testostérone et dysfonction erectile

TESTOSTÉRONE ET DYSFONCTION
ERECTILE
NOUVELLES PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES
Jacques Buvat
CETPARP, Lille, France
[email protected]
Symposium SFMS, Vème Congrés de l’African Society for Impotence Research (ASSIR)
Mombassa, Kenya, 4-6 Mars 2006
J Buvat 05 03 2005
ENONCÉ DU PROBLÈME
‰ La prévalence de la dysfonction érectile × avec l’age
‰ La testostérone Ø avec l’age chez certains hommes
‰ La testostérone joue un rôle important chez l’homme
dans le contrôle du désir et des érections
‰ Quel rôle cet hypogonadisme lié à l’age joue-t-il dans
la dysf. érectile du sujet agé,
et que peut-on attendre du traitement par la testost.
chez ce type de patients?
J Buvat 05 03 2005
CORRELATIONS TESTOSTERONE ET FONCTION
SEXUELLE CHEZ LES HOMMES AGÉS
‰ Pas de corrélation avec la testostérone totale
‰ Davidson et al 1983: corrélations entre Test libre et
fantasmes, érections matinales and activité sexuelle
avec orgasme
‰ Park et al 2001: entre Test libre et fonctions érectile
et orgasmique (IIEF)
‰ Ahn et al 2002: entre Test libre et fonctions érectile
and orgasmique (IIEF)
‰ Tsujiruma et al 2003: entre Test biodisponible et
IIEF 5
J Buvat 05 03 2005
HEALTHY AGING AND MALE SEXUAL FUNCTION
(Schiavi et al, 1990)
‰ 77 hommes sains, 45-74 ans, 4 nuits enregistrement :
érections nocturnes, dosages hormonaux ttes 20mn
‰ Corrélation négative significative entre age et :
¾ désir, excitation, activité sexuelle, érections nocturnes
¾ Testost. Biodisponible mais non Testost. Totale
‰ Corrélation signif entre Tbd (mais non T totale) et :
¾ désir, excitation, érections nocturnes
‰ La plupart des corrélations avec la testostérone biodisponible
disparaîssent cependant après ajustement pour l’âge
J Buvat 05 03 2005
PREVALENCE DE L’HYPOGONADISME CHEZ
LES HOMMES AVEC PROBLEMES D’ERECTION
Littérature
(11 séries)*
Buvat et Lemaire Buvat et Lemaire
1997
1997
Limite inférieure
de la norme
2 or 3 ng/ml
3 ng/ml
2 ng/ml
Sujets
évalués
7000
1022
1022
Valeurs
basses
856
(12.2%)
68
(6.6%)
18
(1.8%)
< 50 ans
19 / 477
(4%)
4 / 477
(0.8%)
> 50 ans
49 / 545
(19%)
14 / 545
(2.6%)
*Spark et al 1980, Nickel et al 1984, Maatman et Montague 1986, Keogh et al 1986, Kropman et al 1991,
Johnson et Jarow 1992, Buvat et Lemaire 1997, Bodie et al 2003, Earle et Stuckey 2003
J Buvat 05 03 2005
EFFETS DU TRAITEMENT ANDROGENIQUE CHEZ 259
HOMMES AVEC DE ET TESTOSTERONE BASSE (littérature)
Limite inférieure
Nombre cas
de la normale
traités
Cas
franchement
améliorés
11 nmol/l
20
6 (30%)
11.5 nmol/l
22
2 (9%)
3 ng/ml
44
16 (36%)
12 nmol/l
31
10 (32%)
11.5 nmol/l
23
14 (61%)
Chen et al 2003
10 nmol/l
48
31 (64%)
Earle et Stuckey 2003
