Intoxication au PARACETAMOL

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Intoxication aux ANALGESIQUES
Laboratoire de TOXICOLOGIE
CHU de CONSTANTINE
Cours de
5ème
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année Pharmacie
1.
Introduction
2.
Étiologie des intoxications
3.
Toxicocinétique
4.
Mécanisme d’action
5.
Toxicité du Paracétamol
6.
Traitement
7.
Toxicologie analytique
8.
Conclusion
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1. INTRODUCTION
PARACETAMOL
SALICYLES
Paracétamol : N-acétyl-p-aminophénol = acétaminophène
Acétanilide, C8H9NO2, Analgésique antipyrétique :
Nombreuses spécialités : Seul : - Doliprane
- Efferalgan…
En association : - Actifed
- Di-antalvic
- Fervex
- Toplexil …
Dose thérapeutique ⇒ pas d’effets IIaires : Adulte : 1 à 3 g/j
Enfant : 20 à 50 mg/kg/j
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2. Étiologie des intoxications
Modes : -Enfant : accident
3. Toxicocinétique
-Adulte : autolyse
Absorption : (per os)
Surdosage accidentel à but antalgique
Dose thérapeutique : rapide, totale / intestin grêle
Doses toxiques : surdosage ⇒ atteinte hépatique grave à
mortelle
⇒ pic plasmatique max en 30-90 min
Surdosage : + lente ⇒ pic plasmatique max en 4h
Seuil hépatotoxique : 125 mg/kg chez la plupart des
patients si dose > seuil ⇒ traitement
Rectale : faible (Biodisponibilité 10-20%)
IV : en perfusion.
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Distribution :
Faible liaison (15-20%) aux protéines plasmatiques
Concentration au niveau foie, reins
Traverse la BHE ( [ c ] LCR = [ c ] Plasma)
Franchit la barrière Placentaire et passe dans le lait
maternel.
1/2 vie = 2 h ( + si surdosage, cirrhose)
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4. Mécanisme d’action
Métabolisme :
Pharmacologique : (-) COx ⇒ (-) prostaglandine
Essentiellement hépatique
Toxicologique : toxique lésionnel
possible / rein (voie de la PHS = prostaglandine H
synthétase)
Cytolyse hépatique centrolobulaire
NAPQI / CYP2E1
différencier dose thérapeutique / surdosage
Nécrose tubulaire aiguë : rare (< 2%)
par production directe dans les tubules rénaux de
Élimination :
NAPQI / CYP450
rénale ⇒ PI (5%) + glucuro- et sulfo-conjugués
radical libre semiquinoneimine / PHS
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5. Toxicité du Paracétamol
1 - Les 3 phases de l’intoxication aiguë
Phase I : j1 (24h après ingestion)
Conscience : normale
troubles digestifs : fréquents (N,V)
Parfois asymptomatique ⇒ risque sous-estimer gravité
Par contre : signes biologiques clairs ( + transaminases
dès h12 si surdosage massif)
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+/- NTA : asymptomatique ou
Phase II : j2
diagnostiquée par : - créatininémie,
- oligo/anurie,
Cytolyse hépatique : + signes digestifs : douleurs /
hypochondre droit
- lombalgies bilatérales
++ transaminases
Autres symptômes (exceptionnels)
parfois atteinte tubulaire rénale ⇒ Diminution faible
débit urinaire
atteintes cardiaques : péricardite
myocardite
troubles conduction, excitabilité.
