aperçu technologique

APERÇU
TECHNOLOGIQUE
numéro 12
mars 2004
Étude méthodique
des interventions
pharmacologiques de
prévention de l’ulcère
gastroduodénal provoqué
par un anti-inflammatoire
non stéroïdien
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Citer le présent document comme suit : Rostom A, Dubé C, Jolicœur E, Boucher M, Joyce J. Étude
méthodique des interventions pharmacologiques de prévention de l’ulcère gastroduodénal provoqué par
un anti-inflammatoire non stéroïdien. Ottawa : Office canadien de coordination de l’évaluation des
technologies de la santé; 2004. Aperçu technologique no 12.
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dûment mentionné.
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Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé
Étude méthodique des interventions pharmacologiques
de prévention de l’ulcère gastroduodénal
provoqué par un anti-inflammatoire non stéroïdien
mars 2004
Le présent aperçu est fondé sur un rapport technologique commandé par l’OCCETS : Rostom A, Dubé C,
Jolicœur E, Boucher M, Joyce J. Étude méthodique des interventions pharmacologiques de prévention de
l’ulcère gastroduodénal provoqué par un anti-inflammatoire non stéroïdien. Ottawa : Office canadien de
coordination de l’évaluation des technologies de la santé; 2003. Rapport technologique no 38.
L’OCCETS assume l’entière responsabilité quant à la forme et au contenu définitifs du présent document.
LE RAPPORT EN BREF
OCCETS
mars 2004
Médicaments utilisés dans la prévention de l’ulcère
gastroduodénal provoqué par un AINS
Appellations de la technologie
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
• Gastroprotecteurs : misoprostol, inhibiteurs du récepteur H2 de
l’histamine (antagonistes H2), inhibiteurs de la pompe à protons (IPP).
• AINS sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2) :
célécoxib, rofécoxib, meloxicam.
Maladie / trouble
Les AINS classiques, utilisés dans le traitement de la douleur
arthritique et des affections inflammatoires, peuvent causer des effets
gastrointestinaux (GI) indésirables. Les complications graves, même
si elles sont peu fréquentes, représentent un problème clinique de
taille en raison de l’usage répandu de ces médicaments.
Description de la technologie
Les gastroprotecteurs, comme leur nom l’indique, peuvent protéger
la muqueuse gastrique pendant l’utilisation d’un AINS. L’enzyme
cyclo-oxygénase (COX) est de deux types : le type 1 (COX-1)
intervient dans la protection de la muqueuse gastrique, alors que le
type 2 (COX-2) participerait à l’apparition de la douleur dans les
maladies arthritiques. Les AINS classiques inhibent les effets de la
COX-1 et de la COX-2. En principe, les AINS qui inhibent
sélectivement la COX-2 n’exerceraient pas d’effet nocif sur
l’appareil GI.
Le sujet
Il convient de comparer, sur les plans de l’efficacité et de
l’innocuité, les gastroprotecteurs disponibles lorsqu’ils sont
utilisés pour protéger l’appareil GI des effets nocifs des AINS.
En outre, l’innocuité GI des AINS sélectifs de la COX-2 devrait
être comparée à celle des AINS classiques non sélectifs.
Méthode
Concernant le premier objectif, nous avons actualisé une métaanalyse de Cochrane Collaboration. Pour ce qui est des autres,
nous avons recensé par une recherche documentaire les études
qui évaluent l’innocuité GI des nouveaux AINS sélectifs de la
COX-2.
Conclusion
Gastroprotecteurs
•
•
•
AINS sélectifs de la COX-2
•
•
•
Objectifs de l’évaluation
1.
2.
3.
Évaluer la mesure dans laquelle les gastroprotecteurs
préviennent les lésions à l’appareil GI supérieur causées par
les AINS classiques non sélectifs.
Comparer les lésions de l’appareil GI supérieur causées par
les AINS sélectifs de la COX-2 et celles causées par les
AINS classiques non sélectifs.
Comparer les lésions de l’appareil GI supérieur causées par
les AINS sélectifs de la COX-2 à celles causées par le
placebo.
Le misoprostol, les IPP et les antagonistes H2 en doublant
la dose sont efficaces s’agissant de réduire le risque
d’ulcères, repérés par endoscopie, causés par un AINS.
Les antagonistes H2 à la dose courante sont inefficaces dans
la réduction du risque d’ulcères, confirmés par endoscopie,
causés par un AINS.
Le misoprostol est le seul médicament dont l’efficacité en
matière de réduction du risque de complications ulcéreuses
d’importance clinique induites par les AINS est démontrée.
Toutefois, il provoque des effets indésirables notables,
particulièrement à dose élevée.
•
•
Comparativement aux AINS classiques non sélectifs en
général, les AINS sélectifs de la COX-2 sont associés à un
risque moindre d’ulcères confirmés par endoscopie et de
complications ulcéreuses d’importance clinique.
Les AINS sélectifs de la COX-2 sont plus sûrs que le
naproxen et l’ibuprofène (à dose élevée); par contre,
aucune différence remarquable n’a été constatée entre les
AINS sélectifs de la COX-2 examinés et le diclofénac.
Des résultats préliminaires révèlent que l’effet de réduction
du taux de complications GI attribuable au célécoxib peut
disparaître lorsqu’il est administré avec l’acide
acétylsalicylique (aspirine). Le rofécoxib n’a pas été évalué
à ce chapitre.
Le meloxicam n’est pas plus sûr, semble-t-il, que les AINS
classiques non sélectifs.
On ne sait pas vraiment si l’administration concomitante
d’un AINS sélectif de la COX-2 et d’un gastroprotecteur
est plus sécuritaire que l’emploi d’un AINS sélectif de la
COX-2 seul ou d’un AINS classique non sélectif combiné à
un gastroprotecteur.
Le présent résumé est tiré d’un rapport exhaustif d’évaluation d’une technologie de la santé disponible sur le site Web de
l’OCCETS (www.ccohta.ca) : Rostom A, Dubé C, Jolicœur E, Boucher M, Joyce J. Étude méthodique des interventions
pharmacologiques de prévention de l’ulcère gastroduodénal provoqué par un anti-inflammatoire non stéroïdien.
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provinciaux et territoriaux.
1
Introduction
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont utilisés dans la prise en charge des
affections arthritiques et inflammatoires1. Au Canada, les AINS comptent parmi les médicaments
les plus fréquemment prescrits et ils génèrent des recettes annuelles évaluées à plusieurs
millions de dollars (entretien personnel de décembre 2003 avec Dorothy E. Rhodes, Canadian
Compuscript, IMS Health, Montréal). Toutefois, la nocivité gastrointestinale (GI) des AINS est
bien connue. Leur emploi provoque fréquemment des symptômes telles la nausée et la dyspepsie,
qui ne permettent pas à eux seuls de déceler des incidents GI indésirables graves2,3. L’ulcère
décelé par endoscopie survient chez près de 40 % des consommateurs chroniques d’AINS4;
pourtant, près de 85 % de ces ulcères n’auront pas d’importance clinique2,5. Les complications
GI graves imputables aux AINS, comme l’hémorragie, la perforation ou le décès, moins
courantes, se produisent, dans l’ensemble, à une fréquence annuelle d’environ 2 % chez les
utilisateurs d’AINS à risque moyen et de près de 10 % chez les personnes à risque élevé2.