11 nmol/l
61
11 (82%)
Wylie et al 2004
7.5 nmol/l
10
3 (30%)
259
93 (35.9%)
Kropman et al 1991
Morales et al 1994
Buvat et Lemaire 1997
Rakic et al 1997
Morales et al 1997
les 8 études
J Buvat 05 03 2005
Effets d’une supplémentation androgénique chez 32
hommes hypogonadiques consultant pour DE (Mulhall 2004)
* p < 0.05, ** p < 0.01
30
10
24**
25
20
9
21
20
18
8**
8
7*
7
6,5*
6
5
15
4
4
10
3
2
5
1
0
0
Baseline M1
M3
M6
IIEF: Domaine Fonction Erectile
baseline M1
M3
M6
IIEF: Domaine Desir Sexuel
J Buvat 05 03 2005
Effets d’un gel de testostérone, seul ou combiné au Sildénafil,
dans le traitement des DE associées à un hypogonadisme
(Chen et al 2005)
‰ 48 ♂ avec DE et hypogonadisme (age moyen 61 ans)
‰ Gel de testostérone seul, 50 mg / j x 3 mois:
Normalisation du score du Domaine de la Fonction
Erectile (> 26) chez 31 (64%)
‰ Association du Sildenafil au gel de T chez les 17 non
normalisés par le gel à lui seul:
Normalisation du score DFE chez 17/17 (100%)
J Buvat 05 03 2005
SOUVENT LA DIMINUTION DE LA TESTOSTERONE N’EST PAS
LA VRAIE OU LA SEULE CAUSE DES PBS D’ERECTION
‰ Labilité de la testostérone circulante
¾ Taux normal dans 35% des cas lors d’un second contrôle
(Maatman et Montague 1986, Buvat et Lemaire 1997)
‰ Peut n’être que l’une des conséquences du vieillisst
au sein de pbs d’érection plurifactoriels
¾ Anlies vasculaires sévères dans 42% de 60 cas (Buvat et Lemaire 1997)
¾ Dysfonct. endothéliale pbt associée dans beaucoup autres cas
‰ Conséquence des pbs d’érection plus que leur cause ?
J Buvat 05 03 2005
Les problèmes d’érection peuvent induire une diminution
réversible de la testostérone
(Jannini et al 1999)
‰ Dosage testost. Totale et libre chez témoins normaux et patients avec DE
appariés en age avt et après traitement non hormonal DE (sexothérapie,
intracaverneuses, Vacuum …). Valeurs moy. Test selon résultat traitement
ss trtmt :
ss trtmt :
ss trtmt :
patients
pas
améliorat
améliorat
avt trtmt
améliorat
partielle
compléte
17,7***
11,1
10,4
14,6**
17, 3**
79,4***
56,2
52
71.8*
79,7**
témoins
test totale
(nmol/l)
test. libre
(pmol/l)
*< .05, ** < .01 , *** < .001 vs patients avant traitement
Le traitement de la DE par inhibiteur de la phosphodiestérase de type V
augmente le taux de la testostérone
(Carosa et al 2004)
J Buvat 05 03 2005
UN TAUX ABAISSÉ DE TESTOSTERONE PEUT ETRE PLUS
UNE CONSEQUENCE QUE LA CAUSE DES PBS D’ERECTION
‰ Diminution de l’activité sexuelle,
laquelle stimule physiologiquement la secrétion de test.
‰ Stress
‰ Dépression, domination
J Buvat 05 03 2005
Est-il encore vraiment utile de doser la testostérone?
Ne serait-il pas plus simple de traiter d’emblée ces
hommes par inhibiteurs de la phosphodiestérase V?
