fucithalmic - LEO Pharma

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MONOGRAPHIE DU PRODUIT
Pr
FUCITHALMIC®
Acide fusidique
1% Collyre Visqueux
Antibiotique Ophtalmique Topique
LEO Pharma Inc.
Thornhill, Ontario
L3T 7W8
www.leo-pharma.com/canada
Date de révision :
20 août 2008
Variation No : 01
®Marque déposée de LEO Pharma A/S, utilisée sous licence par LEO Pharma Inc., Thornhill, Ontario
LEO®
Pr
FUCITHALMIC®
Acide fusidique
1% Collyre Visqueux
CLASSE THÉRAPEUTIQUE
Antibiotique Ophtalmique Topique
MÉCANISME D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
FUCITHALMIC est un collyre visqueux contenant de l’acide fusidique, un antibiotique. Le
pouvoir antibactérien de l'acide fusidique résulte de l'inhibition de la synthèse des protéines
bactériennes. L’acide fusidique s'oppose au transfert de l'acide aminé de l'aminoacyl-ARNt aux
protéines des ribosomes. L’acide fusidique peut être bactériostatique ou bactéricide, selon la
taille de l’inoculum. Bien que la division des cellules bactériennes cesse près de deux minutes
après le contact in vitro avec l'antibiotique, la synthèse de l'ADN continue pendant 45 minutes,
et celle de l'ARN, pendant 1 à 2 heures. L’acide fusidique possède une structure semblable à
celle des stéroïdes, mais ne possède aucune action propre aux stéroïdes (c.-à-d., hormonale
ou anti-inflammatoire).
FUCITHALMIC est une suspension microcristalline d’acide fusidique dans un gel carbopol. Sa
préparation à libération prolongée permet au FUCITHALMIC de demeurer longtemps en contact
avec l’œil. Des études pharmacocinétiques menées auprès d’humains ont révélé qu’une heure
après l’administration d’une seule goutte de FUCITHALMIC dans le fornix de l’œil, les
concentrations d’acide fusidique dans les larmes se situaient entre 15,7 et 40 µg/ml. Douze
heures après l’administration, ces concentrations se situaient entre 1,4 et 5,6 µg/ml. Un taux
moyen d’antibiotique de 0,3 µg/ml est maintenu pendant 12 heures dans l’humeur aqueuse.
Comme de fortes concentrations d’acide fusidique sont atteintes après l’application topique de
FUCITHALMIC, des épreuves de sensibilité étalonnées ne prévoiraient probablement pas
adéquatement l’efficacité clinique.
Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20)
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INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Le collyre FUCITHALMIC (acide fusidique) est indiqué pour le traitement d’infections
superficielles de l’œil et de ses annexes (c.-à-d., une conjonctivite) causées par les souches
des bactéries reconnues sensibles à l’acide fusidique chez les adultes et enfants (âgés d’au
moins 2 ans) : Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniæ et Hæmophilus influenzæ.
Enterobacteriaciæ et Pseudomonas sont résistants à l’acide fusidique.
Il n’existe actuellement aucune norme approuvée par la Commission nationale de normes de
laboratoires d’analyses médicales concernant les épreuves in vitro de sensibilité d’isolats
conjonctivaux relatives aux antibiotiques ophtalmiques topiques, dont l’acide fusidique.
CONTRE-INDICATIONS
Le collyre visqueux FUCITHALMIC (acide fusidique) (préparation multidose avec agent
conservateur et préparation à dose unique sans agent conservateur) est contre-indiqué chez
les patients souffrant d’hypersensibilité à l’acide fusidique ou à tout autre composant des
préparations. Se reporter à INFORMATION PHARMACEUTIQUE (section Composition). Le
chlorure de benzalkonium contenu dans la préparation avec agent conservateur peut être
allergène. Une préparation FUCITHALMIC à dose unique sans agent conservateur peut être
prescrite aux patients chez qui une hypersensibilité au chlorure de benzalkonium est connue ou
soupçonnée.
AVERTISSEMENT
Le collyre visqueux FUCITHALMIC (acide fusidique) ne doit pas être injecté dans l’œil.
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MISE EN GARDE
L’utilisation prolongée du collyre visqueux FUCITHALMIC (acide fusidique) peut entraîner la
prolifération d’organismes résistants, dont des champignons.
En cas d’apparition d’une
surinfection ou d’une résistance au médicament, le traitement doit être interrompu et une
thérapie adéquate doit être entreprise. Lorsqu’une évaluation clinique l’impose, le patient doit
être examiné à l’aide d’un appareil grossissant, comme le biomicroscope oculaire,
et, si
nécessaire, il doit subir une épreuve de coloration à la fluorescéine.
En cas d’apparition d’une irritation (autre que la sensation passagère de brûlure lors de
l’administration) ou d’une sensibilité à tout composant du FUCITHALMIC, le traitement doit être
interrompu.
Il est recommandé de ne pas porter de lentilles de contact (rigides ou souples) durant le
traitement par FUCITHALMIC. Porter des lentilles de contact pendant une infection risque de
causer des lésions oculaires. Le traitement par FUCITHALMIC avec le port de lentilles de
contact n’a pas été étudié lors d’essais cliniques. En outre, l’agent conservateur (chlorure de
benzalkonium) du FUCITHALMIC en fioles multidoses peut se déposer sur les lentilles de
contact.
Le patient doit être averti d’éviter de contaminer la pointe du tube multidose de FUCITHALMIC
par le contact avec les yeux, les paupières ou tout autre objet lors de l’administration.
Grossesse
Aucune étude acceptable et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes. Par
conséquent, l’utilisation de FUCITHALMIC pendant la grossesse nécessite que les avantages
soient comparés aux risques possibles que court le fœtus. Chez les humains, il a été révélé
que l’acide fusidique traverse la barrière placentaire après une administration par voie générale.
Les études chez les animaux n’ont révélé aucun effet tératogène causé par l’acide fusidique.
Allaitement
Après l’administration d’acide fusidique par voie générale, le médicament a été détecté dans le
lait de mères qui allaitaient. L’utilisation de FUCITHALMIC pendant l’allaitement nécessite que
les avantages soient comparés aux risques possibles que court le nourrisson.
