infection a cmv

14/12/2014
Séminaire de Transplantation du CUEN, 9 décembre 2014
INFECTION A CMV
En 8 questions
Pierre Merville, Bordeaux
1
M. F., 48 ans, présente une PKRAD avec un DFG à 12 ml/mn/1,73m2. Il n’a
pas d’antécédent significatif, en dehors d‘une HTA. Une transplantation
rénale préemptive est prévue avec son épouse. La reprise de la diurèse est
immédiate et efficace. Il s’agit d’un patient à faible risque immunologique
qui a reçu une induction par anti-IL2R et d’un entretien par tacrolimus et
mycophénolate mofétil. La donneuse a une sérologie CMV positive, le
receveur a une sérologie CMV négative.
2
1
14/12/2014
QUESTION N°
N°1 – A propos du cytomégalovirus :
A. Il s’agit de HHV3

B. C’est un virus à ADN double brin linéaire

C. Il possède une nucléocapside et une enveloppe

D. Il possède de nombreux ORF (cadres ouverts de lecture)
essentiellement dévolus à la réplication du virus dans la cellule hôte

E. L’homme est son seul hôte à vie

3
QUESTION N°
N°1 – A propos du cytomégalovirus :
A. Il s’agit de HHV3 (HHV3 = VZV; HHV5=CMV)

B. C’est un virus à ADN double brin linéaire

C. Il possède une nucléocapside et une enveloppe

D. Il possède de nombreux ORF (cadres ouverts de lecture)
essentiellement dévolus à la réplication du virus dans la cellules hôte
(1/4 du génome est consacré à la réplication, le reste à échapper au
système immunitaire)

E. L’homme est son seul hôte à vie

4
2
14/12/2014
Le Cytomégalovirus Humain (CMV)
200-300 nm
HHV1 = Virus Herpes simplex type 1 (HSV-1)
HHV2 = Virus Herpes simplex type 2 (HSV-2)
HHV3 = Virus de la Varicelle et du Zona (VZV)
HHV4 = Virus d’Epstein-Barr (EBV)
HHV5 = Cytomégalovirus (CMV)
HHV6
HHV7
HHV8 = sarcome de Kaposi
Enveloppe, tégument (pp65, pp150), nucléocapside, core
ADN db linéaire, 240 pb, plus de 200 ORF canoniques,165 gènes connus






Réservoir spécifiquement humain
60 % à 100 % de la population générale est séropositive
Asymptomatique chez l’individu sain, mais persiste à vie sous forme latente
Symptomatique chez les immunodéprimés (VIH, greffés) et nouveaux-nés.
Pathologie due au virus et aux réponses immunitaires
Modèle murin (MCMV) très utilisé pour l’étude des réponses immunitaires
Cycle Réplicatif
3
14/12/2014
QUESTION N°
N°2 – A propos des manifestations
cliniques liées au CMV :
A. Il reste à l’état latent dans la plupart des cellules de l’organisme
B. On considère qu’il y a une infection en présence d’une réplication
(ADNémie) en présence ou non de symptômes


C. La maladie à CMV regroupe le syndrome à CMV et le CMV invasif

D. Le diagnostic de CMV invasif suppose une défaillance de l’organe
atteint

E. Une infection tardive est définie par 2 ADNémies positives au moins
3 mois post-transplantation et après la fin du traitement préventif

7
QUESTION N°
N°2 – A propos des manifestations
cliniques liées au CMV :
A. Il reste à l’état latent dans la plupart des cellules de l’organisme
(cellules réservoir : monocytes et cellules CD34)
B. On considère qu’il y a une infection en présence d’une réplication en
présence ou non de symptômes


C. La maladie à CMV regroupe le syndrome à CMV et le CMV invasif

D. Le diagnostic de CMV invasif suppose une défaillance de l’organe
atteint (suppose aussi la mise en évidence du virus dans le tissu)

E. Une infection tardive est définie par 2 ADNémies positives au moins
3 mois post-transplantation et après la fin du traitement préventif