‰ Le traitement par la testostérone:
¾ L’une des rares possibilités de restaurer des érections naturelles ,
évitant d’avoir à programmer l’activité sexuelle
¾ La seule possibilité de restaurer le désir sexuel
¾ Peut améliorer d’autres symptomes du déficit androgénique lié à l’age
¾ Un taux minimum de testostérone pourrait être nécessaire dans
certains cas pour une pleine efficacité des inhibiteurs de la PDE V
J Buvat 05 03 2005
La voie NO-GMP cyclique dans la régulation
de la cellule musculaire lisse caverneuse
Stimulation
sexuelle „Oxyde nitrique
GTP
Guanyl
Cyclase
5’GMP
GMPc
Reticulum
endoplasmique
Ca2+
PDE5
PKG
Ca2+ Ca2+
Ca2+ Ca2+ Ca2+
J Buvat 05 03 2005
La voie NO-GMP cyclique dans la régulation de la cellule
muscul. lisse caverneuse: Role de la testost. chez l’animal
Stimulation
sexuelle „Oxyde nitrique +
Testosterone
GTP
Guanyl
Cyclase
5’GMP
+
GMPc
Reticulum
endoplasmique
Ca2+
+
PDE5
PKG
Ca2+ Ca2+
Ca2+ Ca2+ Ca2+
J Buvat 05 03 2005
ANDROGÈNES ET MÉCANISMES PÉRIPHÉRIQUES
DE L’ ÉRECTION CHEZ LES RONGEURS (Traish 2004)
‰ Castration induit atrophie du tissu pénien, incluant
altérations nerf dorsal et morphologie endothéliale,
Ømuscle lisse, × matrice conj extracellul et adipocytes
‰ Castration Øexpression protéique et activité enzym.:
¾ Nitric Oxyde Synthases endoth. et neuronale
¾ PDE5 (Morelli et al 2004)
‰ Il en résulte une ØGMPc caverneux:
¾ due au déficit en NOS
¾ et à mécanismes indépendants de NOS
‰ Chez rat Ö impuiss. par dysfonction veino-occlusive
¾ Corrigeable par testost. et VEGF (Rogers et al 2001)
¾ Mais pas par I PDE5 (Traish et al 2004)
J Buvat 05 03 2005
ANDROGÈNES ET MÉCANISMES PÉRIPHÉRIQUES
DE L’ ÉRECTION CHEZ L’HOMME
™ Androgènes ont effet vaso-dilatateur sur Vx péripher.
™ Castration induit profil hémodynamique de Dysf. VO
¾ × de 250% Vitesse Diastolique Finale (Becher 2001)
™ Chez l’homme avec hypogonadisme franc et sans facteur
vasculaire associé, Øréponse érectile aux substances
vaso-actives (PGE1 et Sild: Foresta et al 2004)
™ Chez l’homme avec DE, correlation signif. entre Index
Resist. art. cavern. et T libre (p = 0.002, Aversa 2000)
™ Chez homme avec DE et testost. normale basse ne
répondant pas au Sild., supptation en test. × Vitesse
Systolique Max. art. caverneuse en réponse au Sild.
(Aversa et al 2003)
J Buvat 05 03 2005
ROLE DES ANDROGÈNES DANS LA FONCTION
ERECTILE
(Foresta et al 2004)
‰15 ♂ avec DE et hypogonadisme sévère (T < 2 ng/ml)
sans pathologie associée (y compris vasculaire)
‰ étudiés avant et aprés 6 mois de patchs de Testost.
‰ groupe témoin de DE psychogènes
Doppler Couleur art pénis
Stimulation Sex Visuelle
45
40
Témoins
Hypog
35
30
***
25
Hypo + Sild
20
Hypo + Test
15
*** ***
10
*** p < 0.001
5
0
VSM après 10 µg de PGE1 (cm/sec)
minutes avec rigidité > 60%
J Buvat 05 03 2005
ANDROGÈNES ET MÉCANISMES PÉRIPHÉRIQUES
DE L’ ÉRECTION CHEZ L’HOMME
™ Androgènes ont effet vaso-dilatateur sur Vx péripher.
™ Castration induit profil hémodynamique de Dysf. VO
¾ × de 250% Vitesse Diastolique Finale (Becher 2001)
™ Chez l’homme avec hypogonadisme franc et sans facteur
vasculaire associé, Øréponse érectile aux substances
vaso-actives (PGE1 et Sild: Foresta et al 2004)
™ Chez l’homme avec DE, correlation signif. entre Index
Resist. art. cavern. et T libre (p = 0.002, Aversa 2000)
™ Chez homme avec DE et testost. normale basse ne
répondant pas au Sild., supptation en test. × Vitesse
Systolique Max. art. caverneuse en réponse au Sild.
