Allergie médicamenteuse

239
Chapitre 11
Allergie médicamenteuse
Dr. Michèle RAFFARD
Allergologue
Centre Médical de l’Institut Pasteur, 75 rue de l’Eglise Ŕ 75015, Paris
[email protected]
AFVP
Monographie – Maladies allergiques
240
Chapitre 11
Allergies médicamenteuses
(Michèle RAFFARD)
L’allergie médicamenteuse pose souvent un problème diagnostic difficile en particulier lors d’une
poly médication où les informations fournies par le patient ou son médecin prescripteur sont
souvent incomplètes.
Les mécanismes en cause sont multiples et complexes et le mot d’allergie est malheureusement
souvent abusivement utilisé, en cas d’intolérance ou d’effets secondaires attendus. Mais devant
éruption sévère il faut penser à une cause médicamenteuse (1-2)
Il y a donc risque de sous diagnostic ou au contraire abus si une évaluation dans un service
spécialisé n’est pas pratiquée, bien que les outils cliniques et biologiques diagnostiques ne
soient pas vraiment validés (1-2).
Les réactions médicamenteuses secondaires sont de deux ordres (Tableau I) prévisibles et
imprévisibles.
Réactions secondaires prévisibles
Réactions secondaires imprévisibles
Toxicité
Intolérance à faibles doses
Effets inévitables
Idiosyncrasie
Activité pharmacologique
Allergie
Interactions médicamenteuses
Tableau I Ŕ Réactions secondaires.
Les mécanismes immunologiques sont multiples (Tableau II )
Mécanismes

Hypersensibilité médicamenteuse

Allergie médicamenteuse
non allergique

Allergie IgE dépendante
AFVP

Hypersensibilité médicamenteuse

Allergie non IgE dépendante
Monographie – Maladies allergiques
241
Tableau II - Mécanismes d’allergie médicamenteuse (3).
La réaction IgE dépendante est immédiate, elle survient dans l’heure qui suit la prise
médicamenteuse comme avec les Aminopénicillines (amoxicilline) ce qui n’exclut pas d’autres
mécanismes pour ces antibiotiques.
Parmi les réactions allergiques non IgE dépendantes, plusieurs mécanismes sont en cause (voir
tableau III) et induisent des formes cliniques variées (tableau III)
Complément
Lymphocytes
Eosinophiles
Maladie sérique
Eczéma de contact
Pneumopathies
d’hypersensibilité
Cytopénie : rouges, blancs,
plaquettes
Erythème maculo-papuleux
Pustulose exanthématique
aiguë généralisée (PEAG)
DRESS Drug Reaction with
Eosinopilia and Systemic
Symptomes
Glomérulonéphrites
Photosensibilisation
Tableau III Ŕ Réactions allergiques non IgE dépendantes.
L’hypersensibilité non allergique (non immunologique) peut avoir plusieurs
mécanismes (Tableau IV)
Mécanismes
Histamino-libération non spécifique
Dégranulation directe des mastocytes
Médicaments
Opiacés, Produits de Contraste IodésI,
Vancomycine
Accumulation de bradykinine
Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion
Activation du complément
Protamine et Produit de Contraste Iodé
Inhibition de la voie de l’acide
arachidonique : leucotriènes
Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens et
aspirine
Blocage des récepteurs adrénergiques
-bloquants
Tableau IV Ŕ Mécanismes de l’hypersensibilité non allergique.
Epidémiologie
Les effets secondaires des médicaments concernent 10 à 20% des hospitalisés (4) dont un tiers
ont une réaction d’hypersensibilité allergique soit IgE dépendante, soit non IgE dépendante.
Les manifestations cliniques sont multiples (1-5) et recouvre toutes les descriptions
cliniques des maladies allergiques (Tableau V et VI)
AFVP
Monographie – Maladies allergiques
242
Manifestations
cliniques
Anaphylaxie
Systémiques
Fièvre
Maladie sérique
Bronchospasme
Pulmonaires
Pneumopathies
d’hypersensibilité
Syndrome de Löffler
Poumon à éosinophiles
Hématologiques
Anémies
Neutropénies
Thrombocytopénies
Agranulocytose
Hyperéosinophilie
Néphrites
Autres
Hépatites
Syndrome lupique
Tableau V Ŕ Manifestations cliniques.