La toxicité notoire des AINS classiques a stimulé l’élaboration de trois stratégies visant à
contourner le problème des effets indésirables : la substitution, dans la mesure du possible,
de l’AINS par des médicaments moins nocifs comme l’acétaminophène; le recours à un
gastroprotecteur en prophylaxie, tels le misoprostol, un antagoniste H2 ou un inhibiteur de la
pompe à protons (IPP), en combinaison avec l’AINS non sélectif; le recours à l’un des AINS
sélectifs de la COX-2 d’arrivée récente sur le marché.
L’application d’une stratégie prophylactique destinée à prévenir les complications GI provoquées
par les AINS est répandue, vu le nombre élevé de malades à qui l’on prescrit un AINS. Les
gastroprotecteurs ou classes de gastroprotecteurs ont leur propre mécanisme d’action. Le
®
misoprostol (Cytotec ), analogue synthétique de la prostaglandine E1, est doté de propriétés
antisécrétoires et cytoprotectrices. Les antagonistes H2 (cimétidine, famotidine, nizatidine,
ranitidine) réduisent la sécrétion d’acide gastrique en inhibant de façon compétitive et sélective
l’action de l’histamine aux récepteurs H2 des cellules pariétales. Les IPP (lansoprazole,
oméprazole, pantoprazole) sont des inhibiteurs spécifiques de la sécrétion gastrique qui agissent
en se liant de manière irréversible à l’enzyme K+-H+-ATPase (laquelle assure le transport de
l’acide dans la cellule pariétale)6.
L’emploi d’un AINS sélectif de la COX-2 constitue une solution de rechange à la combinaison
d’un gastroprotecteur en prophylaxie et d’un AINS non sélectif6. Au moment de l’étude, trois
médicaments de la classe des AINS sélectifs de la COX-2 étaient sur le marché canadien : le
célécoxib (CelebrexMC), le meloxicam (MobicoxMC) et le rofécoxib (Vioxx®).
2
Objectifs
1. Évaluer l’efficacité pratique du misoprostol, des antagonistes H2 et des IPP dans la
prévention de la nocivité GI supérieure des AINS non sélectifs.
2. Comparer la nocivité GI supérieure des AINS sélectifs de la COX-2 à celle des AINS non
sélectifs, sans égard à l’emploi concomitant d’un gastroprotecteur.
1
3. Déterminer la nocivité GI supérieure des AINS sélectifs de la COX-2 disponibles au Canada
en les comparant au placebo.
3
Méthode
Pour atteindre ces objectifs, nous avons procédé à une étude méthodique d’essais cliniques
contrôlés et randomisés (ECR). En ce qui concerne le premier objectif plus précisément, nous
avons actualisé une étude méthodique de Cochrane Collaboration publiée en 2000 par Rostom et
ses collègues7,8. Quant aux deux autres objectifs, l’étude a porté notamment sur des essais
cliniques comparant les nouveaux AINS sélectifs de la COX-2 aux AINS non sélectifs ou au
placebo.
L’étude méthodique est conforme aux normes courantes. Pour repérer la documentation publiée
et les comptes rendus de réunion scientifique, nous avons effectué des recherches dans
MEDLINE®, ToxFile, EMBASE®, BIOSIS Previews®, Pharmaceutical News Index (PNI)® et
Current Contents Search® par l’entremise de Dialog® OneSearch®. La recherche documentaire
concernant l’innocuité GI des trois AINS sélectifs de la COX-2 a été limitée aux années de
publication allant de 1990 à 2002. L’étude Cochrane originale8 a été actualisée en couvrant la
période de janvier 2000 à mai 2002. Aucune restriction de langue n’a été appliquée. Le site Web
de Cochrane Collaboration Library et celui de la Food and Drug Administration (FDA) ont été
consultés. Nous avons communiqué avec le fabricant des trois AINS sélectifs de la COX-2
disponibles au Canada pour obtenir des renseignements pertinents. Des examinateurs ont procédé
chacun de leur côté à la sélection, l’extraction des données et l’évaluation de la qualité des
études.
Les principaux paramètres d’intérêt examinés ici sont l’ulcère confirmé par endoscopie (défini
comme étant un cratère muqueux d’au moins 3 mm de diamètre qui se distingue de l’érosion
selon la description des auteurs), des incidents GI d’importance clinique (p. ex., hémorragie GI
supérieure, perforation, obstruction pylorique ou décès), d’autres aspects de la nocivité ou de
l’inefficacité, les abandons et les symptômes.
La version 4.1 du logiciel Review Manager (RevMan) a été utilisée pour l’analyse quantitative,
et les résultats sont présentés en tant que risque relatif (RR) du paramètre en question s’agissant
de l’intervention comparativement au même paramètre sous l’effet du placebo ou du comparateur actif, selon un modèle à effets fixes. La présence d’hétérogénéité est décelée par le test X2.
Une valeur p inférieure à 0,10 est le signe d’hétérogénéité statistique9. Les paramètres ou les
essais cliniques qui ne pouvaient pas être regroupés ont fait l’objet d’une analyse qualitative.
4
Résultats
Des 898 mentions recensées à la recherche documentaire initiale, 42 correspondent à des études
conformes aux critères de sélection. Cinq études examinent la prophylaxie de la toxicité GI
d’AINS non sélectifs, alors que 37 essais se penchent sur des AINS sélectifs de la COX-2.
Quelques études évaluant plus d’une intervention font l’objet de plusieurs analyses.
2
Thérapie gastroprotectrice prophylactique
Les cinq études sur la prophylaxie viennent actualiser la méta-analyse de Cochrane Collaboration
publiée par Rostom et ses collègues7,8. La prise en compte de ces études ne modifie toutefois pas
les résultats globaux de l’étude originale de Cochrane Collaboration7,8.
a) Le misoprostol
Le misoprostol est le seul agent ayant démontré sa capacité de réduire la fréquence des complications ulcéreuses d’importance clinique2. Son utilisation, particulièrement à dose élevée,
occasionne cependant des effets indésirables notables.
1. L’ulcère confirmé par endoscopie : Dans l’ensemble, 22 essais cliniques évaluent l’effet du
misoprostol dans la prévention de l’ulcère, confirmé par endoscopie, découlant de l’emploi d’un
AINS. Parmi ceux-ci, 11 essais, comptant 3 687 participants, comparent le misoprostol au
placebo sur le plan de l’incidence de l’ulcère confirmé par endoscopie, à la suite d’un traitement
d’au moins trois mois par un AINS10-20. Le misoprostol réduit de façon marquée le RR d’ulcères
gastriques et d’ulcères duodénaux de, respectivement, 74 % [RR=0,26; intervalle de confiance
(IC) de 95 % : 0,17 à 0,39 selon un modèle à effets aléatoires] et 53 % (RR=0,47; IC de 95 % :
0,33 à 0,69 selon un modèle à effets aléatoires), ce qui correspond à une réduction du risque
absolu (RRA) respective de 12 % et de 3 % de l’ulcère gastrique et de l’ulcère duodénal. La
présence d’hétérogénéité dans ces estimations tient à la prise en considération de toutes les doses
de misoprostol dans les analyses. En effet, l’analyse des essais, stratifiée selon la dose, élimine
cette hétérogénéité.