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Usage pédiatrique
Des études quantitatives de bactériologie n’ont pas été menées chez des enfants de moins de
2 ans; par conséquent, l’efficacité de FUCITHALMIC n’a pas été établie. La fréquence et les
types des effets indésirables chez les enfants de moins de 2 ans sont semblables à ceux des
enfants de 2 ans et plus.
Utilisation chez les nouveau-nés
Le FUCITHALMIC ne doit pas être utilisé dans le traitement de la conjonctivite néonatale.
L’étiologie de la conjonctivite bactérienne chez les nouveau-nés peut être différente de celle
rencontrée chez les adultes et les enfants. FUCITHALMIC possède un pouvoir antibiotique
inadéquat contre les agents pathogènes associés à la conjonctivite néonatale (p. ex.,
Chlamydia, Pseudomonas, Neisseria gonorrheæ, les coliformes, etc.)
Le traitement des
nouveau-nés ne doit pas être empirique, mais établi selon un diagnostic de conjonctivite posé
sur une culture d’échantillons conjonctivaux.
Interactions médicamenteuses
Aucune étude clinique n’a été menée concernant l’utilisation simultanée de FUCITHALMIC et
d’autres préparations ophtalmiques.
EFFETS INDÉSIRABLES
Des effets indésirables possiblement ou probablement reliés au collyre visqueux FUCITHALMIC
(acide fusidique) ont été rapportés chez 6,4 % des patients en essais cliniques (sur
1 214 patients étudiés). L’arrêt du traitement a été nécessaire chez 1,1 % des patients. L’effet
indésirable le plus fréquemment rapporté était une sensation passagère de brûlure ou une
irritation lors de l’administration (3,4 % des patients).
L’intensité de la douleur était
habituellement faible et l’arrêt du traitement n’a pas été nécessaire.
Lors d’études cliniques, parmi les effets indésirables rapportés chez moins de 1 % des patients,
on retrouvait : une sensation passagère de brûlure accompagnée ou non d’un larmoiement
temporaire (pouvant aussi apparaître sans la sensation de brûlure), des douleurs oculaires, un
œdème palpébral, des paupières poisseuses, une vision trouble temporaire immédiatement
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après l’administration, des céphalées et une aggravation de la conjonctivite.
Parmi les
réactions rapportées chez 0,1 % ou moins des patients, on retrouvait : une réaction allergique
locale, un aspect mamelonné du sillon conjonctival, un abcès palpébral, des douleurs oculaires,
une fatigue oculaire, une éruption cutanée, de l’urticaire, une candidose buccale, une infection
thoracique, une amygdalite, une énurésie, une perte d’appétit et des vomissements.
Des réactions d’hypersensibilité au FUCITHALMIC sont rarement rapportées et se caractérisent
par de l’urticaire (locale ou généralisée). Des réactions d’hypersensibilité croisée à l’acide
fusidique utilisé avec d’autres antibiotiques n’ont pas été rapportées.
SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE
Aucun cas de surdosage n’a été signalé au cours d’un traitement par FUCITHALMIC (acide
fusidique).
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION
Adultes et enfants d’au moins 2 ans : Instiller 1 goutte de FUCITHALMIC (acide fusidique) dans
le sac conjonctival de chaque œil, à toutes les 12 heures (c.-à-d., deux fois par jour), pendant
7 jours.
Si la résolution clinique n’est pas obtenue après 7 jours de traitement, le patient doit être
réévalué.
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INFORMATION PHARMACEUTIQUE
Substance médicamenteuse
Nom propre :
Hémihydrate d’acide fusidique
Formule chimique :
ent-(17Ζ)-16α-(Acetyloxy)-3β,11β-dihydroxy-4β,8,14-trimethyl-18nor-5β,10α-cholesta-17(20),24-dien-21-oic acid hemihydrate
Formule développée :
Formule moléculaire :
C31H48O6, ½ H2O
Poids moléculaire :
525,7
Description :
Poudre cristalline blanche ou blanchâtre.
Solubilité :
Insoluble dans l’eau. Très soluble dans l’alcool et le chloroforme.
Composition
Le collyre visqueux FUCITHALMIC est une suspension aqueuse d’acide fusidique dans une
préparation stérile de collyre visqueux.
Les doses uniques de FUCITHALMIC (12 compte-
gouttes à utilisation unique) ne contiennent pas d’agent conservateur, tandis que les tubes
multidoses de 5 g de FUCITHALMIC contiennent un agent conservateur, le chlorure de
benzalkonium.
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Collyre visqueux FUCITHALMIC – 12 doses uniques (sans agent conservateur) :
Acide fusidique (hémihydrate) :
Autres ingrédients :
10 mg/g
mannitol
47 mg/g
carbopol
5 mg/g
trihydrate d’acétate de sodium
1 mg/g
hydroxyde de sodium (pour ajuster
le pH)
eau
au besoin
Q.S. jusqu’à
1 ml
Collyre visqueux FUCITHALMIC (avec agent conservateur) :
Acide fusidique (hémihydrate) :
10 mg/g
Agent conservateur :
chlorure de benzalkonium
0,1 mg/g
Autres ingrédients :
mannitol
47 mg/g
carbopol
5 mg/g
édétate disodique
0,5 mg/g
hydroxyde de sodium (pour ajuster
le pH)
eau
au besoin
Q.S. jusqu’à
1 ml
Stabilité et recommandation pour la conservation
Dans le cas des doses uniques de FUCITHALMIC, chaque compte-gouttes à dose unique doit
être jeté après une seule utilisation. Les tubes multidoses de FUCITHALMIC doivent être jetés
un mois après la première ouverture du tube. Conserver à 2 à 25 °C.
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PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES
FUCITHALMIC (acide fusidique) est offert en :
Collyre visqueux FUCITHALMIC – Doses uniques (0,2 g x 12), une préparation sans agent
conservateur dans un compte-gouttes à utilisation unique. Collyre visqueux FUCITHALMIC,
une préparation avec agent conservateur dans un tube multidose de 5 g or 3 g.
RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR
Collyre visqueux FUCITHALMIC (1% d’acide fusidique) – Tube multidose
FUCITHALMIC
Cette notice fournit de l’information au sujet du collyre visqueux FUCITHALMIC, et on doit la lire
attentivement avant d’utiliser le collyre.
Pour des questions concernant FUCITHALMIC,
s’adresser au médecin ou au pharmacien.
Qu’est-ce que FUCITHALMIC?

