l`infection à cmv quoi de neuf?
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l`infection à cmv quoi de neuf?
DES NÉPHROLOGIE, 7 DÉCEMBRE 2010 CUEN TRANSPLANTATION L’INFECTION À CMV QUOI DE NEUF? Pierre Merville CHU Bordeaux - Université Bordeaux 2 UMR-CNRS 5164 PLAN I. Réponse immune II. Effets indirects III. Traitement – – – Victor & Co Impact & Co Inhibiteurs de mTOR IV. Préventif versus Préemptif V. Résistances VI. Recommandations 1 I - Le cytomégalovirus humain (CMV) HHV1 = Virus Herpes simplex type 1 (HSV-1) HHV2 = Virus Herpes simplex type 2 (HSV-2) HHV3 = Virus de la Varicelle et du Zona (VZV) HHV4 = Virus d’Epstein-Barr (EBV) HHV5 = Cytomégalovirus (CMV) HHV6 = Exanthème subit du nourrisson HHV7 = Pityriasis rosé de Gilbert? HHV8 = Sarcome de Kaposi Réservoir spécifiquement humain, transmission par tous les fluides biologiques Plus de 50 % de la population générale est séropositive et l’incidence augmente avec l’âge, Asymptomatique chez l’individu sain, mais persiste à vie Symptomatique chez les immunodéprimés (VIH, greffe) et le nouveau-né (infection congénitale la plus fréquente) Pathologie due au virus et aux réponses immunitaires IMMUNITE ADAPTATIVE IMMUNITE INNEE Cellule cible Neutralisation TCR Lyse Lyse Infection latente Mono γδ CD8 CD34 Anticorps Activation CD8 IFN IL12 IL15 IL18 Lyse CD8 Lyse Endothélium 2 MESURE DE LA REPONSE IMMUNE PAR LE QUANTIFERON-CMV Question : La mesure de l’immunité cellulaire est-elle prédictive d’une maladie à l’arrêt du traitement antiviral? N=108, Tx rein-pancréas-poumon-foie, D+R- ou R+/ATG, 6 premiers mois post-Tx Test : 3 tubes – Sang total + 21 peptides CMV immunodominants susceptibles d’être chargés par un panel représentatif de molécules HLA – Témoin positif (PHA) et négatif Incubation 18 h: mesure de l’IFNγγ par ELISA Kumar et al, Am J Transplant 2009; 9: 1214–1222 LE MONITORING PAR QUANTIFERON PERMET DE PREDIRE L’INFECTION TARDIVE Kumar et al, Am J Transplant 2009; 9: 1214–1222 3 PBMC CD14+ et progéniteurs CD34+ Contage GREFFON Donneur CMV+ PRIMOINFECTION LATENCE Haut niveau IS Déplétion Lymphocytes Ischémie/Reperfusion Stress inflammatoire Infection/fièvre/TNF-α SURINFECTION REACTIVATION INFECTION CMV ACTIVE : Réplication virale => VIREMIE EFFETS DIRECTS Diagnostic virologique + Elimination autres causes = Maladie à CMV Syndrome CMV (≥ 1 parmi :) -Fièvre > 38°C -Malaise/AEG -Leucopénie -Thrombocytémie -Syndrome mononucléosique -Cytolyse hépatique 2N CMV Invasif Réplication Organes cibles ⇒ Dysfonction organe (Colite, Atteinte médullaire, Pneumonie, Péricardite, Néphrite, Hépatite,…) D’après Dr T. Bachelet EFFETS INDIRECTS REJET/LESION Allogreffe ⇒ AIGU ⇒ CHRONIQUE (CAD, BOS, VBDS) Immunosuppression systémique ⇒Infections opportunistes ⇒Synergie infections virales ⇒Infection EBV et PTLD ↑ Risque Cardiovasculaire ⇒Atteinte vasculaire -Athérosclérose accélérée -Prolifération endothéliale -↑HTA -↑SAR ⇒Diabète post-Tx EFFET DE LA VIRÉMIE CMV SUR LE REJET AIGU INFRA-CLINIQUE (RAIC) ET LA FI/AT UNE ÉTUDE PROSPECTIVE Patients et méthodes : – 118 transplantés rénaux (D-R- exclus) suivis prospectivement en virémie CMV et recevant soit un traitement préventif (3 mois) soit préemptif, – Biopsie de dépistage à M3 Résultats : – – – – Incidence de la virémie : 41 % (groupe préemptif++) Incidence du RAIC : 29 % (IS : CsA) Incidence de la FI/AT : 28 % Le risque de RAIC • N’est pas modifié par la virémie • Est associé à un rejet aigu et à l’utilisation de sirolimus – Le risque de FI/AT • Est associé à une virémie > 2000 copies (OR: 3.8, p=0.02) • Est