Analyses de sous-groupe : la dose de misoprostol : À toutes les doses étudiées, le misoprostol
produit une diminution remarquable du risque d’ulcères confirmés par endoscopie. Quant à
l’ulcère gastrique, confirmé par endoscopie, l’existence d’une relation proportionnelle entre la
dose et la réponse est démontrée. Dans six essais cliniques, 2 461 personnes sont traitées par le
misoprostol à raison de 400 µg par jour11,12,14,17,18,20; dans un autre, 928 patients sont traités par le
médicament à la dose de 600 µg par jour18 alors que dans sept autres essais, 2 423 personnes
prennent le misoprostol à raison de 800 µg par jour10,13-16,18,19. Comparativement au placebo,
c’est le misoprostol à la dose de 800 µg par jour qui réduit le plus le risque d’ulcères gastriques
confirmés par endoscopie (RR=0,17; IC de 95 % : 0,11 à 0,24), tandis que le misoprostol à
raison de 400 µg par jour est associé à un RR de 0,42 (IC de 95 % : 0,28 à 0,67 selon le modèle
à effets aléatoires en raison de l’hétérogénéité). L’effet produit par le misoprostol à la dose
intermédiaire (600 µg par jour) n’est pas différent de façon statistiquement significative de l’effet
exercé par le médicament à dose élevée ou à faible dose. En outre, la réduction du risque relatif
(RRR) agrégative de 78 % (RRA=4,7 %; RR=0,22; IC de 95 % : 0,09 à 0,49) de l’ulcère
duodénal imputable au misoprostol à raison de 800 µg par jour n’est pas remarquablement
supérieure à celle attribuable au médicament en dose moindre.
Analyse de sous-groupe : bref traitement par un AINS : Huit essais cliniques, comptant
2 206 participants, évaluent la fréquence des ulcères confirmés par endoscopie entre le
misoprostol et le placebo à la suite d’une période allant de 1 à 1,5 mois13,21-27. Les résultats
regroupés de ces essais font ressortir une RRR de 83 % des ulcères gastriques sous l’effet du
misoprostol (RR=0,17; IC de 95 % : 0,09 à 0,31) et de 72 % des ulcères duodénaux (RR=0,28;
3
IC de 95 % : 0,14 à 0,56). Un essai clinique, qui compare le misoprostol à un nouveau
cytoprotecteur, le dosmafate, dans la prévention de la toxicité des AINS, constate qu’il n’y a pas
d’écart statistiquement significatif de taux d’ulcères entre les deux médicaments28.
2. Les complications ulcéreuses d’importance clinique : Seul un ECR, l’essai MUCOSA, évalue
l’efficacité du misoprostol dans la prévention des complications ulcéreuses d’importance
clinique provoquées par les AINS. Dans cet essai de six mois comptant 8 843 participants,
l’incidence des complications ulcéreuses cliniques est d’environ 1,5 % par an2. Le misoprostol
à la dose de 800 µg par jour amène une RRR statistiquement significative de 40 % (ratio
d’incidence approché (RIA)=0,598; IC de 95 % : 0,364 à 0,982) des complications ulcéreuses
cliniques combinées (p=0,049), ce qui représente un écart de risque de 0,38 % (de 0,95 % à
0,57 %).
3. Les effets indésirables : Au misoprostol est attribué un risque plus élevé, dans une légère
proportion mais statistiquement significative, d’un facteur 1,6 d’interruption thérapeutique pour
cause d’effets indésirables causés par le médicament et un risque plus élevé statistiquement
significatif d’abandon de traitement pour motif de nausée (RR=1,30; IC de 95 % : 1,08 à 1,55), de
diarrhée (RR=2,40; IC de 95 % : 2,05 à 2,81) ou de douleur abdominale (RR=1,36; IC de 95 % :
1,20 à 1,55). Dans une perspective globale, 27 % des personnes prenant du misoprostol ont subi au
moins un effet indésirable2.
L’analyse selon la dose révèle que seul le misoprostol à raison de 800 µg est associé à un risque
plus élevé de façon statistiquement significative d’abandons de traitement pour cause de diarrhée
(RR=2,45; IC de 95 % : 2,09 à 2,88) ou de douleur abdominale (RR=1,38; IC de 95 % : 1,17 à
1,63). Le risque de diarrhée associé au misoprostol, à raison de 800 µg par jour comme à la dose de
400 µg par jour, est statistiquement significatif (respectivement RR=3,25; IC de 95 % : 2,60 à 4,06
et RR=1,81; IC de 95 % : 1,52 à 2,16; p=0,0012)7,8.
4. Les analyses selon la qualité : Les essais sur le misoprostol, de qualité élevée ou de qualité
faible, démontrent tous que le médicament produit une réduction statistiquement significative des
ulcères confirmés par endoscopie.
b) Les antagonistes H2
Pour les besoins de l’étude, la dose usuelle d’un antagoniste H2 a été définie comme étant
l’équivalent de la ranitidine à raison de 150 mg deux fois par jour, alors que la double dose d’un
antagoniste H2 a été définie comme étant l’équivalent de la ranitidine à raison de 300 mg deux fois
par jour. Les antagonistes H2 à la dose double sont efficaces en matière de réduction du risque
d’ulcères gastriques ou duodénaux, confirmés par endoscopie, causée par les AINS et sont bien
tolérés. Par contre, les antagonistes H2 à la dose habituelle se révèlent inefficaces s’agissant de
réduire le risque d’ulcères gastriques, confirmés par endoscopie, provoqués par les AINS.
1. L’ulcère confirmé par endoscopie : Sept essais cliniques auxquels participent 1 188 personnes
évaluent l’effet d’antagonistes H2 à la dose habituelle dans la prévention de l’ulcère, confirmé par
endoscopie, par suite d’un traitement d’un mois par un AINS29-35. D’autre part, cinq essais cliniques
comptant 1 005 participants évaluent le même paramètre, cette fois à la suite d’un traitement d’au
moins trois mois par un AINS32,35-38. Les antagonistes H2 en dose courante sont efficaces dans la
4
réduction du risque d’ulcères duodénaux en un mois et en trois mois (RR=0,24; IC de 95 % : 0,10 à
0,57 et RR=0,36; IC de 95 % : 0,18 à 0,74 respectivement), mais pas dans la réduction du risque
d’ulcères gastriques7,8. Un essai sans groupe comparateur sous placebo a été exclu du calcul de
l’estimation agrégative37.
Trois ECR auxquels ont participé 298 patients évaluent l’efficacité d’antagonistes H2 à dose double
dans la prévention de la toxicité GI supérieure des AINS35,39,40. Par rapport au placebo, les
antagonistes H2 en dose double produisent une réduction statistiquement significative du risque
d’ulcères duodénaux (RR=0,26; IC de 95 % : 0,11 à 0,65) et d’ulcères gastriques (RR=0,44; IC de
95 % : 0,26 à 0,74). Cette RRR de 56 % des ulcères gastriques correspond à une RRA de 12 %
(gamme de 23,1 % à 11,3 %). L’analyse des seuls essais cliniques sur la prophylaxie secondaire
(à savoir des études comptant des patients ayant déjà souffert d’un ulcère causé par un AINS)
débouche sur des résultats semblables.