8
4
14/12/2014
Epidémiologie Dans la Population Générale
Un seul hôte à vie : l’homme
Populations rurales : 50 %
Populations urbaines : 90 %
Sources de contamination : fluides biologiques
salive, urine, sécrétions vaginales,
sperme, lait maternel, larmes, selles, sang
Modes de transmission :
2 pics de contamination communautaire: de 6 mois à 3 ans et à l’adolescence
Grossesse (0.2(0.2-2 % des grossesses)
• 50 % des femmes en France sont séronégatives à la première grossesse
• Le risque d’infection transplacentaire en cas de primoprimo-infection est de 3030-50 %
• Première cause de surdité congénitale non génétique
Iatrogène
• Transfusion
• Transplantation
Toutes les cellules peuvent être infectées, avec une permissivité variable.
Glossaire Clinique du CMV
Infection à CMV asymptomatique
Présence du CMV (ADNémie à préférer à virémie)
Maladie à CMV
Syndrome viral à CMV :
• Fièvre ET
• leucopénie et/ou thrombopénie et/ou lymphocytose atypique et/ou élévation des
transaminases et/ou malaise
CMV invasif :
• Dysfonction d’organe ET
• Localisation viscérale
Récidive de l’infection
2 ADNémies consécutives positives survenant après une 1° infection traitée et guérie,
Infection tardive à CMV
2 ADNémies consécutives positives survenant après au moins 3 mois de greffe ET après la
fin du traitement préventif (dépend donc de la durée du tt préventif : 3 ou 6 mois)
Résistance
Suspicion clinique: absence de diminution de l’ADNémie sous tt curatif prolongé à dose
correcte (au moins 6 semaines - Etude Victor)
Confirmation génétique (UL97, UL54)
Paya et al, Am J Transplant 2004, 4:611-620.
10
PV16000
5
14/12/2014
Effets Directs de l’Infection à CMV
Boeckh & Geballe, Cytomegalovirus: pathogen, paradigm, and puzzle. J Clin Invest, 2011;121(5):1673–1680.
Effets Indirects de l’Infection à CMV
Infection (D+)
Réactivation d’un CMV latent (R+)
Infection à CMV ACTIVE
(ADNémie
ADNémie))
 NODAT
 Infections
opportunistes
Maladie à CMV
Effets DIRECTS
Effets INDIRECTS du
CMV
 PTLD
Colite,
Sd à
CMV
Hépatite,
Pneumopathie,
Etc, …
Rejet
FI/AT
Sténose
 Survie
greffon
Vx
 Survie
Patients
6
14/12/2014
QUESTION N°
N°3 – A propos de M. F. (D+R(D+R-) :
A. En l’absence de traitement, le risque d’infection est d’environ 40 %

B. La prophylaxie universelle est la meilleure stratégie chez M. F.

C. La prophylaxie universelle ou le traitement préemptif sont deux
stratégies acceptables de prise en charge

D. La fréquence de la maladie à CMV est identique entre le traitement
préventif et le traitement préemptif

E. Chez M. F. une prophylaxie universelle de 6 mois permettra de
réduire environ de 50 % le risque de maladie à CMV au cours de la
première année

13
QUESTION N°
N°3 – A propos de M. F. (D+R(D+R-) :
A. En l’absence de traitement, le risque d’infection est d’environ 40 %
(environ 70 %)

B. La prophylaxie universelle est la meilleure stratégie chez M. F.

C. La prophylaxie universelle ou le traitement préemptif sont deux
stratégies acceptables de prise en charge

D. La fréquence de la maladie à CMV est identique entre le traitement
préventif et le traitement préemptif (environ 20 %)

E. Chez M. F. une prophylaxie universelle de 6 mois permettra de
réduire environ de 50 % le risque de maladie à CMV au cours de la
première année (réduction de 50 % avec 3 mois et de 75 % avec 6 mois)