pancréatites aiguës
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Phase III : j3 à j6
2 – Pronostic :
Cytolyse hépatique grave (formes fulminantes mortelles)
Dose absorbée : Adulte : > 6g ⇒ risque hépatite cytolytique
Encéphalopathie hépatique : troubles conscience, ictère
si fulminante
signes biologiques :
Ø +++ transaminases (max à j3)
> 10g ⇒ risque létal
Seuil hépatotoxique : 125 mg/kg
Paracétamolémie (taux sanguin) : abaques de Prescott
Ø ( - ) Bilirubine
Abaques de Prescott : taux sanguins = f ( h prélèvement) ⇒
risque hépatite (gravité)
Ø ( - ) prothrombine ⇒ troubles coagulation
si délai connu et > 4 h (pic plasmatique retardé si surdosage)
Ø ( - ) glycémie (hypoglycémie)
< 16 h
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Prise simultanée triméthoprime sulfaméthoxazole et
zidovudine :
⇒ ( - ) glucuronoconjugaison / compétition
⇒ voie CYP450 favorisée
Malnutrition, anorexie : ⇒ déplétion GSH
Prise répétée paracétamol :
Alcoolisme aigue : compétition métabolique / CYP450
⇒ ( - ) synthèse NAPQI
⇒ effet protecteur
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6. Traitement
Situations à risque :
Abaissent le seuil de toxicité du paracétamol
1 - Traitement évacuateur :
⇒ toxique à dose thérapeutique
Ø Lavage gastrique : < 3 h post-ingestion
Alcoolisme chronique : induction CYP2E1
Ø Charbon activé (Carbomix) : ( - ) biodisponibilité
⇒ + synthèse NAPQI
⇒ déplétion GSH
Inducteurs CYP450 : ⇒ + synthèse NAPQI
Ex : phénobarbital, phénytoïne, isoniazide, rifampicine
paracétamol de 50 à 80%
MAIS
neutralise NAC per os
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Effets secondaires :
2 - Traitement spécifique : antidote
Ø N,V
N-acétylcystéine (NAC)
NAC (Fluimucil, Mucomyst) = précurseur GSH
Ø urticaire, prurit
Principe : administration précoce (avt résultats
dosage ; < 10h)
Ø bronchospasme
Ø angioedème, hypotension
⇒ activation voie détoxification
mais correction facile / anti-histaminique
Modalités : NAC Per os ou IV
⇒ administration NAC poursuivie
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NAC per os (si pas charbon activé) :
- charge : 140 mg/kg
3 - Traitement symptomatique :
- entretien : 70 mg/kg toutes les 4h (x 17)
Insuffisance hépato-cellulaire : glucose
NAC IV (si charbon activé, troubles conscience, NV) :
Insuffisance rénale :
- charge : 150 mg/kg - 15 min ( 200 ml sérum glucosé)
furosémide ⇒ relance diurèse
- entretien : 50 mg/kg - 4 h ( 500 ml sérum glucosé)
électrolytes ⇒ compensent pertes urinaires
- puis : 100 mg/kg - 16 h ( 1 l sérum glucosé)
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4. Transplantation hépatique :
HPLC : nombreuses méthodes :
Indications : signes d’encéphalopathie
avec ou sans extraction / solvant
troubles coagulation (taux prothrombine < 10%)
détection à 250 nm (max paracétamol)
efficace si précoce (avant j4 = début phase III)
sensibilité 0,1 mg/l
Contre-indications : éthylisme actif
état septique grave
Spectrophotométrie UV : absorbance différentielle à
266 nm pour 2 valeurs de pH
pathologie psychiatrique grave
(bicarbonate Na+ / milieu alcalin)
toxicomanie IV
sensibilité 5 mg/ml
sérologie VIH+
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7. Toxicologie analytique
Immunodosage par polarisation de fluorescence :
(TDX Abott) sensibilité 0,7 mg/ml
CPG : nombreuses variantes : procédés d’extraction
étalons internes
agents dérivatisation
bonnes spécificité, sensibilité 0,1 µg/ml
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Méthodes colorimétriques : 3 méthodes – dosage / gamme
étalon
paracétamol + ac. Nitrique ⇒ nitro 2-acétamino 4-phénol
m alcalin ⇒ jaune orangé
⇒ DO 430 nm
paracétamol + ac. perchlorique ⇒ amino 4-phénol
+ o-crésol (m alcalin) ⇒ indophénol
⇒ DO 615 nm
paracétamol + HCl ⇒ amino 4-phénol
+ ac nitreux + a-naphtol ⇒ diazocopulation
⇒ DO 510 nm
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Intoxication aux SALICYLES
1. Introduction
Les salicylés les plus utilisés :
Ac acétylsalicylique (AAS) = aspirine
Intoxication aux
Ac salicylique (AS)
Salicylate de méthyle (usage externe)
SALICYLES
Indications :
Analgésiques antipyrétiques AINS :
fièvre, Douleur, inflammation
Aspirine : antiagrégant plaquettaire
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1.
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2. Étiologie
Introduction
2.
Étiologie des intoxications
Modes d’intoxications :
3.
Toxicocinétique
Ingestion : principal
4.
Mécanisme d’action toxique
Enfant (> 5ans ) : accident, risque : > 50 mg/kg/j
5.
Toxicité des Salicylés
6.
Traitement
7.
Toxicologie analytique
8.
Conclusion
modérée : > 150 mg/kg
grave : > 1,5 g
Adulte : autolyse
modérée : 10-15 g
gravissime : > 20 g
Cutanée : possible si applications répétées.