2. Les complications ulcéreuses d’importance clinique : Nous n’avons relevé aucun essai clinique
évaluant des antagonistes H2 au regard des complications ulcéreuses de portée clinique.
3. Divers symptômes : Les antagonistes H2, à la dose usuelle ou en dose double, ne comportent pas
de risque supplémentaire d’abandons toutes causes confondues, d’interruption thérapeutique pour
motif d’effets indésirables ou d’abandons de traitement en raison de l’apparition de symptômes,
par rapport au placebo. À souligner que la douleur abdominale est beaucoup moindre chez les
personnes sous antagoniste H2 en dose élevée que chez les personnes sous placebo (RR=0,57;
IC de 95 % : 0,33 à 0,98).
4. Les analyses selon la qualité : Par opposition aux essais cliniques de qualité élevée, les essais
cliniques de faible qualité ne parviennent pas à démontrer que les antagonistes H2 à la dose
habituelle préviennent les ulcères duodénaux détectés à l’endoscopie. À la comparaison d’essais
cliniques de qualité différente, aucun écart notable n’est constaté quant aux abandons et aux
symptômes.
c) Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Les IPP sont efficaces en matière de réduction du risque d’ulcères duodénaux ou gastriques,
confirmés par endoscopie, causées par les AINS et sont bien tolérés.
1. L’ulcère confirmé par endoscopie : Huit ECR englobant 2 181 patients évaluent l’effet d’IPP
dans la prévention de la toxicité GI supérieure propre aux AINS16,17,41-46. Trois essais cliniques
comparent l’oméprazole et le placebo17,43,44. Deux essais comparent un IPP, le misoprostol et le
placebo, soit un qui porte sur le lansoprazole16 et l’autre qui étudie l’oméprazole en prophylaxie17.
De son côté, Chan42,47 compare l’association d’oméprazole et de diclofénac au célécoxib, alors que
Jensen45 compare l’oméprazole et le misoprostol. Enfin, une étude compare le pantoprazole et le
placebo41, tandis qu’une autre compare l’oméprazole à la ranitidine à la dose de 150 mg46.
IPP par rapport au placebo : Comparativement au placebo, les IPP réduisent de façon marquée le
risque à la fois d’ulcères duodénaux (RR=0,19; IC de 95 % : 0,09 à 0,37) et d’ulcères gastriques,
confirmés par endoscopie (RR=0,40; IC de 95 % : 0,32 à 0,51). Les résultats sont du même ordre,
qu’il s’agisse de prévention primaire ou de prévention secondaire; les études sur la prévention
5
primaire ont admis des participants ne souffrant pas d’un ulcère au moment de la sélection initiale,
tandis que les études sur la prévention secondaire comptent des patients ayant déjà souffert d’un
ulcère causé par un AINS.
2. Les complications ulcéreuses d’importance clinique : Nous n’avons repéré aucun essai clinique
évaluant des IPP au regard des complications ulcéreuses de portée clinique.
3. Divers symptômes : Les essais cliniques sur l’oméprazole reposent sur les mêmes critères
composites de jugement de l’efficacité thérapeutique17,43,44,46. Dans ces essais, l’oméprazole réduit
dans une mesure importante les « symptômes dyspeptiques » tels qu’ils sont définis par les auteurs.
Les effets indésirables ne diffèrent pas de ceux observés dans les groupes sous placebo.
d) Les comparaisons directes
1. Misoprostol par rapport aux antagonistes H2 : Deux essais cliniques, comptant dans l’ensemble
600 participants, comparent le misoprostol et la ranitidine à la dose de 150 mg deux fois par
jour18,48. Le misoprostol serait supérieur, semble-t-il, à la ranitidine en dose habituelle dans la
prévention de l’ulcère gastrique causé par les AINS (RR=0,12; IC de 95 % : 0,03 à 0,51), mais pas
de l’ulcère duodénal (RR=1,00; IC de 95 % : 0,14 à 7,14).
2. IPP comparativement à la ranitidine : Dans leur étude à laquelle participent 425 personnes,
Yeomans et ses collègues46 comparent l’oméprazole à raison de 20 mg par jour à la ranitidine à la
dose de 150 mg deux fois par jour dans la prophylaxie de la toxicité GI chez des patients traités par
un AINS. L’étude démontre que l’oméprazole est supérieur à la ranitidine en dose courante dans la
prévention de l’ulcère gastrique (RR=0,32; IC de 95 % : 0,17 à 0,62) et de l’ulcère duodénal
(RR=0,11; IC de 95 % : 0,01 à 0,89).
3. IPP en comparaison avec le misoprostol : Deux essais cliniques sur la prophylaxie secondaire,
comptant 838 participants dans l’ensemble16,17, comparent un IPP et le misoprostol. Hawkey et ses
collaborateurs17 comparent le misoprostol à faible dose (400 µg par jour ) et l’oméprazole à raison
de 20 mg par jour, tandis que Graham16 compare le misoprostol en dose élevée (800 µg) et le
lansoprazole à raison de 15 ou de 30 mg par jour. Les IPP sont statistiquement supérieurs au
misoprostol dans la prévention de l’ulcère duodénal (RR=0,29; IC de 95 % : 0,15 à 0,56), mais
pas de l’ulcère gastrique (selon le modèle à effets aléatoires : RR=0,59; IC de 95 % : 0,27 à 1,25).
4. Divers symptômes : Dans les deux essais comparatifs directs entre l’oméprazole et le
misoprostol16,17, l’oméprazole provoque beaucoup moins d’abandons de traitement dans
l’ensemble (RR=0,64; IC de 95 % : 0,45 à 0,91) et beaucoup moins d’abandons pour cause
d’effets indésirables (RR=0,48; IC de 95 % : 0,29 à 0,78) que le misoprostol. Il n’y a pas d’écart
remarquable entre les antagonistes H2 à faible dose et les IPP sur le plan des abandons de
traitement pour motif d’effets indésirables (RR=1,90; IC de 95 % : 0,77 à 4,67) ou de
l’apparition de la douleur abdominale ou de la diarrhée46. Par rapport à des antagonistes H2
utilisés moins de deux mois, le misoprostol occasionne beaucoup plus d’abandons de traitement
pour cause de douleur abdominale (RR=3,00; IC de 95 % : 1,11 à 8,14) et de nausée (RR=3,67;
IC de 95 % : 1,03 à 13,00) ainsi que plus de symptômes de dyspepsie (RR=1,59; IC de 95 % :
1,01 à 2,49) et de diarrhée (RR=2,03; IC de 95 % : 1,38 à 2,99)48,49.