FUCITHALMIC est une préparation stérile d’un collyre visqueux contenant 1 % d’acide
fusidique. L’acide fusidique est un antibiotique qui tue les bactéries causant les infections
oculaires communes. La préparation visqueuse facilite l’application du collyre. Cependant,
les gouttes se transforment en liquide clair au contact des larmes de l’œil, ce qui diminue le
flou visuel.
Posologie

Appliquer une goutte de FUCITHALMIC dans chaque œil, deux fois par jour (c.-à-d., une
goutte dans chaque œil, toutes les 12 heures) pendant toute la durée du traitement
recommandé par le médecin (habituellement de 7 jours). Même si l’infection ne siège que
dans un œil, le médecin peut prescrire de traiter les deux yeux afin d’éviter que l’infection ne
se propage. Bien que l’infection doive commencer à se résorber après 3 à 5 jours de
traitement, il est important de continuer les applications de FUCITHALMIC pendant toute la
période prescrite par le médecin.
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
Si l’infection n’est pas guérie après un traitement de 7 jours, on doit en aviser le médecin.
Comment administrer FUCITHALMIC?

Comme pour toute préparation oculaire, se laver les mains
avant d’administrer FUCITHALMIC.

Retirer le bouchon du tube. Pour administrer FUCITHALMIC,
se tenir debout ou assis dans une position confortable et
basculer la tête vers l’arrière. Tenir le tube au-dessus de l’œil.

Tirer délicatement sur la paupière inférieure et appuyer sur le tube afin de déposer une
goutte de collyre dans la paupière inférieure, tel qu’illustré sur la photo. On peut s’aider d’un
miroir pour l’administration des gouttes.

S’assurer que la pointe du tube n’entre pas en contact avec l’œil ou toute autre surface afin
d’éviter de contaminer le contenu du tube.

Le FUCITHALMIC sort du tube une goutte visqueuse à la fois, et cette goutte devient
rapidement liquide dans l’œil.

Il est possible d’administrer le collyre à un enfant lorsque ce dernier est couché ou endormi.
Que faire si j’oublie d’utiliser le collyre?

Si vous oubliez d’utiliser votre FUCITHALMIC à l’heure prévue, utilisez-le aussitôt que vous
vous en apercevez. Puis, continuez aux heures prévues au début du traitement.
Mise en garde

Communiquer avec le médecin si l’infection oculaire s’aggrave durant le traitement ou s’il
n’y a aucun signe d’amélioration.

Important! Ne pas porter de lentilles de contact (rigides ou souples) pendant le traitement
d’une infection oculaire par FUCITHALMIC. Le port de lentilles de contact pendant une
infection oculaire peut être nocif pour les yeux.
De plus, l’agent conservateur peut
endommager les lentilles de contact.
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
Une patiente enceinte doit informer le médecin de son état avant d’entreprendre le
traitement par FUCITHALMIC ou si elle apprend qu’elle est enceinte pendant le traitement.
Une mère qui allaite ou qui prévoit le faire pendant le traitement doit en informer le médecin.

Si une réaction allergique est soupçonnée, interrompre l’utilisation du FUCITHALMIC et
communiquer avec un médecin.

Signaler au médecin tout signe d’effet indésirable.
Effets indésirables

FUCITHALMIC est généralement associé à très peu d’effets indésirables. On peut ressentir
une légère irritation, une sensation de brûlure ou un léger picotement, ou les yeux peuvent
larmoyer sur une courte période lors de l’administration.

Une poudre blanche peut se former autour des yeux lorsque le collyre sèche; ceci est
normal et sans danger. Essuyer la poudre blanche à l’aide d’un mouchoir doux ou d’un
tampon de coton.
Conservation

Conserver le collyre visqueux FUCITHALMIC à 2 à 25°C.

Garder le collyre et tout médicament hors de la portée des enfants.

Le tube multidose de FUCITHALMIC doit être jeté un mois après avoir été ouvert pour la
première fois.
Le tube multidose de collyre visqueux FUCITHALMIC contient de l’acide fusidique (1 %), du
chlorure de benzalkonium (un agent conservateur) (0,01 %), du trihydrate d’acétate de sodium,
du mannitol, du carbopol, de l’hydroxyde de sodium et de l’eau.
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Collyre visqueux FUCITHALMIC (1% d’acide fusidique) – Compte-gouttes à utilisation
unique
FUCITHALMIC
Cette notice fournit de l’information au sujet du collyre visqueux FUCITHALMIC, et on doit la lire
attentivement avant d’utiliser le collyre.
Pour des questions concernant FUCITHALMIC,
s’adresser au médecin ou au pharmacien.
Qu’est-ce que FUCITHALMIC?

FUCITHALMIC est une préparation stérile d’un collyre visqueux contenant 1 % d’acide
fusidique. L’acide fusidique est un antibiotique qui tue les bactéries causant les infections
oculaires communes. La préparation visqueuse facilite l’application du collyre. Cependant,
les gouttes se transforment en liquide clair au contact des larmes de l’œil, ce qui diminue le
flou visuel.
Posologie

Appliquer une goutte de FUCITHALMIC dans chaque œil, deux fois par jour (c.-à-d., une
goutte dans chaque œil, toutes les 12 heures) pendant toute la durée du traitement
recommandé par le médecin (habituellement de 7 jours). Même si l’infection ne siège que
dans un œil, le médecin peut prescrire de traiter les deux yeux afin d’éviter que l’infection ne
se propage. Bien que l’infection doive commencer à se résorber après 3 à 5 jours de
traitement, il est important de continuer les applications de FUCITHALMIC pendant toute la
période prescrite par le médecin.

