de déplacer l’E2 de la SHBG,
pourraient être pris seulement de façon aigüe,
lorsque la femme souhaite avoir plus de désir
Permettrait de limiter les risques iatrogénes,
et donnerait aux femmes possibilité de moduler leur désir sexuel
J Buvat 03 2005
SUBSTITUTION PAR LA DHEA (DI contre PLACEBO)
EN CAS D’INSUFFISANCE SURRENALIENNE
Hunt et al 2000 : 24 ♀ , Addison
50 mg vs placebo – S-DHEA, T et AD normalisés,
estime de soi et humeur, fatigue, pas effet sur sexualité
Arlt et al 1999 : 24 ♀, insuff. surrénale périph. ou centrale
50 mg vs plac. Amélioration des symptômes psychologiques
bien-être, intérêt et satisfaction sexuels
Johannsson et al 2002 : 38 ♀ , hypopituitarisme
30 mg vs 20 mg vs placebo :
intérêt et activité sexuels seulement avec 30 mg
Lovas et al 2003: 39 ♀, Addison
25 mg vs plac. Androgénes normalisés.
Pas effet sur les symptômes psychologiques ni sexuels
J Buvat 03 2005