6
AINS sélectifs de la COX-2
Dans le cadre de la présente étude, nous avons recensé 37 essais cliniques portant sur la toxicité
GI des AINS sélectifs de la COX-2. Pour les besoins de cette partie de l’étude, la dose faible
d’AINS sélectif de la COX-2 a été déterminée comme étant le célécoxib à la dose d’au plus
200 mg deux fois par jour, le rofécoxib à raison de 25 mg par jour au maximum ou le meloxicam
à la dose de 7,5 mg par jour. La dose élevée d’un AINS sélectif de la COX-2 correspond au
célécoxib à la dose de 400 mg deux fois par jour, au rofécoxib à raison de 50 mg par jour ou au
meloxicam à la dose de 15 mg par jour.
a) Les AINS sélectifs de la COX-2 par rapport aux AINS non sélectifs
1. L’ulcère confirmé par endoscopie : Sept essais cliniques, comptant dans l’ensemble
4 678 patients, évaluent la proportion des participants traités par un AINS sélectif de la COX-2
qui souffriront d’un ulcère confirmé par endoscopie comparativement au nombre de participants
traités par un AINS non sélectif qui seront atteints également d’un ulcère50-55. Des cinq essais
cliniques qui évaluent le célécoxib50-52,55, deux proviennent du site Web de la Food and Drug
Administration (FDA) parce qu’ils sont encore inédits (les études 021 et 071 de la FDA)50. Deux
études examinent le rofécoxib53,54.
Dans les sept essais cliniques où des participants sont traités par un AINS non sélectif, la
proportion d’ulcères gastriques et d’ulcères duodénaux est respectivement de 18,9 % et de 5,6 %;
la proportion globale d’ulcères gastroduodénaux est de 24,2 %. Lorsque seules les études sur le
célécoxib sont prises en considération, les résultats sont semblables. Dans les essais cliniques sur
le rofécoxib, la proportion d’ulcères gastriques, d’ulcères duodénaux et d’ulcères gastroduodénaux combinés dans les groupes traités par un AINS non sélectif est respectivement de 39,1 %,
de 5,6 % et de 46,3 %.
L’ulcère gastrique : Cinq essais cliniques auxquels participent 2 123 personnes comparent un
AINS sélectif de la COX-2 à faible dose et un AINS non sélectif sur le plan de l’innocuité, à
savoir la survenue de l’ulcère gastrique confirmé par endoscopie, pendant une période de trois à
six mois51-55. L’utilisation d’un AINS sélectif de la COX-2 est associée à une RRR de 84 % de
l’ulcère gastrique (RR=0,16; IC de 95 % : 0,12 à 0,22). Trois études englobant 981 participants
comparent un AINS sélectif de la COX-2 à dose élevée et un AINS non sélectif du point de vue
de l’apparition d’ulcères gastriques53-55. Les AINS sélectifs de la COX-2 à dose élevée amènent
une RRR de 77 % de l’ulcère gastrique (RR=0,23; IC de 95 % : 0,16 à 0,32). Si l’on tient compte
à la fois des essais cliniques sur les AINS sélectifs de la COX-2 en faible dose et des essais sur
les AINS sélectifs de la COX-2 en dose élevée (2 613 patients), on constate une RRR de 82 % de
l’ulcère gastrique (RR=0,18; IC de 95 % : 0,14 à 0,23). Ces RRR représentent une RRA de 22 %
de l’ulcère gastrique grâce aux AINS sélectifs de la COX-2, par rapport aux AINS non sélectifs.
L’ulcère duodénal : Ces cinq essais comparent également la proportion d’ulcères duodénaux
dans le groupe traité par un AINS sélectif de la COX-2 à faible dose et le groupe sous AINS
non sélectif. L’AINS sélectif de la COX-2 à faible dose produit une RRR de 62 % de l’ulcère
duodénal (RR=0,38; IC de 95 % : 0,25 à 0,60). Dans la même veine, l’AINS sélectif de la COX-2 à
dose élevée est associé à une RRR de l’ulcère duodénal de 57 %, comparativement à l’AINS non
sélectif (RR=0,43; IC de 95 % : 0,22 à 0,84)53-55. Lorsqu’on prend en considération à la fois les
7
études sur un AINS sélectif de la COX-2 à faible dose et les études sur un AINS sélectif de la
COX-2 à dose élevée, la RRR de l’ulcère duodénal est de 60 %, par rapport aux AINS non
sélectifs (RR=0,40; IC de 95 % : 0,27 à 0,60). Cela correspond à une RRA de 4 % entre les
AINS sélectifs de la COX-2 et les AINS non sélectifs.
Dans l’ensemble, les AINS sélectifs de la COX-2 réduisent plus le risque d’ulcères gastrique que
le risque d’ulcères duodénaux (RR=0,18 contre 0,40). L’écart d’efficacité atteint le seuil de
signification statistique (p<0,001). Lorsque le célécoxib et le rofécoxib sont analysés de façon
distincte, l’effet demeure inchangé.
L’ulcère gastroduodénal : Ces cinq essais cliniques indiquent une RRR de 76 % des ulcères
gastroduodénaux combinés sous l’effet des AINS sélectifs de la COX-2 par rapport aux AINS
non sélectifs (RR=0,24; IC de 95 % : 0,20 à 0,29)51-55. Cela se traduit par une RRA de 26 %,
attribuable principalement à l’effet des AINS sélectifs de la COX-2 sur la fréquence de l’ulcère
gastrique. Dans le cadre de la présente analyse, les essais cliniques portant sur les doses faibles et
les essais sur les doses élevées ont été regroupés. Les résultats des analyses distinctes concernant
les doses faibles et les doses élevées sont du même ordre. Lorsque l’analyse tient compte des
études 021 et 07150 de la FDA, la RRR s’abaisse (73 %) (RR=0,27; IC de 95 % : 0,23 à 0,32;
RRA=19 %).
Analyse en fonction de l’ AINS sélectif de la COX-2 : Cinq essais cliniques englobant 3 590
participants comparent le célécoxib à un AINS non sélectif et mettent en évidence une RRR de
72 % de l’ulcère gastroduodénal en général (RR=0,28; IC de 95 % : 0,23 à 0,35)50-52,55. Deux
essais cliniques, auxquels participent 1 087 personnes, comparent le rofécoxib à un AINS non
sélectif. Dans ces essais, le rofécoxib est à l’origine d’une RRR de 75 % (RR=0,25; IC de 95 % :
0,20 à 0,32)53,54. Il n’y a pas d’écart statistiquement significatif entre les deux médicaments du
point de vue de la RRR. Les résultats sont semblables lorsque les études 021 et 071 de la FDA
sont exclues de l’analyse.
Analyse en fonction de l’AINS non sélectif comparateur : Trois essais cliniques (y compris
l’étude 021 de la FDA)50 comparent le célécoxib et le naproxen; ils font ressortir une RRR de
77 % de l’ulcère confirmé par endoscopie sous l’effet du célécoxib (RR=0,23; IC de 95 % : 0,17
à 0,30)50,52,55. Dans la même veine, trois essais cliniques [deux53,54 sur le rofécoxib53,56 et un sur
le célécoxib (étude 071 de la FDA)50] mettent en évidence une RRR de 73 % imputable à l’AINS
sélectif de la COX-2, par rapport à l’ibuprofène (RR=0,27; IC de 95 % : 0,22 à 0,33). Par contre,
deux études qui comparent le célécoxib et le diclofénac (dont l’étude 071 de la FDA) révèlent
qu’il n’y a pas de différence statistiquement significative entre les deux médicaments (RR=0,45;
IC de 95 % : 0,15 à 1,29)50,51. Aucun essai ne compare le rofécoxib et le diclofénac.