Si l’infection n’est pas guérie après un traitement de 7 jours, on doit en aviser le médecin.
Comment administrer FUCITHALMIC?

Comme pour toute préparation oculaire, se laver les mains avant d’administrer
FUCITHALMIC.

Ouvrir l’emballage métallique et en retirer un compte-gouttes.
Chaque compte-gouttes
contient assez de FUCITHALMIC pour deux gouttes (une dans chaque œil). Tenir la partie
plate du compte-gouttes, faire pivoter la partie inférieure pour qu’elle se détache, tel
qu’illustré dans les figures 1 et 2. Se tenir debout ou assis dans une position confortable et
basculer la tête vers l’arrière.
Tirer délicatement sur la paupière inférieure.
Tenir le
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compte-gouttes au-dessus de l’œil et le presser doucement afin de faire tomber une goutte
dans la paupière inférieure, tel qu’illustré dans la figure 3. De la même façon, faire tomber
la deuxième goutte dans l’autre œil. On peut s’aider d’un miroir pour l’administration des
gouttes.

S’assurer que la pointe du compte-gouttes n’entre pas en contact avec l’œil ou toute autre
surface afin d’éviter la contamination.
Il est préférable de commencer par appliquer le
FUCITHALMIC dans l’œil le moins infecté afin d’éviter de transmettre les bactéries d’un œil
à l’autre.

Le FUCITHALMIC sort du compte-gouttes une goutte visqueuse à la fois, et cette goutte
devient rapidement liquide dans l’œil.

Il est possible d’administrer le collyre à un enfant lorsque ce dernier est couché ou endormi.
Que faire si j’oublie d’utiliser le collyre?

Si vous oubliez d’utiliser votre FUCITHALMIC à l’heure prévue, utilisez-le aussitôt que vous
vous en apercevez. Puis, continuez aux heures prévues au début du traitement.
Mise en garde

Communiquer avec le médecin si l’infection oculaire s’aggrave durant le traitement ou s’il
n’y a aucun signe d’amélioration.

Important! Ne pas porter de lentilles de contact (rigides ou souples) pendant le traitement
d’une infection oculaire par FUCITHALMIC. Le port de lentilles de contact pendant une
infection oculaire peut être nocif pour les yeux.
De plus, l’agent conservateur peut
endommager les lentilles de contact.

Une patiente enceinte doit informer le médecin de son état avant d’entreprendre le
traitement par FUCITHALMIC ou si elle apprend qu’elle est enceinte pendant le traitement.
Une mère qui allaite ou qui prévoit le faire pendant le traitement doit en informer le médecin.
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
Si une réaction allergique est soupçonnée, interrompre l’utilisation du FUCITHALMIC et
communiquer avec un médecin.

Signaler au médecin tout signe d’effet indésirable.
Effets indésirables

FUCITHALMIC est généralement associé à très peu d’effets indésirables. On peut ressentir
une légère irritation, une sensation de brûlure ou un léger picotement, ou les yeux peuvent
larmoyer sur une courte période lors de l’administration.

Une poudre blanche peut se former autour des yeux lorsque le collyre sèche; ceci est
normal et sans danger. Essuyer la poudre blanche à l’aide d’un mouchoir doux ou d’un
tampon de coton.
Conservation

Conserver le collyre visqueux FUCITHALMIC à 2 à 25°C.

Garder le collyre et tout médicament hors de la portée des enfants.