Manifestations Cutanées
Urticaire
Angio-œdème
Exanthème maculo-papuleux
Érythème pigmenté fixe
Eczéma
Photodermatoses
Érythème polymorphe like
Syndrome de Stevens-Johnson
Syndrome de Lyell
Vascularites
DRESS Sy. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
Symptoms
Tableau VI - Manifestations cliniques cutanées.
AFVP
Monographie – Maladies allergiques
243
Diagnostic
Comme pour tout diagnostic de maladie allergique, l’interrogatoire est très minutieux mais
rarement fiable en cas de prises médicamenteuses multiples. Toutefois la reconstitution de la
chronologie des symptômes est indispensable en regard de la prise de TOUS les médicaments :
Médicaments à suspecter
Injections, comprimés, sirop, suppositoires, gouttes oculaires, nasales auriculaires,
crèmes ou pommades, mais aussi
Hormones, laxatifs, immunisation, médicaments traditionnels détaillés
Le temps de survenue des symptômes par rapport au contact avec les médicaments peut
orienter les tests cutanés : Réaction immédiate ou réaction retardée
Mais le contexte clinique peut modifier la réactivité du patient et doit être soigneusement
éclairci : raison médicale du traitement et maladie intercurrente ainsi que les antécédents
personnels et les traitements habituels.
Le diagnostic d’allergie médicamenteuse est confirmé soit par les tests cutanés et/ou les tests
biologiques et/ou les tests de provocation spécifique selon la gravité des manifestations
cliniques ou la connaissance de la réactivité de la molécule.
On approche le diagnostic grâce à des critères d’imputabilité intrinsèque et extrinsèque.
Critères d’imputabilité
Intrinsèque : mécanismes allergiques identifiés grâce à l’interrogatoire
Extrinsèque : médicament sensibilisant connu par la revue de la littérature
Choix des tests cutanés : selon les mécanismes identifiés lors de l’interrogatoire (Tableau VII)
Réaction immédiate
Réaction retardée
Dès la prise du 1er comprimé
Après quelques heures, jours ou semaines
Médiation à IgE probable
Prick-tests dans un 1er temps
Puis si négatifs
IDR diluées à dose progressivement
croissante toutes les 20/30 mn
Tests épicutanés dans un 1er temps avec
lecture à 48, 72, 96 h
IDR à lecture retardée à 24, 48 h
Photo-patch tests en cas de photoallergie
Tableau VII Ŕ Choix des tests cutanés.
AFVP
Monographie – Maladies allergiques
244
Mais les tests cutanés ne sont pas vraiment validés, ils ne sont pas possible dans de nombreux
cas (Quinolone, Macrolides). Négatifs, ils n’éliminent pas toujours une allergie, il faut se référer
aux publications les plus récentes.
Réactions secondaires aux tests cutanés
Les tests cutanés avec les médicaments ne sont pas sans risque, de nombreuses publications
font état de réaction survenant au décours plus ou moins immédiat des tests (15 mn à plusieurs
heures) plus ou moins grave allant jusqu’à l’anaphylaxie ou la réactivation des symptômes
cliniques observés lors du traitement. La prudence est de mise et les tests doivent être pratiqués
par un personnel entrainé et bien formé, habitué à cette pratique.
Diagnostic biologique
C’est pourquoi l’utilisation de tests biologiques est toujours tentée par les équipes en charge de
cette pathologie mais pour l’heure cela reste encore souvent du domaine de la recherche.
Quelques dosages d’IgE spécifiques sont à disposition dans certains laboratoires d’analyses
médicales (Tableau VIII).
Ampicilline
Succamethonium
Amoxicilline
Protamine (antidote de l’héparine)
Pénicilline V
Insuline humaine, bovine et porcine
Pénicilline G
Gélatine bovine
céfaclor
Chymopapaïne
Chlorexidine
Anatoxine tétanique
Latex
Tableau VIII Ŕ IgE spécifiques du Laboratoire Phadia.
Ce pendant les taux d’IgE spécifiques sont souvent moins sensibles que les tests cutanés en
particulier pour les pénicillines et ne peuvent être dosées qu’en cas d’allergie immédiate.
Les tests d’activation cellulaire des basophiles sont en cours de validation. Le Test de
Dégranulation des Basophiles Humains (TDBH) est abandonné car peu fiable et nécessitant un
grand nombre de basophiles. D’autres tests, encore à l’étude, utilisent la cytométrie de flux et
des anticorps spécifiques des basophiles, selon l’anticorps utilisé il peut y avoir des
discordances dans les résultats (6).