L’étude 071 de la FDA compare le célécoxib à l’ibuprofène et au diclofénac. Elle conclut à
l’absence d’écart notable entre le célécoxib et le diclofénac sur le plan de la RRR de l’ulcère
gastrique, mais à une RRR remarquable de 66 % lorsque l’AINS sélectif de la COX-2 est
comparé à l’ibuprofène (RR=0,34; IC de 95 % : 0,23 à 0,51)50. Malheureusement, il s’agit du
seul essai clinique comparant un AINS sélectif de la COX-2 à plus d’un AINS non sélectif.
8
Les AINS sélectifs de la COX-2 par rapport au placebo : Quatre essais cliniques (y compris
l’étude 021 de la FDA), comptant dans l’ensemble 2 576 patients, comparent un AINS sélectif de
la COX-2 , à faible dose et à dose élevée, au placebo50,53-55. Les mêmes analyses que celles
appliquées à la comparaison entre un AINS sélectif de la COX-2 et un AINS non sélectif
indiquent l’absence de différences statistiquement significatives entre l’ AINS sélectif de la
COX-2 et le placebo.
2. Les complications ulcéreuses d’importance clinique : Sept essais cliniques, auxquels
participent 61 282 personnes, évaluent l’innocuité d’un AINS sélectif de la COX-2 en examinant
le paramètre des complications ulcéreuses d’importance clinique que sont la perforation,
l’obstruction et le saignement (POS). Trois de ces essais portent sur le célécoxib57-59, deux sur le
rofécoxib56,60 et deux sur le meloxicam61,62. Deux des essais sont en fait une analyse agrégative
des premiers essais sur l’efficacité et des essais sur l’ulcère confirmé par endoscopie57,60. Un
autre n’est disponible que sous forme de résumé59. Les deux plus importantes études de ce
groupe sont les études CLASS58 et VIGOR56.
Dans l’ensemble, les AINS sélectifs de la COX-2 produisent une RRR de 61 % des complications GI de portée clinique comparativement aux AINS non sélectifs (RR=0,39; IC de 95 % :
0,27 à 0,56). Cela correspond à une RRA de 0,21 %. Ces résultats découlent de la prise en
compte des données de l’étude CLASS sur le célécoxib durant une période de six mois. Par suite
de la même analyse, cette fois des données de l’étude CLASS couvrant une période de 12 mois,
tirées du site Web de la FDA, la RRR chute à 55 % (RR=0,45; IC de 95 % : 0,32 à 0,63)50.
L’écart entre les RR obtenus dans ces deux analyses n’atteint pas le seuil de la signification
statistique.
Ces sept essais se penchent également sur un paramètre composite formé des complications GI
d’importance clinique et de « l’ulcère symptomatique » ou PUS. Au regard de ce paramètre, les
AINS sélectifs de la COX-2 amènent une RRR de 53 % de PUS par rapport aux AINS non
sélectifs (RR=0,47; IC de 95 % : 0,38 à 0,57). La même analyse, cette fois des données de
l’étude CLASS couvrant une période de 12 mois, ne modifie pas vraiment les résultats
(RR=0,49; IC de 95 % : 0,41 à 0,61)50. Les essais cliniques sur l’efficacité du meloxicam, qui
n’examinent pas le paramètre des complications ulcéreuses, n’ont pas été pris en compte dans
ces analyses.
Trois essais cliniques englobant 30 306 participants comparent le célécoxib à des AINS57-59. Cette
analyse est marquée d’hétérogénéité notable, attribuable fort probablement à la diversité des AINS
comparateurs. L’application d’un modèle à effets aléatoires révèle que le célécoxib est associé à une
RRR de 77 % du paramètre POS comparativement aux AINS non sélectifs (RR=0,23; IC de 95 % :
0,07 à 0,78). Deux essais cliniques comparent le rofécoxib à des AINS56,60. Cette fois, l’analyse n’est
pas teintée d’hétérogénéité; elle indique que le rofécoxib produit une RRR de 58 % du paramètre
POS (RR=0,42; IC de 95 % : 0,24 à 0,73).
Deux essais cliniques comparent le meloxicam à un AINS non sélectif61,62. Considérés de façon
distincte, les essais de Hawkey et ses collègues62 et de Dequeker et ses collaborateurs61 ne
peuvent mettre en évidence d’avantage statistiquement significatif du meloxicam par rapport au
diclofénac ou au piroxicam sur le plan des paramètres POS ou PUS. Même en combinant les
9
deux essais, le meloxicam n’est pas plus avantageux du point de vue statistique que l’AINS
comparateur au regard de ces paramètres (RR=0,50; IC de 95 % : 0,22 à 1,17 s’agissant de POS;
RR=0,53; IC de 95 % : 0,26 à 1,05 s’agissant de PUS).
Nous avons recensé six autres essais cliniques, englobant 2 300 participants, qui comparent le
meloxicam à des AINS non sélectifs63-68. Dans l’un des essais, aucun épisode de PUS n’est
survenu dans les groupes d’intervention68. Sous l’angle des données sur l’efficacité, ces essais
sont de bonne qualité, mais la présentation des données concernant les complications ulcéreuses
cliniques laisse à désirer, les critères de détermination des complications ulcéreuses ne sont pas
indiqués ou sont mentionnés sans trop de précision, et tous sauf un66 ne rapportent pas de
complications ulcéreuses dans au moins un groupe, donnant lieu ainsi à des analyses
comparatives incomplètes69. Ces études ont été exclues de l’analyse principale, mais leurs
données sont présentées dans le rapport technologique.
Chacun des AINS sélectifs de la COX-2 examinés ici a fait l’objet d’études d’analyse
agrégative57,60,70. Il va sans dire que le regroupement de divers types de données risque
d’introduire des biais. L’exclusion de ces études d’analyse agrégative ne modifie pas
véritablement les résultats concernant le paramètre POS, ni le paramètre PUS, comme l’illustre
l’analyse des données de la période de six mois ou des données couvrant 12 mois de l’étude
CLASS. De plus, le fait d’écarter l’essai inédit SUCCESS-1 ne change pas non plus les résultats
globaux.
Comme le meloxicam n’est peut-être pas aussi sélectif à l’égard de la COX-2 que les autres AINS
sélectifs de la COX-2, nous avons effectué une analyse de sensibilité, en tenant compte des deux
essais sur le meloxicam et en les écartant61,62. Le fait de ne pas les prendre en considération n’a pas
véritablement changé les résultats globaux au regard des paramètres POS ou PUS, que l’on utilise les
données couvrant six mois ou les données couvrant 12 mois de l’essai CLASS.
S’agissant du paramètre PUS, les AINS sélectifs de la COX-2 sont supérieurs au naproxen et à
l’ibuprofène semble-t-il, mais ils ne sont pas supérieurs sous l’angle statistique au diclofénac
(RR=0,73; IC de 95 % : 0,46 à 1,14). Les résultats sont semblables à l’analyse des données couvrant
six mois ou des données de 12 mois de l’étude CLASS. Par ailleurs, les AINS sélectifs de la COX-2
ne sont pas supérieurs du point de vue statistique au piroxicam.