(Aversa et al 2003)
J Buvat 05 03 2005
ETUDES OUVERTES SUPPORTANT L’INTERET D’UNE SUPPLTATION EN
TESTOST CHEZ NON REPONDEURS AUX IPDE5 AVEC TEST. BASSE
‰ Rosenthal et al 2003: Sildénafil (poster, non publié)
¾ 80 hommes avec DE non répondeurs à 100 mg
¾ Testosterone < 4ng/ml chez 24 (30%)
¾ Puissance améliorée chez 22 (92%) en ajoutant gel de Test
‰ Yassin et al 2003: Tadalafil (poster, non publié)
¾ 69 ♂ age moyen 59, 52% améliorés après testostérone
¾ 40% après imprégnation 4 semaines, 65% après impr 10 sem.
‰ Schulman et al 2004: tous IPDE5 (communic. orale)
¾ 50 non répondeurs à diffts IPDE5, T< 4 ng/ml chez 20 (40%)
¾ 15/20 (75%) répondent à IPDE5 + diffts préparations JTestostérone
Buvat 05 03 2005
ETUDES OUVERTES SUPPORTANT L’INTERET D’UNE SUPPLTATION EN
TESTOST CHEZ NON REPONDEURS AUX IPDE5 AVEC TEST. BASSE
« L’Undécanoate de Testostérone corrige la DE des diabétiques qui ne
répondent pas au seul Sildénafil » (Kalichenko et al, Aging Male 2003)
Ö 120 diabetiques type II avec DE, 43-74 ans
Ö Echec Sildénafil, 100 mg plus de 3 fois
Ö Valeur moyenne test. signif. plus basse que celle de 100
diabét. répondeurs (6,9 vs 18,6 nmol/l)
Ö Undécanoate Test., 120 mg/j + reprise Sild. aprés 15j
Ö 84/120 (70%) deviennent répondeurs au Sildénafil,
+ × désir, bien être, et tolérance à effort
J Buvat 05 03 2005
TESTOSTERONE IMPROVES RESPONSE TO SILDENAFIL IN
ED PATIENTS BY IMPROVING CAVERNOUS ART. INFLOW
(Aversa et al 2003 )
‰ 20 hommes avec DE artérielle (age moyen 55)
‰ TT et TL dans le quartile inférieur de la norme
‰ Non respondeurs à 6 essais de 100 mg de Sildénaf
‰ Patchs testost (5 mg/j) ou patchs placebo
(double insu) pdt 1 mois + Sildenafil à demande
‰ doppler couleur des artéres caverneuses
‰ IIEF + Question d’efficacité globale
J Buvat 05 03 2005
J Buvat 05 03 2005
TESTOSTERONE REPLACEMENT THERAPY WITH TESTOSTERONE
GEL CONVERTS SILDENAFIL NON RESPONDERS TO RESPONDERS
IN MEN WITH HYPOGONADISM AND ED
(Shabsigh et al 2004)
‰ 75 patients avec DE, age moyen 58,5 ans, BMI moyen 31,4
‰ Testosterone basse à normale basse (< 4 ng/ml)
‰ Non respondeurs à 100 mg Sildenafil
¾ score 2 ou 3 aux Q3 et Q4 IIEF pdt phase reéval. initiale de 4 semaines
‰ Gel de Test. (Androgel®, 5 g / jour) ou gel placebo
(randomisé, double insu) pdt 12 sem, + Sildenafil 100 mg à demande
‰ IIEF + 3 questions d’Efficacité Globale+ quest. QOL Fugl-Meyer
J Buvat 05 03 2005
Study of combination of testosterone
and sildenafil: Results: Testosterone
*
600
*
Mean values (ng/dl)
500
*
400
300
200
100
0
Baseline
*p < 0.001
Week 4
Week 8
Week 12
Placebo + sildenafil
Testosterone + sildenafil
J Buvat 05 03 2005
Study of combination of testosterone and
sildenafil: Results: 4-week analysis (n = 67)
Mean (±SD) Change from baseline
IIEF Domain
T + sildenafil
Placebo + sildenafil
p
value
Erectile function
5.65 (6.66)
2.97 (5.13)
0.029
Orgasmic function
1.53 (2.38)
0.36 (2.03)
0.019
Sexual desire
0.44 (2.02)