14
7
14/12/2014
Prophylaxie Universelle versus
Traitement Préemptif
Universal
Prophylaxis
Preemptive
Therapy
Whole blood CMV QNAT
D0
M3
M6
M12
Whole blood CMV QNAT: 1/week D0-M3, 1/month M3-M4
Threshold?
Comparaison des Deux Stratégies de
Traitement
TRAITEMENT PRÉVENTIF
INFECTION PRÉCOCE
Efficace
TRAITEMENT PRÉEMPTIF
Non efficace
Bonne efficacité
MALADIE À CMV
Bonne efficacité
(moindre dans les populations à risque
élevé)
INFECTION TARDIVE
RÉSISTANCE
LOGISTIQUE
Fréquente
Rare
Assez facile
Rare
Rare
Complexe
EFFICACITÉ SUR LES AUTRES
HERPÈS VIRUS
COÛT
Oui sur HSV, VZV
Non
Lié aux anti-viraux
TOLÉRANCE
Effets secondaires des anti-viraux
REJET AIGU
Effet préventif possible
Lié au monitoring
Moins d'effets secondaires
médicamenteux
Inconnu
SURVIE DU GREFFON
Inconnu
Eventuellement meilleure
8
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Epidemiologie de l’Infection à CMV en
2014
D+R-
En l'absence de traitement
D+R+
Infection/Maladie
68 %
Infection
3 mois : 51 %
6 mois : 37 %
Maladie
3 mois : 37 %
6 mois : 16 %
Références
D-R+
63 %
50 %
(1, 2, 3, 5, 8)
3 mois : 25 %
3 mois : 23 %
(1, 2, 3, 5, 6, 9)
3 mois : 7 %
3 mois : 2 %
(1, 6, 9)
Avec une prophylaxie universelle
Avec un traitement préemptif
1.
2.
3.
4.
Infection
68 %
63 %
50 %
(1, 2, 3, 5, 8)
Maladie
20 %
5%
2%
(1, 3, 6, 7, 8)
Khoury, Am J Transplant. 2006; 9:2134Khoury,
9:2134-43.
Kliem,, Am J Transplant. 2008; 5:975Kliem
5:975-832008
Reischig, Am J Transplant. 2008, 1:691:69-77
Helentera,, Am J Transplant. 2010, 9:2026Helentera
9:2026-3
5.
6.
7.
8.
9.
Van der Beek
Beek,, Transplantation. 2010, 3:3203:320-6
Couzi, Am J Transplant. 2012, 1:2021:202Witzke,, Transplantation. 2012, 1:61Witzke
1:61-8
Atabani,, Am J Transplant. 2012, 9:2457Atabani
9:2457-64
Humar,, Am J Transplant. 2010, 10:1228Humar
10:1228-37
QUESTION N°
N°4 – Vous avez fait le choix de la
prophylaxie universelle :
A. Ce choix est basé sur les recommandations de l’Agence de
biomédecine

B. Chez M. F., la durée de traitement sera de 3 mois.

C. Per os, vous avez le choix entre acyclovir, valacyclovir , ganciclovir ou
valganciclovir

D. La surveillance de l’infection à CMV est indispensable pendant le
traitement

E. La surveillance de l’infection à CMV est indispensable après le
traitement

18
9
14/12/2014
QUESTION N°
N°4 – Vous avez fait le choix de la
prophylaxie universelle :
A. Ce choix est basé sur les recommandations de l’Agence de
biomédecine (et non, pour cette fois…)

B. Chez M. F., la durée de traitement sera de 3 mois (3 mois ou 6 mois)

C. Per os, vous avez le choix entre acyclovir, valacyclovir , ganciclovir ou
valganciclovir (VGCV ou VACV)

D. La surveillance de l’infection à CMV est indispensable pendant le
traitement

E. La surveillance de l’infection à CMV est indispensable après le
traitement (37 % d’infection et 16 % de maladie tardive)