Le rofécoxib n’a pas été comparé directement au diclofénac dans le cadre d’un essai clinique de
qualité élevée axé sur les complications ulcéreuses cliniques, tel l’essai VIGOR. Les données
permettant d’établir la comparaison entre le rofécoxib et le diclofénac proviennent de l’étude de
Langman et ses collègues60, où elles concernent un sous-groupe, de sorte que les résultats pourraient
être différents si les données étaient tirées d’un essai clinique de qualité élevée. Néanmoins, sous
l’angle de l’appareil GI, les données disponibles indiquent que les AINS sélectifs de la COX-2
ne sont pas vraiment plus sûrs que le diclofénac.
b) Comparaisons directes : AINS non sélectif et IPP contre célécoxib
Une étude47 compare le célécoxib seul (à raison de 400 mg par jour) à un AINS non sélectif associé à un
gastroprotecteur (diclofénac à la dose de 150 mg par jour et oméprazole à raison de 20 mg par jour), chez
290 arthritiques à risque élevé ayant souffert récemment d’une hémorragie GI pendant un traitement par
10
un AINS. La probabilité d’un saignement récurrent à six mois est respectivement de 4,9 % et de
6,4 % concernant le célécoxib et la combinaison du diclofénac et de l’oméprazole (écart en deçà du
seuil de signification statistique). De même, la probabilité du saignement récurrent à six mois est
respectivement de 4,5 % et de 5,6 % dans les groupes du célécoxib et du diclofénac et de
l’oméprazole (écart en deçà du seuil de la signification statistique) chez les 260 participants non
traités par l’aspirine. Les auteurs en arrivent à la conclusion que les deux stratégies de prévention de
la récidive ulcéreuse sont équivalentes. Dans cet essai, l’incidence annuelle du saignement ulcéreux
causé par un AINS, de près de 10 années-personnes sur 100, est élevée. À titre de comparaison,
l’étude MUCOSA précise que l’incidence à six mois des complications ulcéreuses est de 9 % chez
les participants à risque élevé qui sont traités par un AINS non sélectif sans prophylaxie.
c) Symptômes et abandons de traitement
1. Abandons de traitement pour cause d’effets GI indésirables : les AINS sélectifs de la COX-2
comparativement aux AINS non sélectifs : Les résultats de la comparaison entre des AINS sélectifs
de la COX-2 et des AINS non sélectifs sous l’angle des abandons de traitement pour cause d’effets
indésirables (soit, tous les effets indésirables ou les effets indésirables GI seulement) sont présentés de
façon sommaire au tableau 1. La méta-analyse antérieure de Cochrane Collaboration indique que
l’abandon de traitement pour motif de symptômes GI constitue le paramètre signalé avec le plus de
fiabilité7. Quinze essais cliniques (12 sur la faible dose, deux sur la dose élevée et un sur les doses
faible et élevée), auxquels participent 49 706 personnes, examinent ce paramètre51,55-58,61,64,65,67,71-77.
Dans l’ensemble, les AINS sélectifs de la COX-2 , à faible dose ou à dose élevée, réduisent le RR
d’abandon de traitement pour motif d’effets GI indésirables de 27 % (RR=0,73; IC de 95 % : 0,69 à
0,79). Ce résultat est imputable principalement aux essais sur les AINS sélectifs de la COX-2 à
faible dose (voir le tableau 1).
2. Abandons de traitement pour cause d’effets GI indésirables : les AINS sélectifs de la COX-2 par
rapport au placebo : Dans huit essais cliniques englobant 4 478 participants examinant des AINS
sélectifs de la COX-2 à faible dose ou à dose élevée, l’analyse met en évidence une légère hausse,
sans signification statistique, du risque d’abandon de traitement pour cause d’effets GI indésirables
chez les personnes traitées par un AINS sélectif de la COX-2, comparativement aux personnes sous
placebo (voir le tableau 1) (RR=1,35; IC de 95 % : 0,83 à 2,20)55,68,71,76,78-81.
11
Tableau 1 : Abandons de traitement et symptômes : les AINS sélectifs de la COX-2
par rapport aux AINS non sélectifs ou au placebo
Paramètre
d’intérêt
Abandons
Symptômes
12
Dose de l’
AINS sélectif
de la COX-2
Nombre
d’essais
Nombre de
patients
RR
IC de 95 %
RRA
(%)
Hétérogénéité
Faible et élevée
22
44 840
0,81*
0,73 à 0,90
2
Oui
Faible
13
33 444
0,71*
0,65 à 0,77
2
Non
Élevée
03
16 487
0,78*
0,67 à 0,86
2
Non
Faible et élevée
15
49 706
0,73*
0,69 à 0,79
2
Non
Faible
13
6 311
1,13
0,91 à 1,40
1
Non
Élevée
06
1 863
1,62*
1,16 à 2,25
3
Non
Faible et élevée
08
4 478
1,35
0,83 à 2,20
1
Non
Faible et élevée
17
34 578
0,95
0,90 à 1,0
3
Oui
Faible
14
36 564
0,75*
0,72 à 0,78
5
Non
Élevée
2
8 411
0,85*
0,80 à 0,90
5
Non
Dyspepsie
Faible
10
35 214
0,75*
0,64 à 0,88
2
Oui
Dyspepsie
Élevée
2
8 411
0,89*
0,81 à 0,99
2
Non
Faible
11
35 567
0,63*
0,52 à 0,76
2
Oui
Élevée
3
8 756
0,75*
0,67 à 0,85
3
Non
Faible et élevée
12
43 490
0,74*
0,68 à 0,81
1
Non
Motif
Effets
indésirables
Effets GI
indésirables
Effets GI
indésirables
Effets GI
indésirables
Effets
indésirables
Effets
indésirables
Effets GI
indésirables
Effets
indésirables
Effets GI
indésirables
Effets GI
indésirables
Douleur
abdominale
Douleur
abdominale
Nausée
*statistiquement significatif
RR = risque relatif
RRA = risque relatif absolu
AINS sélectif
de la COX-2
par rapport à
AINS
Placebo
AINS
3. Symptômes : Comme il est mentionné dans l’étude de Cochrane Collaboration sur la
prophylaxie de la toxicité des AINS7, le signalement des symptômes et effets indésirables causés
par le médicament donne souvent lieu à de l’hétérogénéité. Celle-ci est imputable en partie au
chevauchement des définitions des cliniciens de la dyspepsie, des brûlures d’estomac, de
l’indigestion et de la douleur abdominale. Les résultats des analyses portant sur les symptômes
figurent au tableau 1.