0.00 (1.68)
0.211
Intercourse
satisfaction
1.21 (2.33)
0.70 (1.94)
0.250
Overall satisfaction
1.62 (2.26)
0.61 (1.98)
0.046
Total score
10.44 (13.21)
4.62 (9.88)
0.022
Shabsigh R et al, J Urol, 172, 658-663, August 2004
J Buvat 05 03 2005
IMPACT DU TRAITEMENT PAR TESTOSTÉRONE
SUR LA REPONSE AU SILDENAFIL ( I I E F )
(Shabsigh et al, 2004)
Carry Forward Analysis
IIEF : Erectile Function Domain
**
Mean Change from Baseline
Mean Change from Baseline
5
4
3
2
1
0
Week 4
Week 8
Placebo + Sildenafil
Week 12
Endpoint
AndroGel® + Sildenafil
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Carry Forward Analysis
IIEF : Orgasmic Function Domain
***
Week 4
Week 8
Week 12
Endpoint
** p < 0.03, *** p < 0.01
J Buvat 05 03 2005
IMPACT DU TRAITEMENT PAR TESTOSTÉRONE
SUR LA REPONSE AU SILDENAFIL:
Question d’évaluation globale (Shabsigh et al 2004)
Votre gel a-t-il amélioré vos érections?
Percent Improved
*
**
80
*
60
40
20
0
Week 4
**p< 0.01, *p< 0.05
Week 8
Week 12
Placebo + Sildenafil
Endpoint
AndroGel® + Sildenafil
J Buvat 05 03 2005
RESPONSABILITÉ DE L’HYPOGONADISME DANS
LA DYSFONCTION ÉRECTILE DE L’HOMME AGÉ
‰ Peut concerner # 20% d’entre eux, plus si on prend en
compte Ø fractions biodisponibles
‰ Rarement la principale cause de la DE
Peut en être la conséquence
‰ La testostérone améliore < 50% du fait association frèq.
d’un facteur endothélial ou vasculaire prépondérant
‰ Peut cepdt apporter autres bénéfices significatifs
(libido, autres symptomes de déficit androgènique)
‰ L’association de testost. peut récupérer certains échecs,
des inhibiteurs de la PDE5 suggérant que la testost.
pourrait avoir une action périphér. chez l’homme aussi.
J Buvat 05 03 2005
CONCLUSIONS
PRATIQUES
‰ Troubles de l’érection + test. basse ou nle basse (<4ng):
essayer d’abord 2 mois de testostérone seule
¾ 35-50% seult seront améliorés significativt
¾ mais auront alors retrouvé fonction érectile spontanée
‰ Si résultat insufft associer après 2 mois inhibiteur PDE5
‰ Face à non réponse à inhib PDE5, doser testost,
et si basse ou nle basse essayer associer test > 2 mois
‰ Associer testost. à inhib PDE5 peut être utile en:
¾ Restaurant la libido
¾ Améliorant efficacité inhib PDE5
¾ Améliorant les symptomes extra-sexuels de l’hypogonadisme
J Buvat 05 03 2005
TESTOSTÉRONE ET IPDE5 : CONCLUSIONS
‰ Seule les études d’Aversa et surtout de Shabsigh
fournissent quelque support scientifique à l’hypothèse
selon laquelle un taux circulant minimal de testostérone
est nécessaire pour une efficacité optimale des IPDE5
chez certains hommes avec DE
‰ Des études complémentaires sont nécessaires pour la
confirmer, incluant plus particuliérement:
¾ Un nombre de patients plus important
¾ Une vérification et s’il y a lieu une correction des modalités de
prise de l’IPDE5
¾ Un meilleur respect des critères d’équilibre de l’éventuel diabéte
¾ Une × des doses de testostérone en cas de résultat Jinsuffisant
Buvat 05 03 2005