19
CMV Management – From Consensus to
Clinical Practice
International consensus guidelines on the management
of cytomegalovirus in solid organ transplantation
Kotton et al, Updated international consensus guidelines on the management of cytomegalovirus
in solid-organ transplantation. Transplantation. 2013 Aug 27;96(4):333-60.
10
14/12/2014
Prevention
Méta-analyses :
MétaKalil et al, Ann Int Med 2005; 143:870-880
Hodson et al, Lancet 2005; 365:2105-2115
Small et al, CID 2006; 43:869-880
Hodson et al, Cochrane Database Syst Rev 2008.
Essais randomisés avec comparaison directe du traitement préventif versus
préemptif
Khoury et al, Am J Transplant 2006, 6:2134-2143.
Reischig et al, Am J Transplant 2008, 8:69-77.
Kliem et al, Am J Transplant 2008, 8:975-983.
Witzke et al, Transplantation. 2012 Jan 15;93(1):61-68
Synthèse des MétaMéta-analyses
Traitement
préventif
N
Maladie à Infection
CMV
à CMV
Infections opportunistes
Bact
Kalil, Ann Intern
Med 2005
Traitement
prophylactique
Traitement
preemptif
Small, CID 2006
Traitement
prophylactique
Traitement
preemptif
Vir
Rejet
Mortalité
Perte du liée à la
Mortalité
greffon Maladie à
CMV
Paras
11
0,20* [0,130,31]
0,74 [0,590,94]
0,62* [0,400,96]
6
0,11 [0,110,69]
0,47 [0,240,91]
0,94 [0,322,76]
17
0,49 [0,390,60]
0,84 [0,561,27]
9
0,30 [0,150,60]
1
Hodson, Cochrane
Database Syst Rev
2008
34
Traitement
prophylactique
19
1
1
17
0,42* [0,34- 0,61 [0,48- 0,27* [0,19- 0,65* [0,44- 0,31* [0,010,52]
0,77]
0,40]
0,96]
0,99]
0,90 [0,791,01]
0,59 [0,331,08]
0,99 [0,681,43]
0,54 [0,291,01]
1,64 [0,0552,1]
0,94 [0,432,07]
7
17
0,26* [0,080,78]
0,63* [0,430,92]
* p<0,05
22
11
14/12/2014
Universal Prophylaxis vs Preemptive Therapy:
Consensus Recommendations
Both universal prophylaxis and preemptive strategies are viable
approaches for the prevention of CMV disease
For D+RD+R- :
Kidney and liver : either prophylaxis or preemptive therapy
Heart and Lung : prophylaxis over preemptive therapy
Duration of prophylaxis in D+RD+R- :
kidney : 6 months may be preferable
Liver, heart, and pancreas : between 3 months and 6 months
Routine viral load monitoring (without symptoms) in patients
receiving antiviral prophylaxis or at the conclusion of antiviral
prophylaxis has not been shown to be of benefit.
With the limitations of the available data, the routine use of the
hybrid strategy is not recommended at this time in any risk
group
Prophylaxie chez les D+RD+R- : 100 VERSUS
200 JOURS? ETUDE IMPACT
Etude multicentrique, randomisée, en double-aveugle
N=326 TxR D+RProphylaxie par 900 mg de VGCV pendant 100 ou 200 jours
Incidence de la maladie :
16.1% vs. 36.8%; p < 0.0001)
Incidence de l’ADNémie : 37% vs 51%, p=0,01
Incidence RAPB : identique
Incidence EI: identique
Résultats confirmés à 2 ans
Humar et al, Am J Transpl 2010; 10: 1–10
12
14/12/2014
Prophylaxie chez les R+
Etude multicentrique, randomisée, en double-aveugle
N=296 (168 D+R+ ; 128 D-R+)
Seuil d’ADNémie positive (400 copies)
TT préventif : 900 mg – 100 j
TT préemptif : 1800 mg/14 j puis 900 mg/28 j
Plus de syndromes CMV dans le préemptif: 19.2% vs. 4.4%, P 0.003
Incidence RAPB : identique
Witzke et al, Transplantation 2012 ;93:61-68
Incidence EI: identique
QUESTION N°
N° 5 – Vous avez fait le choix d’un
traitement préemptif.
A. Vous organisez un monitoring de l’infection avec au moins 1 PCR
quantitative par semaine pendant les 3 premiers mois
B. Le risque de cette stratégie est l’apparition de résistances aux antiviraux


C. Cette stratégie comporte un risque de dysfonctionnement chronique
du greffon sur le long terme

D. Le risque d’infections tardives augmente avec cette stratégie

E. Vous débutez le traitement pour un seuil de 400 copies/ml

26
13
14/12/2014
QUESTION N°
N° 5 – Vous avez fait le choix d’un
traitement préemptif.
A. Vous organisez un monitoring de l’infection avec au moins 1 PCR
quantitative par semaine pendant les 3 premiers mois
B. Le risque de cette stratégie est l’apparition de résistances aux antiviraux


C. Cette stratégie comporte un risque de dysfonctionnement chronique
du greffon sur le long terme (un article montre le contraire)