aussi associé au RRF (OR: 6) et à l’âge du donneur (OR: 1.5) • Rôle de la TEM ?: CMV + TGFβ β Reischig et al, Transplantation 2009; 87:436-444 4 POPULATION PEDIATRIQUE EFFET DE LA VIREMIE SUR LA DYSFONCTION DU GREFFON N=55 transplantés rénaux pédiatriques, 22 % de virémie infra-clinique au cours des 2 premières années, 3-12 mois de traitement préventif Les patients séronégatifs ont un GFR diminué Durée de virémie corrélée avec altération fonctionnelle Smith et al, J Am Soc Nephrol 2010, 21: 1579–1586. CMV ET CANCER : UN ROLE INDUCTEUR OU PROTECTEUR? Lymphocyte count (/mm3) control 1800 1400 Cumulative survival without cancer development 1000 1 cancer 600 CMV (n=88) Cancer 200 0 ,8 -18 ,6 No CMV (n=17) ,2 -6 +6 +12 Vδ δ2neg γδ T cells % (%) ,4 -12 control 4 3 Kaplan-Meier analysis 0 0 2 4 6 p=0.01 8 10 Cancer 2 12 Years post-transplantation cancer 1 0.02 0.002 0.02 -12 -6 +6 0 -18 Couzi et al, J Am Soc Nephrol 2010 Jan;21(1):181-8. +12 months 5 TRAITEMENT DE LA MALADIE A CMV ETUDE VICTOR ET SUIVI A UN AN Randomisée en 2 groupes: – VGCV oral, 900 mg/12 h, N=164 – GCV IV, 5 mg/kg/12 h, N=157 Durée : 49 jours (Victor 2007) – Induction de 21 jours – Associé dans les 2 groupes à 28 jours supplémentaires avec VGCV per os: 900 mg/j Objectif principal: virémie non détectable à J21 Résultats (Victor 2007 + 2009) – une efficacité comparable pour les maladies à CMV les moins graves. – L’échec survient dans 15% des cas sur le plan clinique, 30% sur le plan virologique, – La récidive survient chez les patients guéris dans 15% des cas sur le plan clinique et 30% sur le plan virologique, – La seule variable associée à la récidive est une virémie non nulle à J21 – Résistances : 2-3 % dans les 2 groupes Åsberg et al, Am J Transplant 2007, 7: 1-9. Åsberg et al, Am J Transplant 2009, 9:1205-1213 100 VERSUS 200 JOURS? ETUDE IMPACT Etude multicentrique, randomisée, en double-aveugle N=326 TxR D+RProphylaxie par 900 mg de VGCV pendant 100 ou 200 jours Incidence de la maladie : 16.1% vs. 36.8%; p < 0.0001) Incidence de la virémie : 37% vs 51%, p=0,01 Incidence RAPB : identique Incidence EI: identique Résultats confirmés à 2 ans (SFT 2010) Humar et al, Am J Transpl 2010; 10: 1–10 6 ETUDES ISSUES D’IMPACT Pharmacocinétique de VGCV – pas de variations entre le groupe 100 j vs le groupe 200 j – La majorité des patients sont dans la cible d’AUC (40-60 µg/h/ml) – Absence de corrélation PK et tolérance Welker et al, Transplantation 2010 (à paraître) Un traitement préventif prolongé est coût-efficace – Elaboration d’un modèle basé sur les résultats d’Impact avec 10000 patients suivis à 5 ans et 10 ans, – Bien que plus onéreuse au cours de la première année, la stratégie est coût-efficace à 5 ans et à 10 ans Blumberg et al, Transplantation 2010 (à paraître) D+R- : ATTENTION AUX INFECTIONS TARDIVES! Etude rétrospective d’une équipe ayant une longue expérience de la prophylaxie prolongée (depuis 2004), 127 D+R- traités par VGCV 900 mg, 200 jours Infections tardives : – – – – 37 % (47/127) Médiane de survenue: 67 jours après arrêt En majorité symptomatiques Pas de FdR identifiés Récidives : 19 % Helanterä et al, Am J Transplant 2010; 10: 2026–2032 7 PLACE DES INHIBITEURS DE mTOR La plupart des études avec les inhibiteurs de mTOR relèvent une incidence plus faible d’infection à CMV Guba et al, Transplantation 2010;90: 175–183 Idem avec EVL: Tedesco-Silva et al, Am J Transplant 2010; 10: 1401–1413 RESISTANCES AU TRAITEMENT ANTI-VIRAL Etude rétrospective comparant la survenue de résistances chez les D+R- : – Traités