Basotest (CD 63)
BAT : (CD63 et CD203c)
CAST® (Leucotriènes) peu sensible, peu spécifique
D’autres dosages peuvent être utiles au décours d’un accident allergique par exemple après un
examen radiologique utilisant des produits de contraste iodés ou au cours d’une anesthésie
générale, pour différencier un accident cardiaque d’un accident allergique.
Tryptase dérivé de l’histamine plus stable et pour laquelle il existe un kit de dosage
Le TTL : Test de Transformation Lymphoblastique est abandonné par manque de fiabilité.
AFVP
Monographie – Maladies allergiques
245
Tests de provocation ou de réintroduction
La preuve de l’allergie à un médicament donné peut se faire par un test de provocation à très
faible dose, il s’agit de reproduire la symptomatologie présentée par le patient mais cela peut
être très dangereux. Des précautions sont à prendre :
1 - Check liste avant la décision (7)
Réaction due à une activité pharmacologique ?
Est-ce la 1ère fois avec la 1ère dose ?
Quelle est la nature de la réaction ?
Quel est le délai d’apparition de la réaction
2 - Selon la clinique
Eliminer les accidents anaphylactiques sévères
Lyell
DRESS syndrome
3 - Selon les médicaments
Produits irremplaçables pour le patient
4 Ŕ test à pratiquer en milieu hospitalier spécialisé
Cathéter veineux en prévision d’une forte réaction
Vérifier l’état du chariot d’urgence
Personnel entrainé et habitué
Médicaments dilué (voir schéma)
Faire ingérer toutes les 30 mn
Bien noter toutes les réactions même minimes
Traitement des allergies médicamenteuses
Le traitement est symptomatique, en fonction de la clinique
- Adrénaline en cas d’anaphylaxie, associée aux corticoïdes par voie orale ou générale.
- Corticoïdes locaux pour les eczémas.
- Antihistaminique dans l’urticaire.
- Corticoïdes en cas de toxidermie grave.
- Service des brulés pour le syndrome de Lyell.
Arrêt du médicament soupçonné
À remplacer par une molécule d’une autre famille chimique
AFVP
Monographie – Maladies allergiques
246
Conclusion
Un bilan spécialisé est recommandé en cas de réaction importante ou de polymédication et
dans certains cas une accoutumance ou désensibilisation pourra être envisagée par une équipe
entrainée si le médicament ne peut être remplacé. Cela nécessite une formation de base, un
personnel régulièrement confronté à cette problématique.
QELQUES CAS D’ALLERGIE AUX MEDICAMENTS - PAR FAMILLE
A ) ANTIBIOTIQUES
1 - Pénicillines
Arbre décisionnel de AFFSAPS Octobre 2005 (voir schéma 1)
Tests cutanés pour les réactions immédiates aux -lactames
Concentration utilisées
Pénicilline G : 25 000 unités/ml
Amoxicilline, ampicilline, Amoxicilline+acide clavulanique
à 100mg/ml (injectable IM à 500mg pour 5 ml)
Autres -lactames : 10mg/ml
Prick-tests : l’un après l’autre, toutes les 20 mn
Au 1/10 de la solution mère
Pur
IDR : l’une après l’autre, toutes les 20 à 30 mn
1/100 de la solution mère
1/10 de la solution mère
Pur après 24h (réaction retardée)
Arrêt des tests dès la première positivité
2 - Macrolides
Allergie rare = 0,5 % des allergies médicamenteuses
Manifestations cliniques
Urticaire, rash maculo-papuleux, dermite de contact, érythème pigmenté fixe
(érythromycine, clarithromycine), vacsularite
Respiratoire professionnelle : spiramycine
Anaphylaxie : rare
Diagnostic
ni biologie (pas d’IgE)
AFVP
Monographie – Maladies allergiques
247
ni tests à part dans l’érythème pigmenté fixe, patch-tests sur la zone atteinte
(érythromycine, clarithromycine)
Tests de provocation en milieu hospitalier
L’allergie croisée ENTRE macrolides est exceptionnelle
3 - Quinolones
Allergie rare, peut-être sous estimée
Manifestations cliniques
Urticaire, angio-œdème, éruptions maculo-papuleuses ou bulleuses, érythème pigmenté
fixe
Stevens-Johnson et Lyell plus rarement
Photosensibilisation (enoxine, sparfoxacine, loméfloxacine)
Facteurs de risque : Femmes, SIDA, Exposition solaire
Utilisation antérieure de molécules apparentées : Chloroquine, tiliquinol, nitroxoline
Diagnostic
ni biologie (pas d’IgE)
ni tests cutanés
Tests de provocation en milieu hospitalier
L’allergie est CROISEE entre quinolones
4 - Sulfamides
La population générale est faiblement réactive : 3% alors que les patients séro positifs pour le
VIH réagissent dans 40 à 60% avec sulfaméthoxazole + triméthoprime (Bactrim, Eusaprim,
Cotrimazol).