D. Le risque d’infections tardives augmente avec cette stratégie (en
principe il est réduit)

E. Vous débutez le traitement pour un seuil de 400 copies/ml (chaque
centre doit définir son seuil)

27
Universal prophylaxis vs Preemptive Therapy:
Consensus Recommendations
When a preemptive therapy strategy is used, it is recommended
that the center develop and validate their local protocol
A sufficiently low threshold for initiation of treatment during
preemptive therapy is recommended to prevent the majority of
CMV disease. There is insufficient evidence to recommend
universal threshold values.
values.
For optimal preemptive therapy, there was strong consensus
that transplant recipients should be monitored by viral load
testing every week for 3 to 4 months after transplantation.
Meticulous weekly monitoring is needed for preemptive therapy
to be effective
Kotton CN, et al. Transplantation 2010; 89:779-795.
14
14/12/2014
La Question du Seuil dans le Traitement Préemptif
Ag pp65
Seuil > 4/106 cell.
ADN CMV
Seuil > 300 cp/ml
Se=69 %
Spe=81 %
VPP=37 %
VPN=93 %
Se=76 %
Spe=78 %
VPP=40 %
VPN=97 %
Etude prospective, randomisée, en double aveugle, N=120
Limites :
Uniquement D+R+ (50 % infections chez D+R+, 25 % chez D-R+)
Absence d’expression des résultats selon le standard international en UI/ml
Seuil très bas de PCR (habituellement 2000 cp/ml)
Performance équivalente de l’Ag pp65 et la qPCR David-Neto et al, Transplantation 2014, 98: 1077
Effet sur la Survie du Greffon à 4 Ans d’un Traitement
Préemptif versus un Traitement Préventif
Patients :
Préemptif (VGCV) : N=34
Préventif (VACV 3 mois) : N=36
Meilleure survie dans le groupe
préemptif
Associée à moins de CMV tardif
Tendance NS à une incidence de FIAT
à 3 ans moindre dans le groupe
préemptif (19 % vs 38 %)
Reischig et al, J Am Soc Nephrol 2012 23: 1588
15
14/12/2014
High incidence of AntiAnti-CMV Drug Resistance among D+RD+RKidney Transplant Recipients receiving Preemptive Therapy
•Risk factors of anti-CMV drug
resistance in D+R- kidney transplant
recipients are linked to :
– Treatment failure
– Peak CMV load above 5.25 log10
cop/mL
•A preemptive approach can also be
associated with a high rate of
resistance, as previously described in
lung transplantation
•In this study, this high rate was
explained by the increased incidence of
CMV infections encountered with the
preemptive therapy
Couzi et al, Am J Transplant. 2012 Jan;12(1):202-209
QUESTION N°
N° 6 –
Deux mois après l’arrêt du traitement préventif, M. F
présente une fièvre, asthénie leucopénie et cytolyse hépatique. Concernant le
diagnostic d’une infection à CMV :
A. Il peut se faire en présence d’IgM anti-CMV

B. La technique de référence est l’antigénémie CMV pp65

C. La technique de référence est la qPCR en temps réel

D. Il existe un standard international WHO qui permet d’uniformiser les
résultats entre les laboratoires de virologie

E. Le quantiféron CMV aurait pu prédire cette infection tardive

32
16
14/12/2014
QUESTION N°
N°6 – Deux mois après l’arrêt du traitement préventif, M. F
présente une fièvre, asthénie leucopénie et cytolyse hépatique. Concernant le
diagnostic d’une infection à CMV :
A. Il peut se faire en présence d’IgM anti-CMV (aucun intérêt de la
sérologie pour le diagnostic d’infection)