préemptivement par VGCV (avant 2006) – Traités successivement de façon préventive par VGCV 90 j puis préemptive (après 2006) Résultats : – Plus d’échecs de traitement (virémie >1000 – 15 j) dans le groupe préemptif (71 %) que préventif-préemptif (14 %) – 3 résistances anti-virales (preemptif) vs 1 (préventif-préemptif) Etude rétrospective bordelaise comparant la survenue de résistances chez : – 31 D+R- traités préventivement par VGCV 90 j – 80 D+R- traités préemptivement (seuil 2000 copies) soit par GCV IV (n=24) soit par VGCV (Victor) (n=32) Van der Beek, Transplantation 2010 ;89(3):320-6 Couzi et al, manuscrit en préparation 8 RESISTANCES AU TRAITEMENT ANTI-VIRAL Incidence plus élevée d’infections dans le groupe préemptif (48 % vs. 1%, p=0,02) Incidence plus élevée d’infections tardives dans le groupe préventif (28 % vs. 8% chez les D+R-, p=0,003) et 25 % vs. 0%, p=0,0001 chez les R+/ATG) ; Echec du traitement anti-CMV à 8 semaines plus élevé dans le groupe préemptif (31 vs. 3%, p= 0,001), Taux de résistance aux anti-viraux plus important dans le groupe préemptif (18% vs. 3%, p=0,05) avec pour Fdr : – maladie à CMV (OR= 4,32 ; [1,2-15,38] 95% IC ; p= 0,02) – l’initiation du traitement par valganciclovir (OR= 4,51; [1,1617,59] 95% IC ; p= 0,03). 5/10 pts résistants dans le groupe D+R- avec maladie traitée en préemptif par VGCV Moins bonne fonction du greffon à un an chez les patients avec résistance (43 24 ml/mn vs. 58 20 ml/mn, p=0.04) Couzi et al, manuscrit en préparation PREVENTIF VERSUS PREEMPTIF Kotton et al, Transplantation 2010; 15:779-795 9 INTERNATIONAL CONSENSUS GUIDELINES ON THE MANAGEMENT OF CYTOMEGALOVIRUS IN SOLID ORGAN TRANSPLANTATION Kotton et al, Transplantation 2010; 15:779-795 Préventif versus préemptif: – Les 2 stratégies permettent une prévention efficace de la maladie à CMV (I) – Pour les D+R-, une stratégie préventive pourrait avoir plus d’avantages qu’une stratégie préemptive (II, III) – En l’absence de données, chaque centre doit définir son propre seuil de traitement Stratégie préventive pour les D+R– – – – Durée entre 3 et 6 mois (I) Par valganciclovir, ganciclovir IV ou oral ou valacyclovir (I) L’administration de faibles doses d’anti-viraux n’est pas recommandée Le monitoring doit être poursuivie après la fin de la prévention Stratégie préventive pour les R+ – Durée de 3 mois (I, II) – Sauf R+/ATG : entre 3 et 6 mois (III) Traitement de la maladie – Pour les maladies peu sévères :ganciclovir IV ou VGCV (900 mgX2) (I) – Au moins 2 semaines et jusqu’à éradication (II) – Eventuellement suivi d’un traitement préventif de 1-3 mois (II) UMR--CNRS 5164, Université UMR Bordeaux II – – – – – – – – Julie DéchanetDéchanet-Merville Vincent Pitard Xavier Sicard Sonia Netzer Frank Halary Xavier Lafarge Jean--Luc Taupin Jean Jean--François Moreau Jean Unité de Transplantation Rénale, CHU Bordeaux – – – – – – – – Lionel Couzi Thomas Bachelet Séverine Martin Karine Moreau Delphine Morel Martine NeauNeau-Cransac Catherine Rio Pierre Merville 10 PREVENTIF VERSUS PREEMPTIF Traitement préventif N Maladie à CMV Infections opportunistes Infection à CMV virales Kalil, Ann Intern Med 2005 Traitement prophylactique Rejet Perte du greffon Mortalité liée à la Maladie Mortalité à CMV bacteriennes protozoaires 11 0,20 0,74 0,62 Traitement preemptif 6 Small, CID 2006 Traitement prophylactique 17 0,11 0,47 0,94 Traitement preemptif 9 Hodson, Cochrane Database Syst Rev 2008 34 Traitement prophylactique 0,49 0,84 0,30 1 19 17 0,42 0,61 0,27 1 0,65 1 0,31 0,90 0,59 0,99 0,54 1,64 0,94 7 17 0,26 0,63 11