Dans le cas des doses uniques de FUCITHALMIC, chaque compte-gouttes à utilisation
unique doit être utilisé immédiatement après avoir été ouvert et jeté après une seule
utilisation.
L’emballage contient 12 compte-gouttes à utilisation unique de collyre visqueux FUCITHALMIC,
renfermant chacun 0,2 g de médicament. Une dose unique de FUCITHALMIC contient de
l’acide fusidique (1 %) sans agent conservateur. Parmi les ingrédients non-médicinaux, on
retrouve du trihydrate d’acétate de sodium, du mannitol, du carbopol, de l’hydroxyde sodique et
de l’eau.
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MICROBIOLOGIE
Le pouvoir microbiologique du collyre visqueux FUCITHALMIC (acide fusidique) est attribué à
l’acide fusidique.
Études in vitro
L’acide fusidique est un antibiotique à spectre étroit.
Il possède un pouvoir antibactérien
efficace contre les genres bactériens à Gram positif et Neisseria. Il est plus connu pour son
pouvoir contre les staphylocoques, à coagulase positive ou négative, peu importe leur
résistance à la méticilline et aux pénicillines apparentées. L’acide fusidique est efficace contre
le genre Hæmophilus, mais ne possède presque aucun pouvoir contre les organismes à Gram
négatif tels E. Coli, Proteus, Klebsiella et Salmonella.
Les champignons sont également
insensibles à l’acide fusidique. L’efficacité de ce dernier contre différents micro-organismes est
résumée dans le Tableau 1.
Parmi les micro-organismes associés à la conjonctivite et qui sont sensibles à l’acide fusidique,
se retrouvent Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniæ et Hæmophilius influenza. Il
n’existe aucune donnée concernant l’efficacité clinique de l’acide fusidique contre Chlamydia
trachomatis.
La sensibilité in vitro d’une série d’isolats cliniques canadiens associés à la
conjonctivite est illustrée dans le Tableau 2.
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Tableau 1. Spectre antimicrobien de l’acide fusidique
C.M.I. 90 %*
Étendue de la
C.M.I.*
Étendue de la
C.M.B.*
Staph. aureus (meticillo-sensible)
0,06
0,007-0,195
0,097-25,0
Staph. aureus (meticillo-résistant)
0,12
0,015-8,0
0,040-12,5
Staph. epidermidis (meticillo-sensible)
0,25
0,024-8,0
0,024-12,5
Microorganismes
À Gram Positif
0,50
0,03- 32
AD
0,0044 (a)
AD
AD
0,05 (a)
AD
AD
Clostridium perfringens
0,5
0,06-1,0
AD
Propionibacterium acnes
1,0
 0,06-2,0
AD
Autres Genres Corynebacterium
2,0
 0,04-12,5
AD
Clostridium difficile
2,0
 0,25-64
AD
Autres Genres Clostridium
 1,0
 0,06-1,0
Staphylococcus saprophyticus
3,12
0,048-6,25
Streptococcus fæcalis
6,25
1,56-6,25
Streptococcus pyogenes
12,5
< 1,6-50
Streptococcus pneumoniæ
25,0
JK Diphteroids
32,0
Staph. epidermidis (meticillo-résistant)
Corynebacterium diphtheriæ
Clostridium tetani
<0,25-64
AD
0.097-12,5
1,56-50,0
AD
AD
À Gram Négatif
Neisseria meningitidis
0,12
Legionella pneumophila
 0,25 (a)
Neisseria gonorrhoeæ
1,0
Becteroides fragilis
2,0
Autres Genres Becteroides
 2,0
0,015-0,5
AD
 0,03-8,0
0,5-4,0
 0,06-8,0
AD
AD
AD
AD
AD
Autres
Genres Mycoplasma
 0,8 (a)
Mycobacterium tuberculosis
Nocardia asteroids
Autres genres Nocardia
AD
3,0 (a)
AD
16,0
 0,5-32,0
32,0
 0,5-32,0
AD
AD
AD
AD
RÉSISTANTS
Autres à Gram négatif
E. coli
Pseudomonas
Klebsiella
Proteus
Salmonella
Shigella
Pasteurella
*µg/ml
(a) : valeur de la C.M.I.
AD : Aucune donnée
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Tableau 2. Sensibilité d’isolats de conjonctivites à l’acide fusidique – Données
canadiennes
N. d’isolats
C.M.I.90
(µg/ml)
Étendue de la C.M.I.
(µg/ml)
200*
0,06
0,06 – 8
35**
0,125
< 0,06 – 0,125
230*
0,25
0,6 – 4
318**
16
< 0,06 – 32
160*
32
4 – 64
15**
16
16
Strep. viridans
90**
2
2–8
Hæmophilus influenzæ
500*
8
2 – 32
Moraxella catarrhalis
30*
<2
<2
3**
8
0,25 – 8
90*
<2
<2
21**
16
0,25 - > 128
18*
> 128
> 128
4*
> 128
128 - > 128
8**
> 128
> 128
Organisme
Staph. aureus
Coag. Neg. Staph.
Strep. pneumoniæ
Genre Corynebacterium
Enterobacteriaceæ
Genre Pseudomonas
* Étude clinique canadienne, 1991 (données archivées, Leo Pharma Inc.)
** Étude clinique FUM 9402 CAN (données archivées, Leo Pharma Inc.)
L’étude in vitro de la sensibilité à l’acide fusidique en ce qui concerne un traitement antibiotique
général est habituellement effectuée par la méthode de Kirby-Bauer de diffusion en gélose à
partir d’un disque contenant 10 µg de fusidate de sodium. La sensibilité de S. aureus à l’acide
fusidique est typiquement interprétée par une zone d’inhibition de la croissance dont le diamètre
est égal ou supérieur à 20 mm, ce qui correspond à une concentration minimale inhibitrice
(C.M.I.) de 2 µg/ml ou moins. Les organismes résistants sont généralement considérés comme
possédant une zone d’inhibition de la croissance d’un diamètre égal ou inférieur à 19 mm
(C.M.I. > 2 µg/ml).
Les études pharmacocinétiques chez les humains ont révélé que les
concentrations des larmes en acide fusidique se situent entre 15,7 et 40 µg/ml, 1 heure après
l’administration d’une seule goutte de FUCITHALMIC et entre 1,4 et 5,5 µg/ml, 12 heures après
l’administration. Comme de fortes concentrations d’acide fusidique sont atteintes après
l’application topique de FUCITHALMIC, des épreuves de sensibilité étalonnées ne prévoiraient
probablement pas adéquatement l’efficacité clinique. Il n’existe actuellement aucune norme
approuvée par la Commission nationale de normes de laboratoires d’analyses médicales
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concernant les épreuves in vitro de sensibilité d’isolats conjonctivaux relatives aux antibiotiques
ophtalmiques topiques, dont l’acide fusidique.
Résistance à l’acide fusidique
Au cours de plus de 30 années d’usage thérapeutique de l’acide fusidique, la résistance du
S. aureus est demeurée extrêmement faible (< 2 %).
Un programme canadien en cours a
surveillé l’évolution de la résistance d’isolats cliniques de S. aureus à l’acide fusidique depuis
1986. En 1994, plus de 12 500 souches de S. aureus avaient été étudiées et leur résistance
générale était de 1,47 %. Le taux de résistance annuel n’a jamais excédé 2 %, ce qui démontre
la stabilité du pouvoir antistaphylococcique de l’acide fusidique.
Résistance in vivo : Bien que la résistance à l’acide fusidique ait été rapidement provoquée