B. La technique de référence est l’antigénémie CMV pp65

C. La technique de référence est la qPCR en temps réel

D. Il existe un standard international WHO qui permet d’uniformiser les
résultats entre les laboratoires de virologie

E. Le quantiféron CMV aurait pu prédire cette infection tardive (peutêtre mais non recommandée)

33
Diagnostics: Consensus Guidelines
Pre--transplant Evaluation
Pre
Pre-transplant donor and recipient serology:
PreUse IgG assay (not IgM)
If prepre-transplant serology of the recipient is negative, retest at
time of transplant
Equivocal IgG serology:
If pre-transplant donor CMV IgG is equivocal, assume positive
If recipient result is equivocal, assume negative
17
14/12/2014
Diagnostics: Consensus Guidelines
Active Disease
Availability of the WHO international standard (IU/ML
(IU/ML)+++
)+++
QNAT is preferred test (compared to antigenemia
antigenemia))
For diagnosis, preemptive therapy, and monitoring response to
therapy
Histopathology should routinely include immunostaining and/or
in situ hybridization
Viral culture of blood or urine has a very limited role in the
diagnosis of disease
Mesure de la Réponse Immunitaire
Cellulaire par Quantiferon
uantiferon--CMV
• D+R
D+R--. N=127 SOT
• 3 ou 6 mois prophylaxie
par VGCV
•QF
QF--CMV réalisé à l’arrêt du
traitement, 1 mois et 2
mois plus tard.
• Cut
Cut--off : 0,2 UI/ml
•Performances du QFQF-CMV
–Sens = 0.30
– Spec = 0 .93
–VPP = 0,93
–VPN = 0.27
Manuel et al. Clin Inf Dis 2013
36
18
14/12/2014
QUESTION N°
N°7 – A propos du traitement de cette maladie à
CMV :
A. Il est recommandé de débuter le traitement par voie IV et de faire
un relai per os
B. En curatif per os, la dose de valganciclovir est le double de celle
utilisée en préventif


C. La dose de valganciclovir doit être adaptée au DFG (MDRD)

D. En cas de leucopénie, il est préférable de diminuer les doses
d’immunosuppresseurs hématotoxiques (azathioprine, MMF) plutôt
que la dose de valganciclovir

E. A l’arrêt du traitement, l’éradication virale est obtenue

38
19
14/12/2014
QUESTION N°
N°7 – A propos du traitement de cette maladie à
CMV :
A. Il est recommandé de débuter le traitement par voie IV et de faire
un relai per os (Victor : IV ou PO)
B. En curatif per os, la dose de valganciclovir est le double de celle
utilisée en préventif


C. La dose de valganciclovir doit être adaptée au DFG (formule MDRD)
(à adapter selon CG)

D. En cas de leucopénie, il est préférable de diminuer les doses
d’immunosuppresseurs hématotoxiques (azathioprine, MMF) plutôt
que la dose de valganciclovir

E. A l’arrêt du traitement, l’éradication virale est obtenue
(30 % d’échecs virologiques dans Victor)

39
Quatre Molécules : Une Seule Cible
ValACV
ACV
pACV
ppACV
pppACV
ppGCV
pppGCV
UL97
ValGCV
CDV
GCV
pGCV
pCDV
ADN polymérase
Virale
UL54
ppCDV
FOS
20
14/12/2014
Consensus Guidelines
CMV Treatment
For nonnon-severe CMV disease, oral valganciclovir (900 mg PO every 12
hours) or IV ganciclovir (5 mg/kg every 12 hours) are recommended as
first--line treatment
first
IV ganciclovir should be used :
In children
During severe or life/sight-threatening disease
When oral formulation of the drug is not tolerated or its absorption may
be suboptimal
Treatment continues until virus eradicated, ≥ two weeks
Secondary prophylaxis with 900 mg valganciclovir once daily for one to
three months may be given
Laboratory monitoring of CMV should be performed weekly during the
treatment phase to monitor response
Dose reduction of immunosuppressive therapy should be considered in
severe CMV disease, in nonresponding patients,in patients with high viral
loads, and with leukopenia
Kotton et al, Transplantation. 2013 Aug 27;96(4):333-60.
Oral Valganciclovir is Non Inferior to IV Ganciclovir for
Treatment of CMV Disease : VICTOR Study
GCV IV
10 mg/kg/day
VGCV
900 mg/day
VGCV
1800 mg/day
VGCV
900 mg/day
Day0
D21
n=157
n=164
D49
Asberg, American Journal of Transplantation 2007; 7: 2106–2113 (VICTOR STUDY)
21
14/12/2014
QUESTION N°
N°8 – Après
7 semaines de traitement par
valganciclovir, dont 2 à dose curative, M. F. a toujours une
ADNémie positive à 5200 UI/ml
A. Le CMV est un virus à croissance lente et à faible risque de
mutations
B. Il faut suspecter une mutation susceptible d’entrainer une résistance
au valganciclovir