5
Discussion
Thérapie gastroprotectrice prophylactique
Le misoprostol est encore et toujours le seul médicament dont l’efficacité prophylactique a été
évaluée dans un essai clinique précisément conçu dans ce but. Il est démontré que le médicament
réduit le risque de complications ulcéreuses d’importance clinique dues aux AINS, telles le
saignement, la perforation ou l’hémorragie. Ainsi, le misoprostol réduit de 51 % le risque de
survenue de ces incidents (RIA=0,487; IC de 95 % : 0,268 à 0,886), ce qui correspond à une
RRA de 0,38 %. À la dose habituelle, les antagonistes H2 sont inefficaces sur le plan de la
diminution de l’incidence de l’ulcère gastrique confirmé par endoscopie. Par contre, en dose
double, ils sont efficaces dans la réduction de la fréquence à la fois de l’ulcère duodénal et de
l’ulcère gastrique, confirmés par endoscopie. Les IPP sont efficaces s’agissant de la cicatrisation
d’un ulcère dû à un AINS, même si le traitement par l’AINS se poursuit. Ils sont également
efficaces dans la prévention de l’ulcère repéré à l’endoscopie, causé par un AINS. Selon toute
apparence, le misoprostol est plus efficace que les IPP dans la réduction du risque d’ulcères
gastriques provoqués par les AINS. Malheureusement, il entraîne des effets indésirables à une
fréquence marquée, notamment la douleur abdominale et la diarrhée, dont l’intensité est
proportionnelle à la dose. C’est ainsi qu’aux doses où le médicament réduit les incidents de
portée clinique, il cause le plus d’effets indésirables, de sorte que son utilité clinique s’en trouve
limitée.
AINS sélectifs de la COX-2
Les résultats de la présente méta-analyse indiquent que, de façon générale, les AINS sélectifs de
la COX-2 causent beaucoup moins d’ulcères gastriques, d’ulcères duodénaux ou d’ulcères
gastroduodénaux, confirmés par endoscopie, que les AINS non sélectifs. Cet avantage clinique
est de plus grande ampleur s’agissant de l’ulcère gastrique par rapport à l’ulcère duodénal. Du
point de vue de la nocivité GI, les AINS sélectifs de la COX-2 sont plus sûrs que le naproxen et
l’ibuprofène à dose élevée. Ils sont mieux tolérés que les AINS en général.
Selon nos analyses stratifiées, le rofécoxib est supérieur au naproxen s’agissant des paramètres
POS et PUS56, alors que le célécoxib n’apparaît pas plus avantageux de façon statistiquement
significative que le diclofénac et l’ibuprofène combinés ou que le diclofénac seul sur le plan du
paramètre POS58. Quant au meloxicam, il n’est pas supérieur du point de vue statistique au
piroxicam, ni au diclofénac, en ce qui concerne les paramètres POS (RR=0,50; IC de 95 % : 0,22
à 1,17) et PUS (RR=0,53; IC de 95 % : 0,26 à 1,05). Nous n’avons pas repéré de comparaisons
directes entre des AINS sélectifs de la COX-2.
13
Les AINS sélectifs de la COX-2 ne constitueraient pas une autre « classe » de médicaments,
mais feraient plutôt partie d’une gamme de médicaments qui comprend les « AINS courants »,
dotés d’une toxicité GI et d’une sélectivité différentes à l’égard de la COX-2. D’après les
résultats de la présente étude, nous ne pouvons prétendre que les AINS sélectifs de la COX-2
sont plus sûrs que tous les AINS non sélectifs (notamment le diclofénac) parce qu’un AINS
sélectif de la COX-2 en particulier s’est révélé plus sécuritaire qu’un AINS non sélectif en
particulier.
L’administration concomitante d’un AINS sélectif de la COX-2 et d’aspirine soulève des
préoccupations. Celles-ci ont pour origine la constatation de l’étude CLASS voulant que le
célécoxib, lorsqu’il est associé à l’aspirine, perde tout avantage sur les AINS non sélectifs. À
noter également l’absence de données concernant l’administration concomitante de rofécoxib
et d’aspirine, étant donné que les patients devant prendre de l’aspirine ont été exclus de l’essai
VIGOR. Vu que les AINS sélectifs de la COX-2 n’exercent pour ainsi dire pas d’effet
antiplaquettaire, l’administration concomitante d’aspirine à faible dose est incontournable lorsque
l’état du patient le nécessite. Les résultats des études en cours permettront sans doute de se
prononcer à ce propos. Enfin, une étude chinoise47 démontre que l’emploi d’un AINS sélectif
de la COX-2 (célécoxib) est d’efficacité équivalente à la combinaison d’un AINS non sélectif
(diclofénac) et d’un IPP (oméprazole) dans la prévention de la récidive ulcéreuse; il serait tout
de même nécessaire de confirmer cette constatation dans le cadre d’études en Amérique du Nord
ou en Europe.
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•
•
Conclusion
Le misoprostol réduit le risque d’ulcères gastriques ou duodénaux, confirmés par endoscopie,
causés par les AINS.
Seul médicament dont l’efficacité prophylactique a été évaluée dans une étude axée sur l’issue
clinique, le misoprostol réduit le risque de complications ulcéreuses découlant de l’emploi d’un
AINS. Il entraîne, cependant, des effets indésirables notables, particulièrement à dose élevée.
Les IPP et les antagonistes H2 à double dose diminuent le risque d’ulcères gastriques ou
duodénaux confirmés par endoscopie, provoqués par les AINS, et ils sont bien tolérés. Par
ailleurs, le misoprostol serait plus efficace que les IPP dans la réduction du risque d’ulcères
gastriques causés par les AINS.
Les antagonistes H2 à la dose usuelle sont inefficaces dans la réduction du risque d’ulcères
gastriques, confirmés par endoscopie, dus aux AINS.
S’agissant de la nocivité GI, les AINS sélectifs de la COX-2 sont plus sûrs que le naproxen et
l’ibuprofène à dose élevée, et ils sont mieux tolérés que les AINS non sélectifs en général.
Aucune différence remarquable n’a été constatée entre les AINS sélectifs de la COX-2 examinés
ici et le diclofénac, ce qui donne à penser que les AINS sélectifs de la COX-2 ne constitueraient
pas une autre « classe » de médicaments, mais feraient plutôt partie d’une gamme de médicaments qui comprend les « AINS courants », dotés d’une toxicité GI et d’une sélectivité
différentes à l’égard de la COX-2. Un meilleur profil d’innocuité GI qu’un AINS non sélectif en
particulier ne se traduit pas nécessairement par une plus grande sécurité que tous les AINS non
14
sélectifs. Il s’ensuit que les caractéristiques et la sélectivité à l’égard de la COX-2 des AINS non
sélectifs comparateurs doivent être prises en considération au moment d’évaluer la sûreté relative
des AINS sélectifs de la COX-2.
Vu que les AINS sélectifs de la COX-2 n’exercent, à toutes fins utiles, pas d’effet antiplaquettaire, l’administration concomitante d’aspirine à faible dose est incontournable lorsque l’état du
patient le nécessite. Cela soulève des préoccupations sur lesquelles devront se pencher les études
en cours. Ces préoccupations proviennent de l’absence apparente d’avantages du célécoxib
comparativement aux AINS non sélectifs lorsque l’aspirine lui est associée, comme l’illustre
l’étude CLASS, et de l’absence de données concernant l’administration concomitante de
rofécoxib et d’aspirine, vu que les patients devrant prendre de l’aspirine ont été exclus de l’essai
VIGOR.
En dernier lieu, l’avantage de l’utilisation clinique croissante des AINS sélectifs de la COX-2 en
association avec une thérapie prophylactique n’a pas encore été évalué.
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