in vitro, des souches résistantes n’ont été observées qu’occasionnellement en conditions
cliniques.
Lors d’une étude, seulement 3 des 1 025 souches d’origine naturelle de
Staphylococcus aureus se sont révélées résistantes à l’acide fusidique. Lors d’une autre étude,
seulement 10 des 2 700 isolats cliniques de Staphylococcus ont montré une résistance à l’acide
fusidique et ces 10 souches étaient toutes des staphylocoques à coagulase positive. Le degré
de résistance démontré par ces souches était comparable à la résistance déployée in vitro par
divers mutants.
Deux mécanismes expliquent l’apparition de la résistance à l’acide fusidique chez des souches
de Staphylococcus aureus. Il s’agit premièrement d’une mutation chromosomique. Toutes les
populations de Staphylococcus aureus engendrent des variants résistants par mutation
chromosomique à une fréquence de 1 sur 106 à 107. Ce type de résistance est aisément
détecté in vitro et est causé par une modification du facteur d’élongation G, la cible de l’acide
fusidique pour l’inhibition de la synthèse des protéines bactériennes. Ces variants semblent
être déficients, car ils croissent plus lentement que la souche mère, ils possèdent une plus
faible pathogénicité et, par conséquent, retournent à la sensibilité complète en l’absence
d’acide fusidique. Ce type de mutation se produit à un taux élevé in vitro, mais l’apparition de la
résistance en conditions cliniques survient moins facilement qu’il est démontré par cette
observation. Deuxièmement, on observe une résistance à médiation plasmidique. Les souches
offrant ce type de résistance se sont révélées différentes des variants chromosomiques, car
elles ne présentent pas la modification du facteur d’élongation G. La synthèse des protéines
d’extraits sans cellule est encore inhibée par l’acide fusidique et il n’existe aucun signe
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d’inactivation à médiation enzymatique de l’acide fusidique. Cependant, une hypothèse veut
qu’il existerait une barrière de perméabilité sur la surface cellulaire, ce qui réduirait la
pénétration de l’antibiotique. Cette théorie est appuyée par le fait que ces souches croissent
normalement et qu’elles sont pathogènes.
Toutefois, certains plasmides qui confèrent une
résistance à l’acide fusidique sont instables, ce qui pourrait les empêcher de transmettre la
résistance.
PHARMACOLOGIE
Études précliniques
L’instillation d’une seule goutte de FUCITHALMIC (acide fusidique) à des lapins ou à des
chiens s’est traduite par des concentrations lacrymales d’acide fusidique de 35 à 45 µg/ml,
1 heure après l’administration. La concentration lacrymale était de 4,5 µg/ml, 24 heures après
l’instillation. Selon les résultats d’une étude de diverses préparations à expérimenter contenant
ou non du carbopol, cet élément du collyre visqueux FUCITHALMIC fournit aux larmes des
concentrations d’acide fusidique environ 10 fois plus élevées que les collyres aqueux d’acide
fusidique, et les maintient.
Des épreuves de pénétration oculaire ont été effectuées sur des lapins.
Des instillations
répétées de FUCITHALMIC (1 goutte chaque minute pendant 5 minutes, puis 1 goutte chaque
heure pendant 10 heures) ont engendré des concentrations d’acide fusidique dans l’épithélium
cornéen de 106 µg/g, 1 heure après et de 38 µg/g, 24 heures après la dernière administration.
La concentration de l’acide fusidique dans l’humeur aqueuse était de 3 µg/ml, 1 heure après, de
0,2 µg/ml, 12 heures après et non quantifiable 24 heures après la dernière administration.
L’acide fusidique n’était pas mesurable dans l’humeur vitrée par des analyses microbiologiques.
La pénétration intra-oculaire après une seule goutte de FUCITHALMIC a également été étudiée
sur des lapins. Des échantillons d’humeur aqueuse ont été recueillis par aspiration dans une
seringue et analysés à l’aide d’une technique microbiologique.
La concentration moyenne
d’acide fusidique dans l’humeur aqueuse était de 1,65 µg/ml, ½ heure après, de 3,0 µg/ml,
1 heure après, de 1,27 µg/ml, 2 heures après et de 1,02 µg/ml, 4 heures après l’instillation.
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Études cliniques
L’instillation d’une seule goutte de FUCITHALMIC à des volontaires humains a engendré des
concentrations dans les larmes de 15 à 40 µg/ml, 1 heure après l’administration et de 1,4 à
5,6 µg/ml, 12 heures après l’administration.
Les études de pénétration intra-oculaire chez des patients subissant une extraction de
cataracte ont révélé que l’acide fusidique traverse la barrière aqueuse cornéenne.
Chez
12 patients ayant reçu une seule goutte de FUCITHALMIC entre 1 et 5 heures avant la
chirurgie, les concentrations d’acide fusidique se situaient entre 0,14 et 2,2 µg/ml dans le milieu
liquide de la chambre antérieure. Chez 20 patients ayant reçu 1 goutte de FUCITHALMIC 1, 5
ou 12 heures avant l’intervention chirurgicale, la concentration moyenne d’acide fusidique était
de 0,3 µg/ml. Des instillations répétées (c.-à-d., 2 ou 5 doses d’une goutte) ont engendré une
concentration moyenne d’acide fusidique de 0,76 µg/ml.
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë
Le tableau suivant résume les données concernant la toxicité aiguë obtenue chez des souris et
des rats.
Substance
médicamenteuse
Fusidate de sodium
Acide fusidique
Espèce
Voie d’administration
DL50
(mg/kg poids corp.)
Souris
Orale
Intraveineuse
860
180
Rats
Orale
Intraveineuse
3 000
140
Souris
Orale
Intrapéritonéale
5 400
355
Rats – adultes
– ratons
Orale
Orale
2 263
443
Chez les souris, une diminution de l’activité, une ataxie, des chancellements, des tremblements,
des convulsions et, dans quelques cas, une augmentation du rythme respiratoire constituaient
les signes et symptômes de la toxicité de l’acide fusidique et de ses sels. Chez les rats, les
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seuls symptômes observés avant la mort ont été une diminution de l’activité, une légère
salivation et, dans quelques cas, un coma et une respiration accrue.
Chez les chiens : Une solution de fusidate de sodium à 10 % a été administrée par sonde
gastrique à 2 chiens à jeun, en doses uniques de 250 et 500 mg/kg, respectivement. Deux
autres chiens à jeun ont reçu le médicament sous forme de capsules de gélatine, en doses de