C. La mutation aux antiviraux la plus fréquente concerne le gène UL54

D. Devant une résistance au ganciclovir, la deuxième ligne de
traitement fait appel au maribavir

E. Une infection à CMV résistante aux anti-viraux comporte un risque
élevé de perte de greffon

43
QUESTION N°
N°8 – Après
7 semaines de traitement par
valganciclovir, dont 2 à dose curative, M. F. a toujours une
ADNémie positive à 5200 UI/ml
A. Le CMV est un virus à croissance lente et à faible risque de
mutations (temps de doublement de 48 h)
B. Il faut suspecter une mutation susceptible d’entrainer une résistance
au valganciclovir


C. La mutation aux antiviraux la plus fréquente concerne le gène UL54
(UL97 dans la majorité des cas)

D. Devant une résistance au ganciclovir, la deuxième ligne de
traitement fait appel au maribavir (Foscavir)

E. Une infection à CMV résistante aux anti-viraux comporte un risque
élevé de perte de greffon

44
22
14/12/2014
Résistance aux Antiviraux
 Suspectée devant la persistance d’une réplication virale
après un traitement prolongé
prolongé,,
 Prolongé signifiant :
 Au moins 6 semaines d’exposition à un traitement antiviral
 Dont au moins 2 semaines de traitement curatif à pleine
dose
 Confirmée par l’analyse
l’analyse génotypique de la souche mutée
 8-10 % des SOT, essentiellement les D+R
D+R--, particulièrement
les transplantés pulmonaires (25 %)
 Concerne UL97 dans 90 % des cas.
Kotton et al, Updated international consensus guidelines on the management of cytomegalovirus
in solidsolid-organ transplantation. Transplantation. 2013 Aug 27;96(4):33327;96(4):333-60
Anti--CMV Therapy for CMV Disease
Anti
GCV
VGCV
CMV UL97
Kinase
GCV
P
Viral kinase UL97
GCV
P
P
Cellular
P kinase
FOS
CID
CMV DNA polymerase
UL54
Inhibition of CMV replication
Lurain, Clinical Microb Rev, 2010; Oct :689-712
Drew, Am J Transplant, 2001; 1: 307-312
23
14/12/2014
Modèle Dynamique de Réplication du CMV en
l’Absence de Traitement
y = y0eax
Log10 Charge virale
Temps de doublement = 1-2 jours
Seuil de détection
Temps (jours)
47
Emery V, et al. Lancet
Lancet,, 2000;355 :2032:2032-2036
Un Traitement Prolongé Favorise
l’Emergence d’une Souche Mutante
Day 0
Day 21
GCV
0.5%
Day 145
GCV
1.7%
Day 190
GCV
30%
90%
STOP
GCV
0.5%
Day 42
Wild-type CMV
Mutant CMV (UL97)
Emery and Griffiths,
Griffiths, Proc Natl Acad Sci USA, 2000; 97:8039–
97:8039–44
24
14/12/2014
Algorithme Diagnostique de Prise en Charge
(Conférence de Consensus 2013)
Suspicion Clinique de résistance
Analyse génotypique d’UL97
Mutation de haut
niveau (>5x GCV IC50)
Mutation de bas
niveau (<5x GCV IC50)
Réduire immunosuppression
Facteurs de risque* ET
Maladie grave
Absence mutation
Oui
FOS
Non
GCV forte dose
(X2)
GCV forte dose
(X2)
Tester UL54
Switch FOS
Continuer GCV
Oui
Mutation
UL54
* D+/R- ou ATG
Absence
mutation UL54
Non
Absence amélioration maladie/virémie après 3
semaines
Mutation
UL54 GCVCDV
Répéter analyse génotypique UL97 et UL 54
Mutation
UL54 FOS
Switch ou
poursuivre
FOS
GCV forte dose
+ (FOS or CDV)
Perspectives
En ATU (contacter CNR CMV) :
Maribavir (forte dose 800-1600 mg/j)
Artesunate
A venir :
Esters de cidofovir comme CMX001
Letermovir ou AIC 246
Vaccins :
Gb/MF59 : bonne réponse humorale/réponse cellulaire modeste (Novartis)
Vaccin plasmidique : Bonne réponse cellulaire/réponse humorale modeste
(Astellas)
Anticorps humanisés anti-CMV (Genentech)
Monitoring immunologique et biomarqueurs
Stratégie immunosuppressive adaptée: inhibiteurs de mTOR? : EverCMV
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Merci pour votre attention
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