Clinique
Urticaire, anaphylaxie, bronchospasme
SIDA + Tt pneumocystose ou toxoplasmose
Exanthème maculo-papuleux non prurigineux > torse
+ fièvre = DRESS syndrome : 7 au 12ème jour
Stevens-Johnson, érythème polymorphe, plus rares
Les sulfamides hypoglycémiants sont rarement sensibilisants et il n’y a pas d’allergie croisée
avec les anti-infectieux.
AFVP
Monographie – Maladies allergiques
248
B ) ALLERGIE LORS DE L’ANESTHESIE GENERALE www.sfar.org
Epidémiologie
ETUDE EPIDEMIOLOGIQUE DE LA SFAR
en2001
ENQUETE 1997 Ŕ 2004 du GERAP*
Pré-anesthésie
Allergie = 2516 cas
Curares……………..62 %
Non IgE : 700…... 27,82%
Hypnotiques………7,4 %
IgE : 1816…………72,18%
Morphiniques …….1,9 %
ADULTES ♀ > ♂
Halogénés ………………0
Curares ……….58,08%
Antibiotiques ...….4,7 %
Latex …………..19,65%
AB ………………12,85%
Per-anesthésie
Latex……………….16,5 %
ENFANTS ♀ = ♂
Latex ……………> 50%
Substituts plasma. 3,6 %
Curares……………39%
Post-anesthésie
AB…………..……10,2%
Latex
Antalgiques
*Groupe d’Etude des Réactions Anaphylactiques Per anesthésiques (8)
Les réactions anaphylactique au cours de l’anesthésie générale peuvent survenir juste au début
de l’induction, essentiellement avec les curares, ou pendant l’intervention par allergie au latex
au contact du patient (masque, sonde, gants) ou après par allergie aux analgésiques utilisés en
salle de réveil ou à la présence da latex dans la chambre
Chronologie des réactions
< 5 minutes suivant l’induction : Hypersensibilité aux anesthésiques
- Rash isolé du torse : non spécifique
- Bronchospasme réflexe isolé
- Anaphylaxie
Myorelaxants le plus souvent = arrêt intervention
Prise de sang dosage de la tryptase
> 5 minutes après l’induction
Latex, solutés de remplissage, AntiBiotiques
Dans les suites de l’intervention
- Salle de réveil : AINS, dérivés morphiniques
- Chambre : AINS ou toxidermie aux AntiBiotiques
AFVP
Monographie – Maladies allergiques
249
ALLERGIE AU LATEX
Clinique
- Choc anaphylactique au cours de l’intervention
Gants du chirurgien au contact du malade
Fréquence chez les enfants multi opérés porteurs de Spina bifida (Hev b1 et Hev b3)
Allergène majeur Hev b 1, Hev b 5, Hev b 6 et Hev b 11
Allergie à IgE
Prick-test avec le gant ou des allergènes standardisés
IgE spécifiques : Latex ou ses recombinants
- Allergie au latex du personnel hospitalier (Hev b3, Hev b6.01)
Urticaire de contact des mains
Eczéma de contact des mains
Rhinoconjonctivite et asthme
Particules de latex aéroportées, véhiculées par l’amidon
- Allergie alimentaire croisées
Fruits : banane, châtaigne
Légumes : avocat, poivron, sarrasin
Prévention de l’allergie au latex
Lors d’interventions = précautions + éviction
- En préopératoire
Programmer l’intervention à la première heure : salle sans latex
Matériel d’anesthésie sans latex
- En per-opératoire
Matériel sans latex : Gants, Ventilation, Matériel en contact avec le patient
- Post-opératoire
Pas de latex dans la chambre
C ) ALLERGIE AUX ANTALGIQUES
Acide acétylsalicylique et Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens AINS : Il s’agit d’une intolérance
par inhibition de la voie de la Cyclo-OXygénase : COX 1 avec augmentation des leucotriènes,
diminution des prostaglandines qui induisent une vaso-dilatation cutanée, une hypersécrétion du
mucus bronchique.