500 et 1 500 mg/kg, respectivement. Aucun effet n'a été constaté chez le chien ayant reçu
500 mg/kg en capsules. Les 3 autres chiens ont vomi 8 à 60 minutes après l'administration; le
chien ayant reçu 1 500 mg/kg a été léthargique pendant 12 heures, mais aucun autre effet n'a
été constaté pendant la période d'observation de 7 jours. Une augmentation reliée à la dose
des temps de rétention de la BSP a été constatée.
Toxicité subaiguë
Chez les rats : Du fusidate de sodium a été mélangé à la nourriture de 2 groupes, chacun
composé de 5 rats et 5 rates, à des doses de 0 ou 270 mg/kg/jour, pendant 4 semaines. Un
groupe similaire a reçu 500 mg/kg/jour, pendant 1 semaine, puis 1 200 mg/kg/jour, pendant 3
semaines. Aucun animal n'est mort pendant l'étude et aucune lésion significative attribuable au
médicament n'a été constatée. À l'exception d'un léger à moyen retard de prise de poids chez
les mâles du groupe à dose élevée, la croissance moyenne des animaux traités fut semblable à
celle des témoins.
Lors d’une étude plus récente, une dose quotidienne de 21,5 mg/kg de fusidate de sodium,
dilué dans une solution saline pour obtenir une concentration de 2,15 mg/ml, a été administrée,
pendant 2 semaines, par voie intraveineuse, à 2 groupes de rats composés de 10 mâles et
10 femelles.
Aucun décès n’est survenu et aucune modification de l’apparence ou du
comportement des animaux n’a été observée. Aucun effet toxique ou autre effet indésirable
attribué au médicament n’a été constaté.
Chez les chiens : Du fusidate de sodium a été mélangé à la nourriture de 3 groupes de
2 chiens chacun. Un groupe a servi de témoin, un autre a reçu une dose de 110 mg/kg/jour,
pendant 4 semaines, et le troisième groupe a reçu une dose de 250 mg/kg/jour, pendant
1 semaine, puis de 470 mg/kg/jour, pendant 3 semaines. Aucune modification macroscopique
ou micropathologique significative reliée au médicament n'a été observée chez l'ensemble des
chiens.
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Pendant les deuxième et troisième semaines, l'appétit des 2 chiens recevant la faible dose a
diminué, ce qui était apparemment causé par le goût désagréable du médicament. L'un des
2 chiens a subi une légère perte pondérale. Dans le groupe à dose élevée, la diminution de
l'appétit a limité l'ingestion moyenne du médicament à 470 mg/kg/jour. Ces deux chiens ont
subi une légère perte pondérale, qui fut probablement causée par la diminution de l'ingestion de
nourriture.
Du fusidate de sodium a également été administré par voie intraveineuse à 4 chiens (2 mâles et
2 femelles), à raison de 21,5 mg/kg par jour, en deux doses égales de 62,5 ml chacune,
pendant 2 semaines.
Mise à part une enflure locale à l’emplacement du cathéter, aucune
modification considérée comme étant reliée à l’administration de la solution de fusidate de
sodium n’a été observée lors d’examens macroscopiques et histopathologiques.
Lors d’une autre étude, 2 chiens mâles ont reçu quotidiennement, pendant 2 semaines,
2 perfusions de 10,75 mg/kg de fusidate de sodium dans un volume de 62,5 ml et d’une durée
de 90 minutes chacune. La perfusion de fusidate de sodium a provoqué une intolérance locale
qui s’est manifestée par une rougeur et une enflure à l’emplacement de la canule. En ce qui
concerne l’histologie, une intolérance veineuse a été observée.
Toxicité chronique
Chez les rats : Du fusidate de sodium a été mélangé à la nourriture de 4 groupes de 40 rats, à
des doses de 0, 200, 420 ou 840 mg/kg/jour, pendant 34 semaines. Les femelles recevant de
fortes doses et, à un moindre degré, les mâles recevant de fortes doses ont subi un léger retard
de prise de poids. Une légère neutrophilie a également été constatée chez les mâles et les
femelles recevant de fortes doses.
Une légère modification graisseuse hépatique, sans
changement cytopathologique significatif, a été constatée chez 10 des 14 mâles recevant de
fortes doses.
Lors d'une autre étude, des rats ont reçu une dose orale quotidienne de fusidate de sodium de
200 mg/kg, pendant 24 semaines. Aucun effet sur la croissance ou sur l'hématologie, ni aucun
autre effet toxique n'ont été observés.
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Dans une troisième étude, une dose orale de 400 mg/kg/jour d'acide fusidique a été administrée
à un groupe de 25 rats et 25 rates, 6 jours par semaine, pendant 5 mois. Aucune modification
hématologique ou aucun autre effet toxique n'ont été constatés.
Chez les cochons d'Inde : Aucun effet toxique n'a été constaté lors de l'administration orale de
doses de 80 mg/kg/jour, pendant 50 jours, de fusidate de sodium à des cochons d'Inde.
Chez les chiens : Du fusidate de sodium a été mélangé à l'alimentation de 4 groupes de
5 chiens, en doses de 0, 90, 190 ou 300 mg/kg, pendant 26 semaines.
Les modifications
significatives observées furent : Perte pondérale et diminution significative de l'appétit chez l'un
des animaux recevant une dose élevée, cependant que tous les autres animaux étudiés ont
conservé leur poids ou en ont pris, comparativement au groupe témoin, malgré la diminution de
l'ingestion de nourriture, causée, selon le chercheur, par le goût désagréable; on a constaté,
chez l'un des chiens recevant la dose élevée, une augmentation évidente de la bilirubine
plasmatique et de la BSP; des augmentations, légères à moyennes, de la BSP, de la
transaminase glutamique pyruvique sérique et de la phosphatase alcaline ont été observées
chez l'un des chiens recevant la dose intermédiaire; une augmentation moyenne de la
phosphatase alcaline et une légère augmentation de la bilirubine plasmatique ont été observées
chez l'un des chiens recevant la faible dose.
Lors d'une autre étude, l'autopsie a permis de constater des altérations cellulaires hépatiques
légères à modérées chez un chien ayant reçu la forte dose (400 mg/kg/jour), pendant
26 semaines, mais les autres animaux recevant la même dose n'avaient subi aucune
modification morphologique attribuable au médicament.
Études sur la fécondité et la reproduction
Deux groupes, chacun formés de 20 rats et 20 rates, ont reçu, quotidiennement, 0 ou
400 mg/kg de fusidate de sodium, pendant 2 semaines, avant l'accouplement et jusqu'au