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3. Toxicocinétique
Passage :
1. Absorption :
Voie orale : principale
Ø barrière hématoencéphalique (BHE)
AAS et AS : Ac faibles ⇒ formes moléculaires / pH gastrique
Ø barrière placentaire
Ø lait maternel
⇒ pic plasmatique 30 min
Forte dose AAS : ⇒ ralentissement vidange gastrique
½ vie plasmatique :
⇒ pic plasmatique retardé ⇒ h12
Ø dose thérapeutique :
Formes retard (à délitement entérique) :
Ø surdosage :
⇒ pic plasmatique retardé ⇒ h6
2 à 4,5 h
⇒ 36 h
Voie rectale et cutanée : possibles
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2. Distribution : de l’acide salicylique (AS)
3. Métabolisme :
Liaison aux pr- plasmatiques : % varie selon salicylémie
100-200 mg/l ⇒ 80-95 %
> 400 mg/l ⇒ 50 %
hépatique, de l’acide salicylique (AS)
Conjugaison : avec glycine (principal) :
⇒ acide salicylurique
⇒ + forme libre lors surdosage
avec acide glucuronique :
Fixation tissulaire :
tissus richement vascularisés : foie, reins, coeur, cerveau,
poumons
tissus saturés / surdosage : ⇒ ++ taux sanguins
( + dose 50mg/kg ⇒ + [sang] 300%)
⇒ glucuronides
Oxydation :
⇒ acide gentisique (actif : inhibiteur synthèse PG)
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4. Mécanisme d’action toxique
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4. Elimination : rénale
v par filtration et réabsorption tubulaire 15%
v conjugués : 85% (ac. salicylurique 75% ;
glucuronides 10%)
v Variable selon pH : importante à pH > 6
⇒ forme ionisée non réabsorbable / tubules
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Autres effets :
Lorsque hyperventilation disparaît :
Ø N, V
Déshydratation globale : intra et extracellulaire
Ø épigastralgies
car pertes digestives, respiratoires, cutanées
Hypoglycémie : ( - ) glycogène hépatique
Ø hématémèse
Hypokaliémie : fuites urinaires K+
Ø hyperthermie
Antiagrégant plaquettaire : ( - ) synthèse prothrombine
Ø déshydratation globale
Atteinte muqueuse digestive : même à faible dose
Ø( -
Irritation, + sécrétion acide ⇒ gastrites hémorragiques
Ø insuffisance rénale
) prothrombine
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5. Toxicité des salicylés
1. Intoxications aiguës :
Principaux symptômes :
Symptôme majeur = hyperventilation :
Ø + fréquence et
volume courant
Ø incontrôlable (même si
conscient)
Ø pendant alcalose
Ø disparaît lors acidose
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2. Intoxications chroniques :
Syndrome de Reye :
Troubles rénaux :
Définition : atteinte cérébrale et hépatique grave de
l’enfant (essentiellement)
NTIC par abus d’analgésiques :
Symptômes : encéphalopathie (en 48h) ⇒ vomissements
conditions : abus = prise quotidienne > 5 ans
délire
association aspirine + paracétamol (le + svt)
coma
clinique : NTIC ⇒ IR terminale
mydriase …
Syndrome de Fanconi
Survenue : aspirine + virose (varicelle, grippe)
Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique
(ADH)
Incidence très faible : 0,08 cas / 100 000 enfants traités /
aspirine.
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Troubles hépatiques :
Conséquences :
biopsie ⇒ nécrose hépatocellulaire
Angleterre (2002) : prescription médicale pour
l’aspirine chez enfant < 16ans
inflammation périportale
dégénérescence graisseuse hépatocytes
Troubles digestifs : irritation ⇒ ulcération muqueuse
gastrique
Enfant : déshydratation, acidose, convulsions
France (2002) :
enfant avec maladie virale : pas aspirine sans avis
médical
enfant sous aspirine avec troubles comportement,
conscience, vomissements ⇒ médecin
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6. Traitement de l’intoxication aiguë
Hyperthermie : enveloppement humide, glace
1. Traitement évacuateur :
Hypoglycémie : glucose
Lavage gastrique : bénéfique, même avec retard
Convulsions : diazépam
Charbon activé (Carbomix®) : 50g puis 20-40g toutes les
4h
Troubles coagulation : vitamine K1
Diarrhées provoquées : si forme retard
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2. Traitement symptomatique :
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Déshydratation : perfusion sérum salé isotonique
3. Traitement épurateur :
Acidose métabolique :
ER : alcalinisation des urines : bicarbonate Na+
perfusion sérum glucosé isotonique
+ bicarbonate Na+ (NaHCO3)
+/- KCl (corrige hypokaliémie / NaHCO3)
Attention : alcalinisation ⇒ + pCO2
⇒ ( - ) vigilance + respiration
⇒ parfois : intubation / ventilation
⇒ pH > 7,5 ⇒ ( - ) réabsorption
EER : hémodialyse ou dialyse péritonéale : si grave
⇒ + correction acidose
+ élimination salicylés
hémoperfusion : si salicylémie > 1200 mg/l à h6
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7 – Toxicologie analytique
1. Détection urinaire :
Directe / bandelette : Phenistix®
FeCl3 : violet si salicylémie > 200 mg / l
2. Dosage : sérum, urines
Méthode colorimétrique de Trinder : salicylates + FeCl3
⇒ violet ⇒ spectro 540 nm
quantification / gamme étalonnage
Polarisation de fluorescence
HPLC
CPG
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Intoxication au PARACETAMOL

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