Ces mécanismes expliquent les symptômes cliniques : cutané et respiratoire
- Urticaire et angioœdème : 0,07 à 0,2% de la population générale (9)
- Asthme crise isolée ou Maladie de Widal (10) (asthme, rhinite et polypose nasale)
AFVP
Monographie – Maladies allergiques
250
Les moyens diagnostiques sont restreints au test de provocation (nasale, bronchique ou
orale)
Car il n’y a pas d’anticorps ni de cellules immunocompétentes puisqu’il ne s’agit pas d’une
réaction immuno-allergique.
Eviction : Pour le traitement de la douleur, éviction de l’acide acétylsalicylique et des
médicaments le contenant (> 100 ) et des AINS Anti-COX-1
Possibilité de prescrire des AINS AntiCOX-2, du Paracétamol et des Morphiniques
D ) ALLERGIE AUX PRODUITS DE CONTRASTE IODES (PCI)
- Épidémiologie (11-12)
3 enquêtes internationales (1988-90)
70 000 000 injections par an dans le monde
Réactions légères à modérés
Produits ioniques de forte osmolarité = 3,8 à 12,7%
Produits non ioniques = 0,7 à 3,1 %
Réactions graves
Produits ioniques de forte osmolarité = 0,1 à 0,4 %
Produits non ioniques = 0,02 à 0,04%
Décès = 1 pour 100 000
Le rôle des grosses molécules des anciens produits est clair les nouveaux produits sont moins
fréquemment en cause.
- Diagnostic
En cas d’accident sévère : dosage de la tryptase lors de l’accident puis Identification du produit
en milieu hospitalier par tests cutanés
- Tests épicutanés à lecture retardée (souvent négatifs)
- IDR diluées à lecture immédiate et retardée (24/48 heures)
- Prévention
Pas de PCI ioniques, utiliser les nouveaux PCI non ioniques
Une prémédication (AH1 + corticoïdes) n’a pas fait la preuve de son efficacité (9)
AFVP
Monographie – Maladies allergiques
251
Bibliographie
1.
Demoly P. Controverse : les tests de provocation médicamenteuse assurent toujours le
diagnostic d’allergie médicamenteuse. Rev Fr Allergol Immunol Clin 2007 ;47 :240-3
2.
Demoly P. et al; Actualités en allergies médicamenteuses Bull Acad Nat Méd 2000; 184:65
3.
Johanson SGO et al EAACI. A revised nomenclature for allergy. Allergy2001;56:813-24
[traduction D Vervloet Rev Fr Allergol Immunol Clin 2004;44:218-230 )
4.
DemolyP, Bousquet J.Epidémiology of drug allergy. Curr Opin Clin Immunol 2001;1:305
5.
Doutre MS. Toxidermie aux médicaments au XXIème siècle. Rev Fr Allergol Immunol Clin
2008;48:227-31
6.
Ebo DG. Test d’activation des basophiles dans l’allergie per-anesthésique. RFAIC
2008;48:214-6
7.
Gruchalla RS. Antibiotic Allergy New Engl J Med 2006;9 feb:601-609
8.
Epidémiologie des reactions d’hypersensibilité immediate peranesthésiques chez l’adulte
et l’enfant. Bilan de 8 années du GERAP. Mertes PH et al. Rev Fr Allergol Immunol Clin
2008;48:217-21
9.
Gollapudi RR Aspirin sensitivity: implications for patients with coronary artery diseases.
JAMA 2004 Dec 22;292:3017
10.
Widal Fernand, Abrami P, Lermoyer J. Anaphylaxie et idiosyncrasie Presse Méd 1922; 30:
189-92
11.
Skin testing in patients with hypersensitivity reactions to iodinated contrast media Ŕ a
European multicenter study. Brockow K. et al. Allergy 2009: 64: 234Ŕ241
12.
Demoly P.hypersensibilité aux produits de contraste iodé : est-ce fréquent ? Rev Fr
Allergol Immunol Clin 2007;47:183-5
AFVP
Monographie – Maladies allergiques