sevrage. Au vingtième jour, des césariennes ont été pratiquées sur la moitié des mères; les
autres ont mis bat naturellement.
Aucune différence significative, en ce qui a trait au pourcentage de résorption, à l'état de
l'utérus, ainsi qu'au nombre et au poids des nouveau-nés, n'a été constatée entre les mères
traitées et les témoins. Aucune anomalie des tissus mous n'a été observée chez les petits des
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deux groupes, mais des anomalies squelettiques ont été constatées chez 4 % des petits des
deux groupes (il manquait des côtes à 2 ratons du groupe témoin, la formation de l'occipital était
incomplète chez 1 raton du groupe ayant reçu le médicament, et un autre raton de ce dernier
groupe présentait des difformités costales). Ces taux étaient similaires à ceux observés dans le
groupe témoin. Les indices de viabilité et la lactation reflétant le développement des nouveaunés étaient plus élevés chez le groupe traité, mais toutes les valeurs sont demeurées dans les
limites normales.
Études tératologiques
Chez les souris : Des souris gravides ont été divisées en 3 groupes de 16 à 19 animaux et ont
reçu des doses quotidiennes de 20, 100 ou 200 mg/kg de fusidate de sodium, par gavage, à
partir du 6e, et jusqu'au 15e jour de gestation. Un autre groupe de 23 souris gravides a servi de
témoin et n'a reçu que de l'eau en gavage. Au 18e jour de la gestation, la moitié des mères ont
été sacrifiées; les autres mères se sont rendues à terme.
La distribution des sexes des fœtus et des petits, ainsi que le poids à la naissance et
l'augmentation pondérale étaient normaux et semblables dans tous les groupes.
L'indice
moyen de résorption était de 1,2 par mère pour le groupe recevant 20 mg/kg, de 1 pour celui en
recevant 100, de 0,5 pour celui en recevant 200, et de 0,6 pour le groupe témoin. La taille des
portées du groupe recevant le médicament n'était pas différente de manière significative de
celle des témoins.
Chez les rats : Des rats gravides ont été divisées en 3 groupes de 29 à 31 animaux et ont reçu
des doses quotidiennes de 20, 100 ou 200 mg/kg de fusidate de sodium par gavage, à partir du
troisième, et jusqu'au quinzième jour de gestation. Un autre groupe de 59 rates gravides a
servi de témoin et n'a reçu que de l'eau en gavage. Au 21e jour de la gestation, la moitié des
mères ont été sacrifiées; les autres mères se sont rendues à terme.
La taille des portées et la distribution des sexes des fœtus et des petits des animaux recevant
le médicament étaient semblables à celles des témoins, sans différences reliées à la dose. Le
poids à la naissance et l'augmentation pondérale pendant 4 mois furent semblables dans tous
les groupes. Aucune difformité fœtale n'a été constatée dans aucun des groupes.
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Chez les lapins : Dix-huit lapines gravides ont reçu une dose orale, sous forme de comprimé,
de 125 mg de fusidate de sodium, une fois par jour, à partir du 6e, et jusqu'au 18e jour de
gestation.
Onze lapines gravides, qui servaient de témoins, ont reçu quotidiennement un
comprimé de placebo. Au 30e jour de la gestation, 9 lapines qui recevaient le médicament et 3
témoins ont été sacrifiées; les autres mères se sont rendues à terme.
La distribution des sexes des fœtus et des petits, le poids des fœtus et celui des lapins
naissants, ainsi que l'augmentation pondérale étaient normaux et semblables dans les deux
groupes. Trois fœtus morts ont été retrouvés dans deux des lapines traitées et dans l'une des
témoins. La taille moyenne des portées était plus petite dans le groupe traité (4,8 petits par
portée) que dans le groupe témoin (7,6 petits par portée). Les examens macroscopiques des
petits n'ont pas permis de découvrir d'anomalies tératogéniques ou autres.
Études du potentiel clastogène
Le fusidate de sodium a été évalué à l’aide de l’épreuve du micronoyau effectuée sur la moelle
épinière de souris. Il s’agit d’un test in vivo réalisé sur des mammifères afin de détecter des
lésions chromosomiques ou mitotiques causées par des produits chimiques. Des souris à jeun
(10 mâles et 10 femelles par groupe) ont reçu des doses orales de fusidate de sodium de 0,
250 et 500 mg/kg sous un volume 10 ml/kg. Les animaux ont été sacrifiés 24 et 48 heures
après l’administration et des échantillons de leur moelle épinière ont été prélevés et étalés en
frottis pour l’examen microscopique de la morphologie cellulaire et des caractéristiques de
coloration. Aucune différence n’a été observée entre les groupes traités par fusidate de sodium
et le groupe témoin négatif en ce qui a trait à la fréquence des apparitions d’érythrocytes
polychromatophiles ou normochromes micronucléés. Il a été conclu que le fusidate de sodium
ne révélait aucun signe de potentiel clastogène.
Études sur la tolérance oculaire
L’irritation du tissu oculaire a été évaluée sur 6 lapins néo-zélandais blancs, pendant 5 jours
d’instillation de FUCITHALMIC (2 gouttes, 2 fois par jour) dans l’œil droit. Aucune différence
n’a été observée, quant à la rougeur ou l’enflure, entre le côté traité et le côté témoin non traité.
L’effet irritant du FUCITHALMIC sur la cornée, l’iris et la conjonctive a été évalué chez 6 lapins
chinchillas mâles, à raison d’une goutte, deux fois par jour, pendant 6 semaines.
Une
évaluation clinique quotidienne et des examens ophtalmoscopiques n’ont permis de révéler
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aucune anomalie dans les yeux droits traités par FUCITHALMIC, comparativement aux yeux
gauches traités par véhicule. Les résultats de l’examen histopathologique effectué à la fin du
traitement étaient semblables entre les groupes traités. Une minime hyperplasie lymphoïde
sous-épithéliale focale et une légère kératite chronique superficielle focale ont été observées
chez les deux groupes traités.
En ce qui concerne l’irritation, aucune différence n’a été
observée entre FUCITHALMIC et le véhicule témoin.
Le potentiel allergène du FUCITHALMIC a été évalué chez des cochons d’Inde.
Parmi
10 animaux traités par FUCITHALMIC et 10 témoins, aucun n’a montré de sensibilité. Par
conséquent, FUCITHALMIC a été classé comme étant un allergène faible.
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